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Azine von sechs- und siebengliedrigen Thiazaheteroeyclen Die vorliegende
Erfindung betrifft erfahren zur Herstellung von neuen Azinen mit wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften und von zugehörigen Zwischenprodukten, diese Verbindungen als neue
Stoffe und sie enthaltende therapeutische Präparate.
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Die erfindungsgemässen neuen Azine entsprechen der allgemeinen Formel
I,
in welcher eines der Symbole R1 und R2 eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder die 2-Propinylgruppe,
und das andere ebenfalls eine dieser
Definition entsprechende Gruppe, eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen
oder Wasserstoff, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methylgruppen,
A eine Methylen-, Aethyliden- Aethylen- oder Propylengruppe und einer der Indices
m und n 1 und der andere Null bedeutet.
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In den neuen Azinen der allgemeinen Formel I sind R1 und/oder R2
als definitionsgemässe Alkenylgruppen beispielsweise l-Methylallyl-, 2-Butenyl-,
3-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butenyl-
und vor allem Allyl- oder 2-Methylallylgruppen. Als definitionsgemässe Alkylgruppe
ist R1 oder R2 beispielsweise die Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl oder insbesondere die Methylgruppe. Eine Propylengruppe
A kann, bezogen auf die benachbarte Carbonylgruppe, sowohl die 1-Methyläthylengruppe
als auch die 2-Methyläthylengruppe sein.
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Die neuen Azine der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss
hergestellt, indem man
a) ein Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel
II,
in welcher R1, R2, R3, A und m die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einem reaktionsfähigen Ester bezüglich der Hydroxygruppe einer Verbindung der
allgemeinen Formel III,
in welcher X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und R4, A und n die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in welcher Hal Chlor oder Brom bedeutet und R1, R2, R3, R4, A,
m und n die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung
der allgemeinen Formel V,
in welcher R5 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und R1, R2, R3 und R4
die unter der Formel 1 angegebene Bedeutung haben, ringschliessenden Bedingungen
aussetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
in welcher R2a Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
und R3, R4, A, m und n die unter der Formel I angegebene
Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit der je nach Anzahl
der an Stickstoffatome gebundenen Wasserstoffatomemindestens äquimolaren bzw. mindestens
doppeitmolaren Menge eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der allgemeinen
Formel VII, R1a - OH (VII) in welcher R1a eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder die 2-Propinylgruppe bedeutet, umsetzt, oder gewünschtenfalls d) eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, in welcher R1 Wasserstoff und R2 eine Alkenylgruppe mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die 2-Propinylgruppe bedeutet, während R3, R4, A,
m und n die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels mit einern reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
VIII, b R1 - OH (VIII) in welcher Rlb eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
<fie 2-Propinylgruppe oder eine Alkylgruppe mit
höchstens 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, umsetzt.
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Umsetzungen von Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel II mit
reaktionsfähigen Estern bezUg lich der Hydroxygruppe von Verbindungen der allgemeinen
Formel III gemäss a) werden in einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgefUhrt. Beispielsweise erfolgt die
Umsetzung in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Aethyldiisopropylamin
oder Triäthylamin, als säurebindendem Mittel z.B. in Acetonitril oder in einem Halogenkohlenwasserstoff,
wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Gegenwart eines anorganischen basischen
Stoffes, wie Natrium- oder Kaliumacetat, als säurebindendem Mittel in einem niederen
Alkanol, wie Methanol, Aethanol, Propanol oder Butanol, bei Temperaturen zwischen
ca.
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20 und 140"C und nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, vorzugsweise
jedoch bei Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Man kann das umzusetzende
Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel II auch unmittelbar vor der erfindungsgemässen
Umsetzung in ein Salz UberfUhren, indem man der -das betreffende Thiosemicarbazon
enthaltenden Lösung das säurebindende Mittel
vor dem reaktionsfähigen
Ester der Verbindung der allgemeinen Formel III zufügt. Ferner kann man Thiosemicarbazone
der allgemeinen Formel II auch in Abwesenheit säurebindender Mittel mit reaktionsfähigen
Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel III, insbesondere von solchen mit
einer niederen Alkylgruppe als X und 1 als Index n in der Wärme, z.B. in einem niederen
Alkanol bei dessen Siedetemperatur, umsetzen.
