DE2259568A1 - NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS FOR MAKING THEM - Google Patents
NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS FOR MAKING THEMInfo
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Wander AG. ■ Case 5OÜ„5272 Wander AG. ■ Case 5OÜ “ 5272
• Bern ·-=-————»—»—-• Bern · - = -———— »-» —-
PatentanwältePatent attorneys
Dip!.-Ing. P. Ψ\ή\\ Dip! - Ing. P. Ψ \ ή \\
Dr. V. Schmied-KowarzikDr. V. Schmied-Kowarzik
Dipl. i -g. G. DarsneribergDipl. I -g. G. Darsneriberg
' Dr.P.V/ci-.:--!-J,Dr.p.Gudel'Dr.P.V / ci -.:--!- J, Dr.p.Gudel
6 Frankfuiri / M., Gr. Eschenheimer Str. 39 6 Frankfuiri / M., Gr. Eschenheimer Str. 39
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren 2uNew Heterocyclic Compounds and Processes 2u
deren. Herstellungwhose. Manufacturing
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls acetyliert sein kann, oder eine Alkoxyalkylgruppe mit zusammen höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze.The present invention relates to compounds of the formula I in which R, hydrogen, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms, which may optionally be acetylated, or a Alkoxyalkyl group with a total of not more than 6 carbon atoms means, and their acid addition salts and processes for the preparation of compounds of the formula I and their acid addition salts.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I und' ihren Säureadditionssalzen gelangen,indem man entwederAccording to the invention, compounds of the formula I and their acid addition salts can be obtained by either
1) Verbindungen der Formel II, worin X einen mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder1) Compounds of the formula II in which X represents a radical which can be split off from amines with the hydrogen are reacted with compounds of the formula III in which R 1 has the above meaning, or
2) Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, einem Ringschluss unterwirft,2) Subjects compounds of the formula IV, in which R 1 has the above meaning and Y stands for oxygen or sulfur, to a ring closure,
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und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I1 worin R1 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschliessend alkyliert, hydroxyalkyliert oder alkoxyalkyliert, bzw. erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R. für eine Hydroxya.lkylgruppe stellt, gegebenenfalls acetyliert und die so erhaltenen Verbindungen dar Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.and the compounds of the formula I 1 in which R 1 is hydrogen, optionally subsequently alkylated, hydroxyalkylated or alkoxyalkylated, or compounds of the formula I obtained in which R. is a hydroxyalkyl group, optionally acetylated, and the compounds thus obtained are Formula I then optionally converted into their acid addition salts.
Das im Abschnitt 1) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:The procedure specified in section 1) can be carried out as described below:
Verbindungen der Formel II, worin die reaktive Gruppe kovalent oder ionisch an das Kohlenstoffatom gebunden ist, und eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Halogenatom, insbesondere Chlor, die Sulfhydrilgruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methoxy- oder Methylthiogruppe, eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, beispielsweise die p-Nitrobenzylthiogrupps oder eine Tosylgruppe sein kann, werden mit Verbindungen der Formel III zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol, Dioxan usw. bei Temperaturen zwischen 50° und 170° C miteinander umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt ca. zwischen 2 und 20 Stunden. Falls die reaktive Gruppe X für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, erfolgt die Umsetzung zweckmässigerweise in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, oder eines sauer reagierenden Salzes wie AmmoniumchloridCompounds of formula II in which the reactive group is covalently or ionically bonded to the carbon atom is, and an amino group optionally substituted by a or two alkyl groups can be substituted, a halogen atom, in particular chlorine, the sulfhydryl group, an alkoxy or alkylthio group with 1-5 carbon atoms, for example the methoxy or methylthio group, an aralkylthio group optionally activated by substituents, for example the p-nitrobenzylthio groups or can be a tosyl group, with compounds of the formula III conveniently in an inert organic Solvents, for example in xylene, dioxane, etc. at temperatures between 50 ° and 170 ° C with one another implemented. The reaction time is approximately between 2 and 20 hours. If the reactive group X for an optionally substituted amino group, the reaction is conveniently carried out in the presence of catalytic amounts of a Acid, for example p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid, or an acidic reacting salt such as ammonium chloride
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oder es werden als Ausgangsverbxndungen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel II verwendet, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht. Hierbei kann als Reaktionsmedium auch ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel III einstelle eines Lösungsmittels verwandet werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung durch Erhitzen des v Reaktionsgemisches auf Siedetemperatur während 2-6 Stunden. Bei der erfindungsgemässen Umsetzung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel II in isolierter Form nicht unbedingt erforderlich.or acid addition salts of compounds of the formula II in which X is an optionally substituted amino group are used as starting compounds. An excess of compounds of the formula III can also be used as the reaction medium instead of a solvent. Preferably, the reaction is carried out by heating the reaction mixture to boiling point v during 2-6 hours. In the reaction according to the invention, it is not absolutely necessary to use the compounds of the formula II in isolated form.
Das im Abschnitt 2) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:The procedure specified in section 2) can be carried out as described below:
Verbindungen der Formel IV werden zweckmässigerweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentasulfid, usw., während 1-12 Stunden auf eine Temperatur zwischen 50° und 150° C erwärmt und damit einem Ringschluss unterworfen. Beim Ringschluss der Thioaraide können anstelle der oben erwähnten Kondensationsmittel auch Quecksilbersalze verwendet werden; der Ringschluss der Thioamide kann jedoch auch ohne Kondensationsmittel durch Erhitzen erfolgen. Die Säureamide werden vorzugsweise in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid sowie katalytischer Mengen von Dimethylformamid oder Dimethylanilin durch Erhitzen auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches einem Ringschluss unterworfen. Unter den oben erwähnten Reaktionsbedindungen kann der Ringschluss auch in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden.Compounds of the formula IV are conveniently in the presence of a condensing agent such as phosphorus pentachloride, Phosphorus oxychloride, polyphosphoric acid, phosphorus pentasulphide, etc., heated to a temperature between 50 ° and 150 ° C for 1-12 hours and thus subjected to a ring closure. In the ring closure of the thioaraids, mercury salts can also be used instead of the condensation agents mentioned above will; the ring closure of the thioamides can, however, also take place without a condensing agent by heating. the Acid amides are preferably used in the presence of phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride and catalytic amounts of dimethylformamide or dimethylaniline by heating at the boiling point of the reaction mixture Subject to ring closure. Under the reaction conditions mentioned above the ring closure can also in the presence of a suitable inert organic solvent, such as Dioxane, toluene or xylene.
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Die nachfolgende Alkylierung, Hydroxyalkylierung und Alkoxyalkylierung von Verbindungen der Formel I, worin R. für Wasserstoff .steht, kann wie folgt durchgeführt werden;The subsequent alkylation, hydroxyalkylation and Alkoxyalkylation of compounds of the formula I, in which R. stands for hydrogen, can be carried out as follows will;
Die Alkylierung von Verbindungen der Formel I, worin R^ für Wasserstoff steht, kann entweder durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkenole oder mit Hilfe der sogenannten reduktiven Alkylierung, d. h. durch Umsetzung mit entsprechenden Aldehyden in Gegenwart eines katalytisch erregten Wasserstoffes oder in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise Ameisensäure, erfolgen.The alkylation of compounds of formula I in which R ^ stands for hydrogen, can either by reaction with reactive esters of corresponding alkenols or with The help of so-called reductive alkylation, d. H. by reaction with appropriate aldehydes in the presence a catalytically excited hydrogen or in the presence of a reducing agent, for example formic acid, take place.
