PL104864B1 - Sposob wytwarzania pochodnych 1-/4-fenoksyfenylo/-1,3,5-triazyny - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 15.01.1980 104864 CZYILLNIA L' '?J'j Plantowego Int. Cl.2 C07D 251/26 //A61K 31/35 Twórcawynalazku Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania pochodnych l-/4-fenoksyfenylo/-l,3,5-triazyny Pnzedimlioitein wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l^/14-ifenok5y£enyilo/-ll,3,5- Htriazyny o zastosowaniu leczniczym,, zwlaszcza kokcytiiostatycznym.

Wiadomo, ze l-i^fenoksyifenyio/-l,3,i5-(triazyny wykazuja dzialanie przeciwko kokcydiiozie u dro- bioi i1 ssaków (opisy patentowe RFN DOS nr 2 313 751 i DOS njr 2413,722).

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze duzo lepsze dzialanie przeciwko kokcydiozde u drobiu i ssa¬ ków wykazuja nowe pochodne l-i/4Kfienoksyifenylo/- -ily3g5^tniaizyny o wzorze 1, w którym R1 i R3 mo¬ ga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik adkiiilowy, grupe adkofcsylowa, atom ohiloirowica luib ewentualnie podstawiona grupe sulfamoilowa, R2 oznacza grupe chlorowcoailkilo- tio, cMorowc»a]ikdlosa£[finyiowa lub chlorowcoalki- losiuflionylowa, a R4 i R5 moga byc jednakowe luib rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenyiowy Luib alkinylowy, oraz, fizjologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków.

Wedlug wynalazku nowe l-/4-fenoksyfenylo/- -lAS^ttrdazyny o wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze a) zwiazki o wzorze 2, w którym R\ R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcja, z podstawionym kambonyloiztocyjainia- mem o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chlo- nowica, grupe alkoksylowa lub aryloksylowa, i otrzymane podstawione pochodne l,3j5-tlriazyny o wzorze4, w którym R1, R2, R3 i R4 maja zna- czenie wyzej podane, ewentualnie wyodrebnia sie i ewentualnie poddaje reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5, w którym A oznacza rodnik aUkilowy, al- keinyilowy lub aikinylowy a Z oznacza atom chlo¬ rowca, albo b) w przypadku wytwarzania po¬ chodnych l-!M-fenoksyirenyflo/-il,3j5-itJiiazyny o wzo¬ rze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, a R5 oznacza rodnik alkilowy, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, zwiazki o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reak¬ cji z bis-i^hlorokarbonyjllD/Haminami o wzoTze 6, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy, ewentual¬ nie w obecnosci srodków wiazacych kwas.

Niespodziewanie nowe l-/4-fenoksyt£enylo/-l,3,5- ^tniazyny wykazuja znacznie lepsze dzialanie prze¬ ciwko kokcydiozie, drobiu i ssaków, niz wczesniej opisane l-i/4-tfenoksyfenyJloi/-il,3^5-itiriazyno-(triony i anane handlowe substancje, takie jak 3,5^dw!uni- trotoluiiloamiid, chlorowodorek chlorku 1-IiM-ama1- no-i2-ipropylo-5ipirymadynylo/H^^ wago, 3^HdwuoMoro-2,,6Hdwoime(tylto(pirydon-4 oraz kompleks 4,4'-dwu- -dwuimettyjlo-2-hydroksypiryimidyna.

Nowe zwiazki odznaczaja sie ponadto tym, ze przeciwdzialaja zarówno kokcydiozde u drobiu, jak i u ssaków. Tak szeroki zakres dzialania nie jest znany w przypadku handlowych srodków przeciw kokcydiozie.

W przypadku stosowania N-[3^-dwaichiLoro-4-/4'- 104864104864 4rójffluor:oimiettylioti moczniilka i izocyjanianu chLorokarbonylu oraz jodku metylu jako srodka alkilujacego, przebieg reakcji mozna przedstawic za pomoca schema- tu 1.

W przypadku stosowania N-tS-etoksy-^H/tt^-tiróó- fluorometyiotiotfe^oksy?/-feoi3^]-tiomo)(anikia i N- nmie(tydo-lbdB-AJhlOTOlkaT!boinylo/-aiminy jako zwiaz¬ ków wyjsciowych, przebieg reakcjli mozna przed¬ stawic za pomoca schematu 2.

We wzorach 1, 2, 4, 5, 6 jako rodnik al/kilowy R1, R3, R4, R5, R7 lub A wystepuje prosty lub roz¬ galeziony rodmrik alkilowy korzystnie o 1—^, zwlaszcza 1—4 atomach wegla. Przykladami takich rodników sa ewentualkiie podstawiony rodnik me¬ tylowy, etylowy, n- i izopropylowy, id-, izo- i III- -rzed. butylowy.