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Als reaktionsfähige Ester bez-iglich der Hydroxygruppe von Verbindungen
der allgemeinen Formel III eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester,
wie die Chlorwasserstoffsäure- oder Bromwasserstoffsäureester, z.B. die 2-Chlor-
oder 2-Brom-essigsäure oder -propionsäure, die 3-Chlor- und 3-Brompropionsäure oder
-buttersäure, die 4-Chlor- oder 4-Brom-buttersäure oder -valeriansäure oder die
4-Chlor- oder 4-Brom-3-methylbuttersäure sowie die Methyl-, Aethyl- oder Tert.butylester
dieser Säuren.
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Ferner kommen auch Sulfonsäureester, insbesondere Arensulfonsäureester,
wie die p-Toluolsulfonsäureester,und Methansulfonsäureester, als Ausgangsstoffe
in Betracht.
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Als ringschliessende Bedingung zur Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen formel IV in
Azine der allgemeinen Formel I gemäss b)
kommt vor allem die Einwirkung eines säurebindenden Mittels in einem inerten organischen
Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder in der Wärme, z.B. bei Temperaturen zwischen
ca. 20 und 140"C, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, in Betracht. Als säurebindende
Mittel eignen sich beispielsweise tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin oder
Aethyldiisopropylamin, und als inerte organische Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril,
Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder niedere Alkanole
wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder Butanol.
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An Verbindungen der allgemeinen Formel V kann der Ringschluss beispielsweise
durch blosses Erwärmen, z.B. in Toluol, oder Erwärmen in Gegenwart einer Base, z.B.
mit Trimethylamin oder Aethyldiisopropylamin in einem inerten organismen Lösungsmittel
wie Acetonitril, oder mit Natriumethoxid in Methanol, vorzugsweise auf die Siedetemperatur
des Lösungsmittels, vollzogen werden.
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Als säurebindende Mittel fflr die Umsetzung von Verbindungen der
allgemeinen Formel VI mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen
Formel
VII gemäss c) eignen sich beispielsweise Alkalimetallverbindungen, z.B. Hydride,
Amide, Alkoxide oder Hydroxide wie Natriumhydrid, Lithium- oder Natriumamid, Natriummetkoxid
oder -äthoxid, bzw. Natrium-oder Kaliumhydroxid. Die Umsetzungen werden in inerten
organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylbromid, N,N,N',N',N'',N''-Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Dimethylsulfoxid, Benzol oder Toluol oder bei Verwendung von Alkalimetall-alkoxiden
oder Alkalihydroxiden überdies in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol,
durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen Raumtemperatur
und Siedetemperatur des eigesetzten Lösungsmittels. Eine vorteilhafte Ausführungsform
des Verfahrens besteht darin, dass man die umzusetzende Verbindung der allgemeinen
Formel VI zunächst mit dem säurebindenden Mittel, z.B. mit Natriumhydrid, in dem
fUr die Umsetzung vorgesehenen Lösungsmittel in ein Salz, z.B. das Natriumsalz,
UberfUhrt und hierauf den reaktionsfähigen Ester allmählich zufUgt.
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Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel
VII eignen sich vor allem deren Halogenwasserstoffsäureester, wie die Bromide, Jodide
und Chloride, ferner Sulfonsäureester, z.B. Arensulfonsäureester, wie die p-Toluolsulfonsäureester,
oder Alkansulfonsäureester, wie die Methansulfonsäureester.
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Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 Wasserstoff und R2 eine Alkenylgruppe mit-3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die
2-Propinylç gruppe bedeutet, mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII gemäss d) können ganz analog den Umsetzungen gemäss c) durchgefUhrt
werden, wobei dieselben säurebindenden Mittel wie auch dieselben Typen von reaktionsfähigen
Estern in Betracht kommen.
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Als weitere reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII seien ferner Dimethylsulfat und Diäthylsulfat genannt.
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Von den als Ausgangsstoffe ftlr die Umsetzung a) benötigten Thiosemicarbazonen
der allgemeinen Formel II sind solche, in denen m Null ist, z.B. in den schweizerischen
Patentschriften Nr. 458 358, Nr. 511 877 und Nr. 511 878, in der französischen Patentschrift
Nr. 1498.008 und in der britischen Patentschrift Nr. 1.122.604 beschrieben, und
weitere analog den bekannten Verbindungen herstellbar.
