PL84544B1

PL84544B1 - Amino-pyrazolopyrimidines and processes for their production[gb1396302a]

Info

Publication number: PL84544B1
Application number: PL1972175239A
Authority: PL
Original assignee: Cibageigy Ag
Priority date: 1971-04-27
Filing date: 1972-04-25
Publication date: 1976-04-30
Also published as: FR2134540A1; CH568320A5; AR205429A1; AT314527B; FR2134540B1; IL39247A; CA995668A; FI54122B; BE782658A; HU168494B; DD98288A5; DE2218717A1; DK138896C; SE395275B; GB1396302A; IE36312L; SU493069A3; DK138896B; AU471025B2; NL7205668A

Claims

zastrzezeniach w celu uproszczenia, przyjeto ogólny wzór 1 jako obejmujacy wszystkie zwiazki, jednak nalezy uwzglednic fakt, ze dla zwiazków o wzorze 1 i ich 5-N tlenków wyste¬ puja formy tautomeryczne, które czesciowo ilus¬ truje schemat 1. Zwiazki o ogólnym wzorze 1, jak i ich sole ad¬ dycyjne i ich 5-N tlenki wykazuja cenne wlasnos¬ ci antybakteryjne, przeciwgrzybiczne, antymiko- plazmatyczne, przeciwrobacze dzialaja przeciw pierwotniakom, jak i maja wlasnosci kokcydosta- tyczne, niszczace swidrowce i antymalaryczne. Zwiazki te moga wiec byc stosowane w lecznict¬ wie ludzi i zwierzat jako szczególnie cenne w zwalczaniu najróznorodniejszych mikroorganizmów. Zwiazki te sa szczególnie cenne w leczeniu zaka¬ zen dróg moczowych i przewodu pokarmowego. Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1 ich 5N- -tlenków szczególnie cenne wlasnosci niszczenia mikroorganizmów wykazuja te zwiazki o wzorze 1, w których Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy jak zwlaszcza metylowy lub etylowy, R2 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, a zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy. Wlasnosci antybakteryjne nowych zwiazków zo¬ staly potwierdzone szeregiem badan farmakolo¬ gicznych, w których wykazano, ze in vitro, np. N-5 tlenek 4-amino-l-metylo-3-(5-nitro-2-furylo) - 1H- -pirazolo [3, 4-d] - pirymidyny; 4-amino-l-metylo- -3-(5-nitro-2-furylo)-lH-pirazolo [3, 4-d]-pirymidy- na i l-metylo-4-metyloamino-3 - (5-nitro-2-fury- lo)-lH - pirazolo [3, 4-d]-pirymidyna dzialaja w dawkach 0,1—10,0 pig/ml, a zwlaszcza 1,0—10 \ig/ml wybitnie w kierunku hamowania wzrostu kultur szczepów bakterii Staphyloceccus aureous, Esche- richia coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella typhi i innymi. Stwierdzono równiez, ze myszy zarazone smiertelna dawka Staphylococcus aureous moga byc wyleczone za pomoca doustnego podawania 5-N tlenku 4-amino-l-metylo-3-(5-nitro-2-furylo)- -lH-pirazolo '[3, 4-d]-pirymidyny. Nowe zwiazki charakteryzuja sie wyjatkowo niska toksycznoscia, np. u myszy. Wysokosc dawek leczniczych zalezy od rodzaju infekcji, gatunku zwierzecia, jego wieku i wagi i przecietnie dla ssaków dzienna dawka wynosi 1—100 mg/kg wagi. Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rlf R2, R4 maja wyzej podane znaczenia, powstaja jesli na zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie dziala sie ami¬ na o ogólnym wzorze R4-NH2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego 5-N tlenek lub otrzymany 5-N tlenek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem. Reakcje te pro¬ wadzi sie korzystnie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji' z wodnoalkoholo- wym roztworem aminy o wzorze R4NH2, w tempe¬ raturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Jesli w zwiazku o wzorze 1, R4 ma oznaczac atom 4 wodoru, wówczas jako zasade mozna stosowac amoniak lub zwiazek zdolny do wydzielania amo¬ niaku w warunkach reakcji, jak np. heksamina. Ewentualne przeksztalcenie zwiazku o wzorze 1 w 5-N tlenek prowadzi sie za pomoca reakcji utle¬ nienia nadtlenkiem wodoru zwiazku o ogólnym wzorze 1, przy czym reakcje utlenienia nadtlenkiem wodoru prowadzi sie, np. w odpowiednim roz¬ puszczalniku, jak np. kwas octowy lodowaty lub utlenia sie zwiazek o wzorze 1 za pomoca orga¬ nicznego nadkwasu, jak np. nadkwasem octowym, który jednoczesnie stanowi rozpuszczalnik. W po¬ dany sposób mozna utleniac zwiazek o wzorze 1 za pomoca Ill-rzed.