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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Nitroimidazolderivate der Formel
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worin einer der Reste
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RX eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe bedeutet, und, wenn
X eine Carbonylgruppe bedeutet,
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Pyrrolidino oder Piperidino steht, und, wenn
X eine Thiocarbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R Niederalkyl, Aryl, Amino, Benzylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Niederalkylamino oder
Diniederalkylamino ist, und alk Niederalkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet, ihrer Säureadditions-und quarternären Salze und N-Oxyde.
Niedere Reste vor-und nachstehend sind vor allem solche Reste, die bis zu 7 C-Atome, insbesondere bis zu 4 C-Atome, enthalten.
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
Hydroxyniederalkylgruppen sind vor allem solche mit höchstens 7 C-Atomen, vorzugsweise mit höch-
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xy-n-propyl und besonders 2-Hydroxyäthyl.
Niederalkoxyniederalkylreste sind z. B. solche, die in den Niederalkylteilen jeweils bis zu ? C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, haben, beispielsweise Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, 2- (n-Butoxy)-äthyl, 3- (n-Propoxy)-propyl oder insbesondere 2-Methoxyäthyl.
Niederalkylsulfonylniederalkyl ist z. B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Niederalkylsulfonylgruppe trägt, worin der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie Methylsulfonylmethyl, Äthylsulfonylmethyl, 2-MethylsulfonyLäthyl, n-Propylsulfonylmethyl, 2-n-Propylsulfonyläthyl, 3-n-Propylsulfonyl-n-propyl oder Äthylsulfonyläthyl, insbesondere 2-Ätbylsulfonyläthyl.
Aminoniederalkyl ist z. B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Aminogruppe, insbesondere eine tertiäre Aminogruppe, trägt. Eine tertiäre Aminogruppe ist z. B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, N-Methyl-N-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butylamino, oder Niederalkylenamino, wobei der Niederalkylenteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxaniederalkylenamino,
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azino. Aminoniederallyl ist demgemäss z. B.
Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethylamino- äthyl, Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 3-Pyrrolidino-n-propyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoätbyl, 2-Thiomorpholinoäthyl, Piperazinomethyl, 2-Piperazinoäthyl, N'-Methyl-piperazinomethyl, 3- (N'-Methylpiperazino)-n-propyl und N'- (ss-Hydroxyäthyl)-piperazinomethyl.
Aryl R ist ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, beispielsweise ein einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest oder auch ein unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest, sowie ferner z. B. ein gegebenenfalls substituierter. 5, 6,7, 8-Tetrahydro-l- oder-2-naphthylrest. Bevorzugt ist ein gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und insbesondere ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest oder Naphthylrest, und ganz besonders ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest.
Ein Arylrest R ist beispielsweise durch die oben definierten Niederalkylgruppen substituiert.
Ein Arylrest R kann aber auch durch eine oben definierte Niederalkoxygruppe substituiert sein.
Der Arylrest R kann auch durch Halogenatome oder durch die Trifluormethylgruppe substituiert sein.
Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor- oder Bromatome, insbesondere Fluor, in Betracht.
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Niederalkoxy ist zoBo Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder n-Pentyloxy und Niederalkylamino ist z. B. Methylamino, Äthylamino und Diniederalkylamino z. B. Dimethylamino, Äthylmethylamino oder Diäthylamino.
Niederalkylen ist ein verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit 2 bis 4 C-Atomen in der Alkylenkette, wie 1, 2-Propylen, l, 2-Butylen, 1, 2-Pentylen, 1, 2-Hexylen, 2-Methyl-1, 2-propylen, 2,3-Butylen, 1,3-Butylen, 1,3-Propylen, 1, 4-Butylen oder insbesondere 1, 2-Äthylen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gegen gramnegative Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z. B. an der Lebervon gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytioa infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg p. o. Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Trichomonaden und Bakterien verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin
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alk Niederalkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette ist, sowie ihren Salzen und N-Oxyden.
In gleicher Weise betrifft die Erfindung in erster Linie auch die Herstellung von Verbindungen der Formel
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Ferner betrifft die Erfindung auch die Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen - R bzw. R, R, R4 und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X eine Thiocarbonylgruppe und R Niederalkyl, Aryl, Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylaminobe- deuten, sowie ihren Salzen und N-Oxyden.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen
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äthyl, ss-Hydroxypropyl, alk eine 1, 2-Ättylengruppe, X eine Carbonylgruppe,
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R4deralkylamino ist, und ihre Salze und N-Oxyde.
Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen
X eine Thiocarbonyl-, Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe bedeuten,
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oder ss-Hydroxypropyl und alk eine 1, 2-Äthylengruppe, R eine Oxogruppe und
R5 Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino ist, und ihre Salze und N-Oxyde.
Besonders zu nennen sind von diesen neuen Imidaholen der Formel (I) das
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die an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytioa infiziert ist, bei Gabe von Dosen von 10 bis 100 mg/kg p. o. eine deutliche Abszessfreiheit bewirken.
Erfindungsgemäss werden die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel
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worin
R, R, R, X und alk obige Bedeutung haben, und einer der Reste
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und R'Wasserstoffnitriert.
Die Nitrierung kann in für die Imidazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, wie z. B. Essigsäureanhydrid, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie z. B. der Essigsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel (IV), mit Distickstofftetroxyd, z. B. Distickstofftetroxyd-Bortrifluorid, insbesondere in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Nitro-Kohlenwasserstoffe, wie Nitroalkane, z. B. Nitromethan, oder mit Distickstofftetroxyd z. B. in Acetonitril, oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen.
Geeignete N-Nitro-Verbindungen sind z. B. Nitramide, wie Nitro-urethane, Nitro-guanidine, Nitro-bi- uret und Nitroharnstoff, z. B. Ätbylendinitroharnstoff (vgl. J. org. Chem. 1952,1886-1894).
Bei den Nitrierungen können saure Mittel anwesend sein, wie Essigsäure, in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, vorzugsweise in konzentrierter Form.
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Erhaltene S-Dioxyde können zu den entsprechenden S-Oxyden der Formel (I) reduziert werden, z. B. mit einem Reduktionsmittel, wie nascierendem Wasserstoff, z. B. Zink und Mineralsäüre, wie Chlorwasserstoff- säure, oder z. B. mit Sulfiten oder Jodwasserstoffsäure, oder insbesondere mit Triphenylphosphin.
Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Ganz besonders ist auch darauf zu achten, dass die Nitrogruppe (R oder R) nicht reduziert wird. Bevorzugt sind schwefelfeste Katalysatoren zu verwenden und gegebenenfalls ist die Wasserstoffaufnahme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen.
Verbindungen der Formel (I), die als Rest R eine Nitrogruppe enthalten, können in die entsprechenden 4-Nitroimidazole, d. h. solche Verbindungen der Formel (I), die als Rest R eine Nitrogruppe enthalten, umgelagert werden. Eine solche Umlagerung erfolgt beispielsweise durch Einwirkung z. B. eines Überschusses vonAlkalijodid, besonders Kaliumjodid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulf-
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lysiert. Diese Umlagerung erfolgt ebenfalls z. B. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise den oben beschriebenen.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischer Antipoden verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit vonVerdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt. Falls zweckmässig, wird in grosser Verdünnung gearbei- tet (Verdünnungsprinzip).
Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden, indem man ein Imidazol der Formel
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worin nis R und R obige Bedeutung haben und Z1- 2 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydro- xygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine
Sulfonylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt, worin
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gebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannterweise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbarenSalzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphati- sche, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosali- cylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ;
Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engenBeziehungen zwischen den neuenverbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter denfreienVerbindungensinit. und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze sowie die durch Quarternierung von erhaltenen Verbindungen der Formel (I) herstellbaren quarternären Salze, zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrischenC-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe undArbeitsweisen kön- nen die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in be- kannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktio- nierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der ra- cemischen VerbindungSalze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen
Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel- säure, C amphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipo- den.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Entsprechend ihren antimikrobiellen Eigenschaften können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre N-Oxyde und ihre Säureadditionssalze sowie quarternären Salze zum Schutz von hydrophoben oder andern organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die. der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit denverbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachstumsfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie im Verhältnis von 5 bis 500 TpM hinzugefügt werden.
Eine entsprechende therapeutische Stoffzusammenstellung besteht aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (s. oben), ihren N-Oxyden oder einem Säureadditionssalz oder quarternären Salz und einem pharmakologisch annehmbaren festenTrägerstoff oder flüssigenver- dünnungsmittel.
Diese pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) (s. oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z. B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffeltionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z. B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässerige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z. B. Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls z.
B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens einen Wirkstoff inwässerigem, insbesondere 45- bis 75%igem Äthanol, dem gewünschtenfalls 10 bis 20% Glycerinbeigefügtsind. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Polyäthylenglykol und andern üblichen Lösungsvermittlern sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der pharma-
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Mikroben ausgesetzten Stoffen sieht vor, dass die Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) (s. oben) behandelt werden.
Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.
Eine entsprechende tierische Futterstoffzusammensetzung enthält ein 5-Nitroimidazolderivat der allgemeinen Formel (1) (s. oben) in ausreichender Menge, um das Wachstum des mit der Stoffzusammensetzung gefütterten Tieres zu fördern.
Die nachfolgenden Beispiele a) und d) sollen dieHerstellung einiger typischer Applikationsformen erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen von solchen darstellen. a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550, 0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem
Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10, 0 g Magnesiumstearat und 20, 0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und
25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0 g Talk, 60, 0 g Kartoffelstärke und 5, 0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Die- se werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g
Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1, 5 g
Farbstoff überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je
10 mg Wirkstoff.
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c) 25, 0 g Wirkstoff und 1975 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2, 0 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff.