Zur Umsetzung mit den reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkanole werden Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst, die erhaltene Lösung mit einem säurebindenden Mittel, beispielsweise Kaliumcarbonat, und mit den reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkanole versetzt, und das so erhaltene ReaktionEgeroisch während 1-4 Stunden auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur (ca. 25° C) und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt. Bei dieser Umsetzung können als reaktionsfähige Ester die Ester der Alkanole mit organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise Toluolsulfonsäure oder von Halogenwasserstoffsäuren verwendet werden. Anstelle der säurebindenden Mittel kann ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel I, worin R. für Wasserstoff steht, treten. Als inertes organisches Lösungsmittel kommt hierbei beispielsweise Aceton oder Isopropanol in Betracht.To react with the reactive esters of corresponding alkanols, compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen are advantageously dissolved in an inert organic solvent, the resulting solution is mixed with an acid-binding agent, for example potassium carbonate, and with the reactive esters of corresponding alkanols, and the reaction obtained in this way is Egeroisch heated to a temperature between room temperature (approx. 25 ° C) and the boiling point of the reaction mixture for 1-4 hours. In this reaction, the esters of alkanols with organic or inorganic acids, for example toluenesulfonic acid or of hydrohalic acids, can be used as reactive esters. An excess of compounds of the formula I in which R. is hydrogen can be used instead of the acid-binding agents. Acetone or isopropanol, for example, can be used as the inert organic solvent.
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Die reduktive Alkylierung von Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, kann beispielsweise'so durchgeführt werden, dass man diese Verbindungen der Formel I in 90 %iger Ameisensäure löst, der erhaltenen Lösung den entsprechenden Aldehyd zusetzt und das so erhaltene Reaktionsgentisch während 5-20 Stunden auf Temperaturen zwischen 50° und 150° C, vorzugsweise jedoch auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt.The reductive alkylation of compounds of the formula I, in which R, is hydrogen, can, for example, so be carried out that one dissolves these compounds of formula I in 90% formic acid, the resulting solution the corresponding aldehyde is added and the reaction mixture obtained in this way is heated to temperatures over 5-20 hours between 50 ° and 150 ° C, but preferably heated to the boiling point of the reaction mixture.
Die Hydroxyalkylierung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, kann unter Vervendung des für die Alkylierung besprochenen Verfahrens durch Umsetzung dieser Verbindungen der Formel I mit Monoestern entsprechender Glykole erfolgen. Eine v/eitere Methode besteht darin, dass man diese Verbindungen der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise To luol mit geeigneten Alkylenoxiden behandelt, wobei diese Umsetzung zweckmässigerweise in einem Druckrohr durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 80° und 120° C während 3-7 Stunden erfolgt.The hydroxyalkylation of compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen can be carried out using the method discussed for the alkylation by reacting these compounds of the formula I with monoesters of corresponding glycols. A further method consists in treating these compounds of the formula I in an inert organic solvent, for example toluene, with suitable alkylene oxides, this reaction expediently being carried out in a pressure tube by heating to a temperature between 80 ° and 120 ° C. for 3 -7 hours takes place.
Die Alkoxyalkylierung von Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, kann unter Verwendung des für die Alkylierung besprochenen Verfahrens durch Umsetzung dieser Verbindungen der Formel I mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel HO-Alkoxyalkyl erfolgen.The alkoxyalkylation of compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen can be carried out using of the process discussed for the alkylation by reacting these compounds of formula I with reactive ones Esters of alcohols of the formula HO-alkoxyalkyl take place.
Die nach einem der oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R1 für die Hydroxyalkylgruppe steht, können durch Behandlung mit reaktionsfähigen Derivaten der Essigsäure, beispielsweise Acetanhydrid, in einem basischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, acetyliert werden.The compounds of the formula I obtained by one of the processes described above, in which R 1 represents the hydroxyalkyl group, can be acetylated by treatment with reactive derivatives of acetic acid, for example acetic anhydride, in a basic organic solvent, for example pyridine.
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Die erfindurigsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise, z, B. durch Ausfällung aus den Reaktionsgemischen, Eindampfen der Reaktionsgemische, Salzbildung usw. isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristcillisation, gereinigt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel T können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.The compounds of the formula I obtained according to the invention can be isolated in a manner known per se, for example by precipitation from the reaction mixture, evaporation of the reaction mixture, salt formation, etc., and in a manner known per se Way, for example by recrystallization, are purified. The compounds of the formula T thus obtained can be converted into their acid addition salts in a manner known per se.
Die im Verfahren des Abschnittes 1) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen bzw. für Alkoxy bzw. für Sulfhydril bzw. für Alkylthio steht, können erhalten werden, indem man auf an sich bekannte Weise die Verbindung der Formel V' mit einem Halogenierungsmitiel, beispielsweise einem Chlorierungsmittel wie Phcsphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart von katalytischen Mengen von Dimethylanilin oder Diine thy If ormamid, behandelt bzw. Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen steht, mit einem Alkalimetallalkoholate behandelt bzw. Verbindungen der Formel V auf an sich bekannte Weise in die Thiolactame überführt, d. h. zu Verbindungen der Formel II, worin Y für Sulfhydril steht, gelangt und diese auf an sich bekannte Weise alkyliert. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen steht mit Ammoniak oder niedrigen Mono- oder Dialkylaminen gelangt man zu Verbindungen der Formel II, worin X für eine Aminogruppe steht, die gegebenenfalls mono- oder dialkyliert sein kann.The in the procedure of section 1) as starting compounds compounds of the formula II used, in which X stands for halogen or for alkoxy or for sulfhydryl or stands for alkylthio can be obtained by in a manner known per se the compound of the formula V 'with a halogenating agent, for example a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride, preferably in the presence of catalytic Amounts of dimethylaniline or diine thy Iformamid, treated or compounds of the formula II in which X is halogen treated with an alkali metal alcoholate or compounds of the formula V are converted into the thiolactams in a manner known per se, d. H. to connections of the formula II, in which Y is sulfhydril, and this is alkylated in a manner known per se. By treating compounds of the formula II in which X is halogen with ammonia or lower mono- or Dialkylamines lead to compounds of the formula II in which X is an amino group, which is optionally can be mono- or dialkylated.
Diejenigen Verbindungen der Formel II, worin X eine andere Bedeutung als die einer gegebenenfalls mono- oder dialkylierten Aminogruppe,Halogen-, Alkoxy-, Sulfhydril- oder Alkylthiogruppe besitzt, können unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.Those compounds of the formula II in which X has a meaning other than that of an optionally mono- or dialkylated one Amino group, halogen, alkoxy, sulfhydryl or Has alkylthio group can using known Process are produced.
