Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych pochodnych l-i(4-fenoksyfenylo)-l,3,5- -fcriazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs i R9 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru, proste l\ip rozgale¬ zione rodniki alkilowe, chlorowcoalkilowe, alkoksy- lowe, ehlorowcoailkloksylowe, alkilotio lub chlorow- coalkilotio, atomy chlorpwca, grupy nitrowe, cyja¬ nowe, aminowe, acyloaminowe, alkoksykarbonylo- aminowe, karboksylowe, alkoksykairbonylowe, kar- bamoilowe, aicylowe, chlorowooaeylowe, alkilosulfi- nylowe, alkilosulfonylowe, chlorowcoialkilosulfiiny- lowe, chloirowcoalkilosulfonylowe lub sulfamoilowe, przy czyim co najmniej jeden z podstawników Ri— —R9 oznacza grupe chlorowcoalkoksylowa, chlo- irowcoalkilotio, chiorpwcoalkilosulfinylowa lub chlo- irowcoalkilosulfonylowa, Rjq oznacza altom wodorni, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy, cykloal- kilowyr chlorowcoalkilowy, alkoksylowy, alkoksy- allkilowy, chloirowcoallkoksyalkilowy, alkilotioalkilo- wy, chlorowcoalkilotioalkilowy, alkenylowy, alkiny- lowy, alkoksykairbonylowy, (alkilotio)-karbonylowy, i(alkilt)ftio)-tiokarbonylowy, acyloaminowy, dwuacy- loaminowy, dwualkiloaminowy, grupe polimetyle- noiminowa, ewentualnie zawierajaca heteroatom jako czlon lancucha, rodnik benzylowy ewentual¬ nie podstawiony, albo rodnik arylowy ewentual¬ nie podstawiony, Rn oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a Y oznacza atom tlenu lub siar- ki, jak równiez fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Wiadomo, ze 2A4-fenylotioiesriy\o)-(2tlAB)^ó}ipinyf 2- -^-fenylosulfinylofeinyioJ-^H^HJ-diony i 2-(4-feny- losulfonylofenylo)-1,2,4-triazyno-3,5(2H* 4H)-diony dzialaja przeciwko kokcydiozie {belgijskie opisy pa¬ tentowe na: nr 740403 i 773585), ale znane z litera¬ tury srodki przeciwko kokcydiozie dzialaja tylko przeciwko kokcydiozie u drobiu, podczas gdy zwia¬ zki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mo¬ ga byc stosowane do zwalczania pierwotniaków, a zwlaszcza kokcydiozy i to nie tylko u drobiu, ale równiez u ssaków.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rj, R2, R3, R4, R& R6, R7, R8, R9, R10 i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z podstawionym karbo- nyloizocyjanianem o ogólnym wzorze 3, w którym R12 oznacza atom chlorowca, grupe alkoksylowa albo aryloksylowa i otrzymana podstawiona por chodna 1,3,5-triazyny o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R1? R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R& Rio i Y maija wyzej podane znaczenie, ewentualnie wyo^ sabnia sie i ewentualnie poddaje reakcji z srod¬ kiem alkilujacym o ogólnym wzorze 5, w którym A oznacza rodnik alkilowy, n oznacza liczle 1, 2 lub 3, a Z oznacza girupe, która latwo tworzy aniom i razem z kwasowym wodorem grupy, iminowej 93 500zwiazku 6 wzorze 4 tworzy czasteczke o ogólnym wzorze (H)nZ, w którym n i Z maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego fiz¬ jologicznie dopuszczalne sole.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja sku¬ tecznosc przeciwko kokcydiom E.' tenella u drobiu znacznie lepsza niz znane zwiazki, takie jak amid kwasu 3,5-dwunitiro(toluilowego, chlorowodorek chlorku l-[(4-amino-2-proipylo-5-pirymidynylo)-(me- tylo]-2-pikoliniowego, 3,5-dwuchloro-2,6-dwumety- lopirydon-4 oraz zwiazek kompleksowy 4,4'-dwu- -(initrafenylo)-mocznika z 4,6^dwumetylo-2-hydro- ksypirymidyria. Boza tym, jak wspomniano wyzej, zwiazki te dzialaja nie tylko przeciwko kokcydio- zde u drobiu, ale równiez u ssaków, czym róznia sie od znanych srodków.Schemat przedfctawia przebieg procesu prowa¬ dzonego przy uzyciu N-[3,5-dwuchloro-4-(4/Htrójflu- orometylotiofenoksy)-fenylo]-N/Hmetyloniocznika i izocyjanianu chlorokarbonylu jako produktów wyj¬ sciowych oraz jodku metylu jako substancji alki^ lujacej.We wzorze 2 podstawniki Rj, R2, R3, R4, R5, Re R7, Rg i R9 moga byc jednakowe lub rózne i ko- rzystnie oznaczaja wodór, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 4_atomów