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rin, 42 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester, 18 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester und unter leichtem Erwärmen 25, 0 g Wirkstoff, fügt 4 l 70%ige Sorbitlösung, 1000 g krist. Saccharose, 350 g
Glucose und einen Aromastoff zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das Filtratmitdest.
Wasser auf 10 1.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Cel- siusgraden angegeben.
Beispiel 1 :
Zu einer Lösung von 0, 4 ml konz. Salpetersäure und 4 Tropfen konz. Schwefelsäure werden 68 mg 1- (Methylsulfonyl) -2-oxo-3- [ 1-methylimidazolyl- (2) ] -tetrahydroimidazol zugegeben, und das Reaktionsge- misch wird 2 h bei 110 bis 1150 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis aufgegossen, mit Natriumbicar- bonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Na SO getrocknet und dann einge- dampft. Der Eindampfrückstand wird über Silicagel chromatographiert. Man erhält das l- (Methylsulfonyl)- - 2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) ] -tetrahydroimidazol, welches bei 202 bis 2040 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 16 g 2-Amino-l-methylimidazol in 165 ml Acetonitril wird unter Rühren trop- fenweise während 30 min eine Lösung von 31 g ss- (Chlorätbyl) -Isocyanat in 80 ml Acetonitril bei Zimmer- temperatur gegeben und dann bei Rückfluss 10 h lang erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und der Rückstand um- kristallisiert. Die freie Base 1-[Methylimidazolyl-(2)]-imidazolidin-2-on wird mit Kaliumcarbonat ausge- schieden und aus Chloroform-Äther kristallisiert. Sie schmilzt bei 136 bis 1370.
Zu einer Lösung von 500 mg 1-[Methylimidazolyl-(2)]-imidazolidin-2-on in 5 ml Dimethylformamid und 30 ml Dioxan, die auf 100 gekühlt wird, werden 0, 16 g Natrlumhydrid (50% Dispersion in Öl) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt. Methansulfonylchlorid (0, 6 g) wird tropfenweise zugegeben und die Lösung in einem Eisbad l h lang gerührt und bei der umgebenden Temperatur 3 h gehalten. Das Re- aktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft zur Trockenheit ; man erhält 0, 6 g öligen Rückstand, welcher über Silicagel chromatographiert wird. Man eluiert die Fraktion mit Chloroform, kristallisiert aus
Isopropanol-Äther und erhält 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[1-methylimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 171 bis 1720 schmilzt.
Beispiel 2 :
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben werden folgende Verbindungen hergestellt : a) 1-(Methyl-thiocarbamoyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
Smp. 185 bis 1870C ;
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Smp. 213 C ; e) 1-N, N-Dimethyl-sulfamoyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
Smp. 2170C ; f) 1- (N, N-Diäthylcarbamoyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
Smp. 133 C ; g) 1-N, N-Dimethylcarbamoyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
Smp. 190 bis 1910C ; h) 1-N-Äthylsulfonyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
Smp. 176 bis 177 C ;
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m) 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[1-methyl-4-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
Smp. 180 bis 1810C ;
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Smp. 2260C ; q) 1-Piperidinosulfonyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
Smp. 192oc ; r) 1-(Methyleulfonyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-4-methyl-tetrahydroimidazol,
Smp. 199 bis 2000C ; s) 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[1-ss-methoxyäthyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
Smp. 126 bis 1270C.
Beispiel 3 :
Eine Lösung von 2,9 g 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol und 1, 9 g Äthyloxoniumfluoborat [BF.(CH) 0] in 200 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur 72 h lang stehengelassen. Es scheidet sich ein dickflüssige Öl ab und kristallisiert nach dem Anreiben mit Äthanol. Der erhaltene feste Rückstand wird abfiltriert, mit Aceton ausgekocht und nach dem Abfiltrieren aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Methyl-2-[3-(methylsulfonyl)-2-oxo-tetrahydroimidazolyl-(1)]-3-äthyl-5-nitroimidazolium-fluoborat der Formel
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welches bei 265 bis 2670 schmilzt.
Ausbeute 21%.
Beispiel 4 :
Eine Lösung von 3, 0 g 1-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimid-
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erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt und filtriert. Das erhaltene Filtrat wird angesäuert mit 2n Salzsäure, abgekühlt und nochmals filtriert, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen.
Das Filtrat wird weiterhin abgekühlt und der sich abscheidende kristalline Rückstand abfiltriert und zweimal aus einem Aceton/Methanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das 1- (Methylsulfonyl) -2-oxo-3- - [1-methyl-4-nitroimidazolyl- (2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 180 bis 181 schmilzt.
Beispiel 5 :
Eine Lösung von 3, 0 g 1-(Methyl-thiocarbamoyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol in 25 ml Dimethylformamid, dem 3, 0 g Kaliumjodid zugegeben worden sind, wird 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriertund der Rückstand nacheinander mit heissem Äthanol und Methanol gewaschen und anschliessend aus einem Gemisch von Aceton/Methanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(Methyl-thiocarbamoyl)-2-oxo-3-[1-methyl-4-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 239 bis 2410 schmilzt.
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