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Zur Verbindung der Formel V kann man gelangen, indem man die Verbindung der Formel VI einem Ringschluss unterwirft. Die Verbindung der Formel VI ist ihrerseits durch Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit 2-Arrdnothiophenol zugänglich. Die Verbindung der-Formel VII erhält man durch Oxidation der Verbindung der Formel VIII mit Wasserstoffperoxid. Die Vexhindung der Formel VIII ist ihrerseits z. B. durch Chlorierung mit Chlorgas und nachfolgende Umhalogenierung mit Fluorwasserstoff aus der bekannten 2-Brorn~5~thiomethylbenzoesäure zugänglich.The compound of the formula V can be obtained by subjecting the compound of the formula VI to a ring closure. For its part, the compound of the formula VI can be obtained by reacting the compound of the formula VII with 2-arrdnothiophenol. The compound of formula VII is obtained by oxidizing the compound of formula VIII with hydrogen peroxide. The Ve xh indung of the formula VIII is in turn z. B. by chlorination with chlorine gas and subsequent rehalogenation with hydrogen fluoride from the known 2-bromine-5-thiomethylbenzoic acid accessible.
Die im Verfahren des Abschnittes 2) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV, worin Y für Sauerstoff steht, kann man beispielsweise erhalten, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise reduziert. Die Verbindungen der Formel IX kann man beispielsweise erhalten, indem man die Verbindung der Formel X beispielsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid chloriert und das erhaltene Säurechlorid anschliessend mit Verbindungen der Formel III umsetzt.The compounds of the formula IV used as starting compounds in the process of section 2), in which Y is oxygen can be obtained, for example, by adding compounds of the formula IX in which R has the above meaning, reduced in a manner known per se. The compounds of the formula IX can be obtained, for example, by the Compound of the formula X is chlorinated, for example by the action of thionyl chloride, and then the acid chloride obtained with compounds of the formula III.
Zu den im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel X kann man beispielsweise gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII mit der Verbindung der Formel XI in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Isopentanol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Kaliumcarbonat, zweckmässigerweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.The compounds of the formula X used as starting compounds in the above process can be, for example, by mixing compounds of the formula VII with the compound of the formula XI in an inert organic solvent, for example isopentanol, in the presence of an acid-binding agent, for example potassium carbonate, expediently at the boiling point of the reaction mixture.
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ff Forge!ff Forge!
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, die #pfsiiwho have favourited #pfsii
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Sififl schäften aus -Im fiervepsuoh '(Rpttin)" reifer» $ie Sififl from -Im fiervepsuoh '(Rpttin) "more mature» $ ie
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als Heilmittelas a remedy
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Aufgrund der obigen Wirkung sind die Verbindungen der Formel I angezeigt zur Verwendung als Sedativa, Neuroleptika, neurotropische Antidepressiva und Antiemetika.Due to the above effect, the compounds of the formula I are indicated for use as sedatives, neuroleptics, neurotropic antidepressants and antiemetics.
Für die obige Anwendung'hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichuhgsart " sowie der Behandlungsart ab. Xm allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate tv7ie oben angegeben ,bei rf/ea:^ abreichung von Verbindungen der Formel I in einer Dosis · von 0,02-0,8 mg/kg Tierkörpergewicht.. Bei ,grösseren. Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge vpn 1-60 mg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 1-5 mal tägDäch oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 0,2 und 60 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. enthalten. . /: . The general dosage to be administered of the compound used and the Verabreichuhgsart "as well as the type of treatment from Xm obtained for the above Anwendung'hängt to satisfactory results t v7ie indicated above, in rf / ea ^ abreichung of compounds of formula I in a dose · from 0.02-0.8 mg / kg animal body weight .. For larger mammals, a daily dose of 1-60 mg is indicated. This daily dose can also be administered in smaller doses 1-5 times a day or in sustained-release form A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 0.2 and 60 mg of the active ingredient together with suitable, pharmaceutically inert excipients such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate, etc.. / :
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die.freien Basen. .The compounds of formula I can also be in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts administered which have the same level of activity as the free bases. .
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten,: Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen. ν ·The administration of compounds of the formula I or of their salts can either be taken orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees, or parenterally in the form by injection solutions. ν
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Eine beispielsweise Table ttenzusairanensetzung besteht aus 10 mg 2-Trifluormethylsulfcnyl-ll-(4-ß-hydroxyäthyl-lpiperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin, 70 mg Lactose, 5 mg Maisstärke, 5 mg Talk und of1 mg Magnesiumstearat.An example of a tablet additive consists of 10 mg of 2-trifluoromethylsulfcnyl-II- (4-ß-hydroxyethyl-lpiperazinyl) -dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine, 70 mg of lactose, 5 mg of corn starch, 5 mg of talc and the like f 1 mg magnesium stearate.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Zimmertemperatur beträgt zwischen 20 und 30° C, und das üblicherweise angewendete Vakuum beträgt, falls nicht anders gesagt wird, zwischen 8 und 20 nun Hg.In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius, which is room temperature between 20 and 30 ° C, and the vacuum usually used, unless otherwise stated, between 8 and 20 now ed.
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m N \ ί m N \ ί
tP9824/1 132tP9824 / 1 132
500-5272500-5272
NH-CNH-C
HOOCHOOC
SO2CP3 SO 2 CP 3
VIVI
HOOCHOOC
BrBr
SO2CF3 SO 2 CF 3
VIIVII
HOOCHOOC
BrBr
SCF. VIIISCF. VIII
309824/1192309824/1192
500-5272500-5272
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N-H.N-H.
O=CO = C
,-SOjCF., -SOjCF.