We wzorach 1, 2, 4, 5 jako rodoik, alkenyilowy R4, R5 luib A wystepuje prosty lub rozgaleziony rodnik alkenylowy korzystnie o 2—6, zwlaszcza o 2—4 atomach wegla. Przykladami' takich rodników sa ewentualnie podstawiony rodmik etenylowy, propenylowy-l, propenylowy^2 i buitenyiloiwyr-a.

We wzorach li, 12, 4, 15 jako rodnik adkinyiliowy R4, >R5 -lub A wystepuje ,prosty lub rozgaleziony rodnik aUkinylowy korzystnie o 2-^6, zwlaszcza 2—4 atomach wegiLa. Jako- przyklady Itakach rod¬ ników wymienia si nik etynylowy, propynyilbwy-il, propynylowy-2 i butynylowy-3.

We wzorach 1, 2, 3, 4 jako girupa alkoksyiowa R1, R3, R6 wystepuje prosta ilub rozgaleziona gru¬ pa alkoksyiowa korzystnie o I—<6, zwlaszcza 1—4 atomach wegla. Jako przyklady^takich grup (Wy¬ mienia'sie ewentualnie podstawiona grupe smteto- ksylowa, eltoksyjLbwa, n- i izopropoksyilowa i n- i izobutoksytLowa.

We wzorach 1, % 3, 4, 5 jako chlorowiec R1, R3, R8 lufo Z wystejpuje korzystniie fluor,, chlor,, brom i jod, zwlaszcza chlor i ibrom.

We wzorach 1, 2, 4 jako grupa oMoimwcoiaJMao- tiio R2 wystepuje grupa ehJoarowcoaflMlottóo korzyst¬ nie o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla i ko¬ rzystnie li-^5, zwlaszcza 1-h3 jednakowych lub róznych atomach 'Chlorowca, przy czym .jako ato¬ my ctflorowca wystepuja korzystnie atomy fluoru, chloru i Ibromiu, zwlaszcza fluoru i chloru. Jako przyklady, takich grup wymienia sie grupe Ifarój- fluorometylotio, cMorodwufluoronietyllotiio, hromo- metylotio, 2$j2-itrójfluoroetylotio i pieciocflluoro- etylotio.

We wzorach 1, '2, 4 jako grupa chLorowcoalki- losulfinylowa R2 wystepuje grupa cMorowcoalki- losulflijnylowa korzystnie o .1^4, zwlaszcza ii lub 2 atomach wegla ii korzystnie 1—5, zwlaszcza 1—3 jednakowych luib róznych atomach chlorowca, przy czym jako atomy chlorowca wystepuja ko¬ rzystnie atomy fluoru, chloru i bromu, zwlaszcza fluoru i chloru. Jako- przyklady takich grup wy¬ mienia sie grupe trójfluorometyOosulfinylOiwa, cMoro-dWM-ffluoitfan^ bromotmetytto- sulflnylowa, 2,2,2-itrójifluoroetylosulfiinyLlowa^ i pie- ckxfluoroeftylosufliflinylowia.

We wzorach 1, 2, 4 jako grupa chlorowcoalka- losulfonylowa R2 wystepuje grupa chflorówcoalldL- losulfonylowa korzystnie o- l<-^4, zwlaszcza) i lub 2 atomach wegla i korzystnie 1—5, zwlaszcza 1—3 jednakowych lub róznych atomach chlorowca, przy czym jako atomy chlorowca wystepuja ko- s rzystnie atomy fliuoru, chloru i broimiu, zwlaszcza fluoru i chloru. Jako przyklady takich grup wy¬ mienia sie grupe trójfluorometyilosulLfionyilowa, chloro.-dwu-fluorometylosulfonylowa, bromo-mety- losulfionylowa, 2,2i^HtrójiflliuoroetyiI)Osullfonylow(a i io piecdofluoroetylosulfianylowa.

We wzorach 1, 2, 4 jako ewentualnie podsta¬ wiona grupa suifiamoilowa R1 ilflu/b R3 wystepuje korzystnie jedna z nastepujacych grup. SO2NH2, SO4NH-CH* SO^Ni(CH,)f, SO^NH^-CaH5, S (CjHsk, grupa o wzorze .7, grupa o 'wzorze 8, gru¬ pa o wzorze 9, grupa o wzorze 10, grupa o wzo¬ rze .11.

We wzorze 3 jako grupa aryloksyHowa R8 wy¬ stepuje korzystnie grupa fenoksyHowa.