wegla, grupe alkoksylowa lub alkilotio, korzystnie zawie¬ rajaca do 4 atomów wegla w rodniku alkilowym, •rodnik trójfluorometylowy, atom chloru lub bromu, grupe nitrowa, cyjanowa, aminowa lub acyloami- raowa, w której grupa acylowa zawiera do 4 ato¬ mów wegla, grupe alkokisykarbonyloaminoiwa za¬ wierajaca do 4 atomów wegla w rodniku alkilo¬ wym, grupe karboksylowa, grupe alkoksykarbony- lowa., w której rodnik alkilowy zawiera do 4 ato¬ mów wegla, grupe karbamoilowa, grupe acylowa zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe chlorow- coacylowa, korzystnie trójfluoroacetylowa, grupe al- kilosuifonylowa, w której rodnik alkilowy zawiera do 4 atomów wegla, ale co najmniej jeden z tych podstawników oznacza grupe chlorowcoalkoksylo- . wa, zwlaszcza trójfluorometoksylowa, grupe chlo- rowcoalkilotio, zwlaszcza trójfluorometylotio, grupe chlorowcoalkisulfinylowa, korzystnie trójfluorome- tylosulfinylowa lub grupe chloro(wcoalkilos;ul£onyIo¬ wa, zwlaszcza trójfluorometylosuilfonylowa, a Rio korzystnie oznacza atom wodoru, prosty rodnik alkilowy zawierajacy do 12 atomów wegla, rozga¬ leziony rodnik alkilowy zawierajacy do 5 atomów wegla, rodnik chloroalkilowy zawierajacy w lan¬ cuchu do 6 atomów wegla, rodnik alksylowy o lan¬ cuchu do 6 atomów wegla, rodnik alkoksylowy o lancuchu zawierajacym do 6 atomów wegla, rod¬ nik alkoksyalkilowy o lancuchu zawierajacym do 6 atomów wegla, rodnik chlorowcowoadkoksyalki- lowy, korzystnie trójfluorometoksymetylowy, rod¬ nik alfcenylowy lub 'alkinylówy zawierajacy do 4 atomów wegla, grupe alkoksykarbonylowa lub (alkilo(tio)-karbonyaoiwa o rodniku alkilowym za¬ wierajacym do 4 atomów wegla, grupe dwualkiloj- iralinowa p symetrycznym ukladzie rodników alki-* tpwych, z których kazdy zawieraj atomów wegla, 4 grupe acyloaminowa, w której acylowa zawierancló 3 atomów wegla, grupe dwuacyloaiminowa, korzy¬ stnie ftalimidowa lub grupe imidu kwasu burszty¬ nowego, grupe polimetylenodminoiwa, która ewen- tualnie zawiera atom tlenu jako czlon lancucha, albo rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony chlorowcem. . • Podstawnik R12 we wzorze 3 korzystnie oznacza atom chloru, grupe 'metoksyIowa lub fenoksylowa, Z we wzorze 5 oznacza korzystnie atom chlorow¬ ca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu, albo grupe SO4, zas A oznacza korzystnie rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla.Podstawione moczniki lub tiomoczniki stosowa¬ lo ne jako produkty wyjsciowe sa przewaznie zwia¬ zkami nowymi, ale mozna je wytwarzac znanymi sposobami, mianowicie w ten sposób, ze a) podsta¬ wione 4-aminiodwufenyloetery poddaje sie reakcji z odpowiednimi podstawionymi izocyjanianami lub izotiocyjanianami w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, w razie potrzeby w obecnosci trze¬ ciorzednych zasad, takich jak trójetyloamina, piryn dyna itp~w temperaturze 0°—400°C, albo tez w odwrotnej kolejnosci, b). podstawione aminy pod¬ daje sie reakcji z odpowiednimi eterami 4-izocyia- niano- lub 4-izotiocyjanianodwufenylowyini, w po¬ danych wyzej warunkach. Trzeci sposób c) polega na tym, ze podstawione p-aminofenolomjoczniki kondensuje sie z aktywowanymi zwiazkami chlo- roiwpoaromatycznyimi w aprotyoznych rozpuszczal¬ nikach, takich jak sulfotlenek dwiuimetylu, dwuety- loformamid, szesciometylotrójamid kwasu fosforo¬ wego, w obecnosci zasad, takich jak wodorek so- dowy, wodorotlenek potasowy, weglan potasowy itp. w temperaturze 20—li50oC» Produkty reakcji krystalizuja przy odpowiednim . dobraniu ilosci rozpuszczalników, z reguly po ochlo¬ dzeniu roztworu. Rózne sposoby wytwarzania mo- 40 icznikó(w z amin i izocyjanianów sa opisane w dzie¬ le Methoden der Org.Chemie, HoiJben-Weyl^ wyda¬ nie IV, tom VIII, str. 157—158.Przykladami zwiazków wyjsciowych o ogólnym wzorze 2, stosowanych .zgodnie z wynalazkiem, oprócz zwiazków opisanych w przykladach^ sa zwiazki takie jak N-[3,5-dwuchloro-4-i(4,-trójfluoro- toetylotiofien!Oksy)-fenylo]^mocznik, N-[3,5-dwiutóhlo- ro-4H(3/-ibromo-4/--trójfluc^ome1x)ksyfenoksy)-fenylo]- 