Xj IX Xj IX
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Q,Q,
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SHSH
XIXI
3:0 9 8 24/11923: 0 9 8 24/1192
- 14 - 500-5272- 14 - 500-5272
Beispiel 1: ' 2-Trifluroir.ethylsulfonyl-ΐlw(4-Bsethy 1-1-■ piperazinyl)-dibenzo[b,f1[1f 41thiazepin Example 1: ' 2-Trifluroir.ethylsulfonyl-ΐl w (4-Bsethy 1-1- ■ piperazinyl) -dibenzo [b, f1 [1 f 41thiazepine
5,48 g 2-Trifluoπnethylsulfonyl-10,ll-dihydro-ll-oxo-dibenzo-Ib,f]tl#4Jthiazepin werden mit 60 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml Ν,Ν-Dimethylanilin während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Imidchlorid der vorgenannten Verbindung wird in 100 ml Xylol gelöst und auf Eis/Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit 2 N Salzsäure und Masser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen des Filtrates im Vakuum wird mit 3,3 g N-Methylpiperazin versetzt und das Reaktionsgemisch während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 2 N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen und mit 2 N Salzsäure ausgeschüttelt. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Aetherrückstand erhält man nach Umkristallisieren aus Aether/Petroläther das ll-(4-!fethyl-lpiperazinyl)-2-trifluormethylsulfonyl-dibenzotb,f][1,4]thiazepin in Form von gelben Nadeln vom Smp. 168-170°.5.48 g of 2-Trifluonnethylsulfonyl-10, II-dihydro-II-oxo-dibenzo-Ib, f] tl # 4Jthiazepine are refluxed with 60 ml of phosphorus oxychloride and 2 ml of Ν, Ν-dimethylaniline for 4 hours Boiling heated. That after evaporation of the reaction mixture Imide chloride of the abovementioned compound obtained in vacuo is dissolved in 100 ml of xylene and poured onto ice / water. the organic phase is washed with 2N hydrochloric acid and mass and dried over sodium sulfate. After concentrating the filtrate 3.3 g of N-methylpiperazine are added in vacuo and the The reaction mixture is heated to boiling under reflux for 5 hours. After cooling, it is diluted with 2 N aqueous sodium hydroxide solution and water and extracted with 2 N hydrochloric acid. The sour extracts are made with concentrated caustic soda made alkaline and extracted with ether. The ether phase is washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated. The ether residue is obtained after recrystallization from ether / petroleum ether II- (4-! fethyl-lpiperazinyl) -2-trifluoromethylsulfonyl-dibenzotb, f] [1,4] thiazepine in the form of yellow needles with a melting point of 168-170 °.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethy!sulfonyl-10,ll-dihydro-ll-pxo-dibenzo[b,f] [1,4]thiazepin erhält man wie folgt:That used as the starting compound in this example 2-trifluoromethyl sulfonyl-10, ll-dihydro-ll-pxo-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine is obtained as follows:
3098247119230982471192
- 15 - 500-5272- 15 - 500-5272
39,4 g 2-Broin-5-methylthio-benzoesäiare werden in 500 ml trockenem Cnlö'rbföria gelöst und unter Kühlen und Be- ■ lichten "au¥bH:;El:nl^iten von* 42 $ 'Chlor^as chloriert. Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung wird der Rückstand aus Aether/Petroläther umkristallisiert, wobei' man 2-Brom-5-trichlormethylthio-benzoesäufe in Forin von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 140-143° erhält.39.4 g of 2-Broin-5-methylthio-benzoesäiare are dissolved in 500 ml of dry Cnlö'rbföria and with cooling and loading ■ clear "au ¥ bH:; El: nl ^ ith of 42 * $ '^ chlorine as chlorinating After evaporation of the reaction solution, the residue is recrystallized from ether / petroleum ether, whereby 2-bromo-5-trichloromethylthio-benzoic acid in form of colorless prisms with a melting point of 140-143 ° is obtained.
30 g dieses Produktes werden in 200 ml Fluorberizol mit überschüssiger Fluorwasserstoffsäure bei ca. 100° im Druckrohr fluoriert. Nach dem Eindampfen der Reaktions- · lösung wird der Rückstand aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Brom~5-trifluormethylthiobenzoesäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 105-107°. ' ,30 g of this product are mixed with 200 ml of fluoroberizole excess hydrofluoric acid at about 100 ° im Fluorinated pressure tube. After evaporation of the reaction solution, the residue is recrystallized from ether / petroleum ether. 2-Bromo-5-trifluoromethylthiobenzoic acid is obtained in the form of colorless crystals with a melting point 105-107 °. ',
7 g davon werden in 170 ml Eisessig gelöst und mit 20 ml 30 % wässeriger Wasserstoffperoxid-Lösung bei ca. 110° oxidiert. Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand aus Aether/Petroläther kristallisiert. Man erhält 2-Brom-5-trifluormethylsulfonyl-benzoesäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 170-172°.7 g of it are dissolved in 170 ml of glacial acetic acid and 20 ml 30% aqueous hydrogen peroxide solution oxidized at approx. 110 °. After evaporation of the reaction solution in vacuo the residue is crystallized from ether / petroleum ether. 2-Bromo-5-trifluoromethylsulfonylbenzoic acid is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 170-172 °.
10 g dieses Produktes und 3,9 g 2-Aminothiophenol werden mit 5,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Isopentanol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wird mit Wasserdampf abdestilliert und die zurückbleibende10 g of this product and 3.9 g of 2-aminothiophenol will be with 5.5 g of anhydrous potassium carbonate in 100 ml of isopentanol Heated under reflux for 5 hours. The alcohol is distilled off with steam and the remaining
30 9 824 M 4 3 2. ,,,.-.30 9 824 M 4 3 2. ,,, .-.
.... V : ■ ■ ■:>■ ^. Ö ϊί U .... V: ■ ■ ■:> ■ ^. Ö ϊί U
- 16 - ; , SOO-5272- 16 -; , SOO-5272
wässerige Phase mit Aether ausgeschüttelt. Die wässerige Phase stellt man darauf schwach sauer und schüttelt die Aminocarbonsäure mit Aether aus. Der Aetherrückstand gibt nach Umkristallisieren aus Aether/Petroläther 2--(2-Amino-phenylthio)~5-trifluormethylsulfony!-benzoesäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 188-190°.aqueous phase extracted with ether. The watery one Phase is then made weakly acidic and the aminocarboxylic acid is shaken out with ether. The ether residue gives after recrystallization from ether / petroleum ether 2 - (2-aminophenylthio) ~ 5-trifluoromethylsulfonylbenzoic acid in the form of colorless crystals with a melting point of 188-190 °.
7 g davon werden in 10 ml Diphenylether 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen v/ird der Kristallbrei mit Petroläther abgenutscht. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther erhält man 2-Trifluormethy!sulfenyl™ 10,ll-dihydro~ll~oxo-dibenzo[b,f3[1,4]thiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 258-259°.7 g of it are taken in 10 ml of diphenyl ether for 30 minutes Heated to reflux. After cooling, the crystal pulp is suction filtered with petroleum ether. By recrystallization from acetone / petroleum ether, 2-trifluoromethy / sulfenyl ™ is obtained 10, ll-dihydro ~ ll ~ oxo-dibenzo [b, f3 [1,4] thiazepine in the form of colorless crystals with a melting point of 258-259 °.