Stosowanie jako zwiazki wyjsciowe podstawio¬ ne tiomocznika* o wzorze 2 sa nowe, mozna je jednak latwo wytwarzac przy uzyciu znanych me¬ tod, na przyklad w ten sposób, ze podstawione etery 4^aminodwuifenyloiwe poddaje sie reakcji z odpowiednimi podstawionymi izotiocyjanianami w obojetnych rozpuszczalnikach w temperaturze 0^1O0°C, albo w odwróconej kolejnosci amoniak lub podstawione aminy poddaje sie reakcji z od¬ powiednimi podstawionymi eterami 4-izot'iocyja- nianodwuifenylowyma w takich samych warunkach, adfbo podstawiony p^hydroksy-fenyilotiomocz- nik kondensuje sie z aktywowanymi ziwiazkami chloirowcoaromatyioznymi w rozpuszczalnikach aprotycznych, takich jak sulfotlenek dwumetyio- wy, dwumetyloformamid, szescac4metyttotr6jiamad kwasu fosforowego, w obecnosci zasad, takich jak wodorek sodowy, wodorotlenek potasowy, weglan potasowy itp. w temperaturze 20—A50°C.

Produkty reakcji przy odpowiednim dawkowa¬ lo niu rozpuszczalnika krystalizuja na ogól podczas ochladzania roztworu. Wytwarzanie moczników z amin i izocyjanianów opisane jest w literaturze Methoden der Ong, Chemde wydanie, tom VIII, str. I15f7i—1I5B.- 45 Jako- przyklady stosowanych jako substancje wyjsciowe zwiazków o ogólnym wzorze 2 wymie¬ nia sie NHtB-morfolindsulfoaiylo^^^ntrc^ifluorome- tyiotiolenoiKy/-fenylo]^/-metyaojtiomcHcenikp N-{3- -chloro-S-metylo^^^trójifluoTomletyilolbiofenoksy/- 50 -fenylo]-N'- -trójifiluorometylosulfonyloflenoksy1/-fcnyJo]-!N'Hme- tyilotiomocznik, N-(3^-dwumetyilo-4^/-ltirójifluoro- metylotiO(fenoksy/-fenylo]-N/Hmetylotdomocznik, N- -[3-etoksy-4-M%trc 55 -fenylo]-N'-meltylotiO!mocznik, JN-[3-etoksy-4T/l4'- -trójfluorometylotio(tenoksy/-fenylo]-tkmiloczoik, N- -{^-chloro-4-/4'-itrójflu<)ro^mtetyllotiiofe^^ -N'^iEiio(tóomoczniik.

Stosowane bis-/clilorokarbcoyilo/^aimdny o* wzo- w rze 6 sa po czesci znane (Artikel in Synthesis 1970, str. 54^h&43). Zwiazki! dotychczas nie znane mozna otrzymywac w analogiczny sposób z pier¬ scieniowych dwusiarczków dwuacylciwyifli i chlo¬ rowanie w objejtych rozpuszczalnikach organicz- w nych, korzystnie w czterochlorku wetgla.5 104864 6 Jako rozcienczalniki w reakcji tiomoczników o wzorze 2 z izocyjanianami" karbonylowytmi o wzo¬ rze 3, jak równiez z bis-/chlorokaffbonyilo/-amirta- itn o wzorze 6, a takze iw reakcji pochodnych 1,3,6-ltriazyny o wzorze 4 ze zwiazkami o wzorze A-Z stosuje sie wszelkie obojetne dla tych re¬ akcji rozpuszczalniki!' organiczne. Obok pirydyny stosuje ^iey tu korzystnie weglowodory aromatycz¬ ne, takie jak benzen), toluen, ksylen, chlorowco¬ wane weglowodory aromatyczne) takie jak chlo- robenzen i dwuchlorobeaizen, a takze etery, takie jak cz*erowodorofuiran i dioksan.

Powstajacy ewentualnie podczas reakcji kiwas chlorowodorowy wydziela sie w postaci gazowej albo moze zostac zwiazany za pomoca organicz¬ nych lufb nieorganicznych srodków wiazacych kwas. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie ko¬ rzystnie trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak lrój0tyioaiHB4>a, pirydyna itp. albo zasady nie¬ organiczne, talcte jak weglany metali alkalicznych lufo metali ziem alkalicznych.

Temperatura reakcji w powyzszych procesach moze zmieniac sie w szerokim zakresie. Na og$4I reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0— —ilfi^Cb zawlaszcza 2&-^ltiO°C.

Reakcje w powyzszych procesach mozna pro¬ wadzic pod cisnieniem normalnym lub podwyz¬ szonym. Na ogól reakcje prowadzi sie pod nor¬ malnym cisnieniem.

W sposobie wedlug wynalazku skladniki reak¬ cji wprowadza sie korzystnie w ilosciach molo¬ wych.