50 -N'-ipTopylomocznik, N-tS^-dwiumetylo-^HCS^trójflu- oromefiylotiofenoksy)^enyto^ N- -[3-chloro-4-(4,-trójfluarometylotioifenoksy)-fenylo] -N^metylomócznik, N-[3-trójfluorpmetylotifo-4-(4'- -cyjanofenoksy)-fenylo]-N/-allilomocznik, N-[4-(2'- t 55 -nitro-4'-itrójfluorometylotiofenoksy)-Ifenylo]-N'- imetylomocznik:, % N-[4n(2/-trójfluoroimetyl|otiio-4/-me- toksy£enoksy)-fenylo]-N'Hdw^ N-[3-trójfluorometylotio-4n(4/-metylotiofenoksy)-fe- nylo] -N'-fMtoidomoaznik, N-[2-!metylo-4-(3'-mety- 60 lo-4'-trójfluorometylotiófenoksy)-fenyilo] -N'-metok- syimoczn'ik, N-[3,5-dwuiclhlor.o-4-(i2'Hm)etylo-4'-trójflu- orametylotiafenoksy) -fenylo]-N^metylomoaznak, N^ -[3-chloro-5-metylo-4^(2'-cMoro-^-trójfluoix)me^ tiofenoksy)-ienylo]-N,Hmetylomocznik, N-[3,5^dwu- «5 imetylo-4-(4,-trójfluorccietylotiofenoksy)-fenylo-l{/-$3500 6 nmetylomocznik, N-[3-cMoro-5nmeltylo-4-(4Mx6jfIu- OTometylatiofenyksy)-fenyl(^N'Hmetylomocziu N-p^hloro^^-cMoato^-te ksy)-fenylo]-N'-metylomocznik, N-[3-broimo-4-!(4'- -trójfluoroimetylotiofenokisy)fenylo]-N'-metylomo- cznik, N-[3-chloro-5-tr6jfluoroime!tylo-4-(4/-tr6jfluo- rometylotiofenjolkisyJ-fenylol-N^metyltoimocznik i N- -[3,5-dwu<:hloro-4(4'^rójfluoiioi]n^ teyi(-fenylo]-N'nmetyi]ot!iamo!cznik. _ ' < Jako rozcienczalniki do reakcji moczników lub tiomoczników o wzorze 2 z karbonylodzocyjaniaina- mi o wzorze 3, jak równiez do reakcji pochodnych 1,3,5-triazyny o wzorze 4 ze zwiazkami o wzorze 5 stosuje sie wszystkie rozpuszczalniki organiczne, które w tych reakcjach pozostaja obojetne. Takimi rozpuszczalnikami sa obok pirydyny korzysitnie aro¬ matyczne weglowodory, takie jak benzen, toluen i ksylen, chlorowcowane weglowodory aromatycz¬ ne, takie jak chlorofoenzen i dwuchlorofoenzen, a takze etery, takie jak czterowodorofuran i dioksan.Chlorowodór (powstajacy podiclzas reakcji (gdy R12 oznacza atom chloru) ulatuje w postaci gazu lub •moze byc wiazany za pomoca organicznych lufo nie¬ organicznych srodków wiazacych kwasy, korzystnie trzeciorzedowych zasad organicznych, takich jak trójetyloamina, pirydyna itp. albo zasad nieorgani¬ cznych, takich jak weglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych.Oba wyzej wymienione stadia reakcji mozna prowadzic w róznych temperaturach, ale przewaz¬ nie stosuje sie temperature okolo 0°C—il50°C. W obu stadiach mozna prowadzic reakcje pod cisnie¬ niem normalnym lub zwiekszonym, ale przewaznie stosuje sie cisnienie normalne.Przy prowadzeniu procesu sposobem wedlug wy- naiaadku skladniki reakcji stosuje sie korzystnie w ilosciach molowych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. nastepujace nowe zwiazki: l-[4-(4'-|trójlfluorometoksyfenoklsy)-!feny(lo]-3-etylo- -l,3,5-triazyno-2,4,6 l-[3l5-dwuchloiro-4H(4'trójfluoromeftoksyfeno^ nylo]-3-metylo-il,3,5Jtriazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)-ftrion, 1- [3,5-dwuchloro-4-(4'-trójifluorometylotdoifenoksy)- -fenylo]-3-meitylo^l,3;5-triazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)- -tirion, ? 1-[4-(4/-trójfluorometyloitiofenoksy)-fenylo]-3-etylo- ^l,3,5-triazyno-2,4,'6l(lH, 3H, 5H)trion 1-[4-(4/-tróJfiluoroimetylotiofenoksy)-fenylo]-3-,mety- 10Hl,3,5-triazyno-2,4,6(ilH, 3H, 5H)ltrion, ' l-[3,5-idwuchlloro-4-(4/-rtrójfluorometylotiotfenoksy)- fenylo]-3-etylo^l,3,5-triazyno-2,4,6i(lH^ 3H, 5H)-trion, 1-[3-cMomo-6-lbromo-4-i(4/-trójfluorometylotiofeno- ksy)-fenylo]-3-metylo-'l,3,5^triazyno-2,4r6i(lH, 3H, 5H)-trion, 1-[3,5-idlwiubromo-4^(4/-trójfluorometyloitiofenoksy)- fenylo]-3-metylo-l,3,5-triazyno-2,4,6i(lH, 3H, 5H)T -trion, l-[i3,5nd;wuchloro-4*i(3/metylo-4/-jtrójfluorometylo- tioifenoksy)-fenylo]-3-meltylo-l,3,5-,triazyno-2,4,6- (1H, 3H, 5H)-trion, l-[3,5-dwuchloro-4^4'-trójfluorometylotiofenoksy)- -fenylo]-3,5^dwiumetylO-l,3,5-itriazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)4rion, 1-[4-i(4'-ltró(tfluoromeitylosulfonylofenoksy)-fenylo]— -3-etylo-l,3,5-triazynio-2,4,6(lH, 3H, 5H)-tiron, 