Beispiel 2; 2-Trifluormethylsulfony1-11-(l-piperazinyl)-dibenzo [bjfj[lf 4] thiazepin Example 2; 2-trifluoromethyl sulfony1-11- (l-piperazinyl) - dib e n zo [bjfj [l f 4] thi azepine
5 g 2-Trifluormethylsulfonyl--10,ll-dihydro-ll-oxo-dibenzo[b,f][l,4thiazepin werden mit 60 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml N,N-Dimethylanilin 4f5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand, bestehend aus dem Imidchlorid der vorgenannten Verbindung, mit Eis versetzt und mit 100 ml Xylol ausgeschüttelt. Die Xylol-Phase wird mit 2 N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach werden 20 g wasserfreies Piperazin in 20 ml Dioxan und 50 ml Xylol zugesetzt5 g of 2-trifluoromethylsulfonyl-10, ll-dihydro-ll-oxo-dibenzo [b, f] [l, 4thiazepine are refluxed with 60 ml of phosphorus oxychloride and 2 ml of N, N-dimethylaniline for 4 f 5 hours. After the excess phosphorus oxychloride has been distilled off in vacuo, the residue, consisting of the imide chloride of the aforementioned compound, is mixed with ice and extracted with 100 ml of xylene. The xylene phase is washed with 2N hydrochloric acid and with water and dried over sodium sulfate. Then 20 g of anhydrous piperazine in 20 ml of dioxane and 50 ml of xylene are added
30=124/119230 = 124/1192
- 17 - 500-5272- 17 - 500-5272
und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, anschliessend mit 2 N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann erschöpfend mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Nach ümkristallisation aus Aether/Petrolcither schmilzt das erhaltene 2-Trifluormethylsulfonyl-llr(1-piperazinyl)-dibenzotbff] [1,,4]thiazepin (gelbe Nadeln) bei 152-155°.and the reaction mixture is heated to boiling under reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled, then washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution and with water and then extracted exhaustively with 2N hydrochloric acid. The acidic extracts are made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the precipitated base is extracted with ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated. After ümkristallisation from ether / Petrolcither the resulting 2-trifluoromethylsulfonyl-llr (1-piperazinyl) -dibenzotb f f] [1, 4] thiazepine melts (yellow needles) at 152-155 °.
Beispiel· 3; ' 2;~Tr if1uromethy1 s ulfqny 1 - 11 -(4-13-hydroxy-Example x 3; '2; ~ Tr if1uromethy1 s ulfqny 1 - 11 - (4-13-hydroxy-
ä thy 1 -1 - pi ρ e r a ζ i ny 1) - d ib e η zu [b^_£Xil±4]_t hia^zepiη ä thy 1 -1 - pi ρ era ζ i ny 1) - d ib e η to [b ^ _ £ Xil ± 4] _t hia ^ zepi η
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 15 g 2-Trifluromethylsulfonyl-10/ll-dihydro-ll-oxo-dibenzotb,f]Eli4]thiazepin/ 6 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 180 ml Phosphoroxychlorid sowie 12 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin erhält man nach Kristallisation aus Petroläther 2-Trifluormethylsulfonyl-11™ (4-ß-hydroxyäthy1-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 150-152°. Using the same procedure as in Example 2, but using 15 g of 2-trifluromethylsulfonyl-10 / ll-dihydro-ll-oxo-dibenzotb, f] El i 4] thiazepine / 6 ml of Ν, Ν-dimethylaniline and 180 ml of phosphorus oxychloride and 12 g of N- (ß-hydroxyethyl) piperazine are obtained after crystallization from petroleum ether 2-trifluoromethylsulfonyl-11 ™ (4-ß-hydroxyäthy1-1-piperazinyl) -dibenzo [b , f] [1,4] thiazepine in the form of yellow needles with a melting point of 150-152 °.
309824/1 192309824/1 192
- 18 - 500-5272- 18 - 500-5272
Beispiel 4: 2-Trif luorme thy lsulfony 1-11- (4-,.?'-hydroxv-■ propy 1'-l-ftlperaziny 1) -dibenzo [b', f ] [1,41 thiazepin Example 4: 2-Trif l uorme thy lsulfony 1-11- (? 4 - ,. '- hydro xv ■ propyl 1'-l-ftlper aziny 1) -dibenzo [b', f] [1,41 thiazepin
4 g 2-Trifluormethylsulfonyl-10,ll-dihydro-ll-oxo~dibenzo[b,f][1,4]thiazepin werden mit 50 ml Phosphoroxy·- chlorid und 1 ml N,N-Dimethylan.ilin 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestiliieren des überschüssigen Paosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand, bestehend aus dem Imidchlorid der genannten Verbindung, in 100 ml Xylol gelöst und auf Eis gegossen. Die Xylol-Pha5je wird mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ca. 80 ml eingeengt. Danach werden 2,9 g N-(^-Hydroxypropyl)-piperazin zugesetzt und das erhaltene Reaktions·- gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Zusatz von Wasser und konzentrierter Natronlauge wird mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann erschöpfend mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Nach Zusatz von Petroläther fallen Kristalle an, welche abgetrennt und erst aus Aceton und dann aus Aether/Petroläther umkristallisiert werden. Hierbei erhält man das reine 2-Trifluormethylsulfony 1-11- (4-/-hydroxypropyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f] [1,4]thiazepin.4 g of 2-trifluoromethylsulfonyl-10, ll-dihydro-ll-oxodibenzo [b, f] [1,4] thiazepine are mixed with 50 ml of phosphorus oxychloride and 1 ml of N, N-dimethylan.ilin for 4.5 hours Reflux heated to boiling. After distilling off the Excess Paosphoroxychlorids in vacuo, the residue consisting of the imide chloride is mentioned Compound, dissolved in 100 ml of xylene and poured onto ice. The xylene phase is washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to about 80 ml. Then 2.9 g of N - (^ - hydroxypropyl) piperazine added and the resulting reaction mixture heated to boiling under reflux for 5 hours. After adding water and concentrated sodium hydroxide solution, the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with water and then exhaustively extracted with 2N hydrochloric acid. The sour extracts are concentrated with Sodium hydroxide solution made alkaline and the precipitated base extracted with ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After the addition of petroleum ether, crystals are obtained, which are separated and only precipitated Acetone and then recrystallized from ether / petroleum ether. This gives pure 2-trifluoromethylsulfony 1-11- (4 - / - hydroxypropyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine.
309824/1192309824/1192
~ 19 - j \ ' 500-3272~ 19 - j \ ' 500-3272
Beispiel· 5; · 2^Trt fluorine thy 1 sulfonyl-ll-»·(4-ß^hydroxy ·- Example · 5; · 2 ^ Tr t fluorine t hy 1 sulfonyl -ll- »· (4-ß ^ hy droxy · -
pyöpyl-1-piperaginy 1) -dibenzo·[b;,f ] [1 \, ;43 1 thiazepinpyöpy l-1-pipera giny 1) -dib enzo · [b;, f] [1 \ ,; 43 1 thiazepine
—■ '- τ" " -~ - ii'- ■ '- τ " "- ~ - ii '
4 g 2-Trifluormethylsul£onyl"'10/ll-dihydro-iI-oxo-dibenzo[b,f][I1 4]thiazepin werden mit 50 ml Phosphoröxychlorid und 0,5 ml N,N-Dimethy!anilin 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxychlörids im Vakmim wird der Rückstand, bestehend aus dem Imidchlorid der vorgenannten Verbindung, in 100 ml Xylol gelöst und auf Eis gegossen. Die Xylolphase wird mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf·ca. 80 ml eingeengt. Danach werden 2,9 g N-(ß-Hydroxypropyl)-piperazin zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt« Danach wird wie in Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet. Nach Zusatz von Petroläther zur eingeengten Jietherlösung fallen Kristalle an, welche abfiltriert und aus Aether/Petroläther umkristallisiert werden. Hierbei erhält man das reine 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ßhydroxypropyl-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin. 4 g of 2-Trifluormethylsul £ onyl "'10 / ll-dihydro-iI-oxo-dibenzo [b, f] [I 1 4] thiazepine with 50 ml Phosphoröxychlorid and 0.5 ml of N, N-Dimethy! Aniline 4, After the excess phosphorus oxychloride has been distilled off in vacuo, the residue, consisting of the imide chloride of the aforementioned compound, is dissolved in 100 ml of xylene and poured onto ice. The xylene phase is washed with 2N hydrochloric acid and water over sodium sulfate dried and concentrated in vacuo to about 80 ml. 2.9 g of N- (β-hydroxypropyl) piperazine are then added and the resulting reaction mixture is refluxed for 4.5 hours After adding petroleum ether to the concentrated jiether solution, crystals are obtained which are filtered off and recrystallized from ether / petroleum ether. [1,4] thiazepine.