Nowe substancje czynne oraz ich sole wykazuja silne dzialanie kokcydiofoótfcze. Wykazuja one wy¬ soka aktywnosc przeciwko kokcydiozie drobiu, np. Eimeria tenella (koksydioza slepej kiszki ku¬ ry), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, E. mi- tis, E. mdvaiti, E. necatrix i E. praecox (kokcy- dioza jelita cienkiego kury). Substancje te mozna ponadto stosowac w profilaktyce i leczeniu in¬ fekcji kokcydiozy innych rodzajów ptactwa do¬ mowego. Nowe substancje czynne wykazuja po¬ nadto bardzo silnia aktywnosc w przypadku za¬ kazenia kokcyddoza u ssaków, na przyklad u kró¬ lika (E. stiedae — kokcydioza wajtroby, E. magna, E. media, E. irvesidna, E. penfarams — kokcydioza jelit) owiec, wolów i innych zwierzajt domowych, wlacznie z psem i kotem, a takze u zwierzajt la¬ boratoryjnych, takich jak biale myszy 'formns) i szczury.

Stwierdzen równiez dzialanie przeciw toksoplaz¬ mozie. W infekcji tej nowe zwiajzki mozna sto¬ sowac zarówno do leczenia kotów wydzielajacych infekcyjne stadia (oocysty), jak równiez do lecze¬ nia ludzi. Infekcje kokcydiozy u zwierzajt domo- wj^h moga prowadzic do duzych strait i stano¬ wia wazki jproblem zwlaszcza w hodowli- drobiu i' ssaków, na przykiad wolów, owiec, królików i psów. Znane srodki przeciw kokcydiozie ogra¬ niczaja sie w swym dzialaniu najczesciej do nie¬ wielu rodzajów drobiu. Leczenie i profilaktyka kokcydiozy u ssaków stanowi dotychczas problem me rozwiazany.

Nowe substancje czynoe mozna w znany sposób przeprowadzac w znane preparaty, takie jak przedmiieszki do podawania z karma, tabletki, drazetki, kapsulki, zawiesiny i syropy.

Zwiazki zwalczajace kokcyddoza podaje sie na ogól korzystnie w karmie lub z karma aillbo w wo- dzie pitoej, mozna je jednak równiez podawac poszczególnym zwierzetom w postaci tabletek, na¬ pojów leczniczych, kapsulek iitp. albo droga in- jekcji lub przez polewanie (pour on).

Karme zawierajaca substancje czynna sporzadza sie zazwyczaj tak, ze okolo 5—5000, korzystnie okolo 5^-250 ppm substancji czynnej miesza sie dokladnie ze zrównowazona odzywczo karma dla zwierzajt, na przyklad z opisana w ponizszym przykladzie karma dla kurczat. !5 W przypadku sporzadzania 'koncentratu lub przedmieszki, które rozciencza sie w karmie do wyzej podanych wartosci stezen substancji czyn¬ nej, miesza sie na ogól okolo 1^30Vt wagowych, korzystnie okolo 10—20°/« wagowych substancji 2* czynnej z jadalnym nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, nai przyklad z maczka kukury¬ dziana albo maczka kukurydziana i sojowa albo z solami mineralnymi, które zawieraja miewiel¬ ka iOosc np; oleju kukurydzianego lub oleju sojo- wego jako jadalnego srodka przeciw pyleniu. Tak otrzymana przedmaeszke mozna nastepnie doda¬ wac do ca*ej karmy dla drobiu przed jej podawa¬ niem.

Karma taka nadaje sie zarówno do celów lecz- 3fr niczyich, jak i profilaktycznych.

Srodki cnemoterapeutyczne !do leczenia jednost¬ kowego mozna stosowac same lub w mieszaninie z nosnikami dopuszczalnymi' farmaoeutycznie. Ja* ko postacie uzytkowe w zestawieniu z róznymi obojetnymi nosnikami stosuje sde tabletki, kap¬ sulki, drazetki, wodne zawiesiny, roztwory do wstrzykiwania, eliksiry, syropy itp. Jako nosniki stosuje sie stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne srodowisko wodne oraz rózne nietokjsycz- 40 ne rozpuszczalniki organiczne itp. Tabletki i tym podobne preparaty do (podawania per os moga zawierac substancje slodzace i podobne. Substan¬ cje terapeutycznie czynna stosuje* sie w takim przypadku w stezeniu okolo 0,5—0(M wagowych « calej mieszaniny, to znaczy w ifosci wystarczaja¬ cej do osiagniecia wyzej podanego zakresu daw¬ kowania. ¦¦.¦>??¦;¦¦ "Tabletki do podawania per os moga zawierac równiez dodatki, takie jak cytrynian sodu, weglan w wapnia ii fosforan dwuwapnlowy, wraz z roz¬ maitymi substancjami'pomocnimj^ jak skrobia, zwlaszcza skrobia ziemniaczana iHp,, oraz srodkami wiajzacymdi, takimi jak poldwinylopkoji- don, zelatyna itp. Moga one zawierac równiez 55 srodki zwiekszajace poslizg, takie jak stearynian magnezu, flaurylofliarczan sodowy i talk. W przy¬ padku wodnych zawiesin i/lub eliksirów przezna¬ czonych db podawania per os mozna substancje czynna zestawiac z róznymi srodkami polepszaja- ao cymi smak, barwnikami, srodkami emulgujacymi itfhib rozcienczalnikamdi, takimi jak woda-, etanol, glikol propylenowy, gliceryna itp.