-amylowodoronadtlenku w obecnosci pieciochlorku molibdenu. Zwiazki o ogólnym wzorze 2, sa zwiazkami zna¬ nymi i moga byc wytworzone w wielostopniowej reakcji z nitrofurylonitryloimin o ogólnym wzorze 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie. Reak¬ cja tych zwiazków z dwunitrylem kwasu malono- wego prowadzi do wytworzenia zwiazków o ogól¬ nym wzorze 4, znanych z opisu patentowego Re¬ publiki Poludniowej Afryki nr 70/1303. Zwiazki o wzorze 2 mozna wytworzyc ze zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 4, przez poddanie ich reak¬ cji z ortoestrem o wzorze R2-C(OR)3, w którym R2 i R maja podane znaczenie, z tym, ze powstajacy w tej reakcji alkohol usuwany jest ze srodowiska reakcji na drodze chemicznej lub fizycznej. Usu¬ wanie alkoholu w ciagly sposób na drodze che¬ micznej polega np. na prowadzeniu reakcji w obec¬ nosci bezwodnika kwasu karboksylowego, np. bez¬ wodnika kwasu octowego, natomiast usuwanie al¬ koholu na drodze fizycznej, np. przez oddestylo- wywanie tworzacego sie alkoholu. Jesli zwiazki poddawane reakcji sa ciekle wówczas reakcje mozna prowadzic bez rozpuszczalnika, jezeli na¬ tomiast oba zwiazki maja postac stala, wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci bezwodnego nie- reaktywnego rozpuszczalnika. Zwiazki wedlug wynalazku ewentualnie w po¬ staci ich 5-N tlenków jak i soli addycyjnych z kwasami mozna stosowac do wytwarzania pre¬ paratów farmaceutycznych, zawierajacych co naj¬ mniej jedna substancje czynna o wzorze 1 razem z farmakologicznie dozwolonym stalym nosnikiem albo cieklym rozcienczalnikiem. Jako odpowiednie stale nosniki stosuje sie sub¬ stancje ogólnie znane, zazwyczaj uzywane przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych, przy czym dobór nosnika zalezy od celu zastosowania preparatu. Preparaty te wytwarza sie wiec w od¬ powiedniej postaci i jak np. dla uzytku zewnetrz¬ nego, np. do dezynfekcji zdrowej skóry, czy de¬ zynfekcji ran i ewentualnie do Uczenia dermatozy i zakazen blon sluzowych wywolanych przez bak¬ terie, preparaty te moga byc wytwarzane w po¬ staci masci, pudru, tinktur. Preparaty do stosowania zewnetrznego zawiera¬ ja korzystnie 0,1—5,0% wagowych substancji czyn¬ nej. W celu uzyskania preparatów w postcci od¬ powiedniej do dezynfekcji jamy ustnej stosuje sie zarówno preparaty w postaci plynów do plukania gardla, jak i koncentratów do ich wytwarzania, zwlaszcza w postaci alkoholowych roztworów za- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6384 544 6 wierajacych 1—5% substancji czynnej i ewentual¬ nie zawierajacych dodatkowo gliceryne i/lub sub¬ stancje zapachowe, jak równiez preparaty te mozna stosowac w postaci tabletek do ssania, tj. tabletek zawierajacych odpowiednie, stosunkowo 5 niskie dawki substancji czynnej, jak np. 0,2—20°/o wagowych, razem ze stosunkowo znaczna iloscia cukru lub innego zwiazku podobnego oraz innymi ogólnie stosowanymi srodkami pomocniczymi, jak srodek wiazacy i substancje zapachowe. 