Beispiel 6: 2-TrifluormethyIsulfony1-11-(4-äthyl-l-■ piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin Example 6: 2-Trifl uormethyI sul f ony1-11- (4-ethyl-l- ■ piperazinyl) d ibenzo [b, f] [1,4] thiazepine
2,4 g 2~Trifluormethylsulfonyl-10,ll-dihydro-ll-oxo~dibenzo [b,f][1,4]thiazepin werden mit 25 ml Phosphoroxychlorid2.4 g of 2-trifluoromethylsulfonyl-10, ll-dihydro-ll-oxo-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine are mixed with 25 ml of phosphorus oxychloride
9 824/11829 824/1182
- 20 - 500-5272- 20 - 500-5272
und 0,5 ml Ν,Ν-Dimethylanilin 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen PhosphoroxyChlorids im Vakuum wird der Rückstand, bestehend aus dem Imidchlorid der vorgenannten Verbindung, in 100 ml Xylol gelöst und auf Eis gegossen. Die Xylol-Phase wird mit 2 N Salzäsure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ca. 80 ml eingeengt. Danach werden 1,9 g N-Aethy1-piperazjn zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach zusatz von Wasser und konzentrierter Natronlauge wird mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann erschöpfend mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Petroläther erhält man das reine 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4~äthyl-l-piperazinyl)-dibenzo [b,f][l,4]thiazepin,and 0.5 ml of Ν, Ν-dimethylaniline under reflux for 4.5 hours heated to boiling. After the excess phosphorus oxychloride has been distilled off in vacuo, the residue is consisting of the imide chloride of the aforementioned Compound, dissolved in 100 ml of xylene and poured onto ice. The xylene phase is washed with 2 N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to about 80 ml. Then 1.9 g of N-Ethyl-piperazjn added and the resulting reaction mixture heated to boiling under reflux for 4.5 hours. After addition from water and concentrated sodium hydroxide solution is extracted with ether. The organic phase is washed with water and then exhaustively extracted with 2N hydrochloric acid. The sour extracts are made with concentrated caustic soda made alkaline and extracted the precipitated base with ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated in vacuo. Crystallization of the residue from ether / petroleum ether gives pure 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ethyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f] [l, 4] thiazepine,
Beispiel 7: 2-'frifluormethy !sulfonyl-11- (4-e-methoxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f1[1,41 thiazepin Example 7: 2-'frifluoromethylsulfonyl-11- (4-e- methoxyethyl -1-piperazinyl) -dibenzo [b, f1 [1.41 thiazepine
2,4 g 2-Trifluormethylsulfonyl-10,ll-dihydro-ll-oxo-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin werden mit 25 ml Phosphoroxy-2.4 g of 2-trifluoromethylsulfonyl-10, ll-dihydro-ll-oxo-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine are mixed with 25 ml of phosphorus oxy-
30H£24/119230H £ 24/1192
- 21 - * 500-5272- 21 - * 500-5272
Chlorid und 0,5 ral N,N-Dlmethylartilin 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Jib destillieren des überschüssigen Phosphoroxychlorids im'Vakuum wird der Rückstand» bestehend aus dem Imidchlorid der vorgenannten Verbindung in 100 ml Xylol gelöst und auf Bis gegossen. Die Xylolphase wird mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ca. 80 ml eingeengt. Danach werden 2f2 g N-{ß-Methoxyäthyl)-piperazin zugesetzt und das erhaltene Reaktions™. gemisch während 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt» Nach Zusatz von Wasser und konzentrierter Natronaluge wird mit Aether extrahiert« Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann erschöpfend mit 2 N Salzsäure, extrahiert. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft,-Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Petroläther erhält man das reine 2-Trifluormethy!sulfonyl-11-(4--ß-methoxyäthyl-l-piperazinyl) -dibenzo [b, f ] [1,4 ] thiazepin. Chloride and 0.5 ral N, N-Dlmethylartilin heated to boiling under reflux for 4.5 hours. After the excess phosphorus oxychloride has been distilled off in a vacuum, the residue consisting of the imide chloride of the aforementioned compound is dissolved in 100 ml of xylene and poured onto bis. The xylene phase is washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and concentrated to about 80 ml in vacuo. Thereafter, 2 f 2 g N- {ß-methoxyethyl) piperazine was added, and the resulting reaction ™. mixture heated to boiling under reflux for 4.5 hours "After adding water and concentrated sodium hydroxide solution, the mixture is extracted with ether." The organic phase is washed with water and then extracted exhaustively with 2N hydrochloric acid. The acidic extracts are made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the precipitated base is extracted with ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated in vacuo, - By crystallizing the residue from ether / petroleum ether, the pure 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4 - ß-methoxyethyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepine.
Beispiel 8; 2--Trif luormethy Is ulf onyl-11- (4 -me thy I -1-piperazinyl)-dibenzo Eb,f}[1,4]thiazepin Example 8; 2 - trifluoromethyl isulfonyl-11- (4 - methyl I -1- piperaziny I) -d ibenzo Eb, f} [1,4] thiazepine
6,8 g 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-amino-dibenzo[b,f]Elr thiazepin, lr2 g Amuioniumchlorid und 25 ml N-Methylpipe razin werden in einem Autoklaven während 24 Stunden.auf 175° erhitzt« Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in. verdünnter Essigsäure auf ge6.8 g of 2-trifluoromethylsulfonyl-ll-amino-dibenzo [b, f] thiazepine El r, l r 2 g Amuioniumchlorid and 25 ml of N-Methylpipe Razin are heated in an autoclave for 24 Stunden.auf 175 ° "This will be the Reaction mixture evaporated and the residue in. Dilute acetic acid on ge
303824/1192303824/1192
- 22 - " 500-5272- 22 - "500-5272
nommen, mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird mit 2 N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt und dann mit Aether ausgeschüttelt» Die Aetherphase wird mit VJasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Trif luorrnethylsulfonyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f 1[1/41 thiazepin vom Schmelzpunkt 168-170° erhält.taken, clarified with activated charcoal and filtered. The filtrate becomes alkaline with 2N aqueous sodium hydroxide solution and then shaken out with ether. The ether phase is washed with water and dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue is crystallized from petroleum ether, using 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f 1 [1/41 thiazepine with a melting point of 168-170 ° is obtained.