1-[4-(4Mtrójfluorometylosulfonylofenoksy)-fenylo]- ^3-metylol,3,5-ltriazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)-ltrkn, l-[3,5-dwuchloro-4-<4'trójfliuorometylosulfionylofe- noksy)-fenylo]-3-metylo-l,3,5-triazyinio-2,4,6(IH, 3H, 5H)-trion, l-[3,5-dlwuchloro-4-((4'-trójfluioromeitylosulfonylo!fie" noksy)-£enylto]^-€itylo^l,3,5-,triozyno^2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion, v l-[3,5-»dwuchloro-4-(4/-1trójfluorometylosulfonylofe- moksy)-fenylo]-3,5-dwumetylo^l,3,5-triazyno-2,4,6 i(1H, 3H, 5H)-trion, 1-[3-chloro-S-bromo-4-i(4/-trójfluorometylosulfony- lofenoksy)-fenylo]-3Hmetylo-l,3,5Htriazyno-2l4,6(lH, 3H, 5H)-trion, l-[3,5-dwuchloro-4-(4/-trójfluoiro(metylosulfonylofe- noksy)-fenylo]-3Hmetylo-l,3,5-triazyino-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion, l-[3,5-dwuchloro-4-i(4Vtrójfluorome(tylosulfonylofe- nioksy)-fenylo]-!l,3,5^triazynoJ2,4,6(lH, 3H, 5H)-ltaion, 1-[3,5-diwuchlono-4-!(!2/-chloro-4,-tr6jfluorometylo- / siulfonylofenoksy)-fenylo]-3-metylo-l,3,5-.triazyno- -2,4,6<1H, 3H, 5H)-trion, — l-[3,5-dwucMaro-4-(3'-bromo fenoksy)-fenylo]H3-propylo-l,3,5-triazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion, 1-[4-<4'-trójfluoroimetylosulfinylofenoksy)-fenylo]- . -3-metylo-l,3,5-triazyino-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion, l-[3,5^dwiuc!Moro-4^(4'4rójfluorametyiosulfmy!lofe- noksy)-fenylo] -3-metylo-ly3,5-triazyno-2,4.,6(lH, 3H, i5H)ltraon, l-[4-(3'1rójfluorometylosu!lfonylafeniolksy)-3,5-dwu- noksy)-fenylo] -3nmetylo-l,3,5-tnazyno-2,4,6 5H)-trion, I-[3-'Qj[illloro-4-i(4/-itróljfluorometylosulfonylofenoksy)- -fenylo]--3-metyloJl,3,5-triazyno-2,4,6(aH, 3H, 5H)- 40 -triion, l-[3-trójfluorometylotio-4-(4'-icyjanofenoksy)-feny- lol-^-allilo-a^jS-triazyno-^^^lH, 3H, 5H)4rion, ;1-[4-(2'-nitro-4'-trójfluoirome|tylosulfonylofenoksy)- -fenyiol-S-metyio-SHmetc^sykarbonylo-ljSjS-tiriazy- 45 no-Z,4,6i(lH, 3H, 5H)-trion, 1 -[4-(2'-trójfluorometylotio-4'Hmetoksyfenoksy)-fe- inylo]-3^wumetyloam,ino-l,3;5-triazyno-2,4,6 5H)-trioin, l-[3-trójfluorcmaetylosulfony'to^ fenofcsy)-fenylo]-3-f1allimido-!l,3,5triazyno-2,4,6 3H, 5H)-trion, 1 -(B-metylo-4-l(3/Hmetylo-4/-trójfluoromertylotiofe- noll^y)-fenyilo]-3-metoksy-l,3,5-triazyino-2^4,6 5H)-trion, 1 -[3,5^wuichlloiro-4^(2'-metylo-4/-trójfluorometylo¬ sulfonylofenoksy)-fenylo]-3-metylo-^l,3,5^tlmzynló- -2,4,6(!H, 3H, 5H)-trion, l-[3-chloro-5^metylo-442VcMoro-4M^ 60 losulfonylofenoksy)-fenylo]-3^metylo-l,3,5-triazyno- -2,4,6{1H, 3H, 5H)^trion, l-[4-(4'-tró|jfluorometylosulfonylo(fenokBy)-3,5-dwu- metylofenylo]-3-metylo-l,3,5-triazyno-2,4,6(lH 3H, 5H)^trion, " 65 l-[3-cMoro-l5-metyilo-4-f(4/-tr6jfluwometylosulfony- 50 5593500 8 lo€enOlksy)-fenyJoJ-3-metylo-l,3,5-triazyno-2,4,a(lH, 3H, 5H)-trion, l-[3-cWaix)-4-X2/-chloro-4/-trójfluorometyliotiofeno- ksy)-fenylo]-3-Tneitylo-l,3,5-triazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion, 5 l-{3-broimo-4-(4'-trójfliuorometylosulfonylofenok- sy)-fenylo]-3-metylo-l,3,5-triazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)- -trion, i 1-[3-chioro-5-trójfluorometylo-4^(4'-trójfluonomety- losulfohylofeksy)-fenylo]-3-metylo-1,3,5-triazyno- 10 2,4,6(1H, 3H, 5H)-ttrion, il-[3,5-dwuchloro-4-(4'-tr6jfluoiro(metylosulfonylofe- noksy)-fenyIo]-3-metylo-2^ioketo-3,5rdwuke!to- -1,3,5-(1H, 3H, 5H)-triazyna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 15 i ich sole wykazuja silne dzialanie kokcydiobójcze.Sa one wysoce skuteczne przeciwko rodzajom kok- cydiów u drobiu, tak jak Eimeiia tenella (kokcy- dioza slepej kistki u kur), E.aoervulina, E.brunetti, Ejmaxhna, Ejmitis, E.mivati, E.neoatrix, i E.praecox 20 (kokcydioza jelita cienkiego u kur). Zwiazki te mozna tez stosowac w celach profilaktycznych i przy traktowaniu zakazen kokcydiami u innych gatunków ptactwa domowego. Poza tym zwiazki te sa bardzo skuteczne w przypadkach zakazen ko¬ kcydiami u zwierzat ssacych, takich jak królik (Ejstieda — kokcydioza watroby, Ejmagna, E.media, E.irresidua, E.perforans-kokeydioza jelit), owca, wól i inne zwierzejta domowe, w tym tez pies i kot, a takze zwierzeta stosowane w badaniach