NO833158L - Substituerte benzensulfonsyreestere, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel - Google Patents

Substituerte benzensulfonsyreestere, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel

Info

Publication number
NO833158L
NO833158L NO833158A NO833158A NO833158L NO 833158 L NO833158 L NO 833158L NO 833158 A NO833158 A NO 833158A NO 833158 A NO833158 A NO 833158A NO 833158 L NO833158 L NO 833158L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
atoms
substituted
compound
alkyl
Prior art date
Application number
NO833158A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Roesner
Josef Urbanietz
Heinz Loewe
Dieter Duewel
Reinhard Kirsch
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO833158L publication Critical patent/NO833158L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/76—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye substituerte benzensulfonsyreestere, en fremgangsmåte til deres fremstilling og anvendelse som lege-middel, spesielt somanthelminthika.
Benzensulfonsyreestere med anthelminthiske virkninger er kjent ifølge DE-OS 26 08 238 og DE-OS 26 53 766.
Det er nu funnet nye anthelminthiske virksomme substituerte benzensulfonsyreestere med formel I
hvori R"*" betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, n betyr 1, 2 eller 3 og de enkelte substituenter R 2 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, fluor, klor, brom, jod,, cyano, nitro, trifluormetyl, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-12 C-atomer, cykloalky med 3-8 C-atomer, alkoksy. alkyltio, alkylsulfinyl, eller alkylsulfonyl med hver gang 1-6 C-atomer i alkyIresten, acetyl, acetamino eller hver gang eventuelt en eller to ganger halogen-~ . substituert fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl.eller 3 4 4 fenylsulfonyl, R betyr hydrogen eller -CO-R , hvori R betyr
. eventuelt med halogen subsituert alkyl eller alkoksyalkyl
med hver gang 1-6 C-atomer i en alkyldel eller eventuelt med halogen, metyl eller metoksy subsituert fenyl,
X betyr -S02-0- eller -0-S02~, og
Z betyr =S; =N-COOR1 eller =NH.
Blant forbindelser med formel I foretrekkes slik hvori R"<*>" betyr metyl og R 2 betyr hydrogen, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, rettlinjet eller
forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer eller cykloalkyl med 3-6
3 4 4 C-atomer og hvori R betyr hydrogen eller -COR , hvorx R betyr alkyl eller alkoksyalkyl med hver gang 1-4 C-atomer i en alkyldel eller fenyl, X betyr -S02-0- eller -0-S02~og Z betyr =S eller =NCOOCH3og n betyr 1 eller 2. Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av substituerte benzensulfonsyreestere med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat et aminourinstoffderivat med formel II
hvori R 2 , R 3, X og n har overnevnté betydning, enten
a) omsettes med et isotiocyanatokarboksylat med formel III
hvori R<1>har overnevnte betydning til en forbindelse med
formel I hvori Z betyr S eller,
b) omsettes med et isothiourinstoffkarboksylat med formel IV
hvori R"1" har overnevnte betydning og de over oksygen og over
svovel bundne rester R<1>uavhengig av hverandre kan være like
eller forskjellige i nærvær av et oppløsningsmiddel og en syre til en forbindelse med formel I hvori Z betyr =N-COOR ,
eller
c) omsetter med et isotiourinstoffkarboksylat med formel
IV i første rekke som ifølge b) til en forbindelse med
formel I, hvori Z betyr =N-COOR<1>, og denne forbindelse forsåpes deretter med en base til en forbindelse med formel I, hvori Z betyr =NH.
Aminoforbindelsene med den generelle formel II er nye og
fåes ved reduksjon av nitroforbindelser med formel V
hvori R 2 , R 3, X og n har overnevnte betydning. Nitroforbindelsene med formel V er likeledes nye og fåes fra sulfoklorider med formel VI
hvori R 2, X og n har overnevnte betydninger ved hjelp av forsåo pning (V : R 3 = H) og oventuelt deretter acylering (V : R3 = -CO-R<4>).
Sulfokloridene med formel VI er likeledes nye og fåes fra nitroaminoforbindelser med deraiigenerelle formel VII hvori R 2, X og n har overnevnte betydning ved omsetning med N-klorsulfonylisocyanat VIII
Nitroaminer med formel VII er kjent ifølge DE-OS 24 41 201
og DE-OS 24 41 202 (tilsvarende US-patenter 3.996.368 og 3.99 6.36 9) og fremstilles etter de der angitte metoder eller på analog måte.