Beispiel· 9 : 2-Trl fluorine thy !sulfonyl-11- (4-methyl;·!,·· Example 9: 2-Trl fluorine t hy! S u lfonyl -11- (4-methyl;!,
piperazinyl) -dibenzq [b, f 1 [1,41 thiagepinpi perazinyl) -dibenz q [b, f 1 [1,4 1 thiagepine
5 g 2-Amino-2'-(4 — methyl-! — piperazinyl-carbonyl)~4 '.*· trifluormsthylsulfonyl-diphenylsulfid werden irdt 25 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml N,N-Dimethylanilin während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird5 g of 2-amino-2 '- (4 - methyl-! - piperazinyl-carbonyl) ~ 4'. * · trifluoromethylsulfonyl-diphenylsulfide are irdt 25 ml Phosphorus oxychloride and 1 ml of N, N-dimethylaniline during Heated to boiling under reflux for 3 hours, whereupon the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue will
zwischen Benzol und 2 N Salzsäure verteilt. Aus den salzsciuren Extrakten wird die Base mit konzentrierter Ammoniaklösung freigesetzt und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst und durch Aluminiumoxid filtriert. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Aether/Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 168-170° erhält.partitioned between benzene and 2N hydrochloric acid. The base is released from the hydrochloric extracts with concentrated ammonia solution and taken up in chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in ether and filtered through aluminum oxide. The residue obtained after evaporation of the solvent is crystallized from ether / petroleum ether, 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-methyl-l-piperazinyl) -dibenzo [b , f] [1,4] thiazepine in the form of yellow needles from Melting point 168-170 °.
309824/119309824/119
- 23 - 5Ü0-5272- 23 - 5Ü0-5272
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 2-Amino-2'-H-methyl-l-piperazinyl-carbonyl)-4'-trifluormethylsulfonyl-diphenylsulfid erhält man wie folgt:The 2-amino-2'-H-methyl-1-piperazinyl-carbonyl) -4'-trifluoromethylsulfonyl-diphenyl sulfide used as the starting compound in this example is obtained as follows:
33,3 g 2-Brom-5-trifluormethylsulfonyl-benzoesäure und 15,5 g 2-Nitro-thiophenol werden mit 16,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 300 ml Isopentanol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wird danach mit Wasserdampf abdestilliert und die zurückbleibende wässerige Phase mit Aether ausgeschüttelt. Die ätherische Lösun.g wird eingedampft und der Rückstand aus Aether/Petroläther urakristallisiert. Das erhaltene 2-Nitro-2'-carboxy-4·■ trif luorcnethylsulfonyl-diphenylsulfid wird in Chloroform gelöst und durch zweistündiges Erwärmen mit Thionylchlorid auf Rückflusstemperatur in das Säurechlorid übergeführt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und mit 0,2 Mol N-Methylpiperazin während; 30 Min. auf Rückflusstemperatur erwärmt. Danach schüttelt man mit 2 N Salzsäure aus, stellt die Säureauszüge mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Chloroform aus. Durch Kristallisieren des nach Eindampfen der Chloroformphase erhaltenen Rückstandes aus Aceton/Aether erhält man 2-Nitro-2'-(4 -methyl-1 -piperazinyl-carbonyl)-4'-trifluormethylsulfonyl-diphenylsulfid. Dieses wird anschliessend in Aethanol gelöst und in Gegenwart von 5 %iger Palladiumkohle mit Wasserstoff bei Zimmertempe-33.3 g of 2-bromo-5-trifluoromethylsulfonylbenzoic acid and 15.5 g of 2-nitro-thiophenol are mixed with 16.5 g of anhydrous Potassium carbonate in 300 ml of isopentanol heated under reflux for 5 hours. The alcohol is then distilled off with steam and the remaining aqueous Phase shaken out with ether. The ethereal solution is evaporated and the residue is uracrystallized from ether / petroleum ether. The obtained 2-nitro-2'-carboxy-4 · ■ trif luorcnethylsulfonyl-diphenylsulfid is in chloroform dissolved and by heating for two hours with thionyl chloride to reflux temperature in the acid chloride convicted. The residue obtained after evaporation of the reaction mixture in vacuo is dissolved in benzene and with 0.2 mol of N-methylpiperazine during; 30 min. At reflux temperature warmed up. Then it is extracted with 2 N hydrochloric acid and the acid extracts are made with concentrated Sodium hydroxide solution is alkaline and extracted with chloroform. By crystallizing the after evaporation of the chloroform phase The residue obtained from acetone / ether gives 2-nitro-2 '- (4-methyl-1-piperazinyl-carbonyl) -4'-trifluoromethylsulfonyl-diphenylsulfide. This is then dissolved in ethanol and in the presence of 5% palladium carbon with hydrogen at room temperature
3 0 f· Ο 2 4 /Ί 1 9 23 0 f Ο 2 4 / Ί 1 9 2
_ 24 - 500-5272_ 24-500-5272
ratur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators dampft man im Vakuum ein. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Aceton/FetroJ.äther erhält man 2-Amino-2'-(4 -methyl-1 -piperazinyl-carbonyl)-4'-trifluoi-methylsulfonyl-diphenylsulfid. hydrogenated temperature and normal pressure. After the catalyst has been separated off, it is evaporated in vacuo. By crystallizing the residue from acetone / FetroJ.äther gives 2-amino-2 '- (4-methyl-1-piperazinyl-carbonyl) -4'-trifluoro-methylsulfonyl-diphenylsulfide.
7 -Tr i f luo rrcethy 1 s u If ony 1-I:!-' (4-methyl-l- 7 -Tr if luo rrceth y 1 su I f ony 1-I:! - '(4-methyl-l-
nzibnzib
6 g 2~Trifluorrnethylsulfony.l~ll- (1-piperazinyl)-dibenzo tb,f][1,4]thiazepin werden in 50 ml Aceton gelöst, mit 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,8 g Methyljodid in 20 ml Aceton versetzt und während 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Feaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 2 N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung und Aether verteilt, und die Aetherauszüge werden mit Wasser gewaschen und mit 2 N Salzsäure erschöpfend ausgeschüttelt. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether/Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin vom Schmelzpunkt 168-170° erhält.6 g of 2-trifluoromethylsulfonyl. 1- (1-piperazinyl) -dibenzo tb, f] [1,4] thiazepine are dissolved in 50 ml of acetone, with 1 g of anhydrous potassium carbonate and 1.8 g of methyl iodide in 20 ml of acetone and for 3 hours under Stir heated to boiling under reflux. Afterward the reaction mixture is evaporated in vacuo. Of the The residue is distributed between 2 N aqueous sodium hydroxide solution and ether, and the ether extracts are washed with water and extracted exhaustively with 2N hydrochloric acid. The sour extracts are concentrated with Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is made from ether / petroleum ether crystallized, 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine obtained with a melting point of 168-170 °.