W przypadku podawania pozajelitowego mozna stosowac rozitwory substancji czynnej, w oleju 65 sezamowym lufo arachidowym albo w wodnym roz-104864 8 tworze glikolu propylenowego lufo iw N,N^dwamie- tyloifoirmaimidzie* Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci kap¬ sulek, tabletek, pastylek, drazetek, ampulek itp., a takze w postaci dawek jednostkowych,, przy czym kazda dawka jednostkowa jest tak dobra¬ na, aiby zawierala pojedyncza dawke aktywnego skladnika.

Pudry oraz preparaty do polewania flpour on) wytwarza sie przy uzyciu odpowiednich stalych lub cieklych nosników.

Nowe substancje czynne imozna stosowac w zna¬ ny sposób, zwlaszcza nadaja sie do podawania razem z kanna. Mozna je jednak równiez, na przyklad przy leczeniu koltacyidiDzy u ssaków i to¬ ksoplazmozy, aplikowac per ©6, rjozajeliltoiwo i na- skórnie w postaci wyzej omówionych preparatów.

W ipraktyce w leczeniu i> w profilaktyce kok¬ cydiozy drobiu, zwlaszcza kokcydiozy kur, kaczek, gesi i indyków, stosuje sie domaieszkd do karmy —100 ppm, korzystnie liO—aOO (ppm, przy czym dawki te mozna zwiekszac w okreslonych przy¬ padkach ze wzgledu na dobra tolerancje. Obni¬ zenie dawki mozna uzyskac parzez kombinacje z amidem kwasu imidazdo-4£-dwukarboksyaowego lub z sulfonamidami, takimi ijak p-aiminobenze- nosulfonamlid >2^minoH4,6Hdwumety|lopaffymidyny, 2-aminochinoksaliny, 2-amino-5Hmetoksypirymidy- ny i 2-aimlLno^4^meitylopiryniidyny, poniewaz wy¬ stepuje tu dzialanie podwyzszajace aktywnosc.

W leczenriu jednoslikowym, na przykted w przy¬ padku kokcydiozy u ssaków allbo takfeopdazinozy korzystnie podaje sie okolo 5—050 mg/kg waigi ciala dziennie w celu uzyskania dobrych wyni- ków. Moze sie jednak okazac pozadane odstapie¬ nie od wymienionych ilosci w zaleznosci od cie¬ zaru ciala zwierzecia doswiadczalnego lub od spo^ sobu aplikowania, jak równiez w zaleznosci od rodzaju zwierzecia i jego indywidualnego zacho¬ wania wobec leku, wzglednie od rodzaju prepa¬ ratu i momentu podawania lub okresu miedzy po¬ dawaniem. I tak w niektórych przypadkach moze sie' okazac wystarczajace stosowanie ilosci mniej¬ szej od wymienionej dolnej granicy, podczas gdy w innych przypadkach nalezy przekroczyc górna granice. W przypadku podawania wiekszych ilosci moze sie okazac korzystne podzielenie dawki dziennej naf kilka dawek jednostkowych. W medy¬ cynie przewidziany Jest taki sam zakres podawa¬ nia, jak równiez maija tam zastosowanie pozostale wyzej podane wywody.

Nowe zwiazki wykazufia wysoka aktywnosc prze¬ ciwko kokcydiozie drobili i ssaków, przy czym aktywnosc ta {przewyzsza znacznie czynnosc zna¬ nych preparatów handlowych,, na przyklad chloro¬ wodorku chlorku i-f/4-aim!ino-2ipropylo-5-pirymi- dynylo«/Mmetylo]-2-pikoliniowegO'. H W tablicy porównuje sde aktywnosc kokcydio- bójcza dwóch nowych substancji czynnych z ak¬ tywnoscia chlorowodorku chlorku l-{ite-aimin -prGpyfo-5-prirymidylOlfHmetylo]^ (=P) na przykladzie Bimeria tenella (kokcydioza slepej kiszkii u kury).

Jedenasitodniowe kurczelto zakaza sie 30 000 za¬ rodnikujacych oocyst Eimeria tenella stanowia- cych patogeny kokcydiozy slepej kiszki. Z nie- traktowanej próby kontrolnej pada 30—70°/o zwie¬ rzat. Kurczeta, które przezyly, wydzielaja po 7^ —0 dniach po infekcjd. 300 000—500 000 oocyst na gram kalu dziennie (op G). Zachorowanie ma duzy wplyw na przybór wagi. Ponadto powstaja duze, dajace sie obserwowac makroskopowo, patologicz¬ ne zmiany w slepej kiszce, prowadzace do silnych krwawien. Podczas badania aktywnosci przeciw- !<> ko E. tenella testowane zwiazki podaje sie z kar¬ ma od 3 dnia przed iniekcja do 9 dnia po in¬ fekcji (zakonczenie doswiadczenia). Ilosc oocyst okresla sie za pomoca komory Mc-Master (Eragel- brecht i inmi-, Parasitologische Arbeiitsmethoden !5 im Medizin und Yeterin&iimedizin, str. 172, Akade¬ mie — Verlag Berlfhi, 1965).

Dajace sie wykryc makroskopowo uszkodzenia spowodowane infekcja klasytCifouje sie nastepujaco: 0 = brak uszkodzen wzglednie *krwawien, ¦+ = * lekkie uszkodzenia wziglejdnie krwawienia., +¦+ = srednie uszkodzenia wzglednie krwawienia, + +'+ = silne uszkodzeriia wzglednie krwawie¬ nia. Wplyw na przyrost wagi- okresla sie przez wazenie zwierzat doswiadczalnych na poczatku i na koncu doswiadczenia i porównuje z nde za¬ kazonymi nie traktowanymi zwierzetami kontrol¬ nymi.

Przyklad I. Zwiazek o wzorze 12.r 4,38 g ifllO mimoli) N-{3-chloro-5nmetylo-4^l4'-trój- fluoTometylo^uilfbn^ mocznika o temperaturze topnienia !223°C zawiesza sie w >G0 ml absolutnego toluenu i w temperaturze °C, mieszajac, wkrapla sie 1J27 g i(1i2 immoli) rizo- cyjaniianiu CMorokarbonylu rozpuszczonego w 5 ml 85 absolutnego toluenu. 'Z otrzymanego ' roztworu wkrótce wydziela sie 'krystaliizat.

Mieszanine 'utrzymuje sie w ciagu 30 minut w stanie wrzenia, odsysa na goraco i przemywa tolue- nem «i eterem. Otrzymuje sie Zfi g i(7i°/o wydaj¬ nosci teoretycznej) l-t[3-chloro-5-metylo-4-/4/-tróij- fluorometylosul[fionylofenoksy / -ifenyio]^3Hmeytlo-4,6 -otouketo-2-itiioketoszesciowodoro-^ o temperaturze topnienia &MPC. 45 Z iprzesajczu po zatezentiu pod obnizanym cis¬ nieniem i zmieszaniu z izopropanolem otrzymuje sie dalsze 0,7 g produktu o temperaturze topnienia 273°C, dziejka czemu wydajnosc podwyzszal sie do 97% (wydajnosci teoretycznej. : 50 W analogiczny! sposób otrzymiulje sde nastepujace zwiazki: Przyklad II. 1-[^^dwuchloro^^-teojiau- orometyloBidi^nyaofenoksy / -fenyflD]-3HmetylOH4,i6- ^dwuketo -2 Hfcioketoszesciowodoro h1^j5 -4arLazyna> 55 temperatura topnienia G71!°C.

Prz ytolad HI. a-[3ntiK)irlolinosuafomylo^4-/4/troj- fluorometylo^ofeaioksy/-fenylo]-3Hmetylo-4^6-dwu- ke^^2-tioketo«szesciowodoro7dy3^-traaEyna, tempe¬ ratura topttiienia 27il°C. '>¦ •• Przyklad IV. !H!3-(Moro-4-^/-tr6a*luOTomety- lotiolenoksy/-feinylo]^Hme^ tx»zesciowodoro^l,3j6-triaiZiynia', temperatura, topnie¬ nia 256°C.

Prayyklad V. l-ISHchloro-^/^HtTÓjffluoromety- 6* losulfonylofenokBy/^fenylo]-3-metylOH^i6-dwuketo-10 104864 Tablica Porównanie dzialania zwiazików z przykladów II i X z dzialaniem chlorowodorku chlorku l-[/4- -amdno-2^ropylo-5-pirymidynylo/-metyto^ (P) Smiertelnosc Wydalanie oocyst w °/o w stosunku do naetraktowa- riej "zakazonej próby kontrolnej 1 Przybór wagi w % w stosunku do nie zakazonej nie traktowanej próby kontrolnej Wydalanie .krwi z kalem *) 1 Makroskopowe ogledziny podtezas sekcji Dawka 50 ppm w karmie II 0/3 0 97% 0 0 X om 0 95% 0 0 p (W5 46% 63% + +i+ Dawka 25 ppm w karmie II 0/3 0 107% 0 0 X 0 92% 0 0 p 0/6 75% 90% ++ +.+ ¦ Dawka 10 ppm w karmie II 0/3 0 105% (0 0 X 0/3 1% 57% 0 0 P 1/3 82% 05% :+i+ + + + zakazona nietrakto- wanai próba konltarolna 2/6 100 a« +.+¦+ | +++ *) uwarunkowane infekcja patologiczne zimiany wzglednie stopien wydalania krwi okreslono w sposób nastepujacy: ( + +<+ = silne i++ = mierne + — slabe 0 == brak zmian -2-tioketoszesciowodoro-l,3,5-triazyna, temperatura topnienia. 294°C.

Przyklad VI. l-[3,5-dwumety]o-4-/4'Htrójfluo- rometylotdofenofcsy]/-temylo.]-S-metyilo^^-dwuketo- -2-tioketoszesciowodoro-1,3,5-triazyna, temperatura topnienia 304°C.

Przyklad VII. 1- [3- fluo«rometylotiiotfenoksy/-fenylo]-3Hmetyilo-43/6-diwuke- to-2-itioiketloszescioiwodoro-d,3,5-ltrdaizyina, tempera- tura topnienia 92i2°C.

Przyklad VIII. l-[3-etoksy-4^/4'-ltrójfluorome^ tylotiofenoksy/Hf(enylo]-3-metylo-4y6-diwuketol-2-tio.- ketoisze5cLowodoro-l,3y5-trdazyna, temperatura top¬ nienia 294°C.

Przyklad IX. l-[3^5-dJwumetylo-4-/4'Htirój- fluorometylosulfooylofenolksy/-fenylo]-3-metylo-4,6- -diwuketo-2-tioketoszesiciO'WOdoro-l,3l5-rt;riaEyna, temperatura topnienia 228°C.

Przyklad X. 1-[^-dwuohloro^-iM^trójfluo- rometylotio«fenoksy/-fenylo]-3-meitylo-4,6Hdtwuketo- ^-tioketoiszescioiwodoroHl^iiS-triazyna, temperatura topnienia 3l2il°C.

Przyklad XI. l-[3-metylo-4-/4'-(trój[filiuoa:ome- tylotiofenokry/-fenyao]-3Hmetyilo-4,6-dwuketo-2-tio- ketoisizescioiwodoTO-l,3,5-triazyna^ temperatura top¬ nienia 243°C.

P r z y k l a d XII. l-[3-mety:lo-4-/4'-trójfluoro- metylosulifonylCKfenoksy/-fenylo]-3-metylo-4^-dwu- keto-2-tioketoszesciowodoro-l,3,5^triaizjyna, tempe¬ ratura topnienia 255°C.

Przyklad XIII, l-[3-etoksy-4-/4'^brójfluoro- 40 45 50 55 60 65 metylosuflionylo^enokisy/fenfylo]-,3HmetyIo-4,!6^diwiu- keto-2-tdoketoszescdowodOiro-1,3^5-triazyna, tempem ratuira 'topnienia 2il8°C.

Przyklad XIV. l-[3-ohloro-4-/4'^ta:ójfluorome- tylotiOifenoksy/-fenylo]-3-allilo-496Hdiwulkelto-2-tig- ketoszesciowodoro-l,3,5-triazyina^ temperatura top¬ nienia 149°C.

Przyklad XV. l-[3-etoksy-4-/4/-tróJ!filuofl:ome- tylotiofenoksy/-fenylo ]-2,4-dwuketo-6-tioketoszes- ciowodoro-l,3,5-triazyna, temperatura topnienia 261°C.

Przyklad XVI. Zwiazek o wzorze 13 &fl g i(i20 mmoili) N-[3,5-dwuchaoro^4^'-trójtfluo- rometylosulfonylofenoksy/-fenylo]-itiomocznika za¬ wiesza sie w 150 ml absolutnego toluenu. W tem¬ peraturze 0^5°C mieszajac iwkrapla sie 3,3 g (21 mmoii) N-metylo-bis-/ohlOTOkarbonylo/-amd'niy. Mie¬ sza sie w ciagu 30 miinutt w temperaturze 20°C, powoli ogrzewa do. wrzenia d gotuje w ciagu 60 minut. Otrzymany osad przeprowadza sie do- roz¬ tworu przez dodanie 50 mil absolutnego toluenu.

Mieszanine gotuje sie w ciagu nastepnych 30 md<- mut, chlodzi i zateza.

Mieszanine miesza sde z okolo 200 ml eteru.

Uzyskany osad odsysa sie i przemywa eterem.