Når X i formel VII betyr -SO„-0-, foregår fremstillingen hensiktsmessig ved omsetning av et eventuelt R 2n~substituert benzensulfonsyreklorid med 4-amini-3-nitrofenol eller dets salter i et inert oppløsningsmiddel som aceton, i nærvær av en organisk eller uorganisk base som trietylamin eller natriumhydroksyd.
Når X i formel VII betyr -0-SO„- foregår fremstillingen hensiktsmessig ved omsetning av et eventuelt R 2n~substituert fenol med 4-klor-3-nitrobenzensulfonsyreklorid i et inert oppløsningsmiddel som aceton i nærvær av en organisk eller uorganisk base som trietylamin eller natriumhydroksyd og etter-følgende klorutveksling i et inert oppløsningsmiddel som dioksan med gassformet ammoniakk ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 100 - 140°C og forhøyet trykk.
Omsetningen av nitroaminene med formel VII med N-klorsulfonylisocyanat VIII foregår i et aprotisk oppløsningsmiddel ved
-20 til +50°C, fortrinnsvis mellom 0 og 20°C. Som oppløs-ningsmidler kommer det f.eks. på tale hydrokarboner som heksan, cykloheksan, benzen, toluen, cylen, etere som diiospropyletere, dioksan, dimetoksyetan eller klorhydrokarboner som metyleklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen
videre acetonitril.
I en foretrukket utførelsesform arbeider man med et lite overskudd (10 - 20%) av forbindelsen VIII i toluen ved ca. 10°C.
Forsåpningen av sulfokloridene VI foregår ved utrøring med vann eller en vandig oppløsning av en uorganisk eller organisk syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, eventuelt under tilsetning av et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, aceton ved -20 til +100°C. Fortrinnsvis arbeider man ved 0 til 80°G i 1 - 2 normal HCl. Den ved forsåpningen først dannede sulfonsyre er ubestandig og nedbrytes i SO_ og en nitroforbmdelse V med R 3= H.Herav kan det eventuelt ved omsetning med en syreanhydrid (R 4-CO)^ 0 hensiktsmessig gi et inert oppløsningsmiddel som toluen, metylenklorid eller acetonitril, ved -20 til +50°C i nærvær av en katalytisk mengde av en sterkt uorganisk eller organisk syre som konsentrert svovelsyre, metansulfonsyre eller trifluoreddiksyre, fremstilles en forbindelse V med R 3 = -CO-R 4. I en foretrukken utførelsesform arbeider man i et overskudd av syreanhydridet ved 0-40°C og anvender konsentrert svovelsyre som katalysator.
Nitroforbindelsene med formel V hydrogeneres ved reduksjon f.eks. med Raney-Nickel i et oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller dimetylformamid ved normaltrykk eller i autoklav under trykk til aminoforbindelsene med formel II.
Ved fremgangsmåtevariant a) foregår omsetningen av aminoforbindelsene II med et isotiocyanatokarboksylat III med uten tilsetning av et oppløsningsmiddel ved -20 til +140°C.
Som oppløsningsmidler kommer det f.eks. i betraktning: diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, eddiksyreetylester, aceton, butanon, toluen, xylen, klorbenzen, metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2,-dikloretan, metanol, etanol, isopropanol, 2-metoksyetanol. Fortrinnsvis gjennom-føres reaksjonen med en ekvimolar mengde eller et lite over skudd (10-20%) av isotiocyanatkarboksylatet ved 20-50°C i dioksan eller eddikester.
Ved fremgangsmåtevariant b) foregår omsetningen av aminoforbindelsene II med et isotiourinstoffkarboksylat IV i nærvær av et oppløsningsmiddel og en syre ved 0-120°C.
Som oppløsningsmidler kommer det spesielt i betraktning polare som f.eks. vann, metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metoksyetanol, men også f.eks. eddikester, dioksan, toluen, kloroform eller deres blandinger.
Som syrer kan uorganiske eller<*>organiske syrer som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, maursyre, eddiksyre, propionsyre, p-toluensulfonsyre finne anvendelse. Fortrinns-
vis gjennomføres reaksjonen i metanol, alene eller i blanding med eddikester uner tilsetning av iseddik eller p-toluensulfonsyre ved den anvendte blandings tilbakeløpstemperatur.