labora- *° toryjnych, takie jak mysz bielak (E.falcifor- tnis) i szczur.Poza tym stwierdzono skutecznosc tych zwiazków przeciWko pasozytom wewnatrzkomórkowym*. W przypadku takiego zakazenia zwiazki te mozna sto¬ sowac zarówno w odniesieniu do kotów, które sa ¦roznosicielami zarazliwych stadiów (ocysty) tych . pasozytów, jak tez i do leczenia ludzi cierpiacych na to schorzenie. Zakazenia kokcydiami moga po¬ wodowac duze straty zwierzat domowych, totez stanowia powazny problem hodowli drobiu i zwie¬ rzat ssacych, pri. bydla, owiec, królików i psów.Znane srodki do zwalczania kokcydiozy dzialaja przewaznie tylko u niektórych gatunków ptactwa i leczenie oraz zapobieganie kokcydiozie u ssaków stanowi dotychczas problem daleki od rozwiaza¬ nia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynala¬ zku moga byc stosowane w postaci zwyklych pre- 50 iparaltów, takich jak domieszki do paszy, tabletki, drazetki, kapsulki, zawiesiny, syropy lub ciekly koncentrat w odpowiednich rozpuszczalnikach., W celu zwalczania kokcydiozy zwiazki te podaje sie zwykle korzystnie z pasza lub z woda pitna, ale 55 mozna je tez podawac pojedynczo zwierzetom w postaci tabletek, napojów leczniczych, kapsulek, itip. albo pirzez wstrzykiwanie. Wstrzykiwanie jest oczywiscie ograniczone do okreslonej liczby zwie¬ rzat, ale sposób ten jest bardzo odpowiedni w przy- 60 padku malejj liczby zwierzal; pojedynczych.Pasze zawierajaca jako substancje czynna zwia¬ zki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwy¬ kle przygotowuje sie w ten sposób, ze substancje czyana miesza sie dokladnie z pasza o jednolitej 65 40 45 Wartosci odzywczej, np. z pokarmem dla kurczat, stosujac okolo 5—5€00, korzystnie 5^250 pprh sub¬ stancji czynnej. Jezeli przygotowuje sie przedimie- szke lub koncentrat, w celu pózniejszego miesza¬ nia z pasza w wyzej podanym stosunku, to okolo 1—30w/o, korzystnie okolo 10—<20°/o wagowych sub¬ stancji czynnej miesza sie z jadalnymi nosnikami organicznymi lub nieorganicznymi, np. z maka kukurydziana. lub mieszanina maki kukurydzianej z maka sojowa lub z solami mineralnymi, które -zawieraja mala ilosc jadalnego oleju pochlania¬ jacego pyl, np. oleju kukurydzianego lub sojowego.Otrzymana przemieszke mozna nastepnie dodawac do pelnego pokarmu dla drobiu przed podaniem tego pokarmu.Pasza taka nadaje sie zarówno do celów leczni- eych, jak i profilaktycznych..Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku jako srodki lecznicze mozna stosowac sanie lub w polaczeniu z nosnikami dopuszczalnymi farma¬ kologicznie. W polaczeniu z róznymi obojetnymi nosnikami preparaty te mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, drazetek, wodnych zawiesin, roztwiorótw do wstrzykiwania, eliksirów, syropów itp. Jako nosniki mozna stosowac stale rozcien¬ czalniki lub wypelniacze, wyjalowiane srodowisko wodne oraz rózne nietoksyczne rozpuszczalniku or¬ ganiczne itp. Oczywiscie, tabletki i podobne pre¬ paraty do podawania doustnego moga zawierac do¬ datek substancji slodzacej K itp. Substancja czynna powinna stanowic okolo 0,5—906/o wagowych cal¬ kowitej mieszaniny, to jest ilosc dostateczna do zapewnienia podanych wyzej granic dawkowania.Tabletki do podawania doustnego moga oczywis¬ cie zawierac takze dodatki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan dwuWapniowy, wraz z róznymi dodatkami, takimi jak skrobia, korzystnie ziemniaczana, albo innymi srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidioin, zelatyna itp. Moga one tez zawierac substancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezu, siarczan laurylo- sodowy i talk, dodawane przy wytwarzaniu tab¬ letek. Wodne zawiesiny i/lub eliksiry, przeznaczo¬ ne do .podawania doustnego, v moga zawierac sub¬ stancje czynna razem z róznymi substancjami po¬ lepszajacymi smak, barwnikami, emulgatorami i/lub rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i podobne substancje lub ich kombinacje.Preparaty do podawania pozajelitowego moga stanowic roztwory substancji czynnej w dleju se¬ zamowym lub arachidowym lub wodnym roztwo¬ rze glikolu propylenowego albo w N,N-dwumety loformamidzie. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga znajdowac sie w kapsulkach, tabletkach, pastylkajch, drazetkach, ampulkach it£. równiez W ilosciach stanowiacych dawki jednostkowe, przy czyim kazda jednostka preperatu zawiera pojedyn¬ cza dawke substancji czynnej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane w zwykly sposób, korzy¬ stnie z pokarmem, ale miozna je tez stosowac, np. przy leczeniu kokcydiozy u ssaków lub zakazeófr 63500 u we^naitrzkomóikofwydh, doustnie lub pozajelitowe; w postaci wyzej opisanych preparatów. Nieoczeki¬ wanie stwierdzono ze zwiazki te moga byc tez stosowane metoda wlewania, co ma szczególne zna¬ czenie przy traktowaniu zwierzat ssacych.W (praktyce ptrzy zwalczaniu kokcydiozy i do ce¬ lów profilaktycznych, zwlaszcza w przypadku kok¬ cydiozy u kur, kaczek, gesi i indyków, stosuje sie dodatki tych zwiazków w ilosci 5—100 ppm, korzystnie 10—100 ppm do pokarmu, przy czym dzieki dobrej tolerancji ilosci te moga byc zwie¬ kszane. Zmniejszenie dawki mozna osiagnac przez stosowanie kombinacji z amidem kwasu imidazo- ' lo-4,5-dwiukariboksylowego lub sulfonamidami taki¬ mi jak p-aminobenzenosulfonamidami 2-amino-4,6- Hdwumetylopirydyny, 2-aminochinoksaliny, 2-amino -5-imetoksypirymidyny oraz 2^amino-4-metylopiry- midyny, poniewaz w takich przypadkach skutecz¬ nosc poteguje sie.W przypadkach pojedynczego traktowania, nip. do zwalczania kokcydiozy u ssaków lub zakazen wewnatrzkomórkowych, dobre wyniki uzyskuje sie ne moga byc dawki mniejsze od podanej wyzej minimalnej dawki, a niekiedy wieksze od maksy¬ malnej. W przypadku stasowania wiekszych ilosci moze byc korzystnym rozdzielanie dziennej dawki » na kilka. W medycynie ludzkiej przewiduje sie stosowanie wyzej podanych dawek i podane wyzej rozwazania odnosza sie równiez do tej dzie¬ dziny.Skutecznosc niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przeciwko kokcydio- zie przedstawiono przykladowo w tablicach I i II, przy czym skutecznosc przeciwko kokcydiam u dro- biiai podano w odniesieniu do Eimeria tenella^kok- cydioza slepej kiszki u kur), a w przypadku kokcy¬ diozy u ssaków w odnieslienifu do Eimeria falcifor- mis u myszy.Jezeli np. 11-dniowe kurczeta zaraza sie 30000 zarodkowych oocyst Eimeria tenella, to jest paso- zyta powodujacego kokcydioze slepej kiszki, to z prób kontrolnych nie poddanych leczeniu pada —70%, a kurczeta pozostale przy zyciu W 7^-9 dniu po zakazeniu wydalaja dziennie 300000^500000 rS Tabfica I Porównanie dzialania zwiazków wytworzonych sposejbem wedlug wynalazku, podanych w przypadkach Iii i XIII ze znanym chlorowodorkiem chlorku l-[(4-amino-'2-propyio-i5-pi!rymidy^ oznaczonym litera P, w odniesieniu do Eimeria tenella u kurczat. Zawartosc substancji czynnej w pokar¬ mie podano w czesdiach na milion tfppm).Kryteria Smiertelnosc • Wydzielanie oocyst w % w stosunku do próby kon- itirolnej z kurczetami zaka¬ zonymi, nietraiktowanymi Przyrost masy ciala w % w stosunku do próby po¬ równawczej z kurczetami nie zakazanymi, nie podda¬ nymi traktowaniu Wydalanie krwi z kalem *) Makroskopowe okreslanie po sekcji*) Zawartosc 50 ppm III 0/3 0,3% 37% 0 0 XIII 0/3 0 01% 0 0 p 0/5 46% 63% +, + + Zawartosc 25 ppm III 0/6 6% 97% +, + + XIII 0/9 0,2% 80% 0 0 . P 0/6 75% 90% ++ +.+ Zawartosc 10 ppm III 0/3 48% 80% + +:+ ++ XIII 0/12 0,05% 95% 0 0 , P 1/3 82% % + .+¦ + +!