Osad miesza sia z 300 mil eteru, odsysa, prze¬ mywa eterem i otrzymuje 2,8 g {126^6% wydajnos¬ ci teoretycznej l-[3,5-d(wuchlorO'-4rT/4/-'trójfluoro(me- tylosuiLfonyJofenoksy/-fenjylo]-3Hmetylo-2^4-dwuke- to-6-tioketoszesciowodoro-il,3^5-tiriazyny o temiperia- turze topnienia 20$°Ct104864 U

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe 12

1. Sposób wytwarzania pochodnych l-i/4-fenoksy- feiny]o(/-l,3^-itariiazyny. o wzorze 1, w którym R1 i R3 sa jednakowe lufo rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa, atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe sul- farnoilowa, R2 oznacza grupe chlorowcoalkilotio, chlorowcoalkilosulfinylowa luib chlorowcoalkilosul- fonylowa, R4 oznacza atom wodoru*, rodnik alki¬ lowy, alkenylowy lub alikimylowy, a R5 oznacza, atom wodoru, oraz dch fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z podstawionym izo¬ cyjanianem karbonylu o- 'wzorze 3, w którym R8 oznacza atom chlorowca, grupe ailkoksylowa luib grupe airyloksylowa, i otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole z kwasami.

2. Sposób wytwarzania pochodnych 1-M-fenoksy- fenyloi/-il,3li5-it(riazyniy o wzorze 1, w którym R1 i R3 sa jednakowe lufo rózne, i oznaczaja atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa, atom chlorowca luib ewentualnie podstawiona grupe sul- famoilowa, R2 oznacza gruipe chlorowcoalkiloitio, cMorowcoalkilosuiLfiinylowa luib chlorowcoa!llkilos'ul- fonylowa, R4 ozinacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy, alkenylowy luib allikiinylowy, a R5 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alikinylowy oraz ich fizjoloigiczinie dopuszczalnych soJli^ znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z podstawionym izocyjanianem karbony¬ lu o wzorze 3, w którym R8 oznaczai atom chlo¬ rowca, gruipe alkoksylowa lufo grupe aryioksylowa, 5 a otrzymane podstawione pochodne l^^^triazyny o wzorze 4, w którym -R1, R2, R3 i R4 maja zna¬ czenie wyzej podaine, ewenltuaJinie wyodrebnia sie i poddaje reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w któ¬ rym A oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub io alfcinylowy, a Z oznacza, a.tom chlorowca, i otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w fizjologicznie dofmiszczalne sole z kwa¬ sami.

3. Sposób wytwarzania1 pochodnych l-'M-feno- 15 ksy£anyloi/-l,3(>5-triazyny o wzorze 1, w któryim R1 i R3 sa jednakowe lufo rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik ailkilowy, grupe alkoksylowa, atom chlorowca lufo ewenutoiialnie podstawiona grupe sul- famoilowa, R2 oznacza gruipe chlorowcoalkilotio, 20 chlorowcoalkilosulfinylowa lufo chlorowcoalkilosul- fonylowa, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy, alkenylowy lufo alkinylowy, a R5 oznacza rodnik alkilowy, oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, 25 w któryim R1, R2, R3 i R4 maja zaiaczenie wyzej podane, (poddaje sie reakcji z fois-/chilorokarboiny- lo/^aminaini o- wzorze 6, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy, ewentualnie w obecnosci srod¬ ków wiazacych ikwas, i otrzymanie zwiazki o wzo- 3o rze ii ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicz¬ nie dopusaczailihe sole z kwasami. V. a, /R ¦ R1 G \' :^°^ WZÓR 1 R3 S NH-C-NH-R* T WZÓR 2 R -C-N=C=0 II 0 WZÓR 3 /104864 R?_ j"3 \.S 'D-o^-' R O H WZÓR 4 A -Z WZÓR 5 O u yC-CI N ^=0 R7-N' NC-Cl II O WZÓR 6 S02N a WZÓR 7 SO N 2 O WZOR 8 SO N O 2 \ / WZOR 9 SO N NH 2 \ / WZOR 10 SON N-CH, 2 \ / 3 WZOR 11104864 WZÓR 12 CF S02 >=T\ >-N. Q-°:P- Cl WZÓR 13 >-0 CK /r-\ ClV^v Cl-CO-N=C=0 cf3s-Oho-O-nh-cs-nh-ch3 ¦ > Cl-^ HCl S CH3 ^ c^ ^N/ ¦CH,J -HJ ci. Vn/CH3 CF,S-/ VoTVn_ >=0 Cl O7 ^CH3 3° \_ SCHEMAT 1104864 Chh cF3s-£3~°"C3^NH_cs~ OC2H5 Cl-CO-N-CO-Cl NH2 > 2HCI ^K>^J> óy \ CH, OC2HE SCHEMAT 2