Ved fremgangsmåtevariant c) forsåpes og dekarboksyleres slike forbindelser med den generelle formel I som ble fremstilt etter f remgangsmåtevariant b) (Z betyr =NCOOR"'') med uorganiske eller organiske baser til forbindelser med formel I hvori Z betyr =NH. Som base kommer det f.eks. i betraktning ammoniakk,
alkali- eller jordalkalikarbonater og-hydroksyder som kalium, bariumkarbonat, natrium-kaliumhydroksyd eller aminer som metyl-, etyl-, butyl-, diety-, diisopropyl-, trietyl-, etyl-diisopropylamin i et oppløsningsmiddel som vann, metanol, etanol, isopropanol, eddikester, aceton, dioksan, toluen eller deres blandinger. Reaksjonstemperaturen kan da ligge mellom 0 og 120°C. Eksempelvis arbeiderman med butylamin i metanol hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
De forbindelser med formel I hvori Z betyr =NCOOR1 eller =NH
- fremgangsmåtevariant b) og c) - kan foreligge i tautomere former
i formel I. Den generelle formel I omfatter derfor også alle tautometere og deres blandinger. Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I hvori X betyr -S02~0- er eksempelvis Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I, hvori X betyr -O-SC^-rer eksempelvis
De nye substituerte benzensulfonsyreestere med formel I
ifølge oppfinnelsen er verdifulle kjemiterapeutika og egner seg til bekjempelse av parasittære sykdommer hos mennesker og dyr.
De er spesielt virksomme mot et stort antall heminther, f.eks. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Charbertia, Strongyloides, Oesophagostromum. Hyostrongulys, Ancylostoma, Ascaris og Heterakis samt fasciola. Spesielt utpreget er virkningen overfor mage-tarmstrongylider, lungeorm og levrigler, hvorav fremfor alt hus- og nyttedyr angripes. Derfor anvendes-forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt i veterinærmidler.
Forbindelsene med formel I administreres alt etter tilstanden
i doseringer mellom 0,1 og 50 mg pr. kilo legemsvekt 1 til 14 dager,
Til oral applikasjon kommer det i betraktning tabletter, dragéer, kapsler, boli, pulvere, granulater eller pastaer som inneholder de virksomme stoffer sammen med vanlige hjelpe- og bærestoffer som stivelse, cellulosepulver, talkum, magnesiumstearat,
sukker, gelatin, kalsiumkarbonat, finfordelt kiselsyre, karboksymetylcellulose eller lignende stoffer.
Fremgangsmåteproduktene er ikke bare utmerket virksomme oralt applisert, men kan også appliseres parenteralt.
Til parenteral applikasjon kommer det i betraktning oppløs-ninger, f.eks. oljeaktige oppløsninger som fremstilles under anvendelse av sesamolje, olivenolje eller syntetisk triglys^-:.. erider eventuelt med en tilsetning som f.eks. av tokoferol som antioksydans og/eller under anvendelse av grenseflate-aktive stoffer som sorbitanfettsyreestere. Dertil kommer det i betraktning vandige suspensjoner som fremstilles undeie anvendelse av etoksylerte sorbitan-fettsyreestere og/eller under tilsetning av fortykningsmidler som polyetylenglykol eller karboksymetylcellulose.
Konsentrasjonen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen
i de dermed fremstilte preparater ligger fortrinnsvis for bruk som veterinærlegemiddel mellom 0,5 og 25 vekt-%,for bruk som humanlegémiddel ligger konsentrasjonen av de virksomme stoffer fortrinnsvis mellom 20 og 80 vekt-%.
De nye aminourinstoffderivater med formel II og de nye nitroforbindelser med formel V er likeledes anthelminthisk virksomme. Dessuten kan de likeledes som de nye sulfoklorider med formel VI tjene som mellomprodukter til fremstilling av anthelminthika som omtalt ovenfor.
Eksempel 1: Fremgangsmåte A
l-metoksykarbonyl-3-(5-fenoksysulfonyl-2-ureido-fenyl)-tiourinstoff ( Formel I)
Til 23,5 g 5-fenoksysulfonyl-2-ureido-anilin i 100 ml dioksan dryppes under omrøring 25 ml metoksykarbonylisotiocyanat,
idet temperaturen øker til ca. 35°C. Man videreomrører uten avkjøling i 4 timer, avdestillerer dioksan, utrører med diisopropyleter og frasuger.
