DK143556B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede phenylisothiorinstoffer - Google Patents

Description

héSf

(19) DANMARK \fL

|j| (12, FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143556 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5217/75 (51) Int.CI.3 C 07 C 157/14 (22) Indleveringsdag 15. Jul. 1975 (24) Løbedag 15· Jul. 1975 (41) Aim. tilgængelig 17. jan. 1976 (44) Fremlagt 7· sep. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. “

(30) Prioritet 16. Jul. 1974, 2434185* DE

(71) Ansøger BAYER AKTIENGESELLSCHAFT, 5Ο9 Leverkusen, DE.

(72) Opfinder Heinrich Koelling, DE: Herbert Thomas, DE: Arno Wid= dig, DE: Hartmund Wollweber, DE.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfimnaet Budde, Schou & Co.

(54) Analo gi fremgangs måde til fremstil= ling af substituerede phenyliso® thiourinstoffer.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, substituerede phenylisothiourin-stoffer med den almene formel ffl φν-χ-O-NH-R (I) p ^NH-R1 LO R*

LO

OO 1 i hvilken R og R er forskellige og hver for sig betyder en af ^ grupperne § 2 143556 COR4 eller C=N-COOR6 SR5 4 i hvilken R betyder hydrogen, C^_g-alkyl, der eventuelt er substitueret med C1_4~alkoxy, C3_10-cycloalkyl eller phenyl, R5 betyder C1_g-alkyl, og R^ betyder C^_g-alkyl, og hvor R^ betyder hydrogen, halogen eller C]L_g-alkoxy, ησ x betyder et oxvaenatom, et svovlatom eller en SO-gruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at a) thiourinstoffer med formlen {j3 \ di)

'--' ^ -¾ -NH-CO-R

NH-CS-NH-COOR5 2 4 6 i hvilken R , R , R og X har de ovenfor anførte betydninger, og hvor X kan være knyttet til den med thiourinstofgruppen substituerede phenylgruppe i 4- eller 5-stillingen, i nærværelse af et fortyndingsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base omsættes på i og for sig kendt måde med alkyleringsmidler med formlen R5-Y (III) i hvilken R~* har den ovenfor anførte betydning, og Y betyder halogen, en arylsulfonat- eller alkylsulfatgruppe, eller b) anilinderivater med formlen ^v-NH-COR4 (IV)

R2 \6__ W

^nh2 2 4 i hvilken R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, og hvor X er knyttet til acylamido-anilingruppen i 4- eller 5-stillingen, i nærværelse af en base og et fortyndingsmiddel omsættes 143556 o med S-substituerede N-[halogen-(mercapto)-methylen]-carbamidsy-reestere med formlen

Hal c XC=N-COOR6 (V) 5 .

S-R5 i hvilken R^ og R6 har de ovenfor angivne betydninger, og Hal betyder halogen.

De her omhandlede forbindelser med formlen I kan fore-^0 ligge i tautomere former som illustreret i nedenstående skema: <p-0-··^ 0-«-<3w R2 NH-C=N-COO-R6 g2 \ fi

15 I K N=C-NH-COO-R

S-R5 I

S-R3 I den foreliggende tekst anvendes dog i alle tilfælde ensartede strukturformler.

20 De her omhandlede forbindelser med formlen I er virk somme som anthelmintika.

Det er kendt, at forbindelsen thiabendazol med formlen -N

I II

-p=*|

H N^S

der er et i handelen forekommende anthelmintikum, har god anthelmin- tisk virkning. Imidlertid udviser de her omhandlede forbindelser en væsentlig stærkere virkning mod helminther end thiabendazol, så-30 ledes som det fremgår af de biologiske eksempler A-E nedenfor.

Endvidere kendes der fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 125.322 anthelmintisk virksomme forbindelser, der er strukturelt beslægtede med de her omhandlede forbindelser med formlen I. Det fremgår af fremlæggelsesskriftet, at de kendte forbindelser er

n C

3 virksomme mod Haemonchus og Trichostrongylus i doser på 15 mg/kg. Imidlertid er de her omhandlede forbindelser med formlen I virksomme mod disse sygdomsfremkaldere i væsentlig ringere doser, således som det fremgår af de biologiske eksempler nedenfor.

4 143556

Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser illustreres nedenfor ved to typiske eksempler: Såfremt der som udgangsforbindelser anvendes N-(2-acetamido--4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-thiourinstof, methyliodid og natriumhydroxid, kan reaktionsforløbet illustreres ved nedenstående formelskema: O-v /NH-COCH^ + NaOH + CH^J —> ^NH-CS-NH-COOCH, o-v NH-COCH^ TIH-C^T-COOCH, + NaJ + Ho0 I 5 2 SCH, 3

Anvendes der 2-propionamido-4-phenylthio-anilin og N-/chlor--(methylmercapto)-methylen7-carbamidsyre-methylester i nærværelse af triethylamin, kan reaktionsforløbet illustreres ved følgende reaktionsskema: 0-s\ / -NH-CO-C2H5 + C1-C=N-C00CH·^ + n(c2h5)^ SCH-, xkh2 3 Q\ * ,KAV"“ NH-C=N-C00CH, i 3 SCH, 3

De som udgangsmaterialer anvendte alkylerinasmidlpr er defineret ved formlen (III). Disse forbindelser er kendte.

5 143556

De som udgangsmaterialer anvendte substituerede phenylthio-urinstoffer med formlen II og anilinderivateme med formlen IV er delvis hidtil ukendte forbindelser. De kan imidlertid let fremstilles analogt med fremstillingen af kendte forbindelser. Således kan anilinderivaterne med formlen IV fremstilles ud fra de tilsvarende nitroaniliner ved acylering, fortrinsvis med syrechlorider, og efterfølgende reduktion, fortrinsvis med Hg/Raney-nikkel:

>--1 ^_NHo Acylering^ \\-NH-C0R

Ra ^ r2 \=V

^NOg ^NOg

Hg/Raney-Ni A \ _χ ^ V==/ \-NH-COR4 (IV) ^NHg

De substituerede phenylthiourinstoffer med formlen II kan fremstilles ud fra anilinderivateme med formlen IV ved omsætning med al-kalimetalthiocyanater og forbindelser med formlen Hal-COOR6, hvor R6 har den ovenfor angivne betydning, og Hal betyder halogen: 6 143556 (~Vx W ΝγΛ-nh-COR4 KSCN ^ R2 Hal-COOR6 NH2 (IV) ^ ^ % -NH-C OR1*· NH-C-NH-COOR5

S

Nedenstående reaktionsskema, ifølge hvilket der over 2-amino--5-phenoxy-aeetanilidet (A) fremstilles N-(2-acetamido-4-phenoxy--phenyl)-N’-methoxyearbonyl-thiourinstof (B), illustrerer reaktionsforløbet til fremstilling af udgangsprodukteme af type XV (forbindelse A) og type II (forbindelse B): Ο'0ν-Λ γ-^-ΝΗ, CH^COCl^ ^^-NH-CQ-CH3 “^NOg N02

Hg/Raney Ni ^ ^ ^-p A ^-NH-COCH^ (A) ^nh2 KSCN, Cl-COOCH, f, λ _n -O \ tf \ -NH-COCH·^ (B) NH-CS-NH-COOCH^ 7 143SS6

Phenylsulfinylforbindelserne med den almene formel I, dvs. forbindelser med formlen I, 1 hvilken X betyder en SO-gruppe, kan som tidligere anført fremstilles ved omsætning af thiourinstoffer med formlen II og alkyleringsmidler med formlen III eller ved omsætning af anilinderivater med formlen IV og S-substitueret N-/halogen-(mercapto)-methylen7-carbamidsyreestere med formlen V.

De delvis hidtil ukendte udgangsforbindelser med formlen II eller IV kan fremstilles på i og for sig kendt måde som vist i det følgende: f3-s -NH-CO-R4 H202 R Njh-cs-nh-coor6 (CH^C0)20 Q"S°Nt^ * '-- / -NH-CO-n R NH-CS-NH-COOR6

Forbindelserne med formlen II, i hvilke X betyder SO, fås sædvanligvis ved oxidation af de tilsvarende phenylthioforbindelser med hydrogenperoxid i eddikesyreanhydrid eller med benzoesyre i dioxan eller chloroform.

Anilinderivaterne med formlen IV, i hvilke X betyder SO, kan ved omsætning af de tilsvarende 1-nitroforbindelser med HzOz/eddikesyreanhydrid og efterfølgende reduktion af nitrogruppen til en aminogruppe overføres i forbindelserne med formlen IV, i hvilke X betyder SO. Reaktionsforløbet illustreres i nedenstående reaktionsskema: 8 143556 "^^T^-NH-COR^ H2°2 R2 ^So,, (CH3C0)20 > (“Vso >ΓΛ-νη-οοη4 H2 ^ '2 \=< “W-C > R NlOg

9-SO

ΝΓΛ-ΝΗ-ΟΟΗ4 r2 \nh2

Som fortyndingsmiddel kan der ved gennemførelsen af fremgangsmåde a) og b) anvendes vand eller organiske opløsningsmidler, f.eks. alkohol, acetone, dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller acetoni-tril, enten alene eller i blanding med vand.

De som hjælpestoffer ved fremgangsmåde a) og b) anvendte uorganiske og organiske baser omfatter størsteparten af de til dette formål gængse stoffer. Fortrinsvis anvendes dog kaliumhydroxid, natriumhydroxid, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, triethyl-amin, pyridin eller collidin.

Reaktionstemperaturen kan ved såvel fremgangsmåde a) som b) varieres inden for vide grsaiser. Sædvanligvis arbejdes mellem -10 og 40°C, fortrinsvis mellem 0 og 30°C.

Ved gennemførelsen af fremgangsmåde a) og b) anvendes sædvanligvis ækvimolære mængder. Oparbejdningen kan gennemføres på den måde, at reaktionsblandingen, eventuelt efter fjernelse af opløsningsmidlet, hældes i vand, det udfældede produkt frasuges, tørres og renses ved omkrystallisation.

De her omhandlede forbindelser udviser eksempelvis en overraskende god og bred virkning mod følgende nematoder og cestoder: 9 H3556 1. Hageorm, f.eks. Bunostomum trigonocephalum og Uncinaria steno-cephala 2. Trichostrongylider, f.eks. Haemonehus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nippostrongylus muris og Ostertagia circumcincta 3- Strongylider, f.eks. Oesophagostomum eolumbianum 4. Rhabditider, f.eks. Strongyloides ratti 5. Spolorm, f.eks. Toxocara canis, Toxascaris leonina og Ascaris suum 6. Bømeorm, f.eks. Aspiculuris tetraptera 7· Heterakider, f.eks. Heterakis spumosa 8. Piskeorm, f.eks. Trichuris muris 9. Pilarier, f.eks. Litomosoides carinii og Dipetalonema witei 10. Båndorm, f.eks. Hymenolepis nana og Taenia pisiformis.

Virkningen afprøves ved dyreforsøg med dyr, der er stærkt angrebet af parasitter, efter oral og parenteral indgift. De anvendte doseringer tåles særdeles godt af forsøgsdyrene.

De aktive stoffer kan anvendes som anthelmintika såvel i human- som i veterinærmedicinen.

De aktive forbindelser kan i præparaterne foreligge i blanding med andre aktive forbindelser.

De her omhandlede forbindelser kan anvendes på gængs måde. Fortrinsvis foretages applikationen oralt, men en parenteral, især subcutan, men også en dermal applikation er dog ligeledes mulig.

Generelt har det vist sig fordelagtigt at anvende de her omhandlede forbindelser i maaigder på fra ca. 1 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag til opnåelse af ønskede resultater.

Til trods herfor kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra ovennævnte mængder alt efter forsøgsdyrets legemsvægt og indgiftsmåden samt afhængigt af den pågældende dyreart og de individuelle forhold over for det aktive stof eller dets formulering samt tidspunktet eller intervallerne, hvormed indgivelsen foregår. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt med mindre end de ovenfor anførte mindstemængder, medens det i andre tilfælde er nødvendigt at overskride ovennævnte grænser. Såfremt der indgives større mængder, kan det anbefales at indgive disse i flere enkeltdoser fordelt over dagen. Ved applikation i human- og veterinærmedicinen anvendes samme 10 143558 doseringsspillerum. Tilsvarende gælder for det øvrige ovenfor anførte.

Forbindelsernes anthelmintiske virkning illustreres nærmere i de følgende eksempler.

I de følgende biologiske forsøgseksempler A-H angives virkningen på følgende måde: "Dosis effectiva minima (Red.> 90$) i mg/kg" dvs. at der angives den mindste mængde aktivt stof i mg pr. kg legemsvægt for forsøgsdyret, som reducerer ormeangrebet i forsøgsdyret med mere end 90$ ("Red. > 90$").

Eksempel A

Hageorm-test/hund

Hunde, der er eksperimentelt inficeret med Uncinaria steno-cephala, behandles efter udløbet af parasitternes præpatenstid.

Det aktive stof indgives oralt i gelatinekapsler. Virkningsgraden bestemmes ved optælling efter sektion af de efter behandlingen uddrevne og de i forsøgsdyret tilbageblevne orm, hvorpå antallet af uddrevne orm beregnes i procent.

I nedenstående tabel er anført de aktive stoffer, parasitarten og den mindste dosering, der reducerer ormeangrebet hos forsøgsdyrene med mere end 90$ ("Red.> 90$"). Den kendte sammenligningsforbindelse er thiabendazol.

Doseringen angives i mg aktivt stof pr. kg legemsvægt. Udtrykket "3 x 2,5" betyder, at der tre gange er indgivet 2,5 mg/kg.

Tabel I

Dosis effectiva minima (Red. > 90$)

Aktivt stof_____i mg/kg_ SCH^ O -S-Q-NH-C^-CO-OCH, 5 X 2,5 HJH-CO-C^ \ T /-1-1 Uncinaria km delvis virkning

H

(kendt) 11 1435*6

Eksempel B

Mave- og tarmormetest/får Får, eksperimentelt inficeret med Haemonchus contortus eller Trichostrongylus colubriformis, behandles efter udløbet af parasitternes præpatenstid.

De aktive stoffer indgives oralt i gelatinekapsler. Virkningsgraden bestemmes ved kvantitativ optælling af de med afføringen udskilte ormeæg før og efter behandlingen.

En fuldstsandlng ophøring af ægudskillelsen efter behandlingen betyder, at ormene er uddrevet eller bekæmpet i en sådan grad, at de ikke længere kan producere æg (Dosis effectiva).

12 143556

Tabel II

Dosis effectiva minima (Red. ^ 90%)

Aktivt stof_Parasit_i mg/kg_ SCH^ J \-S-J \-NH-C=N-C0-0CH^ Haemonchus eont. 2,5 ~ ^^NH-CO-C^ Trichostrong. col. 2,5 3 ( son lf~\-s-f~\-m-i=n-co-ocE Haemonchus cont· 2>5 \—/ \—/ ^ Trichostrong. col 1 WH-C0-CoHc ^ 5

_ SCH

J-\-0-f~\-m-C.H-CO-<XE, Haemonchus cont. 5 \— / \—^ Trichostrong. col. 5 NH-CO-CH, 3

SCH

_0_^-NH-C=N-C0-0CH, Haeinonehus 00nt· 5 \-—/ \—/ ^ Trichostrong. col. 5 NH-C0-CoHc P 5 SCH, O-o-/ \-NH-C=N-CO-OCH, Haemonchus cont. 5 \—./ Trichostrong. col. 2,5 XNH-C0-C,H„ .3 7 /“l_0-/~^-NH-C0-C2H Haemonchus cont. 2,5 \—z/ V— / -5 Trichostrong. col. 2,5 NH-C=N-CO-OCH, i 3 SCH, 3

SCH

«T^-S-f^-NH-C-N-CO-OCH Haemonchus oont. X

V— / \— / -5 Trichostrong. col. 1 NH-CO-CH^OCH^

Haemonchus cont. 50 ϊ/ M S Trichostrong. col. 25 H ^ (kendt) 13 143556

Eksempel C

Strongyloides rattl/rotte

Rotter, der er eksperimentelt inficeret med Strongyloldes ratti, behandles efter udløbet af parasitternes præpatenstid.

De aktive stoffer indgives oralt i form af vandige suspensioner.

Præparatets virkningsgrad bestemmes ved optælling efter sektion af de i forsøgsdyrene tilbageblevne orm i sammenligning med ubehandlede kontroldyr, hvorefter den procentvise virkning beregnes.

Tabel III

Dosis effectiva minima (Red. _> 90$)

Aktivt stof__ i mg/kg_ sch^ io NH-C0-C2H5 ay-r=H 25 H ^ (kendt)

Eksempel D

Spoleormtest/rotte

Rotter, som er eksperimentelt inficeres med Ascarls suum, behandles 1-3 dage efter inficeringen. De aktive stoffer indgives oralt i form af vandige suspensioner.

Præparatets virkningsgrad bestemmes ved optælling efter sektion af de i forsøgsdyrene tilbageblevne orm sammenlignet med ubehandlede kontroldyr, hvorefter den procentvise virkning beregnes.

14

Tabel IV

143556

Dosis effectiva minima (Red. ? 90/0

Aktivt Stof_i mg/kg_ SCH-j O -S- ^ \ -NH-C=N-C0-0CH^ 10 NH-CO-C-a, 3 ( SCH^ O -S - ^ -UH - C=N - C 0 - 00¾ 50 xnh-co-c2h5 SCH^ O j *. ! -0-A X -NH-C=N-C0-0CH^ 250 NH-C0-CIL, 3 30¾ ^ ^-0-^ ^-NH-C=N-C0-0CH^ 100 NH-C0-C tt 3 7 -nh-oo-c2h5 25 NH-C=N-C0-0CH, t 3 SCH, 3 rrV—r=i 500 (kendt)

Eksempel E

Trichuris muris/mus

Mus, som er eksperimentelt inficeret med Trichuris muris, behandles efter udløbet af parasitternes præpatenstid.

De aktive stoffer indgives oralt i form af vandige suspensioner.

Præparatets virkningsgrad bestemmes ved optælling efter sektion af de i forsøgsdyrene tilbageblevne orm sammenlignet med ubehandlede kontroldyr, hvorefter den procentvise virkning beregnes.

15 143556

Tabel V

Dosis effectiva minima (Red. > 905η

Aktivt stof _i____ i mg/kg __ SCH^ ^O-Q-NH-C-N-CO-OC^ 5 \h-co-ch, 3 ?CH3 \-0-J \-NH-C=N-C0-0CH3 2,5 NH-C0-CgH5 SCH^ <Q-o^Nh-c=N-co-och3 10 nh-co-c,h7 SCH-j O -0- ^ ^-KH - C=N - C 0 - OCH^ ' 5 α/ 1 Ί — 1 ingen virkning

k N ^ S

H ^ (kendt)

Fremstillingen af de ner omhandlede forbindelser illustreres i de følgende eksempler.

Eksempel 1 S-CH^ o -°- -NH-C-N-COOCH^ NH-CO-CH, 3 55,9 S (0,1 mol) N-(2-acetamido-4-phenoxy~phenyl)-N'-meth-oxycarbonyl-thiourinstof og 5,4 g (0,1 mol) natriummethylat udrøres i 500 ml dimethylformamld ved stuetemperatur, hvorefter der dråbevis tilsættes 14,2 g (0,1 mol) methyliodid, og der efterrøres natten over ved samme temperatur.

16 143556

Efter afdestillering af opløsningsmidlet i vakuum udrystes remanensen bestående af reaktionsproduktet N-(2-acetamido-4-phenoxy--phenyl)-N1-methoxy-carbonyl-S-methyl-isothiourinstof flere gange med vand, frasuges og eftervaskes grundigt med ethanol og ether, smp. l86°C.

Eksempel 2 ?"CH3 ^ ^-NH-C=F-COOCH^ NH-CO-CE* 3 N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-methyl-isothiourinstof.

Til 24,2 g (0,1 mol) 2-acetamido-4-phenoxy-anilin med smp. 120°C og 10,1 g (0,1 mol) triethylamin i 300 ml tør chloroform sættes dråbevis under omrøring ved 0°C 16,7 g (0,1 mol) N-^/chlor-ime-thylmercapto)-methylen7-carbamidsyremethylester opløst i en smule chloroform. Efter endt tilsætning får temperaturen i løbet af 2 timer lov til at stige til 20°C, og der røres derpå i endnu 3 timer ved 25-30°C. Derefter fjernes chloroformet i vakuum, remanensen udrøres med vand, frasuges og eftervaskes med ethanol og ether. Smp. l86°C. Udbytte: 24 g (64^ af det teoretiske).

Analogt med ovenstående fremgangsmåde fremstilles ud fra S-substituerede N-/chlor-(mereapto)-methyl§7-carbamidsyreestere og 2-aminoanilider følgende forbindelser.

17 143556 o ( 00 rJ 03 4- M Ο 0- in • m -4 VO n|- CT\ mm -4

Οι i—I ,—I r—H r—f i—I t—li I 1 I

B

CQ

H

Μ ΙΛ te Η m H5 m m ΙΛ f°\

o H K cm pd K 50 X W

o Η ϋ O O O O O X

Hl (£ 0 0 0 0 0 O O

H SS (Π il I Pi Η m m m m m m 4J æ ffiH K M id H 53 £3 ®

ϋ S s pd o o o o o o O

x) / S r WY - ap f In in ° lin/ mJ in t- pd Pd jn ° irj pd vo vo m £ ™

/v^ H CM m O O Pd CM 5C

/ Pi o o i i o o X

dj O O Ο O O O O

OOOOOO0 o "o Λ o o o o i o mi 9 1 I I I |H I w -4 1 in m in in o 4 o Pd jn < Pd Pd k pd i pd i 'vo Pd vo ίο vo 4 vo mo r)y O O O O —O — I 9 I 1 I I 1 1

Jj- ^ ^ in ^ h o, k m m m m H 53 Ol 53 53 53 Pd ® H ooooo o o pdoooooo0

H

η h m m m m m m rn

Pd h xkkkw x w

o pd O O O O O O O

O H I H

s pd o° II

o—CQ CM CO CM o OH OVO ° i . cm h 4 4 m in cm m

Η Oi i—I Η Η H i I i I i I i—I

o ε

CQ

+ ^ sS m

cm Hpd h in X

fn pd i m Is- K Pd jn °

φ S KH pd pd vo vo m te cm H i z pd cm m o o Pd cm Pd cd a / o o i i o o X

•H /\/ ooooo O O

SU /o WY OOOOO O O

5 I I- Φ ^ o o ^ s Iw roJ o o o o 1 o KV o m I I I i H I X 4 ' hc /v^ m m in m o 4 033 in

d / KKCCK'ffiivoW

S / VO VO V0 0 4 0 ΙΛΟ rf> u < C O O O O ^O "" I 9 Ό i i i I I 1 ‘ p 4 4 4 4 4-4 4 18 143556 o ob- t— • Η Η a ι ι ε MD MD <λ! \Ω Γ<Λ OD m Η Η m 0\

Η Η Η Η ,—I ι—I

Η m ΓΛ ΚΛ ΚΛ m ff\ Η Κ Κ Κ Κ Κ Κ Η Ο Ο Ο Ο Ο Ο (¾ Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ρ ϋ £ Η ΓΛ r\ ΓΛ ΚΛ Γ'Λ -d η K Κ Κ Κ ffiffi Ο Κ Ο Ο Ο Ο οο & a ΙΆ ίΰ ο in b- in ο ltn Κ Κ Κ JM ίυ ΚΛ 0J m CM Κ W Η Η Ο Ο ο Ο Ο Ο Κ ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο S-' ^ Ο 03 03 03 ΚΌ3 ι 03 liil K -=b H -=f· in in in in OK os

pij ¢1 K K i \!o i vO

< \Q \Q \Q \D ffNjO -=Φ O

O O O O w I w I

I I I I II

LO ·=* ^b ^1-^- h m m ιλ m rn m

Η K K K K K M

H O O O O O O

K o o o o o o H K\ m Γ°\ f°S fTv m

Η K K K K KM

K o o o o o o O Ή 00 i-l oh o in

Η Η H

• ι 1 I

a o oj m in vø t— ia b— o S HLn^bCbiQO HO o ΙΠ

COHHH Η Η Η H

in fn Koj — 'ϋ S 8 5 ^

Ifl b ΙΛ O ι CT\ H LO

k K K K OJ 0J K ffi K κ\ (uh cvi m oj k ju ^i- m oj k

Η K OOOOo o o o O

cd oooogggo o •H OOOOo o o o o £h

(D

P l ^-S

(S O 03 ^

ε OCQODCQcqcqcq milK

m ι ι ι I , ι i s 4· h 4"

m in in in in m in in o K o K

d K K K K i£ æ rrj 1 νθ 1 Ό

8 10 vO vo \0 HD ^ ^ bS O -^b O

&c 0000 o 00 —" i —- i

•o < I i I 1 I I 1 I I

19 t43556

U

o ft g

K

H

H

H

ft

H

H

ft

+J

M

S

X)

O

U H ft oi <

H

H

H

ft

H

H

ft

U

O

ft g <7l

m H M

H H

M

m ro r~

HK K

(0 H U ro

H ft Q U

M u O

<D o

+J

m g Λ tn O i

!ji Cfl fO

G I KO

(ti Lf> O C/J

tn K i h

>a rfj VT> K

O U vo i i o ti* τ i U35S6 - · 20

Fremstilling af hidtil ukendte udgangsforbindelser:

Eksempel Al) ^ ^ -o- jT\ -kh2 ^NH-CO-CH^ 2-Amino-5-phenoxy-acetanilid 2-Amino-5-phenoxy-acetanilid kan fremstilles ved en totrinsfremgangsmåde ud fra 2-nitro-5-phenoxyanilin:

Trin 1 ^ yo-{ ^-NOg -> ^ )-0-^ ^-N0g nh2 nh-co-ch^

Til en opløsning af 23 g (0,1 mol) 2-nitro-5-phenoxy-anilin med smp. l42°C og 7,9 g (0,1 mol) pyridin i 250 ml tør benzen sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 7*9 g (0,1 mol) acetylchlo-rid i 50 ml tør benzen. Efter at den let eksoterme reaktion er aftaget efterrøres i 1,5 timer ved stuetemperatur og i yderligere 2 timer ved kogetemperatur. Derefter frafiltreres varmt udskilt vandopløseligt pyridinhydrochlorid, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, remanensen udrøres grundigt ved fortyndet saltsyre, frasuges, tørres og omfældes af ethanol. Der fås 2-nitro-5-phenoxy-aeetanilid med smp. 90°C i et udbytte på 73$ af det teoretiske.

Trin 2 O -o- Q-N°2 o -0-Q-g NH-C0-CH \TH-C0-CH, 3 3 5^,5 g (0,2 mol) 2-nitro-5-phenoxy-acetanilid med smp. 90°C hydrogeneres i 500 ml tetrahydrofuran med 5 g Raney-nikkel i et tidsrum på 1,5 timer ved et hydrogentryk på 50 ato. Derved stiger temperaturen fra 13 til 21°C. Hg-forbruget svarer til den beregnede mængde. Efter afkøling frafiltreres katalysatoren, opløsningsmidlet af-dampes, og remanensen omfældes af toluen. Der fås 2-amino-5-phenoxy--acetanilid med smp. 120 C i et udbytte på 77$ af det teoretiske.

143556 21

Eksempel A 2)

S

O -0- ^ ^-NH-C-NH-C00CH^ NH-CO-CHj N~(2-Acetamino-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-thiourlnstof.

Til en opløsning af 121 g (0,5 mol) 2-amino-5-phenoxy-acet-anilld med smp. 120°C 1 1000 ml acetone sættes dråoevis under omrøring ved stuetemperatur en opløsning fremstillet på følgende måde:

Til 97,2 g (1 mol) kaliumrhodanid (= kaliumthiocyanat) i 565 ml tør acetone sættes dråbevis under omrøring og vandkøling 94,5 g (1 mol) chlormyresyremethylester. Hen mod afslutningen af tilsætningen lader man temperaturen stige til 40°C, hvorefter der røres i endnu 1 time, hvorpå der filtreres (derved gås der ud fra en 50%'s omsætning).

Efter endt tilsætning af denne opløsning af kaliumrhodanid og chlormyresyreøethylester efterrøres i 1 time ved stuetemperatur og i 4 timer ved 60°C. Derefter afkøles til 10°C, det derved udkrystalliserede N-(2-acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N,-methoxycarbonyl-thio-urinstof eftervaskes med en smule acetone og tørres. Yderligere rensning kan foretages ved omkrystallisation af dioxan. Smp. 204°C (sønderdeling), udbytte: 64 g.

Claims (2)

143556 22 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede phenyl-isothiourinstoffer med den almene formel ^ ^ y_NH-R (I)

.,2 NH-R1 XV i hvilken R og R1 2 er forskellige og hver for sig betyder en af grupperne COR3 eller C=N-C00R® SR4 4 i hvilke R betyder hydrogen, C^_galkyl, der eventuelt er substitueret med C-j_4alkoxy, C3_10cycloalkyl eller phenyl, R^ betyder C^_galkyl, og R® betyder C^_galkyl, og hvor R^ betyder hydrogen, halogen eller C^_galkoxy, og X betyder et oxygenatom, et svovlatom eller en SO-gruppe, kendetegnet ved, at a) thiourinstoffer med formlen _NH-CO-R4 (II) 2 ^NH-CS-NH-COOR5 3 2 4 6 i hvilken R , R , R og X har de ovenfor anførte betydninger, og .hvor X kan være knyttet til den med thiourinstofgruppen substituerede phenylgruppe i 4- eller 5-stillingen, i nærværelse af et fortyndingsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base omsættes på i og for sig kendt måde med alkyleringsmidler med formlen 4 R4 - Y (III) i hvilken R4 har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder halogen, en arylsulfonat- eller alkylsulfatgruppe, eller 5 b) anilinderivater med formlen