309824/1192309824/1192
- 25 - 500-5272- 25 - 500-5272
Beispiel 11; 2-Tri-flüormethylsuJ.fonyl-ll·-(4-Irtethyl-lpiperazinyl)-dibenzol:b,f] [l,4Jthiazepin Example 11; 2-Tri- fluoromethylsuJ.fonyl-ll • - (4-Irtethyl- lpiperazinyl) -dibenzene: b, f] [1,4-thiazepine
5,5 g 2-TrifluormethyIsulfony1-11-(1-piperäzinyl)-dibenzo [b,f] [l,4]thiazepin v/erden mit 15 mi 90 %iger Ameisensäure und 10 ml 38 %igem Formaldehyd 15 Stunden unter Rückfluss zum leichten Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Alkalischstellen mit konzentrierter Natronlauge schüttelt man mit.Aether aus. Die Aetherphase wird mit Aktivkohle geklärt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet une eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether/Petralather kristallisiert, wobei man 2-TrifiuormethyIsulfony1-11-(4-methyl-l-piperazlnyl)-dibenzoEb,f][l,4jthiazepin vom Schmelzpunkt 168-170° erhält. .5.5 g of 2-trifluoromethyl isulfony1-11- (1-piperazinyl) -dibenzo [b, f] [l, 4] thiazepine v / ground with 15 ml of 90% formic acid and 10 ml of 38% formaldehyde heated to gentle boiling under reflux for 15 hours. The reaction mixture is then concentrated to dryness and the Residue taken up in water. After making alkaline with concentrated sodium hydroxide solution, shake with ether the end. The ether phase is clarified with activated charcoal, with Washed water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is made from ether / petroleum ether crystallized, 2-TrifluoromethylIsulfony1-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzoEb, f] [1,4jthiazepine obtained with a melting point of 168-170 °. .
- 26 - 500-5272- 26 - 500-5272
Bei spiel 12 ; 2-Tri f luprg^tiiyl^u^ilSIlY. 3-.",- 1- ■ ~ ^ f~R~?/tyf 3roxv~ Example 12; 2-Tri f luprg ^ tiiyl ^ u ^ ilSIlY. 3 - . " , - 1 - ■ ~ ^ f ~ R ~? / T yf 3roxv ~
j" 3" 2 *■ p'e r'a z'i i 3L Ij "3" 2 * ■ p ' er ' az 'i i 3L I
9 g 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(1-piperazinyl)-dibenzo [b,f}[1,4]thiazepin werden mit 0,9 g flüssigem Aethylenoxid und 15 nl Toluol vrährend 5 Stunden im Druckrohr auf 100° erhitzt. Anschließend v/ird der Rohrinhalt mit Aceton herausgespült und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure aufgenommen, mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das FiItrat wird mit 2 N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und '/Air Trockne eingedair.pft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton/Patroläther erhält man 2--Trifluor methylsulf onyl-11-(4-ß-hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-dibenzo [b, f J[I, 4] thiazepin vom Schmelzpunkt 150-152°.9 g of 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (1-piperazinyl) -dibenzo [b, f} [1,4] thiazepine are heated to 100 ° for 5 hours in a pressure tube with 0.9 g of liquid ethylene oxide and 15 nl of toluene. The tube contents are then rinsed out with acetone and evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in dilute acetic acid, clarified with activated charcoal and filtered. The filtrate is made alkaline with 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and dried in air . Crystallization of the residue from acetone / Patrolether gives 2-trifluoromethylsulfonyl-11- (4-ß-hydroxyethyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f J [I, 4] thiazepine with a melting point of 150-152 °.
Beispiel 13; 2-Trif luorirethylsulfony 1-11-(4-ß-inetiioxyäthyl-1-piperazinyl) -dibenzo [fa f f ]1.1/jExample 13; 2-trifluoroethylsulfony 1-11- ( 4-ß-inetiioxy- ethyl-1-piperazinyl) -dibenzo [fa f f ] 1.1 / j
6,5 g 2-Trifluormethylsulfony1-11-(1-piperazinyl)-dibenzo [b,f]II,4)thiazepin werden in loo ml Isopropanol gelöst und mit 1,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt, worauf unter Rühren und Erwärmen 3 g ß-Methoxyäthy1-p-toluolsulfölsäureester in 10 ml Isopropanol zugetrooft werden. Nach beendeter Zugabe wird während 1,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das6.5 g of 2-trifluoromethylsulfony1-11- (1-piperazinyl) -dibenzo [b, f] II, 4) thiazepine are dissolved in 100 ml of isopropanol and 1.6 g of anhydrous potassium carbonate are added, whereupon 3 g of ß-Methoxyäthy1-p-toluenesulpholeic acid ester, with stirring and heating be added in 10 ml of isopropanol. After the addition is complete for 1.5 hours Reflux heated to boiling. Then it will
1 1921 192
- 27 - 500-5272- 27 - 500-5272
Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 2 N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung und Aether verteilt, und die Aetherauszüge werden mit 2 N Salzsäure erschöpfend ausgeschüttelt. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit-Aether ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschenen Aetherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von Petroläther fallen Kristalle an, welche abfiltriert und aus Aether/Petroläther umkristallisiett werden. Man erhält das reine 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-methoxy äthyl-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f3[1,43 thiazepin.The reaction mixture was evaporated in vacuo. The residue is between 2 N aqueous sodium hydroxide solution and Distribute ether, and the ether extracts are shaken exhaustively with 2N hydrochloric acid. The sour extracts are made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and extracted with ether. The one with water Washed ether extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After adding Petroleum ether accumulates crystals, which are filtered off and be recrystallized from ether / petroleum ether. Pure 2-trifluoromethylsulfonyl-II- (4-ß-methoxy) is obtained ethyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f3 [1.43 thiazepine.
2--TrJf luormethy!sulfonyl-11- (4-B-acetoxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f3[1/43 2 - TrJf luormethy sulfonyl-11- (4-B-acetoxy-1-pipera zinyl äthy l) -dibenzo [b, f3 [1/43!
2,5 g 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4~ß-hydroxyäthyl~i~ piperazinyl)-dibenzo[b,f3[1,4]thiazepin werden in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 5 ml Acetanhydrid versetzt und 24 Stunden stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum stark eingedampft und der Rückstand mit absolutem Xylol abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser stellt man mit 2 N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch und schüttelt mit Aether aus. Die Aetherphase wird mit Wasser und mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man das 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-acetoxyäthyi-l-piperazinyl)-diben3ib,f] [l,4]thiazepin.2.5 g of 2-trifluoromethylsulfonyl-II- (4 ~ β-hydroxyethyl ~ i ~ piperazinyl) -dibenzo [b, f3 [1,4] thiazepine in 20 ml dissolved in absolute pyridine, 5 ml of acetic anhydride are added to the solution and the mixture is left to stand for 24 hours. Then that will The reaction mixture was evaporated vigorously in vacuo and the residue was distilled off with absolute xylene. After adding of water is made alkaline with 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether phase is washed with water and with aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue obtained is 2-trifluoromethylsulfonyl-II- (4-ß-acetoxyäthyi-l-piperazinyl) -diben3ib, f] [1,4] thiazepine.
3 0 9 8 2 4/11923 0 9 8 2 4/1192
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