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Zu den bisher nicht bekannten Thiosemicarbazonen der allgemeinen
Formel II, in denen m = l und zugleich R1 Wasserstoff ist, gelangt man beispielsweise
durch Umsetzung von N-Acylisothiocyanaten der allgemeinen Formel IX,
in welcher Hal Chlor oder Brom und m 1 bedeutet, und R3 und A die unter der Formel
1 angegebene Bedeutung haben, mit Thiosemicarbaziden, die in 4-Stellung durch eine
Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die 2-Propinylgruppe substituiert
sind, z.B. in Acetonitril bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur zu
1,6-disubstituierten 2,5-Dithiobiharnstoffen der allgemeinen Formel X,
in welcher R2 die eingeschränkte Bedeutung einer Alkenyl gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder der 2-Propinylgruppe hat und R3 und A die unter der Formel I und Hal und m
die unter der Formel IX angegebene Bedeutung haben, umsetzt und an den Verbindungen
der allgemeinen Formel X einen Ringschluss unter den fUr den Ringschluss an Verbindungen
der allgemeinen Formel IV gemäss Verfahren b)
angegebenen Bedingungen
vollzieht. Die N-AcyL-isothiocyanate der allgemeinen Formel IX werden ihrerseits
vorzugsweise in situ unmittelbar vor der Reaktion mit den Thiosemicarbaziden durch
Umsetzung der Chloride von der Definition fUr R3, A, m und Hal entsprechenden niederen
Halogenalkansäuren mit Kalium- oder Natriumrhodanid hergestellt.
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Einige reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel
III sind bekannt und weitere analog zu den bekannten herstellbar.
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Die als Ausgangsstoffe für den Ringschluss gemäss t benötigten, bisher
nicht bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise durch
Umsetzung eines Hydrazons der allgemeinen Formel XI,
in welcher R2, R4, A und n die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit
einem N-Acyl-isothiocyanat der allgemeinen Formel IX, in dem jedoch m wie auch R3
und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und Hal die unter der Formel
IX angegebene Bedeutung hat, beispielsweise in Acetonitril
bei
Raumtemperatur oder nötigenfalls schwach erhöhter Temperatur herstellbar. Von den
Hydrazonen der allgemeinen Formel XI sind einzelne, in denen n Null ist, in der
schweizerischen Patentschrift Nr. 51t 878 beschrieben und weitere können ebenfalls
auf die dort angegebene Weise hergestellt werden.
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Zu Verbindungen der allgemeinen Formel V gelangt man durch Umsetzung
eines der bereits erwähnten Hydrazone der allgemeinen Formel XI, in welchem n Null
ist, während R2 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
N-Acyl-isothiocyanat der allgemeinen Formel XII,
in welcher R3 die unter der Formel I und R5 die unter der Formel V angegebene Bedeutung
hat, beispielsweise in Acetonitril bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur.
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N-Acyl-isothiocyanate der allgemeinen Formel XII können ihrerseits
analog zu denjenigen der allgemeinen Formel IX hergestellt werden.
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Verbindungen der allgemeinen Formel VI fflr die Umsetzungen gemäss
c) lassen sich ganz analog den Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise
analog zu
den Verfahren a) und b) herstellen, indem man anstelle
von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II bzw. IV oder V analoge Verbindungen,
in denen mindestens eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere gegebenenfalls
eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, während die übrigen Symbole
die unter der Formel I bzw. unter der Formel IV bzw. unter der Formel V angegebene
Bedeutung haben, verwendet.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der
unter a) bis d) genannten Verfahren und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren
auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe
als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfUhrt
oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls
in Form eines Salzes verwendet Die Azine der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von Tumoren,
wie im Tierversuch bei subcutaner und oraler Applikation z.B. am Walker-Carcinom
der Ratte und am durch Dimethylbenzanthracen induzierten Mammacarcinom der Ratte
festgestellt werden kann. Zugleich ist die Toxizität der Azine der allgemeinen Formel
I im Vergleich zu ihrer tumorhemmenden
Zirksamkeit gering, so dass
die Azine der allgemeinen Formel I zur Behandlung von neoplastischen Krankheiten
der Säugetiere Verwendung finden können.
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Die vorliegende Erfindung betrifft besonders diejenigen neuen Azine
der allgemeinen Formel I, in denen R1, R R4 und A Reste entsprechend den Definitionen
unter der Formel I sind, und R2 ebenfalls ein Rest entsprechend der dort gegebenen
Definition, jedoch vorzugsweise mit Ausnahme von Wasserstoff ist, m 1 und n Null
bedeutet, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Azine enthaltende therapeutische
Präparate. Vor allem betrifft die Erfindung Azine der allgemeinen Formel I, in denen
mindestens eines der Symbole R1 und R2 eine Allyl-, 2-tIethylallyl- oder 2-Propinylgruppe
bedeutet und gegebenenfalls eines der genannten Symbole Weerdies eine Methylgruppe
und R1 Uberdies Wasserstoff bedeuten kann, R3 und R4 die unter der Formel I definierte
Bedeutung haben, A eine Methylen-, Aethyliden- oder Aethylengruppe, m 1 und n Null
ist.
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Insbesondere betrifft die Erfindung die in den Beispielen genannten
Erfindungen, in erster Linie das
2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Propinyl)-5-methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion, das 2,2'-Azin
des 3-Allyl-5-methyl-2 ,4-thiazolidindion und des 3-Methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3I-I)-dion,
das 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2 ,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)
-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion und das 2,2-Azin des 3-Methyl-2 ,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Propinyl)-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion.
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Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von
Azinen der allgemeinen Formel I liegen für Säugetiere zwischen 1 mg und 150 mg pro
kg Körpergewicht und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer
oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation.
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Die Azine der allgemeinen Formel I werden oral oder rektal, beispielsweise
in Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees oder Kapseln bzw. Suppositorien,
und parenteral als Injektionslösungen angewendet.
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Doseneinheitsformen ftlr die orale Anwendung enthalten als Wirkstoffe
vorzugsweise zwischen 20% und 90% eines Azins der allgemeinen Formel I. Zu ihrer
Herstellung vermischt man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen,
wie Lactose, Saccharose, Sorbit,
Mannit; Stärken wie Kartoffelstärke,
Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, Magnesium- oder Calciumstearat
oder Polyäthylenglykolen, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Letztere Uberzieht man beispielsweise mit t konzentrierten Zuckerlösungen, welche
z.E. noch arabischen Gummit, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit
einem in leichtflUchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelösten Lack. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefUgt werden, z.B. zur Kennzeichnung
verschiedener Wirkstoffdosen.
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Anstelle von Doseneinheitsformen kann man auch die Azine der allgemeinen
Formel I als solche in geeigneter Kristall- bzw. Partikelgrösse, z.B. gemischt mit
Nahrungsmitteln, insbesondere in Form von Milch-shakes, oral verabreichen.
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Als Doseneinheitsformen für rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien,
welche aus einer Kombination' eines Azins der allgemeinen Formel I mit einer Neutralfettgrundlage
bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes
mit Polyäthylenglykolen
enthalten, in Betracht.
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Als parenterale Applikationsformen kommen Ampullen mit wässrigen,
mittels geeigneter Lösungsvermittler und/oder Emulgatoren hergestellten Dispersionen
von Azinen der allgemeinen Formel I in Betracht.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Azinen
der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen. Sie sollen
den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken.
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Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 12,2 g (0,050 Mol) Dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon),
9,2 g (0,060 Mol) 2-Brompropionsäure und 10,3 g (0,125 Mol) wasserfreies Natriumacetat
werden in 150 ml abs. Aethanol 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Nach
dem Abkühlen lässt man 150 ml Wasser zulaufen und nutscht das ausgefallene Produkt
ab.
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Das Nutschgut wird nacheinander mit je 50 ml Wasser, Isopropanol und
Aether nachgewaschen und anschliessend im Wasserstrahlvakuum bei 500 getrocknet.
Man erhält so das 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion und des Dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4
(3H) -dion vom Smp. 170,5 - 171,5°.
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In analoger Weise werden hergestellt: 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 5-Methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H);dion, Smp. 153-154°, ausgehend von
56,0 g (0,220 Mol) 5-Methyl-dihydro-2H-l,3-thiazin-2,4(3H) -dion-2- (4-allyl-3-thiosemicarbazon),
39,8 g (0,260 Mol) 2-Brom-propionsäure und 45 g (0,55 Mol) wasserfreiem Natriumacetat
in 500 ml abs. Aethanol; 2,2'-Azin des 3-Allyl-2,4-thiazolidindion und des 6-Methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H>dion,
ausgehend von 5,16 g (0,020 Mol) 6-Methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon),
3,35 g (0,024 Mol) Bromessigsäure und 4,1 g (0,05 Mol) wasserfreiem Natriumacetat
in 75 ml abs.Aethanol;
2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2 ,4-thiazolidindion
und des Dihydro-1,3-thiazepin-2,4(3H,5H)-dion, ausgehend von 0,516 g (0,002 Mol)
Dihydro-1,3-thiazepin-2,4(3H,5H)-dion-2-(4-allyl) 3-thiosemicarbazon), 0,36 g (ca.0,0024
Mol) 2-Brompropionsäure und 0,41 g (0,005 Mol) wasserfreiem Natriumacetat in 15
ml abs. Aethanol.
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Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 15,0 g (0,118
Mol) 3-Chlorpropionsaurechlorid werden in 75 ml abs. Acetonitril gelöst und unter
Rühren bei 0-5° portionenweise innerhalb 40 Minuten mit 11,5 g (0,118 Mol) Kaliumrhodanid
versetzt. Anschliessend rührt man das Gemisch weitere 30 Minuten bei 3-50 und tropft
dann innerhalb 15 Minuten bei 5-10° eine Lösung von 15,5 g (0,118 Mol) 4-Allyl-3-thiosemicarbazid
[vgl. G. Pulvermacher und H.Hempel, Ber. 27, 625 (1894)i in 50 ml Acetonitril zu.
Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es
noch eine Stunde bei 200, versetzt es dann mit 200 ml -Aether und nutscht das ausgefallene
Produkt ab. Das Nutschgut wird nacheinander mit je 200 ml Wasser, Isopropanol und
Aether gewaschen. Nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur erhält
man den l-Allyl-6-(3-chlorpropionyl)-2,5-dithiobiharnstoff, der bei 144 unter Zersetzung
schmilzt.
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In analoger Weise werden hergestellt: 1-Allyl-6-methacryloyl-2,5-dithio-biharnstoff,
Smp. 113-115°, ausgehend von 41,8 g (0,400 Mol) Methacryloylchlorid, 38,8 g (0,400
Mol) Kaliumrhodanind und 52,4 g (0,400 Mol) 4-Allyl-3-thiosemicarbazid; 1-Allyl-6-crotonoyl-2,5-dithio-biharnstoff,
Smp. 132-134°, ausgehend von 10,5 g (0,100 Mol) Crotonoylchlorid, 9,7 g (0,100 Mol)
Kaliumrhodanid und 13,1 g (0,100 Mol) 4-Allyl-3 - thiosemicarbazon; 1-Allyl-6-(4-chlorbutyryl)-2,5-dithio-biharnstoff,
Smp. 152° unter Zersetzung, ausgehend von 28,2 g (0,200 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid,
19,44 g (0,200 Mol) Kaliumrhodanid und 26,2 g (0,200 Mol) 4-Allyl-3-thiosemicarbazid.
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b) 28,0 g (0,100 Mol) l-Allyl-6-(3-chlorpropionyl)-2,5-dithio-biharnstoff
und 13 g (0,100 Mol) Aethyldiisopropylamin werden in 150 ml Acetonitril während
30 Minuten auf 80-900 erhitzt. Aus der anfänglich klaren Lösung scheidet sich bereits
nach kurzer Zeit ein Niederschlag ab. Man kühlt mittels eines Eis-Wasser-Bades auf
50 ab und nutscht den Niederschlag ab. Das Nutschgut wird mit 100 ml Acetonitril-Aether
(1:2) und 100 ml Aether nachgewaschen und anschliessend im Wasserstrahlvakuum bei
500 getrocknet. Man erhält das Dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon)vom
Smp. 166-167°,
In analoger Weise werden hergestellt: 5-Methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon),
Smp. 184-185°, ausgehend von 112 g (0,439 Mol) 1-Allyl-6-methylcryloyl-2,5-dithio-biharnstoff
und 63,4 g (0,630 Mol) Triäthylamin; 6-Methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon),
Smp. 162-163°, ausgehend von 14,0 g (0,054 Mol) 1-Allyl-6-crotonoyl-2,5-dithio-biharnstoff
und 7 g (0,054 Mol) Aethyldiisopropylamin; Dihydro-1,3-thiazepin-2,4(3H,5H)-dion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon),
Smp. 165-166°, ausgehend von 1,5 g (0,005 Mol) 1-Allyl-6-(4-chlorbutyryl)-2,5-dithio-biharnstoff
und 0,7 g (0,005 Mol) Aethyldiisopropylamin.
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Beispiel 2 63,4 g (0,19 Mol) 3-Allyl-2,4-thiazolidindion-2-[4 (4-chlorbutyryl)-3-thiosemicarbazon
und 23,2 g (0,23 Mol) Triäthylamin werden in 300 ml Acetonitril 90 Minuten bei einer
Badtemperatur von 1000 unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
mittels eines Eis-Wasser-Bades auf 0-5° abgekühlt, das ausgefallene 2,2'-Azin des
3-Allyl-2 ,4-thiazolidindion und des Dihydro-1,3-thiazepin-2,4(3H,5H)-dion abgenutscht
und nacheinander mit je 100 ml Acetonitril und Aether nachgewaschen. Nach 24-stündigem
Trocknen im Wasserstrahlvakuum schmilzt die Substanz bei 183-184".
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 7,30 g (0,050 Mol)
4-Chlorbutyrylchlorid werden in 30 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren bei 0°
portionenweise mit 4,85 g (0,050 Mol) gut getrocknetem, pulverisiertem Kaliumrhodanid
innerhalb 40 Minuten versetzt.
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Das Genisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf
das ausgeschiedene Kaliumchlorid abfiltriert.
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Zu der erhaltenen Lösung des rohen N-(4-Chlorbutyryl)-isocyanats
lässt man innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 8,27 g (0,050 Mol) 3-Allyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon
(vgl. schweiz. Patentschrift 511 878) in 70 ml
Acetonitril zutropfen
und rührt hierauf das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird
das ausgefallene Rohprodukt abgenutscht, das Nutschgut in 125 ml Wasser suspendiert
und dann wieder abgenutscht und nacheinander mit je 60 ml Wasser, Isopropanol und
Aether nachgewaschen. Nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur
schmilzt das erhaltene 3-Allyl-2,4-thiazolidin-2-[4-(4-chlorbutyryl)-3-tlliosemicarbazon]
bei 1600 unter Zersetzung.
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Beispiel 3 8,5 g (0,033 Mol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des Dihidro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion werden in 40 ml abs. Dimethylformamid
gelöst und unter Rühren in Stickstoffatmosphre bei 00 mit 1,6 g einer 50%-igen Natriumhydriddispersion
in Mineralöl versetzt. Anschliessend rührt man eine Stunde bei 0-5° bis keine Wasserstoffentwicklung
mehr feststellbar ist und tropft dann innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 4,7 g
(0,039 Mol) 3-Brompropin in 10 ml Dimethylformamid zu. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 30 ml Hexan und 20 ml Aether
versetzt. Das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Propinyl)-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion
wird abgenutscht und nacheinander mit 100 ml Wasser, 50 ml Isopropanol und 50 ml
Aether nachgewachen. Nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum bei 50° schmilzt die
Substanz bei 228-228,5°.
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 5,1 g (0,040 Mol)
3-Chlorpropionylchlorid werden in 25 ml abs. Acetonitril gelöst und unter Rühren
bei 0o portionenweise mit 3,9 g (0,040 Mol) gut getrocknetem, pulverisiertem Kaliumrhodanid
innerhalb 40 Minuten versetzt.
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Ansdiliessend rührt man das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur
und filtriert dann das ausgeschiedene Kaliumchlorid ab.