Etter krystallisering fra metanol, smeltepunkt 190°C, under apaltning.
Eksempel 2: Fremgangsmåte B
N,N'-bismetoksykarbonyl-N"-(5-fenoksysulfonyl-2-ureido-fenyl)- guånidiri ( Formel 1)
15,3 g 5-fenoksysulfonyl-2-ureido-anilin, 12 g N,N'-bis-metoksy-karbonyl-S-metylisotiourinstoff og 100 mg p-toluen-sulf onsyre omrøres i 80 ml metanol og 8 0 ml eddiksyre-
etylester 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling suger man fra og vasker med eddikester og diisopropyleter. Til omkrystallisering oppløser man dimetylformamid ved ca. 50°C, behandler med aktivkull, filtrerer, blander med eddikester og diisopropyleter og lar det utkrystallisere, smeltepunkt 193°C under spaltning.
Eksempel 3: Fremgangsmåte A
l-[2-(3-acetylureido)-5-fenoksysulfonyl-fenyl]-3-metoksy-karbonyl- tiourinstoff ( Formel I)
17,5 g 2-(3-acetylureido)-5-fenoksysulfonyl-anilin og 15 ml metoksykarbonylisotiocyanat oppvarmes i 150 ml dioksan 5 min. ved 8 0°C og videreomrøres deretter uten oppvarming. Etter den langsomme avkjøling til værelsetemperatur avdestilleres dioksanet ved nedsatt trykk. Residuet oppløses i dimetylformamid, kullbehandles, inndampes og blandes deretter med metanol. Etter avkjøling frasuges utfellingen og vaskes med metanol og diisopropyleter, smeltepunkt 215°C under spaltning.
Eksempel 4:
5- fenoksysulfonyl- 2- ureido- anilin (Formel II)
33,7 g 5-fenoksysulfonyl-2-ureido-nitrobenzen hydrogeneres i 250 ml metanol og 250 ml 2-metoksyetanol med en katalyttisk mengde Raney-Nickel ved normalt trykk. Etter avsluttet hydrogenopptak, frasuges katalysatoren og vaskes med dimetylformamid og oppløsningen inndampes under nedsatt trykk, bringes til krystallisasjon med metanol, frasuges og vaskes med metanol, smeltepunkt 180°C under spaltning.
Eksempel 5:
5- fenoksysulfonyl- 2- ureido- nitrobenzen (Formel V) Til 88,2 g 2-amino-5-fenoksysulfonyl-nitrobenzen i 750 ml toluen dryppes hurtig ved -10°C, 30 ml N-klorsulfonylisocyanat oppløst i 70 ml toluen. Man videreomrører i en time under avkjøling,frasuger utfellingen og vasker med diisopropyleter og tørker i eksikator over kaliumhydroksyd. 88 g av det dannede 2-(3-klorsulfonyl-ureido)-5-fenoksysulfonyl-nitrobenzen innføres under omrøring og avkjøling i 800 ml ln-HCl. Etter 30 minutter oppvarmes den klare oppløsning kort til 80°C (utfelling) og overlates deretter til seg selv. Etter avkjøling frasuges og vaskes nøytralt med vann, smeltepunkt 190°C.
Eksempel 6:
2-( 3- acetylureido)- 5- fenoksysulfonyl- nitrobenzen (Formel V)
50,5 g 5-fenoksysulfonyl-2-ureido-nitrobenzen i 250 ml acetanhydrid blandes under omrøring med 1 ml konsentrert svovelsyre. Det oppstår en klar oppløsning og kort derpå en utfelling. Man etteromrører 2 timer, frasuger og vasker i rekke-følge med iseddik og diisopropyleter, smeltepunkt 198°C under spaltning.
Eksempel 7:
2-( 3- acetylureido)- 5- fenoksysulfonyl- anilin (Formel II)
48 g 2-(3-acetylureido)-5-fenoksysulfonyl-nitrobenzen hydrogeneres i 300 ml metanol og 3 00 ml 2-metoksyetanol med en katalyttisk mengde Raney-Nickel ved normaltrykk. Etter avsluttet hydrogenopptak frasuges katalysatoren, vaskes med dimetylformamid og opppløsningen inndampes under nedsatt trykk. Residuet utrøres varmt med metanol, frasuges kaldt og vaskes med metanol og diisopropyleter, smeltepunkt 202°C under spaltning.
Eksempel 8; Fremgangsmåte A
l-metoksykarbonyl-3-[5-(3-trifluormetylfenyl)-sulfonyl-oksy)- 2- ureido- fenyl] tiourinstoff ' ( Formel i) Til 18,7 g 5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy)-2-ureidoanilin i 300 ml dioksan dryppes under omrøring 12 ml metoksy-karbonyl-isotiocyanat, idet temperaturen øker inntil ca.
40°C. Man videreomrører uten avkjøling i 4 timer, tilsetter 60 ml diisopropyleter og frasuger utfellingen.
Etter vasking med diisopropyleter omkrystalliseres under tilsetning av aktivkull fra metanol/diisopropyleter, smeltepunkt 190°C under spaltning.
Eksempel 9: Fremgangsmåte B
N,N 1-bismetoksykarbonyl-N"-[5-(3-trifluormetylfenyl-dulfonyloksy)- 2- ureido- fenyl]- guanidin ( Formel I)
12.5 g 5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy)-2-ureido-anilin, 13.6 g N,N<1->bismetoksykarbonyl-S-metylisotiourinstoff og 100 mg p-toluensulfonsyre omrøres i 90 ml eddiksyreetylester og 45 ml metanol i 20 min. under tilbakeløp. Etter avkjøling inndamper man under nedsatt trykk til tørrhet, utrører med diisopropyleter og frasuger. Omkrystallisering fra eddiksyreetylester/diisopropyleter, smeltepunkt 131°C.
Eksempel 10: Fremgangsmåte B-
N-[2-(3-acetylureido)-5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy)-fenyl]- N', N"- bismetyloksykarbonyl- guanidin ( Formel I)
14,6 2-(3-acetylureido-5-(3-trifluormetylfenyl-sulfonyloksy)-anilin, 12,4 g N,N<1->bismetoksykarbonyl-S-metylisotiourinstoff og 75 g p-toluensulfonsyre omrøres 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndampes under nedsatt trykk, omkrysta11iser-es fra isopropanol og utrøres kaldt med eddikester, frasuges og vaskes, smeltepunkt 189°C under spaltning.
Eksempel 11: 5-( 3- trifluormetylfenylsulfonyloksy)- 2- ureidoanilin (Formel II) ~ 61,5 g 5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy)-2-ureido-nitrobenzen hydrogeneres i 200 ml metanol og 200 ml 2-metoksyetanol med en katalytisk mengde Raney-Nickel ved normalt trykk. Etter avsluttet hydrogenopptak frasuges katalysatoren og vaskes med metanol og oppløsningen inndampes under nedsatt trykk, blandes med 1 liter vann, frasuges, vaskes med vann og tørkes over NaOH, smeltepunkt 172°C under spaltning.
Eksempel 12: 5-( 3- trifluormetylfenylsulfonyloksy)- 2- ureido- nitrobenzen
(Formel V)
Til 108 g 2-amini-5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy)-nitrobenzen i 800 ml toluen dryppes ved 10°C 30 ml N-klor-sulfonyl-isocyanat-Man omrører under avkjøling og blander med 500 ml petroleter. Den dannede 2-(3-klorsulfonylureido)-5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy)-nitrobenzen frasuges, vaskes med petroleter og tørkes over kaliumhydroksyd, smeltepunkt 137°C under spaltning. 150 g av dette sulfoklorid inn-føres under omrøring og iskjøling i 2 liter ln-HCl- Man om-rører 2 timer under avkjøling "5 timer ved værelsetemperatur., frasuger utfellingen neste dag, vasker nøytralt med vann og tørker. Smeltepunkt 15 2°C.
Eksempel 13: 2-(3-acetylureido)-5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy)-nitrobenzen ( Formel V) 60 g 5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy)-2-ureido-nitrobenzen i 200 ml acetanhydrid blandes under omrøring med 1 ml konsentrert svovelsyre. Det oppstår i første rekke en klar oppløs-ning og temperaturen øker til ca. 40°C. Man etteromrører fire timer, frasuger den dannede utfélling og vasker etter med di-isopropy leter og petroleter, smeltepunkt 19 6°C.