+ Kurczeta zakazone, lecz nie poddane traktowaniu -próba kontrolna] 2/6' ' 100 38 +,+ + + + + *) Zmiany chorobowe powodowane przez zakazenie fliub nasilenie wydalania krwi oznacza sie nastepujaco: + + + = silne, ++ = umiarkowane, + = nieznaczne, O = zadnych zmian. stosujac dzienne dawki w ilosci okolo 5—250 mg/kg, ale niekiedy moze zajsc koniecznosc stoso¬ wania innych ilosci, mianowicie w zaleznosci od masy ciala danego zwierzecia, sposobu podawania, a takze rodzaju zwierzecia i jego indywidualnej reakcji na lek, jak równiez w zaleznosci od rodzaju preparatu i przerw w czasie pomiedzy podawa¬ niem. Tak nip. w niektórych przypadkach dostattecz- 60 69 oocyst na 1 kg kalu (OpG). W czasie trwania cho¬ roby kurczeta traca znacznie na wadze i badania makrospokowe wykazuja silne zmiany chorobowe w slepej kiszce, powodujace silne krwawienia.Przy badaniu skutecznosci przeciwko E* tenella zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podawano razem z pokarmem od trzeciego dnia przed zakazeniem do 9 dnia po zakazeniu (koniec11 dSSÓÓ lz Tablica II Porównanie dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, podanych w przykladach I, II, III, XII i XIII z dzialaniem znanego srodka P podanego w tablicy 1, przy zwalczaniu kokcydiów u ssaków — Eimeria falciformis.Badany srodek Przyklad I Przyklad II Przyklad III Przyklad XII Przyklad XIII Znany zwiazek P Dawka w mg/kg masy ciala 100 2 2 2 2 0*) 50 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2 0 2 2 1 2 2,5 2 2 0 2 1 2 1 1 0,5 o o to 0,25 1 0,1 0 *) 500 mg/kg : 1 *) 250 mg/kg : 0 Objasnienia: 2 = skuteczny, 1 = skutek nieznaczny, 0 = brak dzialania prób). liczbe oocyst oznaczano za pomoca komory Mc-Master [Engelbrecht i inni, Parasitologische Ar- beitsmethoden in Medizin und Veterinarmedizin, str. 172, Akademie-Verlag Berlin (1965].Badania skutecznosci przeciwko Eimaria falcifor¬ mis u myszy prowadzono po uplywie 1, 2, 3, 6, 7 i 8 dni od zakazenia. Kazda mysz (15 g) zakazano 1000 zarodkowych oocyst. U zwierzat z prób kon¬ trolnych, którym nie podawano badanych zwiaz¬ ków, poczawszy od siódmego dnia po zakazeniu wystepuje silne wydalanie oocyst krwawenie i 30% zwierzat pada.Przyklad I. 5 g (14,7 milimola) N-[3-(-4'-trój- fluorometoksyfenoksy) -fenylo]-N'-etylomocznika o temperaturze topnienia 154—I155°C miesza sie z 50 ml absolutnego toluenu i do otrzymanej zawiesiny wkrapla w temperaturze 20°C, mieszajac, 1,8 g (17 milimoli) izocyjanianu chlorokarbonylu, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze °C i w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia mieszaniny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, zate- za pod zmniejszonym csinieniem i odsacza wydzie¬ lony 1-^-^'-trójfluorometoksyfenoksy)-fenylo]-3- . -etylo-il,3,5-triazyno-2,4,6-(lH, 3H, 5H)-trion o wzo¬ rze 6. Produkt oczyszcza sie przez przekrystalizo- wanie z mieszaniny octanu etylu z eterem nafto¬ wym (1:1), otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 176—177°C. Wydajnosc wynosi 67*/o wy¬ dajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki po¬ dane w przykladachII—IXa. w Przyklad II. l-CS^-dwuchloro^^-trójfluoro- metoksy-fenoksy)-fenylo]-3-metylOTl,3,5-triazynb- -2,4,6(1H, 3H, 5H)Htrión o temperaturze topnienia 198-H199°C. . oo Przyklad III. l-[3,5-dwuchloro-4(4/-ftiróijfluoro- metyilotiofenolkBy)-fenylo]-3-metyao-l,3,5-Maizyno- 2,4,6(1H, 3H, 5H)-trdoai o temperaturze topnienia 335°.Przyklad IV. l-[4n(4'-trójfluorometylotiofeno- 65 40 45 50 ksy)-fenylo]-3-etylo-l,3,5-triazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)- -trion o temperaturze topnienia 177°C.Przyklad V. 1 -[4-(4'-trójfluorometylotiofeno- ksy)-fenylo]-3-etylo-l,3,5-triazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)- -trion o temperaturze topnienia 141°C.Przyklad VI. l-fS^-dwuchloro^^^-trójfluo- rometylotiofenoksy)-fenylo]-3-etylo-l,3,5-triazyno-2, 4,6i(lH, 3H, 5H)-trion o temperaturze topnienia 196°C.Przyklad VII. l-[3-chloro-4-(4'-trójfluorome- tylotiofenoksy)^fenylo]-3-metylo-l,35-triazyno-2,4,6 (1H, 3H, 5H)-trion o temperaturze topnienia 217°C, Przyklad VIII. l-[3,5-dwubramo-4-<4,-trój- fluorometylotiofenoksy)-fenylo]-3^metylo-l,3,5-tria- zyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)-itrion o temperaturze top¬ nienia 208°C. .Przyklad IX. l-t3,5-dwuchloro-4-<3,-imetylo- -4'-trójfluiorcinetylotiofen!Ok;sy)-fenylo]-3-metylo- -l,3,5-triazyno-2,4*6(lH, 3H, 5H)-trion o tempera¬ turze topnienia 244°C.Przyklad IXa. l-£ 4-[4'- etylotio)-fenoksy]-fenylo £-3-metylo-l,3,5-triazyno- -!2,4,6(1H, 3H, 5H)-trion o temperaturze topnienia 195°C.Przyklad X. Suchy produkt