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Zu der erhaltenen Lösung des rohen N-(3-Chlorpropionyl)-isothiocyanats
lässt man innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 5,8 g (0,040 Mol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon
(vgl. schweiz. Patentschrift 511 878) in 50 ml Acetonitril zutropfen und rührt hierauf
das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Rohprodukt
wird abgenutscht, das Nutschgut in 100 ml Wasser suspendiert und dann wieder abgenutscht
und nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml Isopropanol und 50 ml Aether nachgewaschen.
Nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur erhält man das 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(3-chlorpropionyl)-3-thiosemicarbazon],
welches bei 1500 unter Zersetzung schmilzt.
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b) 10,1 g (0,034 Mol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(3-chlorpropionyl)-3-thiosemicarbazon],
5,8 g (0,034 Mol) Aethyldiisopropylamin und 80 ml Acetonitril werden 90 Minuten
bei einer Badtemperatur von 1000 unter Rückfluss gekocht.
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Hierauf wird das Reaktionsgemisch mittels eines Eis-Wasser-Bades auf
0-5° abgekühlt, das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und
des Dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion abgenutscht und nacheinander mit je 25 ml
Acetonitril und Aether nachgewaschen. Nach 24-stündigem Trocknen im Wasserstrahlvakuum
schmilzt die Substanz bei 205,5206,5O.
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Beispiel 4 14,9 g (0,050 Mol) 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des Dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion werden in 60 ml abs. Dimethylformamid
gelöst und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei 0° mit 2,45 g einer 50%-igen
Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt. Anschliessend rührt man das Gemisch
bei 0-59, bis keine Wasserstoffentwicklung mehr feststellbar ist, was etwa eine
Stunde dauert. Hierauf tropft man innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 4,9 g (0,055
Mol) 2-Methylallylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zu und rührt das Reaktionsgemisch
anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur, Dann wird es mit 40 ml Hexan und 30
ml Aether versetzt und das ausgefallene 2,2t-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl)-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion abgenutscht und nacheinander
mit 100 ml Wasser, 50 ml Isopropanol und 50 ml Aether gewaschen. Nach Trocknen im
Wasserstrahlvakuum schmilzt die Substanz bei 115-116°.
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In analoger Weise werden hergestellt: 2 ,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion, Smp. 139-140°, ausgehend von
14,9 g (0,050 Mol) 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl
-2,4-thiazolidindion
und des Dihydro-211- 1, 3-thiazin-2 ,4(3ff) -dion, 2,45 g 50%-iger Natriurnhydrid-Dispcrsion
und 7,8 g (0,055 Mol) Methyljodid; 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3,5-Dimethyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion, Smp. 144-146°, ausgehend
von 15,6 g (0,050 Mol) 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion und des
5-Methyl-dihydro-211-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion, 2,45 g 50%-iger Natriumhydrid-Dispersion
und 7,8 g (0,055 Mol) Methyljodid; 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 5-Methyl-3-(2-methyl-allyl)-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4 (3H)-dion, Smp. 104,5-105,5°,
ausgehend von 15,6 g (0,050 Mol) 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 5-Methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion, 2,45 g 50%-iger Natriumhydrid-Dispersion
und 5,1 g (0,052 Mol) 2-Methyl-allylchlorid; 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 5-Methyl-3-(2-propinyl)-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion, Smp. 137-139°,
ausgehend von 15,6 g (0,050 Mol) 2,2'-Azin des 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 5-Methyl-dihydro-2H-1,3-thiazin-2,4(3H)-dion, 2,45 g 50%-iger Natriumhydrid-Dispersion
und 7,3 g (0,052 Mol) 3-Brompropin;
2,2'-Azin des 3-Allyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyldihydro-1,3-thiazepin-2,4(3H,5H)-dion, Smp. 124-125,5°, ausgehend
von 14,9 g (0,050 Mol) 2,2'-Azin des 3-Allyl-2,4-thiazolidindion und des Dihydro-1,3-thiazepin-2,4(3H,5H)-dion,
2,45 g 50%-iger Natriumbydrid-Dispersion und 7,8 g (0,055 Mol) Methyljodid.