Eksempel 14:
2-(3-acetylureido)-5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy)-
anilin ( Formel IT)
59 g 2-(3-acetylureido)-5-(3-trifluormetylfenylsulfonyloksy-nitrobenzen hydrogeneres i 200 ml metanol og 200 ml 2-metoksyetanol med en katalytisk mengde Raney-Nickel ved normaltrykk. Etter avsluttet hydrogenopptak frasuges katalysatoren, vaskes med varm 2-metoksyetanol og oppløsningen inndampes under nedsatt trykk. Residuet blandes med vann, frasuges, vaskes med vann og tørkes over natriumhydroksyd, smeltepunkt 182°C.
Analogt til eksemplene 1-3 fremstilles følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I, hvori X betyr -0-SC^- og R<1>betyr metyl (= formel Ia):
Analogt til eksemplene 8-10 fremstilles f.eks. de følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I, hvori X betyr -S020- og R<1>betyr metyl (= formel I b):

Claims (8)

1. Benzensulfonsyreestere med formel I
hvori R"*" betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, n betyr 1, 2 eller 3 og de enkelte substituenter R 2 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, trifluormetyl, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-12 C-atomer, cykloalkyl med 3-8 C-atomer, alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl eller alkyl-sulf onyl med hver gang 1-6 C-atomer i alkyIresten, acetyl, acetamino eller hver gang eventuelt en- eller to ganger halogensubstituert fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, 3 4.4 eller fenylsulfonyl, R betyr hydrogen eller-CO-R , hvori R betyr eventuelt med halogen substituert alkyl eller alkoksyalkyl med hver gang 1-6 C-atomer i en alkyldel eller eventuelt med halogen, metyl eller metoksy substituert fenyl, X betyr -S02~ 0- eller -0-S02~ , og Z betyr =S, =N-COOR <1> eller =NH.
2. Forbindelser ifølge formel I i krav 1, hvori R1 betyr metyl og R 2 betyr hydrogen, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer eller cykloalkyl med 3-6 C-atomer og 3 4 4 hvori R betyr hydrogen eller -COR , hvori R betyr alkyl eller alkoksyalkyl med hver gang 1-4 C-atomer i en alkyldel eller fenyl, X betyr -S02 -0- eller -0-S02~ og Z betyr =S eller =NCOOCH3 og n betyr 1 eller 2.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte benzensulfonsyreestere med formel I ifølge krav 1, karakter isert ved at et aminourinstoffderivat med formelII
2 3 hvori R , n og R har den under formel I angitte betydning entena) omsettes med et isocyanatokarboksylat med formel III
hvori R har overnevnte betydning, til en forbindelse med formel I, hvori Z betyr =S, ellerb) omsettes med et isotiourinstoffkarboksylat med formel IV
hvori R" <*> " har overnevnte betydning og de over oksygen og over svovel bundne rester R"*" uavhengig av hverandre kan være like eller forskjellige i nærvær av et oppløsningsmiddel og en syre til en forbindelse med formel I hvori Z betyr =N-COOR"'", eller c) omsettes med et isotiourinstoffkarboksylat med formel IV iførste rekke som ifølge b) til en forbindelse med formel I, hvori Z betyr =N-COOR og denne forbindelse forsåpes deretter med en base til en forbindelse med formel I hvori Z betyr =NH.
4. Middel til bekjempelse av helminther, karakterisert ved at det inneholder en substituert benzensulfonsyreester med formel I i krav 1, i blanding med farma-sø ytisk vanlig bærestoff eller i blanding med et vanlig forings-stoff.
5. Anvendelse av et substituert benzensulfonsyreester med formel I i krav 1 til bekjempelse av helminther.
6. Aminourinstoffderivater med formel II
hvori R 2 , R 3, X og n har den ovenfor under formel I angitte betydning.
7. Nitroforbindelser med formel V
2 3 hvori R , R , X og n har den ovenfor under formel I angitte betydning.
8. Sulfoklorider med formel VI
hvori R 2 , R 3, X og n har den ovenfor under formel I angitte betydning.
NO833158A 1982-09-04 1983-09-02 Substituerte benzensulfonsyreestere, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel NO833158L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823232959 DE3232959A1 (de) 1982-09-04 1982-09-04 Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO833158L true NO833158L (no) 1984-03-05

Family

ID=6172503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833158A NO833158L (no) 1982-09-04 1983-09-02 Substituerte benzensulfonsyreestere, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4504490A (no)
EP (1) EP0105196B1 (no)
JP (1) JPS5976050A (no)
KR (1) KR840006335A (no)
AT (1) ATE28630T1 (no)
AU (1) AU1867983A (no)
CA (1) CA1214182A (no)
DE (2) DE3232959A1 (no)
DK (1) DK401683A (no)
ES (2) ES525335A0 (no)
FI (1) FI833119A (no)
GR (1) GR78941B (no)
HU (1) HU193531B (no)
IL (1) IL69640A0 (no)
MA (1) MA19892A1 (no)
NO (1) NO833158L (no)
NZ (1) NZ205468A (no)
PH (1) PH19980A (no)
PT (1) PT77285B (no)
ZA (1) ZA836515B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3713856A1 (de) * 1987-04-25 1988-11-17 Bayer Ag Sulfonsaeurearylesterhaltige aromatische diamine, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der herstellung von polyurethankunststoffen
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
AU2001274109B2 (en) 2000-06-20 2004-12-23 Novartis Ag Method of administering bisphosphonates
WO2012142698A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Universite Laval Alkylurea derivatives active against cancer cells

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2441201C2 (de) * 1974-08-28 1986-08-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2441202C2 (de) * 1974-08-28 1986-05-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel
DE2608238A1 (de) * 1976-02-28 1977-09-08 Hoechst Ag Substituierte phenylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2653766A1 (de) * 1976-11-26 1978-06-01 Bayer Ag Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2836385A1 (de) * 1978-08-19 1980-03-06 Hoechst Ag Monocarboxylate von phenylguanidinsulfonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU1867983A (en) 1984-03-08
ES8500898A1 (es) 1984-11-01
GR78941B (no) 1984-10-02
EP0105196B1 (de) 1987-07-29
ES525335A0 (es) 1984-11-01
ES8503649A1 (es) 1985-03-16
NZ205468A (en) 1985-07-31
FI833119A0 (fi) 1983-09-01
PT77285A (en) 1983-10-01
DK401683A (da) 1984-03-05
HU193531B (en) 1987-10-28
ATE28630T1 (de) 1987-08-15
EP0105196A2 (de) 1984-04-11
IL69640A0 (en) 1983-12-30
ZA836515B (en) 1984-04-25
EP0105196A3 (en) 1985-04-03
PH19980A (en) 1986-08-26
US4504490A (en) 1985-03-12
DK401683D0 (da) 1983-09-02
DE3232959A1 (de) 1984-03-08
FI833119A (fi) 1984-03-05
DE3372756D1 (en) 1987-09-03
CA1214182A (en) 1986-11-18
PT77285B (en) 1986-04-09
MA19892A1 (fr) 1984-04-01
ES533932A0 (es) 1985-03-16
JPS5976050A (ja) 1984-04-28
KR840006335A (ko) 1984-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3954791A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers
PL95987B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych 2-karba-minianobenzimidazolu podstawionych w pozycji 5 lub 6 pierscienia benzenowego
CS201522B2 (en) Process for preparing benzimidazolcarbamates
US4639463A (en) Substituted phenylsulfonyloxybenzimidazolecarbamates and anthelmintic compositions
US4002640A (en) 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
JPS5915904B2 (ja) 置換フエニルグアニジンの製造方法
EP0003951A1 (en) Process for the preparation of 2-benzimidazolecarbamic acid esters
NO833158L (no) Substituerte benzensulfonsyreestere, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
JPS6254786B2 (no)
NO140592B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-sulfonsyre-fenylestere
US4021571A (en) Substituted phenylisothioureas and processes for their preparation and use
US4575501A (en) 2-Arylhydrazino-2-thiazolines, acyl derivatives of these compounds, 2-arylazo-2-thiazolines, preparation processes, and their use for combating ectoparasites and endoparasites
NO743436L (no)
NO140591B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksy-amino-5(6)-fenylsulfonyloksy-benzimidazoler
US4072696A (en) 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US3821276A (en) 3-cyanobenzenesulfonamides
US4254143A (en) Monocarboxylates of phenylguanidinesulfonic acid esters, a process for their manufacture, compositions containing them and their use for combating helminths
US3984561A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and method for using the same
HU180660B (en) Process for preparing substituted o-phenylene-diamine derivatives
US4010272A (en) Anthelmintically active basically substituted 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenyl ethers and -ketones
US3439033A (en) Benzene-sulfonyl ureas
US4080461A (en) 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
DE2230543A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
NO793202L (no) Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel
PL97785B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-sulfonylobenzimidazolu