10 W celu uzyskania preparatów odpowiednich do doustnego stosowania w leczeniu infekcji dróg moczowych, wytwarza sie preparaty w postaci sta¬ lej, jak np. zawierajacych dawki jednostkowe ta¬ bletek, drazetek lub kapsulek, np. zawierajacych 15 10—90% substancji czynnej. Preparaty te w tej postaci stosuje sie w dziennych dawkach 0,1— 2,5 g dla ludzi doroslych i odpowiednio mniejsze dla dzieci. Wszystkie wyzej wymienione formy uzytkowe 20 moga zawierac sama substancje czynna o ogólnym wzorze 1 lub równiez i inne znane farmakologicz¬ nie czynne substancje o dzialaniu antybakteryjnym i/lub przeciwgrzybicznym, np. w celu rozszerzenia zakresu dzialania zwiazku wedlug wynalazku, ta- 25 kie jak np. 5-7-dwuchloro-2-metylo-8-chinolinol lub inne pochodne 8-chinolindu razem z sulfa- merazyna lub sulfafurazolem lub innymi pochod¬ nymi sulfanilamidu, z chloroamphenicolem lub te- tracyklina i innymi antybiotykami, jak i anilid 30 kwasu 3,4',5-trójbromosalicylowego lub inny chlo¬ rowcowany anilid kwasu salicylowego, razem z chlorowcowanymi bezoksazolami lub benzoksa- zolonami, z polichlorohydroksydwufenylometanem, z dwusiarczkami chlorowco-dwuhydroksy-dwufe- 35 nylu, z 4,4'-dwuchloro-2-hydroksydwufenyloeterem lub 2',4,4' - trójchloro-2-hydroksy-dwufenyloetera- mi i innymi polihalogenohydroksydwufenyloetera- mi lub z bakteriobójczymi zwiazkami czwartorze¬ dowymi, albo z pewnymi pochodnymi kwasu dwu- 40 tiokarbaminowego, jak dwusiarczek czterometylo- tiouramidu. Mozna równiez stosowac nosniki takie, które same posiadaja juz odpowiednie wlasnosci farmakologiczne, jak np. siarka uzyta jako pod¬ stawowy proszkowaty material lub stearynian cynku jako skladowa masci cynkowych. Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja, nizej po¬ dane przyklady, w których temperatury podano w stopniach Celsjusza. Przyklad I. Mieszanine 20,0 g 4-cyjano-5- 50 -etoksymetylenoamino - l-metylo-3 - (5-nitro-2-fu- rylo)-pirazolu, 200 ml etanolu i 100 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,88, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine 55 poreakcyjna chlodzi sie i wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa wcda i suszy. Po krystalizacji z dwumetyloformamidu otrzymuje sie 4-amino-l-metylo-3- (5-nitro-2-furylo)- lH-pirazo- lo [3,4-d] pirymidyne o temperaturze rozkladu 6o 305°C, wydajnosc 80%. Otrzymany zwiazek cha¬ rakteryzuja nastepujace wartosci widma NMR (kwas trójfluorooctowy) 5 (ppm) 8,75 (2H, s. wy¬ mienne), 8,70 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,44 (1H, d), 4,26 (3H,s). 65 45 Przyklad II. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast 4-cyjano-5 - etoksymetylonoamino - 1-me- tylo-3-(5-nitro-2-furylo)-pirazolu stosuje sie 4-cy- jano-5-(l-etoksyetylidenoamino) - l-metylo-3- (5- -nitro-2-furylo) - pirazol. Otrzymuje sie 4-amino- -l,6-dwumetylo-3 - (5-nitro-2-furylo) - lH-pirazolo [3,4-d]-pirymidyne o temperaturze rozkladu powy¬ zej 300°C. Wydajnosc 30%. Otrzymany zwiazek charakteryzuja nastepujace wartosci widma NMR (w kwasie trójfluoroocto- wym): 8 (ppm) 8,51 (2H, s, wymienny), 7,65 (1H, d), 7,45 (1H, d), 4,23 (3H, s), 2,83 (3H, s). Przyklad III. Mieszanine 10,0 g 4-cyjano-5- -etoksymetylenoamino - l-metylo-3- (5-nitro-2-fu- rylo)-pirazolu i 100 ml 33% roztworu etanolowego metyloaminy ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, a nastepnie chlodzi sie i krysta¬ liczny produkt odsacza, przemywa eterem i suszy. Po krystalizacji z dwumetyloformamidu otrzymuje sie 4-metyloamino-l-metylo-3- (5-nitro-2 - furylo)- -lH-pirymidyne o temperaturze topnienia 280°C. Wydajnosc 85%. Przyklad IV. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie III, przy uzyciu 4-cyjano-5-etoksyme- tylenoamino - l-metylo-3- (5-nitro-2-furylo) -pira- zolu i równomolarnej ilosci etanoloaminy zamiast metyloaminy otrzymuje sie 4-(2-hydroksyetyloa- mino) - l-metylo-3-(5-nitro-2-furylo) - lH-pirazolo [3,4-d] - pirymidyne o temperaturze topnienia 212°C. Wydajnosc 90%. Przyklad V. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie III, przy uzyciu 4-cyjano-5-etoksyme- tylenoamino-l-metylo-3 - (5-nitro-2-furylo) - pira- zolu i równomolarnej ilosci 3-metoksy-propyloa- miny zamiast metyloaminy otrzymuje sie 4-(3-me- toksypropyloamino) - l-metylo-3- (5-nitro-2-fury- lo)-lH-pirazolo '[3,4-d] pirymidyne o temperaturze topnienia 173°C. Wydajnosc 85%. % Przyklad VI. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie III, przy uzyciu 4-cyjano-5-etoksyme- tylenoamino-l-metylo-3 - (5-nitro-2-furylo) - pira- zolu i równomolarnej ilosci alliloaminy zamiast metyloaminy otrzymuje sie 4-alliloamino-l-metylo- -3-(5-nitro-2-furylo) - lH-pirazolo [3,4-d]-pirymi- dyne o temperaturze topnienia 177°C. Wydajnosc 70%. Przyklad VII. Mieszanine 2,0 g 4-amino-l- -metylo-3- (5-nitro-2-furylo) lH-pirazolo [3,4-d]-pi- rymidyny w 100 ml lodowatego kwasu octowego i 10 ml 30% nadtlenku wodoru (% wagowy), utrzy¬ muje sie w temperaturze otoczenia w ciagu 3 dni. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do suchosci, produkt oddziela- przemywa kwasem octowym i suszy. Po krystalizacji z wody otrzy¬ muje sie 5-N-tlenek 4-amino-l-metylo-3-(5-nitro- -2-furylo)-lH-pirazolo [3,4-d]-pirymidyny o tem¬ peraturze topnienia 285°C. Wydajnosc 45%. Otrzymany produkt charakteryzuja nastepujace wartosci widma NMR (kwas trójfluorooctowy): 8 (ppm) 8,53 (1H, s, wymienny); 8,25 (1H, s); 8,00 (1H, s, wymienny); 7,17 (1H, d); 6,95 (1H, d); 3,70 (H, s) oraz widma podczerwieni: 3490, 1640, 1572 cm-1 (nujol).7 Przyklad VIII. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie III przy uzyciu 4-cyjano-5-etoksyme- tyloamino-l-metylo-3- (5-nitro-2-furylo) - pirazolo [3,4-d] -pirymidyny i równomolarnej ilosci dwu- etyloaminy zamiast dwumetyloaminy otrzymuje sie 5 4-etyloamino-l-metylo-3 - (5-nitro-2-furylo) - 1H- -pirazolo [3,4-d] -pirymidyne o temperaturze top¬ nienia 240°C. Wydajnosc 90%. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania pochodnych 5-nitrofura- nu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa lub ety¬ lowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, albo ko- l5 rzystnie atom wodoru, R4 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa, nizsza grupe alkenylowa, ni- skoalkoksyniskoalkilowa, a korzystnie atom wodo¬ ru lub nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa lub etylowa oraz ich N-tlenków i soli addycyj- 2o nych z kwasami zwiazków o wzorze 1 oraz ich N-tlenków, znamienny tym, ze na zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R jest nizsza grupa al¬ kilowa, a Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie dziala sie amina o wzorze R4-NH2, o której R4 ma 25 wyzej podane znaczenie a otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w odpowiedni 5-N- 8 -tlenek wzglednie otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub odpowiedni 5-N-tlenek w razie potrzeby prze¬ ksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4 jest wodorem do reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 2, w którym R, Ri i R4 maja wyzej podane znaczenie stosuje sie jako zasade amoniak.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R2 jest atomem wodoru na zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Rj maja wyzej podane znaczenia, a R2 jest wodorem dziala sie amina o wzorze R4-NH2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym R, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie z amina o wzorze R4NH2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie prowadzi sie w wodno-alkoholowym roztworze.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w celu wytworzenia 5-N-tlenku zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym Rly R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzorze 1 utlenia sie nad¬ tlenkiem. s84 544 R,x/H IM (a) 11 02N^Q (b) 1 0,N '2IN-XQ (c) R1 (d) Schemat J84 544 OM^t O H R4 02N /i/zoV 1 Uli X 7 ix. * Hjr^r R2 CN 0" .['i 1 /OR 1 XP 02N^0-C Hzdri 02N^o- /^oW CN i LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1130-76, nakl. 105+20 egz. Cena 10 zl PL