reakcji 0,05 m roztworu atanolanu sodowego z 24 g (0,05 mola) 1-[3,5Hdwuchloro-4-(4,-trójfluorometylotiofenoksy)-. -fenylo]-3-metylo-l,3,5-triazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)- -trionu o temperaturze topnienia 235°C rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego dwumetyloformamidu i mieszajac traktuje 7,5 g (0,053 mola) jodku me¬ tylu, po czym miesza sie w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin, odparowuje pod zmniejszonym idsnieniem i miesza z 200 ml wody. Odsaczony osad suszy sie, otrzymujac il-[3,5^dwuchloro-4J(4'-tr6j- luorometylotiofenoksy)-fenylo]- 3,5-dwumetylo-1,3,5- -triazyno-2,4,Q(lH, 3H, 5H)-trion o Wzorze 7. Pro¬ dukt przekrystalizowany z mieszaniny etanolu z woda (7 :3) topnieje w temperaturze 141PC. Wy¬ dajnosc wynosi 77°/o wydajnosci (teoretycznej.W analogiczny sposób, jak podano w przykla^13 dach I lub X, wytwarza sie nastepujace zwiazki: 1-[4-<4'4?rójfhiorometylosulfonylafenoksy)-fenylo]- -3-etylo-il,3,5-triazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion o wzo- 1 -[4-((4'-rt3!rójfiluorometylosulfónylofenoksy)-fenylo]- -3-metylo-l,3,5-triazyno-2,4,G(lH, 3H, 5H)-ftrian o temperaturze topnienia 180°C, l-[3,5-dwucMoax)-4=f(4/-tr6jfa?uoirometylosulfonyloife- n 5H)-trion o temperaturze topnienia 270°C, l-[3,5-dwuch^oiio-4-(4-trójfliuorometylo!sulfonylo(fe- noksy)-fenylo]-3-etylo-l,3,51triazyinc-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion o temperaturze topnienia 29£°C, l-[3,5-dwuchioiio-4-i(4/-trójfliuOrometylasulfonylofe- noksy)-fenylo]-3,5-d,wumetylo-l,3,5-triazyno-2,4,6(lH, 3H, 5H)^trion o temperaturze topnienia 241°C, l-[3-cWoro-3^bromo-4-i(4-trójfllu,oiroimetylosulfony- lafenoksy(Jfenylo]-3-metylo-l,3^5-itirdiaizyno-2,4,6 3H, 5H)-trion o temperaturze topnienia 245°C, l-[3,5-diwubroano-4-i(4'-trójfluorome|tylosulfanylofe- notosy)-fenylo]-3-meltylo-l,3,5-triazyino-2,4,6(lH, 3H, 5H)-triom o temperaturze topnienia 248°C, lrlSjS-dwfUcMoro^-^^metyao^^toójfluorometyiLo- sulfonyloifenoksy)-fenylo]-3-me(tylo-l,3,5-triazyno- -2,4,©(1H, 3H, 5H)-trion o temperaturze topnienia 27B°C, 1 -£4-[4l(1,1,2,2-czterofluoroetyloisailfonylo)-fenaksy]- -fenylo f-3-metylo-l,3,5-tiriazyno-2,4,6i(lH, 3H, 5H)- -trion o temperaturze topnienia 251°C.Produkty wyjsciowe stosowane w przykladach, wytwarza sie w nastepujacy sposób. 18 g '(30 milimoli) eteru 4-amtoo-4'-trój£luoirome- toksyidwufenylowego o temperalturze wrzenia 129— 130°C/0,3 mm Hg, 40 ml absolutnej pirydyny i 2,2 g (31 milimoli) izocyjanianu etylu miesza sie w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 10 godzin, po czym. odde^ stylowuje sie pirydyne pod zmniejszonym cisnie- niem, otrzymujac N-[4-(4/-tr6jfiuorometoik!syfeno- tey)-fenylo]-N'-dtylomoioznik o wzorze .9. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje 154*—155°C< WydaJjmosc wynosi 60% wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace moczniki: N-[3,5-dwuchlaro-4-(4'-1ir6jfluorometo- ksyfenoksy)-fenylo]-N'Hmetylomocznik o tempera¬ turze topnienia 184—185°C, N-[3,5- dwuchloro-4-i(4/-te6jfluorometylotiofenoksy)- -fenylol-N^acetylomocznik o temperaturze top¬ nienia 176°C, N-[4-(4'-ltrójfluoroimetylo1iofenoiksy)-fenylo]-N'- -metylomocznik o temperaturze topnienia 173°C, N-[4-(4'-tr6jfluarometylotiofenoksy) -fenylo]-N'- -etylomoeznik o temperaturze topnienia 143—144°C, N-[3,5-dwuichloro-4-(4/-trójfluoirometylofenoiksy)-fe- nylo]-N'-etylomocznik o temperaturze topnienia 149°C, N-[3- ksy)-fenylo]-N'metylomocznik o temperaturze top¬ nienia 173°C, N-[3,5-dwubromo-4-(4'-trójfluorometyl'Oltiofenoiksy)- -fenylo]-N'-metylomocznik o temperalturze topnie¬ nia 2il3°C N-[3,5-dwuichloro-4-(S^metylo-4'-tr6jfluorometylo- tiofenokisyJ-fenylol-N^metyloimocznik o temperatu¬ rze topnienia 158°C, 1* N-(3,5-dwuchloro-4-[4V(l,l,2,2- -fenolksy}-fenylo ^^'-metylomocznik o temperatu- re topnienia 115°C i N-[3,5-dwucMoro-4-(4'-ltrójfluoromety,l^^ fenoksy)-fenylo]-N'Hmetylomocznik o temperaturze topnienia 186°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL