NO324841B1 - 4-Fenyl-pyridin-derivater, deres fremstilling, medikamenter inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer - Google Patents
4-Fenyl-pyridin-derivater, deres fremstilling, medikamenter inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO324841B1 NO324841B1 NO20030632A NO20030632A NO324841B1 NO 324841 B1 NO324841 B1 NO 324841B1 NO 20030632 A NO20030632 A NO 20030632A NO 20030632 A NO20030632 A NO 20030632A NO 324841 B1 NO324841 B1 NO 324841B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- bis
- trifluoromethyl
- tolyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims 3
- 150000005362 4-phenylpyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 283
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 84
- OKFQQNPPMKCZAH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-iodo-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(I)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OKFQQNPPMKCZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- XZJJEHBEFLIGCW-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=CN=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XZJJEHBEFLIGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 15
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- DDXRSSAMBKGDNC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DDXRSSAMBKGDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- TWTBZPPWONNSJG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-hydroxyethylsulfinylmethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CS(=O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 TWTBZPPWONNSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QICGGICZLHPDGZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=C(C)N=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QICGGICZLHPDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXOKJILUPIJZNP-UHFFFAOYSA-N [2-[[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C=1N=C(NC(=O)COC(C)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CXOKJILUPIJZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- NTRWOBLKEGTRRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-(3-oxomorpholin-4-yl)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2C(COCC2)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NTRWOBLKEGTRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPNPPLSEBWZMKS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[hydroxy(2-hydroxyethyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N(O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VPNPPLSEBWZMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZARTJCIZPLVHO-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IZARTJCIZPLVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- FLQMVDRONZBQJR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(cyanomethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CC#N)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FLQMVDRONZBQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOMJIRPTWVYTER-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC2)C(=O)CO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BOMJIRPTWVYTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMZFMMQINFTXMB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-pyridin-2-ylsulfinylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMZFMMQINFTXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MZHINWSDMUFLTK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-[hydroxy(2-hydroxyethyl)amino]pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N(O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MZHINWSDMUFLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNXNHPPZWZQPFC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C#CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PNXNHPPZWZQPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZOBMOMOIREETP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(3-methoxyphenyl)sulfinyl-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)C=2N=CC(=C(C=2)C=2C(=CC=CC=2)C)N(C)C(=O)C(C)(C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 QZOBMOMOIREETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFAORAGGPFAHFN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[3-(hydroxymethyl)-1,2-oxazol-5-yl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C=2ON=C(CO)C=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MFAORAGGPFAHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- AHOSRDROAZBLDX-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(3-hydroxypropoxy)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AHOSRDROAZBLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNZXVWBAYFGNJK-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(CO)=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HNZXVWBAYFGNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXGXHJWTQFOKTP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-pyridin-2-ylsulfonylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(=O)(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KXGXHJWTQFOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEBHVYQRAHXFIV-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2ON=C(C)N=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OEBHVYQRAHXFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- POYFDVRKSTZYLN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-(3-oxomorpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C(COCC2)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 POYFDVRKSTZYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N rafoxanide Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 190
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 78
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 65
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 65
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 65
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 43
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 43
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 39
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- URXVSUWRFVFDAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-iodo-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(I)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 URXVSUWRFVFDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 17
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- YULOPNYEHDHEAK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-ethynyl-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C#C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YULOPNYEHDHEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- XXWHJXZNCFUWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XXWHJXZNCFUWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- HCUIXEKGJFVRQE-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-pyridin-2-ylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(SC=2N=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HCUIXEKGJFVRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 8
- KSXYRMAWJWGAPP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-iodopyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(I)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KSXYRMAWJWGAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Cl RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PKMOWVLTQKNMBG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1Cl PKMOWVLTQKNMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- JRYKOLVRWQDQTL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(3-cyanophenoxy)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OC=2C=C(C=CC=2)C#N)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JRYKOLVRWQDQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHAWNAUXNQZNSV-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(2-trimethylsilylethynyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C#C[Si](C)(C)C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UHAWNAUXNQZNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NCZUVDBRWUHTLV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)pyridine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NC=C1C(O)=O NCZUVDBRWUHTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- UIVMYEZJWVDITM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(hydroxymethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UIVMYEZJWVDITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PGIROPYFGHZWEB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[hydroxy(phenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C(O)C=2C=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PGIROPYFGHZWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHSROISZTAFGBJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XHSROISZTAFGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- FEESLXJOVQWGPE-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=N1 FEESLXJOVQWGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LHIOLSATAATFEM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-phenylmethoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LHIOLSATAATFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPTTYJHKNVOMOS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-6-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CN2C(=NC=C2)C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DPTTYJHKNVOMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PRMXPFMNRNHQAC-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PRMXPFMNRNHQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXMHAZCHUPKETI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1C GXMHAZCHUPKETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEYOMDZKXMQLCF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 DEYOMDZKXMQLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGMLDBIHZUKJDK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylcarbamoyl]-4-(2-methylphenyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGMLDBIHZUKJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZJYKBILTGZWRJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-ethynyl-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C#C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MZJYKBILTGZWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NRXYLCPMIZVHDH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NRXYLCPMIZVHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMXCMNNJJWUXBW-PFONDFGASA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-[(z)-2-phenylethenyl]pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(\C=C/C=2C=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JMXCMNNJJWUXBW-PFONDFGASA-N 0.000 description 3
- ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYJXIPHXFGFEGT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-nitropyridin-2-yl)morpholine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCOCC1 FYJXIPHXFGFEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVBZVQYHKCKYFB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2N=C(N)SC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JVBZVQYHKCKYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFMSMUAANRJZFM-UHFFFAOYSA-N Estragole Chemical compound COC1=CC=C(CC=C)C=C1 ZFMSMUAANRJZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- DYXGCFCUGZADFP-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DYXGCFCUGZADFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHMHGARIUNSEAG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(1-hydroxyhexyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(O)CCCCC)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHMHGARIUNSEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSISXLKPIAPCCB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-methoxyphenyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=N1 OSISXLKPIAPCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQJGOUHZIXVHQK-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[5-(1-hydroxyethyl)thiophen-2-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound S1C(C(O)C)=CC=C1C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=N1 GQJGOUHZIXVHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOVGOLSOYQANBE-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZOVGOLSOYQANBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZSMPKDRPRJOEF-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BZSMPKDRPRJOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTIWIQPXUNQYRS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-methylsulfonylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(C)(=O)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GTIWIQPXUNQYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYDOIATVECPUJR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-6-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2ON=C(C)C=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RYDOIATVECPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIVWYJQCGCJDBA-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-6-[(1-methylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CSC=2N(C=CN=2)C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XIVWYJQCGCJDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZHWRCQXPMYGHE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound CNC1=CN=C(N2CCOCC2)C=C1C1=CC=CC=C1C KZHWRCQXPMYGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1B(O)O IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIUBQHPZMJPJOJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)propanamide Chemical compound N1=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1N1CCOCC1 HIUBQHPZMJPJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOOXIVYWKCNNNN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC=C1NC(=O)C(C)(C)C SOOXIVYWKCNNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFRYJUXLSHDNHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-oxo-1h-pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BFRYJUXLSHDNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWXNPSSNZKWSHE-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LWXNPSSNZKWSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVPCAVONYGWVIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC=C1N XVPCAVONYGWVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRJLVROVUWDKL-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(I)=CC=N1 RZRJLVROVUWDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYQCJBAATSCBHD-UHFFFAOYSA-N 5-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylcarbamoyl]-4-(2-methylphenyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1N=C(C(O)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SYQCJBAATSCBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=N1 PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZWVVRZPBJUYCY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C1=CC(Cl)=NC=C1C(O)=O DZWVVRZPBJUYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHUYMSFCDNOGAO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(4-fluorophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 BHUYMSFCDNOGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N allyl cyanide Chemical compound C=CCC#N SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LQVSLLSEXLZRRH-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC1=CC=CC=[C-]1 LQVSLLSEXLZRRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJEAAZPYLPLDIV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylcarbamoyl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=N1 KJEAAZPYLPLDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- RNUVANNIZLCBOG-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodo-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=C(I)C(NC(=O)C(C)(C)C)=CN=C1N1CCOCC1 RNUVANNIZLCBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVLJOCFRFODRIF-UHFFFAOYSA-N n-[6-(4-acetylthiophen-2-yl)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C=2SC=C(C=2)C(C)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LVLJOCFRFODRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKOQSZYOBJBCQB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-iodo-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(I)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UKOQSZYOBJBCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZBSJCLPYPJTHM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-piperazin-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCNCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HZBSJCLPYPJTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSSKZVZGVIMHEJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(N2CCOCC2)C=C1C1=CC=CC=C1C HSSKZVZGVIMHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAZJSBAREVKCCK-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=CC=C1Cl OAZJSBAREVKCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B(O)O DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCNMATSPQKWETQ-UHFFFAOYSA-N (5-acetylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(B(O)O)S1 DCNMATSPQKWETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVJBQMXODCVJCJ-UHFFFAOYSA-M 1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]imidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N1C=[N+](C=2C(=CC=CC=2C(C)C)C(C)C)C=C1 AVJBQMXODCVJCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VPFMJGCHDCVATR-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentabromoaniline Chemical compound NC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1Br VPFMJGCHDCVATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INDIQVWIVYINPR-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-(2-phenylethynyl)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 INDIQVWIVYINPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTSZOJDEQEBGY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-(2-trimethylsilylethynyl)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(C#C[Si](C)(C)C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MYTSZOJDEQEBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCIRIEZMAYLTIC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-oxo-1h-pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GCIRIEZMAYLTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGIKITQSCMDAFM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=C(C)N=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SGIKITQSCMDAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHBNLUMJKDSTD-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(2-hydroxyethylamino)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NIHBNLUMJKDSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCWFPLWHOFGFRD-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(3-methoxyphenyl)sulfanyl-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC(SC=2N=CC(=C(C=2)C=2C(=CC=CC=2)C)N(C)C(=O)C(C)(C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 VCWFPLWHOFGFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVBYGXNNDSQKE-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[(2-hydroxyacetyl)-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=NC(N(C(=O)CO)C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YWVBYGXNNDSQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKGSYQPDZZEVBT-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[(2-hydroxyacetyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NC(=O)CO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VKGSYQPDZZEVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHIUNPNXQMHGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyprop-1-ynyl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C#CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KGHIUNPNXQMHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQHPBJRAPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-chloro-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GPIQHPBJRAPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLNZSXJDSJRAH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole;sodium Chemical compound [Na].CC1=NC=CN1 BVLNZSXJDSJRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC#C)C(=O)C2=C1 PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CN=C1 FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLCNJIQZXOQYTE-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpent-1-ene Chemical compound CC(C)(C)CC=C KLCNJIQZXOQYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPIBCDDKMAEII-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1N=CN=C1 ZOPIBCDDKMAEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJUUDUWDNCECT-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=NC=C1 VAJUUDUWDNCECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=N1 DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CN1C=NN=C1S AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXRXXNSIYVTOY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-(2-chlorophenyl)pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1Br YCXRXXNSIYVTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBBZOZWSLKHMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC(I)=C(Br)C=N1 TYBBZOZWSLKHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPJOJIYUPXTTQ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-acetylthiophen-2-yl)-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2SC(=CC=2)C(C)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MEPJOJIYUPXTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 101100101413 Caenorhabditis elegans ubh-4 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVQJCYDBYTPQF-UHFFFAOYSA-N N-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-hydroxyphenyl)-N-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VLVQJCYDBYTPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940123821 Neurokinin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Li] Chemical group [Br].[Li] KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FXTNFSKVXXARPF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-benzyl-n-[5-(methylamino)-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CNC1=CN=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1C FXTNFSKVXXARPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMQYXHNKHLVQBG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-benzyl-n-[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound C=1N=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GMQYXHNKHLVQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTHDNRBKSLBLDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3,5-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(C(O)=O)CC(C(O)=O)C1 FTHDNRBKSLBLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- FGEKTVAHFDQHBU-UHFFFAOYSA-N dioxoruthenium;hydrate Chemical compound O.O=[Ru]=O FGEKTVAHFDQHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RDMOXFASWJIOES-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylcarbamoyl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-2-cyanoacetate Chemical compound C1=NC(C(C#N)C(=O)OCC)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RDMOXFASWJIOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYJNSWEIBOIMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1Cl IGYJNSWEIBOIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[(4-phenyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)CSC=2N(C(C=3C=CN=CC=3)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQNRJVINJDUKB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(benzylamino)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NCC=2C=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ISQNRJVINJDUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPIJSFZOORESA-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(1-ethoxyethenyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=C)OCC)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PWPIJSFZOORESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDUVGOPZHCWFKB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-bromoacetyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C(=O)CBr)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QDUVGOPZHCWFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAGYFOKQGKFSRD-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-hydroxyethylsulfanylmethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CSCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SAGYFOKQGKFSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVNRKPIWPDRRH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-hydroxyethylsulfonyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(=O)(=O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HGVNRKPIWPDRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXNPDRPPYNUDV-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(3-methoxyphenyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=CC(=C(C=2)C=2C(=CC=CC=2)C)C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 HFXNPDRPPYNUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWPRHSCEPHNBTC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)prop-1-ynyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C#CCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HWPRHSCEPHNBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIAGAPOADVEUIS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(2-bromoacetyl)piperazin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC2)C(=O)CBr)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XIAGAPOADVEUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIGCSWTEJKXAJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[hydroxy(pyridin-4-yl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C(O)C=2C=CN=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ISIGCSWTEJKXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRVWNYJJZUMSS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DGRVWNYJJZUMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VEBLEROFGPOMPB-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclopropanamine Chemical compound CNC1CC1 VEBLEROFGPOMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical class CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMXLMPSJAQQBW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(methylcarbamoyl)-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1C VEMXLMPSJAQQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXSQXODARXCKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylcarbamoyl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZEXSQXODARXCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNAXTYBTPLCTPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)pyridin-3-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CN=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1Cl ZNAXTYBTPLCTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTBCHQUSYCLES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1Cl AJTBCHQUSYCLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYDKYFIXEYSNPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-prop-2-ynoxysilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC#C ZYDKYFIXEYSNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel
hvor
R er hydrogen eller halogen;
R<1> er -(CsC)mR<1>' eller-(CR'=CR")mR<r>
hvor R1 er
a) halogen,
b) cyano eller de følgende grupper:
d) -C(0)NR'R",
e) -C(0)0(CH2)mR5,
f) -C(0)R5,
g) -N(OH)-(CH2)mR5,
h) -NR'C(0)-(CH2)mR5,
i) -N[C(0)-R']2,
j)-OR<6>,
k) -(CH2)m-SR<6>, -(CH2)m-S(0)R<6> eller -(CH2)m-S(0)2R<6>,
1) fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter, valgt fra halogen,
Ci-C6-alkoksy, cyano, hydroksy, -(CH2)nOR'eller -C(0)OR',
m) er en heteroarylgruppe valgt blant tienyl, isoksazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, oksadiazolyl, triazolyl eller tiazolyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, valgt fra Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, -
NR'R",
-(CH2)nOR" eller-C(0)R',
n) er et fem- eller seks-leddet mettet cyklisk tertiært amin fra gruppen
som er valgt blant piperazinyl, pyrrolidyl eller morfolinyl, alle eventuelt substituert
med okso,
R'/R" er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-C6-alkyl eller C3-C7-cykloalkyl,
hvor Ci-C6-alkyl- eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, valgt fra hydroksy eller -C(0)NR' "R" ",
R'"/R"" er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C6-alkyl,
R<5> er hydrogen, cyano, hydroksy, halogen, CpC6-alkyl, amino, -OC(0)R, fenoksy
eller
fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter, valgt fra trifluormetyl eller Ci-C6-alkoksj
R<6> er hydrogen, C|-C6-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C6-alkyl, hvor Ci-C6-alkyl- eller
fenyl-
gruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, valgt fra Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksy, cyano, hydroksy, pyridyl, triazolyl eller -C(0)OR'; eller er en heteroarylgruppe valgt blant imidazolyl, pyridyl eller triazolyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere C|-C6-alkyl substituenter,
R7 er -C(0)-(CH2)mOH eller en oksogruppe;
R<2> er hydrogen, Ci-Cé-alkyl, C|-C6-alkoksy eller halogen;
R3/R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
R<4>/R4' er CF3;
X er -C(0)N(R<8>)- eller -N(R<8>)C(0)- hvor R<8> er hydrogen eller C,-C6-alkyl;
n er 1 eller 2;
m er 0,1,2, 3 eller 4;
o er 1 eller 2; og
p er 1 eller 2;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I og deres salter er karakterisert ved verdifulle
terapeutiske egenskaper. Det har overraskende blitt funnet at forbindelsene ifølge
foreliggende oppfinnelse er antagonister av Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren. Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid som tilhører tachykinin-familien av peptider, idet de sistnevnte blir betegnet slik på grunn av deres prompte kontraktile virkning på ekstravaskulært glattmuskelvev. Reseptoren for substans P er et medlem av superfamilien av G-protein-koblete reseptorer.
Neuropeptidreseptoren for substans P (NK-1) er utstrakt fordelt gjennom hele pattedyrnervesystemet (spesielt hjernen og spinale ganglia), kretsløpsystemet og perifert vev (spesielt duodenum og jejunum) og inngår som regulator av flere forskjellige biologiske prosesser.
De sentrale og perifere virkninger av pattedyr-tachykininsubstans P er forbundet med en rekke inflammatoriske tilstander omfattende migrene, revmatoid artritt, astma og inflammatorisk tarmsykdom så vel som bevirkning av brekningsrefleks og modulering av sentralnervesystem(CNS)forstyrrelser så som Parkinson's sykdom (Neurosci. Res., 1996, 7,187-214), angst (Can. J. Phys., 1997,75,612-621) og depresjon (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Bevis for anvendeligheten av tachykininreseptorantagonister ved smerte, hodepine, spesielt migrene, Alzheimer's sykdom, multippel sklerose, svekkelse av morfin- abstinens, kardiovaskulære endringer, ødem, så som ødem forårsaket av termisk skade, kroniske inflammatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, astma/bronkial hyperreaktivitet og andre respiratoriske sykdommer omfattende allergisk rhinitt, inflammatoriske sykdommer i tarmen omfattende ulcerativ kolitt og Crohn's sykdom, okulær skade og okulære inflammatoriske sykdommer sammenfattet i "Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93,1993.
Videre blir Neurokinin 1 reseptorantagonister utviklet for behandling av flere fysiologisk forstyrrelser forbundet med et overskudd av eller ubalanse av tachykinin, spesielt substans P. Eksempler på tilstander hvor substans P inngår, omfatter forstyrrelser i sentralnervesystemet så som angst, depresjon og psykose (WO 95/16679, WO 95/18124 ogWO 95/23798).
Neurokinin-1-reseptorantagonistene er videre anvendelige for behandling av bevegelsesyke og for behandling av fremkalt oppkast.
I tillegg er det i The New England Journal of Medicine, bd. 340, Nr. 3 190-195,1999 beskrevet reduksjonen av cisplatin-fremkalt brekning med en selektiv neurokinin-1-reseptorantagonist.
Videre beskriver US 5,972,938 en metode for behandling av en psykoimmunologisk eller en psykosomatisk forstyrrelse ved administrering av en tachykinin-reseptor, så som NK-1 reseptorantagonist.
Anvendeligheten av neurokinin 1 reseptorantagonister for behandling av visse former for urininkontinens er ytterligere beskrevet i "Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" og "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)".
Forbindelsene med formel I kan også anvendes i form av deres prodrugs. Eksempler er estere, N-oksyder, fosfatestere, glykoamidestere, glycerid-konjugater og lignende. Prodruget kan tilføre verdien av foreliggende forbindelser fordeler ved adsorpsjon, farmakokinetika i fordeling og transport til hjernen.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, fremstilling av ovennevnte forbindelser, medikamenter inneholdende dem og fremstilling av dem så vel som anvendelse av ovennevnte forbindelser for fremstilling av medikamenter ved kontroll eller forebygging av sykdommer, spesielt av sykdommer og forstyrrelser av typen referert til tidligere eller ved fremstilling av tilsvarende medikamenter.
Som anvendt her betyr betegnelsen "lavere alkyl" en mettet rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl og lignende. Foretrukne lavere alkylgrupper er grupper med 1-4 karbonatomer.
Betegnelsen "cykloalkyl" betyr en mettet karbocyklisk gruppe, inneholdende 3-6 karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "lavere alkoksy" betyr en gruppe hvor alkylresten er som definert ovenfor og som er tilknyttet gjennom et oksygenatom.
Betegnelsen "fem- eller seks-leddet heteroarylgruppe inneholdende ett til fire heteroatomer, valgt fra N, O eller S" betyr for eksempel de følgende grupper: pyrrol-l-yl, imidazol-1 eller 2-yl, pyrazol-l-yl, pyridin-2, 3 eller 4-yl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, tienyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, tetrahydro-pyridinyl, isoksazolyl eller furyl.
Betegnelsen "fem- eller seks-leddet mettet cyklisk tertiært amin" betyr, for eksempel pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolin-l,l-diokso eller tiomorfolin-l-okso.
Betegnelsen "aryl" betyr en monocyklisk aromatisk hydrokarbonrest eller et bicyklisk eller tricyklisk ringsystem hvor minst én ring er aromatisk, foretrukket er fenyl, benzyl eller naftylringer.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
De mest foretrukne indikasjoner i henhold til foreliggende oppfinnelse er de som omfatter forstyrrelser i sentralnervesystemet, for eksempel behandling eller forebygging av visse depressive forstyrrelser eller brekning ved administrering av NK-1 reseptorantagonister. En alvorlig depressiv episode er definert som en periode på minst to uker i løpet av hvilken, for mesteparten av dagen og nesten hver dag, det enten foreligger nedsatt humør eller tap av interesse eller glede ved alle eller nesten alle aktiviteter.
Foretrukket er forbindelser med formel I hvor X er -C(0)N(CH3)- og -(R<4>)„ er 3,5-di-CF3. Eksempler på foretrukne forbindelser i denne gruppen er de hvor R3/R3 begge er hydrogen og R er metyl, for eksempel de følgende forbindelser: N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-hydroksyacetyl-piperazin-l-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-cyanometyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 4- o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 5- [(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboksylsyre-metylester, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-hydroksymetyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 6-(5-acetyl-tiofen-2-yl)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotin 4-o-tolyl-r,2,,3',6,-tetrah<y>dro-[2,4'<]>bi<p>yridin<y>l-5-karboksylsyre (3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-hydroksymetyl-fenyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
2'-metyl-4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid,
N-(3,5-bis-trifluorrnetyl-benzyl)-N-rnetyl-6-(3-metyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid,
6-(3-amino-prop-1 -ynyl)-N-(3,5-bis-Mfluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-etansulfinylmetyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(l-metyM tolyl-nikotinamid,
(RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-sulfinyl)-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-sulfonyl)-4-o-tolyl-nikotinam eller
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(3-hydroksy-propoksy)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid.
Vider foretrukket er forbindelser med formel I, hvor X er -N(CH3)C(0)- og -(R<4>)n er 3,5-di-CF3. Eksempler på foretrukne forbindelser fra denne gruppen er de hvor R /R begge er metyl og R<2> er metyl, for eksempel de følgende forbindelser: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-[hydroksy-(2-hydroksy-etyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl} -N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(3-okso-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
eddiksyre-(5- {[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionyl]-metyl-amino} -4-o-tolyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metylester,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(2-hydroksy-acetylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(hydroksyacetyl-metyl-amino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(2,5-diokso-pyrrolidin-l-yl)-4-o-tolyl-pyrimn^ N-metyl-isobutyramid,
cytøopropankarboksylsyre-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorm amino} -4-o-tolyl-pyrim^-2-yl)-cyklopropankarbonyl-arnid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-klor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyrarm 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-2'-metyl-[2,4']bipyridinyl-5-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-etynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyrarnid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroksymetyl-isoksazol-5-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl] -N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroksy-prop-l-ynyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid eller
(RS)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-metoksy-benzensulfinyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid.
Foretrukne forbindelser fra denne gruppen er videre de hvor R3/R3 begge er metyl og R2 er klor, for eksempel de følgende forbindelser: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{4-(2-klor-fenyl)-6-[hydroksy-(2-hydroksy-etyl)-amino]-pyridin-3-yl} -N-metyl-isobutyramid eller
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-(3-okso-morfolin-4-yl)-pyirdin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid.
Foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder som er kjente på området, for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor R<1-> R<4>, R og n har betydningene angitt ovenfor, eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen
hvorR'-R<4>,R og n har betydningene angitt ovenfor, eller
c) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor definisjonen av substituenter er angitt ovenfor, eller
d) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor Z er Cl, Br, I, -OS(0)2CH3 eller -OS(0)2C6H4CH3 og de andre definisjoner av substituenter er angitt ovenfor, eller e) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor Z er Cl, Br, I,- OS(0)2CH3 eller -OS(0)2C6H4CH3 og definisjonen av de andre substituenter er angitt ovenfor, eller
f) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor definisjonen av substituenter er gitt ovenfor,
eller
h) modifikasjon av én eller flere substituenter R<1->R<4>, R<8> eller R innenfor definisjonene angitt ovenfor, ogom ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk
akseptabelt syre- addisjonssalt.
Videre kan substituenten R<1> modifiseres innenfor definisjonene gitt ovenfor, for eksempel til de følgende forbindelser med formler 1-2,1-4,1-5,1-7,1-8,1-10, I-l 1,1-12,1-13 eller I-14 ved :
- omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen R1 'H
til en forbindelse med formelen
hvor substituentene er beskrevet ovenfor, eller - omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen R<6->Z hvilket gir en forbindelse med formelen
Z = Cl, Br, I eller OS(O) 2C6H4CH g eller OS(0)2CHg
og hvor de gjenværende substituenter er beskrevet ovenfor, eller
- omsetning av en forbindelse med formelen
med R1 "Br eller R1 -I, hvilket gir en forbindelse med formelen hvor substituentene er beskrevet ovenfor, eller - hydrogenering av en forbindelse med formelen til forbindelser med formler hvor substituentene er beskrevet ovenfor, eller - omsetning av en forbindelse med formelen med HNR'R" til en forbindelse med formelen
hvor substituentene er beskrevet abov.e eller
- omsetning av en forbindelse med formel 1-9 med UBH4
til en forbindelse med formelen og, om ønsket, til en forbindelse
hvor substituentene er beskrevet ovenfor, eller
- omsetning av en forbindelse med formel I-l 1 med R<6>SH til forbindelser med formler
hvor substituentene er beskrevet ovenfor.
I henhold til fremgangsmåtevariant a) blir DIPEA (N-etyldiisopropyl-amin) satt til en blanding av en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel III i diklormetan, og blandingen blir rørt ved temperaturer mellom 25-40°C. De ønskede forbindelser med formel Ia blir isolert etter rensning i gode utbytter.
Fremgangsmåtevariant b) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V til en forbindelse med formel Ib. Reaksjonen blir utført på konvensjonell måte, for eksempel i et løsningsmiddel, så som en blanding av toluen og trietylamin. Blandingen blir tilbakeløpskokt i ca. 1 time.
I henhold til fremgangsmåtevariant c) blir en forbindelse med formel Ib redusert til en forbindelse med formel Ic. Denne reaksjonen blir utført med et reduksjonsmiddel, så som UAIH4 eller BH3»THF, på konvensjonell måte.
Fremgangsmåtevariant d) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII til en forbindelse med formel Ib. Denne reaksjonen blir utført ved deprotonering av en forbindelse med formel VI med KHMDS (kalium-heksametyldisilazid) og påfølgende tilsetning av en forbindelse med formel VU Et egnet løsningsmiddel er tetrahydrofuran. Reaksjonen blir utført ved romtemperatur.
I henhold til fremgangsmåtevariant e) blir en forbindelse med formel Id fremstilt. Denne reaksjonen blir utført ved deprotonering av en forbindelse med formel VUI med NaH og etterfølgende tilsetning av en forbindelse med formel VII. Denne reaksjonen blir utført på konvensjonell måte.
En ytterligere metode for fremstilling av en forbindelse med formel I er beskrevet i fremgangsmåtevariant f). En forbindelse med formel Ia blir redusert til en forbindelse med formel le på konvensjonell måte, for eksempel med LiAlH4 eller BH3»THF.
Saltdannelsen blir utført ved romtemperatur i henhold til metoder som er kjente som sådanne og som er familiære for hvilken som helst fagmann på området. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer kommer i betraktning. Hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metan-sulfonater, p-toluensulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
De følgende skjemaer 1-18 beskriver fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I mer detaljert. Disse reaksjoner blir utført på konvensjonell måte under betingelser som er beskrevet i de følgende skjemaer. Utgangsmaterialene er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder på området.
I skjemaene er de følgende forkortelser blitt anvendt:
Substituentene er beskrevet ovenfor.
Substituentene har betydningene angitt ovenfor. R<1> kan være de samme som for R1 med unntak av klor.
Substituentene har betydningene angitt ovenfor. R<1> kan være de samme som for R<1> med unntak av klor.
Y = OH, OR, sammen 0(CR'R'^0 , R er hydrogen eller laverealkyl, r<1>0g R<6>er beskrevet ovenfc R", R" = H, CH, q = 2,3, eller CO, HO(CH2)mR<5> eller
og kat. (Pd, Ni, Cu) , m, R<5> og R 1 er beskrevet ovenfor
eller
1) RMgCI el RMgBr el RMgl el BMg, hvor R er lavere alkyl; 2)
er beskrevet ovenfor
De gjenværende substituenter er beskrevet ovenfor.
Substituentene er beskrevet ovenfor.
Substituentene er beskrevet ovenfor.
Substituentene er beskrevet ovenfor.
Y kan være substituenten på den fem- eller seks-leddete heteroarylgruppe beskrevet under m) for R<1 >Ri er substituert m) for R 1
R1 er usubstituert m) for R1
Skjema 9
Substituentene i skjemaer 8,9 og 10 er beskrevet ovenfor.
Substituentene har betydningene angitt ovenfor.
Substituentene har betydningene angitt ovenfor.
Substituentene har betydningene angitt ovenfor.
Substituentene har betydningene angitt ovenfor.
Substituentene har betydningene angitt ovenfor.
Som nevnt tidligere har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige addisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper. Det er funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister av Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testene gitt nedenfor.
Affiniteten til testforbindelser for NKi -reseptoren ble evaluert på human NKi-reseptorer i CHO-celler infisert med menneskets NKi-reseptor (ved anvendelse av Semliki virus ekspresjonssystemet) og radioaktivt merket med [<3>H]substans P (sluttkonsentrasjon 0,6 nM). Bindingsforsøk ble utført i HEPES buffer (50 mM, pH 7,4) inneholdende BSA (0,04 %) leupeptin (8 jag / ml), M11CI2 (3mM) og fosforamidon (2 |iM). Bindingsmåling besto av 250 jol membransuspensjon (l,25xl0<5> celler / målerør), 0,125 jil buffer av fortrengninngsmiddel og 125 |il [3H] substans P. Fortrengningskurver ble bestemt med minst syv konsentrasjoner av forbindelsen. Forsøksrøret ble inkubert i 60 min ved romtemperatur, hvoretter rørinnholdet ble raskt filtrert under vakuum gjennom GF/C filtere forvætet i 60 min med PEI (0,3 %) med 2 x 2 ml vaskinger av HEPES buffer (50 mM, pH 7,4). Radioaktiviteten tilbake på filtrene ble målt ved scintillasjonstelling. Alle målinger ble utført in triplo i minst 2 separate eksperimenter.
Affiniteten til NK-1 reseptoren for foretrukne forbindelser, angitt som pKi, ligger i området 8,50 - 9,50 for de beskrevne forbindelser.
Forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan behandles med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler for fremstilling av tabletter, belagte tabletter, drageer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter etc kan anvendes som slike tilsetningsmidler, f.eks. for tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler.
Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler etc.
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invert sukker, glukose etc.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer etc.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er f.eks. naturlig eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler etc.
Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle substanser.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil, selvfølgelig, være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt burde i tilfellet oral administrering en daglig dose på ca. 10 til 1000 mg pr. person av en forbindelse med den generelle formel I være passende, selv om den øvre grense ovenfor også kan overskrides om nødvendig.
De følgende Eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius. Forbindelser i eksemplene 39, 54,65, 81, 83, 92,108,109,117 og 118 ligger utenfor omfanget av foreliggende formel I.
Eksempel 1
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvlV6-( 4- hvdroksvacetvl- piperazin- l- ylVN- m nikotinamid
a) 6- klor- N- metvl- nikotinamid
Til 50 g (317 mmol) 2-klornikotinsyre sattes 230 ml (3,16 mol) tionylklorid ved 0 °C.
Etter oppvarmning av blandingen ved tilbakeløp i 2 timer ble overskudd av tionylklorid fjernet ved destillasjon. Den oljeaktige brune rest ble oppløst i 250 ml diklormetan. Løsningen ble behandlet med metylamingass ved 0 °C inntil ingen eksoterm reaksjon ble observert lenger. Den resulterende suspensjonen ble fortynnet med 1000 ml diklormetan/vann. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med tre 300 ml porsjoner av diklormetan. Tørking av det organiske sjiktet med natriumsulfat og inndamping ga 53,2 g (98 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
MS m/e (%): 171 (M+H<+>, 15).
b) 6- klor- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid
Til en løsning av 3,41 g (20,0 mmol) 6-klor-N-metyl-nikotinamid i 80 ml tetrahydrofuran
sattes 50 ml (50 mmol) av en 1 M løsning av o-tolyl magnesiumklorid i tetrahydrofuran dråpevis ved 0 °C. Etter fullført tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1,5 timer. Blandingen ble igjen avkjølt til 0 °C, fulgt av dråpevis tilsetning av 5,7 ml (100 mmol) eddiksyre og en løsning av 5,1 g (22 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 18 ml tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 15 min. Tilsetning av 30 ml 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning ble fulgt av fortynning med 11 etylacetat og 200 ml vann. Sjiktene ble separert og det organiske vasket med 4 250-ml porsjoner av 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med 3 500-ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning og tørket med natriumsulfat. Inndamping ga 5,44 g av en rødbrun olje. Flashkolonnekromatografi ga 2,15 g (41,3 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
MS m/e (%): 260 (M <+>, 11). Sm.p. 91 - 93°C.
c) 4-( 5- metylkarbamoyl- 4- o- tolvl- pvridin- 2- vlVpiperazin- 1 - karboksvlsvre- tert- butvlester
En blanding av 8,31 g (31,9 mmol) 6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 6,53 g (35,0
mmol) 1-tert-butoksykarbonyl-piperazin, 16,7 ml (95,6 mmol) N-etyldiisopropylamin og en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen oppløst i diklormetan og vasket med to porsjoner av 0,1 M vandig saltsyreløsning. Tørking med natriumsulfat og inndamping ga 10,7 g av råproduktet. Flashkolonnekromatografi ga 6,28 g (48,0 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 411 (M+H<+>, 100).
d) 4- { 5- r( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzyl)- metvl- karbamoyll- 4- o- tolyl- pvridin- 2- vl} - piperazin- 1 - karboksvlsvre- tert- butvlester
Til en løsning av 6,28 g (15,3 mmol) 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 250 ml tetrahydrofuran sattes 20 ml av en 1 M løsning (20 mmol) kalium-heksametyldisilazid i tetrahydrofuran ved 0 °C. Etter 30 min ble 2,81 ml (15,3 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Tilsetning av vann og 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning ble fulgt av ekstraksjon med tre porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Flashkolonnekromatografi ga 6,89 g (70,8 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 637 (M+H<+>, 100).
e) N-( 3, 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metyl- 6- piperazin- 1 - vl- 4- o- tolyl- nikotinamid Til en løsning av 6,60 g (104 mmol) 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylkarbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl} -piperazin- 1-karboksylsyre-tert-butylester og 8,40 ml (207 mmol) metanol i 50 ml etylacetat sattes 14,7 ml (207 mmol) acetylklorid dråpevis ved 0 °C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og behandlet med 1 M natriumhydroksyd-løsning. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 5,36 g råprodukt. Flashkolonnekromatografi ga 4,86 g (87,4 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff.
MS m/e (%): 537 (M+H<+>, 100).
f) N- G. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- 6-( 4- brornacetvl- piperazin- 1 - ylVN- metvl- 4- o- tolvl-nikotinamid
Til en løsning av 0,30 g (0,56 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolyl-nikotinamid i 4 ml diklormetan sattes 0,055 ml (0,62 mmol) bromacetylbromid og 4 ml av en 2M vandig natriumkarbonat-løsning etter hverandre dråpevis ved 10 °C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstraktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 0,36 g råprodukt. Flashkolonnekromatografi ga 0,26 g (69 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 657 (M+H<+>, 100,1 Br).
g) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl)- 6-( 4- hvdroksvacetvl- piperazin- 1 - vl)- N- metvl- 4- o-tolyl- nikotinamid
En blanding av 0,12 g (0,18 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-bromacetyl-piperazin-l-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 1,2 ml l-metyl-2-pyrrolidon og 0,2 ml halv-mettet vandig natriumbikarbonat-løsning ble rørt ved 100 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur og fortynning med vann ble blandingen ekstrahert med fem porsjoner av tert-butyl-metyleter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, konsentrert og tørket i vakuum (0,5 mbar) ved 70 °. Flashkolonnekromatografi ga 71 mg (64 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 595 (M+H<+>, 100).
Eksempel 2
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- klor- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid
Til en løsning av 10,0 g (38,4 mmol) 6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid i 190 ml tetrahydrofuran sattes 46 ml av en 1 M løsning (46 mmol) kalium heksametyldisilazid i tetrahydrofuran ved 0 °C. Etter 30 min ble 8,5 ml (46 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid satt dråpevis til den resulterende suspensjonen. Etter fullført tilsetning ble is-vannkjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonen stanset med vann. Blandingen ble regulert til pH 3 med 1 M vandig saltsyreløsning og rørt i 10 min. Alkalisering med 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning til pH 8 ble fulgt av inndamping for å fjerne tetrahydrofuranet. Det vandige residuet ble ekstrahert med fire porsjoner av diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 21,4 g råprodukt. Kolonnekromatografi ga 18,4 g (98,5 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 485 ([M-H]<+>, 2).
Eksempel 3
N- fS. S- bis- trifluormetvl- benzvn- é- cvanometvl- N- metyl^- o- tolvl- nikotinamid a ) ( RS)-{ 5- r( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl')- metvl- karbamovll- 4- o- tolvl- pvridin- 2- vl)-cyano- eddiksvre- etvlester
En blanding av 1,00 g (2,05 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 0,44 ml (4,1 mmol) etylcyanoacetat og 0,46 g (4,1 mmol) kalium-tert-butoksyd i 2 ml dimetylsulfoksyd ble rørt ved 100 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble 10 ml av en halv-konsentrert vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 3 porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med to porsjoner av vann, tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 1,2 g råprodukt. Flashkromatografi ga 0,681 g (58,8 %) av tittelforbindelsen som et gult skum.
MS m/e (%): 563 (M +, 80). b) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl)- 6- cvanometvl- N- metvl- 4- o- tolyl- nikotinamid En blanding av 650 mg (1,15 mmol) (RS)-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylkarbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-cyano-eddiksyre-etylester og 0,20 g (4,6 mmol) litiumklorid i vått dimetylsulfoksyd ble rørt ved 120 °C natten over. Etter avkjøling ble blandingen inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med to porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med to porsjoner av vann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 595 mg råprodukt. Flashkromatografi ga 396 mg (69,9 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 492 (M+H<+>, 100).
Eksempel 4
N- G. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- jod- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinarru^
Til en løsning av 1,00 g (2,05 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid i 10 ml 2-butanon sattes 1,1 g (7,2 mmol) natriumjodid og 0,28 ml (2,1 mmol) hydrogeniodid (57 % i vann) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat og behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Sjiktene ble separert, det organiske sjiktet vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 1,5 g råprodukt. Flashkolonnekromatografi ga 1,11 g (93,6 %) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS m/e (%): 579 (M+H<+>, 100).
Eksempel 5
4- o- Tolyl- r2. 4' lbipvridinyl- 5- karboksvlsvre ( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- metvl- amid En blanding av 100 mg (0,173 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 21 mg (0,17 mmol) 4-pyridylboronsyre, 5 ml dimetoksyetan og 5 ml av en 2 M vandig løsning av natriumkarbonat ble deoksygenert med tre fryse-tine-cykler. Etter tilsetning av 20 mg (0,017 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) ble reaksjonsblandingen rørt ved 90 °C i 60 timer. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fortynning med vann og ekstraksjon med 3 porsjoner av etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 59 mg (64 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff.
MS m/e (%):530 (M+H +, 100).
Eksempel 6
5- rf3. 5- bis- trifluormetyl- benzvlVmetvl- karbamovl1- 4- o- tolvl- pyridin-metvlester
En løsning av 690 mg (1,19 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 0,33 ml (2,4 mmol) trietylamin og 1,9 ml (48 mmol) metanol i 10 ml N,N-dimetylformamid ble deoksygenert ved tre fryse-tine-cykler. Fylling av kolben med karbonmonoksydgass fra en ballong ble fulgt av tilsetning av 31 mg (0,12 mmol) trifenylfosfin og 23 mg (0,102 mmol) palladium(II)acetat. Reaksjonsblandingen ble rørt i 60 timer under en atmosfære av karbonmonoksydgass ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med 3 porsjoner av tert-butyl-metyleter. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet. Flashkromatografi ga 407 mg (66,8 %) av tittelforbindelsen som en lysegul fast stoff.
MS m/e (%): 511 (M+H<+>, 100).
Eksempel 7
N-( 3, 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- hydroksvmetvl- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid
Til en løsning av 9 mg (4 mmol) litiumborhydrid i 0,5 ml dietyleter sattes en løsning av 346 mg (0,678 mmol) 5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboksylsyre-metylester i 0,6 ml toluen. Blandingen ble gradvis oppvarmet til 100 °C, hvorved dietyleter ble avdestillert. Etter oppvarmning i 2 timer ved 100 °C ble den resulterende suspensjonen inndampet. Residuet ble behandlet med 5 ml av en 1 M vandig løsning av saltsyre i 5 min. Alkalisering med kaliumkarbonat ble fulgt av ekstraksjon med tert-butyl-metyleter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Flashkromatografi ga 240 mg (73,4 %) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje.
MS m/e (%): 481 (M-H, 6).
Eksempel 8
2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenvlVN pvridin- 3- vl 1 - N- metvl- isobutvramid
a) 4-( 5- nitro- 2- pyirdvl)- morfolin
Til en løsning av 20 g (126 mmol) 2-klor-5-nitropyridin i 150 ml tetrahydrofuran sattes
dråpevis 27 ml (315 mmol) morfolin i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble gjenoppløst i 200 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 27,3 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff. Sm.p. 142-143 °C.
b) 2. 2- dimetvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- pyridin- 3- yl)- propionamid
Til en løsning av 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morfolin i 600 ml metanol sattes
2,5 g av 10 % palladium på aktivert karbon. Reaksjonsblandingen ble hydrogenen (romtemperatur til ca. 45 °C, 1 bar) inntil den teoretiske mengde av hydrogen var tatt opp (omtrent 3 h). Katalysatoren ble filtrert fra og vasket to ganger med 100 ml porsjoner av metanol. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 22,6 g av en blårød olje som besto til ca. 95 % av det ønskede anilinderivat i henhold til analyse med tynnskiktskromatografi.
Dette råprodukt ble oppløst i en blanding av 240 ml tetrahydrofuran og 60 ml dietyleter. Etter avkjøling til 0 °C ble 26 ml (189 mmol) trietylamin tilsatt i én porsjon. Røring fortsatte mens 23 g (189 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på 10 min. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble oppslemmet i 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner av diklormetan, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Omkrystallisering av det faste residuet fra etylacetat/heksan 1:8 ga 28,6 g (86 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 264 (M+H<+>, 100).
cl N-( 4- Jod- 6- mofrolin- 4- vl- pyridin- 3- vlV2. 2- dimetyl- propionarrud En løsning av 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyirdin-3-yl)-propionamid og 49 ml (324 mmol) N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin under argon i 600 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et tørris-bad til -78 °C. I løpet av 1 time ble 202 ml (324 mmol) av en 1,6 N n-butyllitium-løsning i heksan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -35 °C natten over. Etter avkjøling igjen til -78 °C ble 37 g (146 mmol) jod oppløst i 60 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Tørris-badet ble erstattet med et isbad, og en løsning av 90 g (363 mmol) natriumtiosulfat-pentahydrat i 250 ml vann ble tilsatt i løpet av 10 min da temperaturen i reaksjonsblandingen hadde nådd 0 °C. Deretter ble 1000 ml dietyleter tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med 500 ml diklormetan, og de samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 15,6 g (37 %) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje, som krystalliserte ved henstand ved romtemperatur.
MS m/e (%): 389 (M<+>, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100). d) 2. 2- dimetvl- N-( 6- morfolin- 4- yl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)- propionamid En blanding av 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimetyl-propionamid, 35 ml toluen, 18 ml 2 N natriumkarbonat-løsning, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 1,34 g (9,9 mmol) o-tolylboronsyre ble oppvarmet under argon ved 80 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fasen skilt fra og vasket to ganger med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Rensning ved flashkromatografi ga 3,23 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 354 (M+H<+>, 100).
e) 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vlamin
En suspensjon av 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid i 80 ml 3 N saltsyreløsning og 5 ml 1-propanol ble oppvarmet til 90-95 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med tre 20 ml porsjoner dietyleter og filtrert over celite. Filtratet ble fortynnet med 20 ml vann og ble regulert til pH 7-8 ved tilsetning av 28 % natriumhydroksyd-løsning under iskjøling. Produktet ble ekstrahert med fire 100 ml porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 2.31 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 269 (M<+>, 100).
f) Metvl-( 6- mofrolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)- amin
En løsning av 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin i 17 ml
trimetylortoformiat og 3 dråper trifluoreddiksyre ble oppvarmet i 2 timer ved 130 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket i vakuum i 30 min. Den gjenværende oljen ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og ble satt dråpevis under iskjøling til 630 mg (16,6 mmol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1
time ved romtemperatur, avkjølt til 0 °C igjen og surgjort (pH 1-2) ved tilsetning av 28 % saltsyreløsning. Etter røring i 5 min ble 28 % natriumhydroksyd-løsning tilsatt for å få pH 10. Løsningen ble filtrert over celite, inndampet og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 1,56 g (66 %) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 283 (M<+>, 100).
g) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl')- N- metvl- N- f6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)-isobutvramid
En løsning av 1,46 g (5,15 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin og 1.32 ml (7,73 mmol) N-etyldiisopropylamin i 15 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad, og 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35-40 °C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur igjen og rørt med 25 ml mettet natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 2,9 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 131-132 °C.
h) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r6-( 2- hvdroksv- etvlamino)- 4- o- tolvl- pyridin- 3- vll- N-metvl- isobutyramid
En blanding av 1,0 g (1,76 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 100 mg (0,48 mmol) ruthenium(III)klorid-hydrat, 832 mg (3,87 mmol) natriumperiodat, 3,5 ml karbontetraklorid, 3,5 ml acetonitril og 5,3 ml vann ble rørt i 4 dager ved romtemperatur. Diklormetan ble tilsatt, det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med natriumhydrogensulfittløsning og filtrert over celite. Til filtratet sattes 10 ml 1 N kaliumhydroksyd-løsning og 20 ml metanol. Etter oppvarmning av blandingen i 1 time ved 40 °C ble løsningsmidlene fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 352 mg (37 %) av tittelforbindelsen som et lyst brunt skum.
MS m/e (%): 540 (M+H<+>, 100).
i ) 2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenvlVN-( 6- rhvdroksv-( 2- hvdroksv- etvl)- aminol- 4- o- tolvl-pyridin- 3- vl 1 - N- metvl- isobutvramid
Til en løsning av 500 mg (0,93 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(2-hydroksy-etylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid i 5 ml diklormetan sattes under iskjøling en løsning av 240 mg (0,97 mmol) 3-klorperbenzosyre (ca. 70 %) i 5 ml diklormetan. Etter røring i 2 timer ved 0 °C ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med mettet natriumkarbonat-løsning, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Det rå materiale ble oppslemmet i en blanding av diklormetan og heksan, filtrert og tørket i vakuum, hvilket ga 345 mg (62 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 556 (M+H<+>, 100).
Eksempel 9
2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenyl)- N-( 4-( 2- klor- fenyl)- 6- rhvdroksv-( 2- hvdroksy- etyl)- aminol-pvridin- 3- vl 1 - N- metvl- isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lyst brunt skum i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-[hydroksy-(2-hydroksy-etyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl} -N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d).
MS m/e (%): 576 (M+H<+>, 100).
Eksempel 10
2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvlVN- metvl- N- r6-( 3- okso- morfolin- 4- ylV4-yll- isobutyramid
Til en iskjølt suspensjon av 1,2 g (7,12 mmol) ruthenium(IV)oksyd-hydrat i en blanding av 50 ml karbontetraklorid og 50 ml vann sattes 9,0 g (42 mmol) natriumperiodat. Etter røring i 30 min ble det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med 10 ml porsjoner av karbontetraklorid. De samlede organiske sjikt ble filtrert over celite, avkjølt til 0°C og ble langsomt satt til en iskjølt løsning av 2,0 g (3,54 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid i 20 ml karbontetraklorid. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 min ved 0 °C, ble filtrert over celite og ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi og ga 704 mg (34 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
MS m/e (%): 580 (M+H<+>, 100).
Eksempel 11
2-( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r4-( 2- klor- fenvl)- 6-( 3- okso- morfolin- 4- yl)- pyirdin- 3- vll-N- metyl- isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som lys brun olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(3-okso-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid.
MS m/e (%): 600 (M+H<+>, 100).
Eksempel 12
Eddiksvre-( 5- f r2-(' 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvlV2- metvl- propionvll- metyl- amino)- 4- o-tolvl- pvridin- 2- vlkarbamoyl)- metylester
a) N2- benzvl- N5- metvl- 4- o- tolyl- pvridin- 2. 5- diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge metodene beskrevet ovenfor for syntesen av
metyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin.
MS m/e (%): 304 (M+H<+>, 100).
b) Benzyl-( 5- metvlarnino- 4- o- tolvl- pvridin- 2- yD- karbarrunsvre
Til en løsning av 2,03 g (6,7 mmol) N<2->benzyl-N<5->metyl-4-o-tolyl-pyridin-2,5-diarnin i
100 ml diklormetan og 40 ml N-etyldiisopropylamin sattes dråpevis ved 0 °C en løsning av 2,1 ml (14,09 mmol) benzylklorformiat i 50 ml diklormetan. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann (2 x 50 ml), saltvann (50 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 2,36 g (80 %) av tittelforbindelsen som lyse brune krystaller. Sm.p. 110-112 °C.
MS m/e (%): 438 (M+H<+>, 100).
c) Benzyl-( 5- \ r2-( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenvl')- 2- metvl- propionyn- metvl- amino I - 4- o- tolvl-pyridin- 2- yiykarbaminsvre- benzvlester
Til en løsning av 1,075 g (2,5 mmol) benzyl-(5-metylamino-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-karbaminsyre-benzylester i 10 ml diklormetan og 1 ml N-etyldiisopropylamin sattes
dråpevis ved 0 °C en løsning av 1,15 g (3,5 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionsyreklorid i 2 ml diklormetan, og blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningen ble vasket med vann (20 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av residuet ga 1,15 g (62 %) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS m/e (%): 720 (M+H<+>, 100).
d) N-( 6- benzylamino- 4- o- tolyl- pvridin- 3- vl)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenvl")- N- metvl-isobutvramid
Til en løsning av 973 mg (1,35 mmol) benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionyl]-metyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-karbaminsyre-benzylester i 13 ml metanol og 1 ml N,N-dimetylformamid sattes 40 mg 10 % palladium på aktivert karbon, og blandingen ble hydrogenert (romtemperatur, 1 bar) i 1 time. Filtrering av katalysatoren og inndampning av filtratet ga 795 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS m/e (%): 586 (M+H<+>, 100).
e) N-( 6- amino- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)- 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metvl-isobutvramid
En løsning av 750 mg (1,28 mmol) N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid i 25 ml av en 5 N løsning av saltsyre i etanol ble inndampet til tørrhet og residuet ble oppløst i 30 ml metanol og hydrogenen i nærvær av 60 mg 10 % palladium på aktivert karbon (romtemperatur, 10 bar) i 20 timer. Etter filtrering av katalysatoren og avdampning av løsningsmidlet ble residuet oppløst i 30 ml etylacetat, vasket to ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket (magnesiumsulfat). Inndampning av løsningen ga 514 mg (81 %) av tittelforbindelsen som lyse brune krystaller.
MS m/e (%): 496 (M+H<+>, 100).
f) Eddiksvre-( 5-{ r2-( 3, 5- bis- trilfuormetvl- fenylV2- metyl- propionvll- metvl- aminoi- 4- o-tolvl- pyirdin- 2- vlkarbamovl)- metvlester
Til en løsning av 100 mg (0,20 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid i 3 ml diklormetan sattes 27 mg (0,21 mmol) N-etyldiisopropylamin og 30 mg (0,21 mmol) acetoksyacetylklorid. Etter røring natten over ble løsningsmidlet avdampet, og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 62 mg (52 %) av tittelforbindelsen som hvitt fast stoff.
MS m/e (%): 618 (M+Na<+>, 19), 596 (M+H<+>, 100).
Eksempel 13
2-( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r6-( 2- hvdroksy- acetylaminoV4- o- tolvl- pvridin- 3- vll- N-metyl- isobutvramid
Til en løsning av 30 mg (0,05 mmol) eddiksyre-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionyl]-metyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metylester i 2 ml tetrahydrofuran sattes 2 ml 1 N natriumhydroksyd-løsning ved romtemperatur. Etter røring i 15 min ble etylacetat tilsatt, den vandige fasen ble skilt fra, og det organiske sjiktet ble tørket (natriumsulfat). Etter inndampning ble residuet renset ved flashkromatografi, hvilket ga 15 mg (54 %) av tittelforbindelsen som hvitt fast stoff.
MS m/e (%): 576 (M+Na<+>, 19), 554 (M+H<+>, 100).
Eksempel 14
2-( 3. 5- bis- tirfluometvl- fenvl)- N- r6-( hvdroksyacetvl- m yll - N- metyl- isobutyramid
Til en løsning av 70 mg (0,12 mmol) eddiksyre-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionyl]-metyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metylester i 4 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur under argon sattes dråpevis 0,13 ml (0,12 mmol) av en 1 M løsning av kaliumheksametyldisilazid i tetrahydrofuran. Røring fortsatte i 1 time ved romtemperatur, og 17 mg (0,12 mmol) metyljodid ble tilsatt. Etter røring natten over ble mettet ammoniumklorid-løsning tilsatt, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med dietyleter. Dietyletersjiktet ble tørket med natriumsulfat, inndampet og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 12 mg (18 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 590 (M+Na<+>, 31), 568 (M+H<+>, 100).
Eksempel 15
2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenyl)- N- r6-( 2, 5- diokso- pyiTolidin- l- yl)- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vll-N- metvl- isobutvramid
Til en løsning av 100 mg (0,20 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid i 3 ml pyridin sattes 54 mg (0,50 mmol) trimetylklorsilan ved romtemperatur. Etter røring i 15 min ble denne blandingen satt langsomt under røring til 155 mg (1,0 mmol) succinylklorid og røringen fortsatte natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 29 mg (25 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
MS m/e (%): 600 (M+Na<+>, 16), 578 (M+H<+>, 100).
Eksempel 16
Cvklopropankarboksvlsvre-( 5-( r2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- 2- metvl- propionvll- metvl-amino 1 - 4- o- tol vl- pvridin- 2- vl)- cyklopropankarbonyl- amid
Til en løsning av 100 mg (0,20 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid i 3 ml diklormetan sattes 29 mg (0,21 mmol) N-etyldiisopropylamin og 46 mg (0,44 mmol) cyklopropankarboksylsyreklorid ved 0 °C. Etter røring natten over ved romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 80 mg (63 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
MS m/e (%): 654 (M+Na<+>, 30), 632 (M+H<+>, 100).
Eksempel 17
4- o- Tolvl- r2, 3' lbipyridinyl- 5- karboksvlsvre ( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- metyl- amid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid ved anvendelse av 3-pyridylboronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre.
MS m/e (%): 530 (M+H<+>, 100).
Eksempel 18
N-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- 6-( 2- metoksv- fenvl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff i 99 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyirdinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid ved anvendelse av 2-metoksyfenylboronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre.
MS m/e (%): 559 (M+H<+>, 100).
Eksempel 19
N-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- 6-( 3- metoksv- fenvl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en lysegul viskøs olje i 81% utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid ved anvendelse av 3-metoksyfenylboronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre.
MS m/e (%): 559 (M+H<+>, 100).
Eksempel 20
N-( 3. 5- bis- tirfluormetvl- benzvl)- 6-( 4- metoksv- fenvl>N-^ Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult, fast stoff i 90 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid ved anvendelse av 4-metoksyfenylboronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre.
MS m/e (%): 559 (M+H<*>. 100). ;Eksempel 21 ;N-(' 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-( 2- hvdroksy- fenvl')- N- metyl- 4- o- tolyl- nikotinamid Til en løsning av 80 mg (0,14 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-metoksy-fenyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid i 1,5 ml diklormetan sattes 0,17 ml av en IM løsning av bortribromid i diklormetan (0,17 mmol) dråpevis ved 0 °C. Temperaturen fikk stige til romtemperatur natten over. Vann og en IM vandig løsning av saltsyre ble tilsatt. Etter 5 min ble blandingen nøytralisert ved tilsetning av IM vandig natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 67 mg (86 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;MS m/e (%):545 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 22 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-( 3- hvdroksy- fenvl)- N- metvl- 4- o- tolyl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-fenyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid ved anvendelse av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(3-metoksy-fenyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-metoksy-fenyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid. ;MS m/e (%):545 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 23 ;N-( 3. 5- bis- trifluometvl- benzvl)- 6-( 4- hvdroksy ;Til en løsning av 80 mg (0,14 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-metoksy-fenyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid i 1,5 ml diklormetan sattes 0,43 ml av en IM løsning av bortribromid i diklormetan (0,43 mmol) dråpevis ved 0 °C. Kjølebadet ble fjernet og blandingen ble rørt ved 35 °C natten over. Vann og en IM vandig løsning av saltsyre ble tilsatt. Etter 5 min ble blandingen nøytralisert ved tilsetning av IM vandig natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 63 mg (81 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;MS m/e (%):545 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 24 ;2-(' 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r6- klor- 4-(' 2- klor- fenvl)- pvridin- 3- vn- N- metvl-isobutyramid ;a) 5- brom- 2- klor- pyridin ;Til en løsning av 15,0 g (75,8 mmol) 5-brom-2-metoksypyridin i 90 ml tørr N,N-dimetylformamid sattes 21,2 ml (227 mol) fosforoksyklorid langsomt ved 0°C. Etter fullført tilsetning ble blandingen oppvarmet til 110 °C over et tidsrom på 30 min. Ved denne temperatur begynte reaksjonen å bli eksoterm. Varmebadet ble delvis fjernet slik at den innvendige temperatur ikke oversteg 120 °C. Når den innvendige temperatur begynte å falle ble oppvarmningen gjenopptatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved en innvendig temperatur pålO0-110°Cil8 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble tilbakeløpskjøleren skiftet ut med en Claisen-kjøler, og tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding med N,N-dimetylformamid ved vakuumdestillering ved 40-50 °C (1-10 mbar). Destillatet ble fortynnet med cykloheksan og vasket med to porsjoner av vann. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med cykloheksan. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 11,0 g (76 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;MS m/e, isotop-cluster (%): 191 (M<+>, 75), 193 (100), 195 (24). ;b) 5- brom- 2- klor- 4- jod- pvridin ;Til en løsning av 12 ml (83 mmol) diisopropylamin i 80 ml tørt tetrahydrofuran sattes 52 ;ml en løsning av n-butyllitium i heksaner (1,6 M, 83 mmol) ved -78 °C over et tidsrom på 15 min under argon. Blandingen ble rørt ved -78 °C i 10 min. En løsning av 15,2 g (79,0 mmol) 5-brom-2-klor-pyridin i 160 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt ved en slik hastighet at den innvendige temperatur ikke oversteg -70 °C. Etter fullført tilsetning ble blandingen rørt ved -78 °C i 5 timer. En løsning av 24 g (95 mmol) jod i 160 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt ved en slik hastighet at den innvendige temperatur ikke oversteg-70 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min til ved-78 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -10 °C og ble behandlet med 120 ml en vandig løsning av natriumtiosulfat (1 M, 120 mmol). Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med to porsjoner av etylacetat. De samlede organiske sjikt ble vasket to ganger med mettet ammoniumhydroksyd-løsning, tørket med natriumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i varm heptan og fikk stå natten over. Filtrering av fellingen og tørking i vakuum ga 19,3 g (77 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff. ;MSm/e(%): 318 (M+, 100). ;c) 5- brom- 2- klor- 4-( 2- klor- fenyl)- pvridin ;En blanding av 10,8 g (33,9 mmol) 5-brom-2-klor-4-jod-pyridin, 5,84 g (37,3 mmol) ;2-klorfenylboronsyre, 200 ml dimetoksyetan og 50 ml av en 2 M vandig løsning av natriumkarbonat ble deoksygenert ved tre fryse-tine-cykler. Etter tilsetning av 381 mg (1,70 mmol) palladium(H)acetat og 917 mg (3,39 mmol) trifenylfosfin ble reaksjonsblandingen rørt ved 90 °C i 4 timer. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fortynning med vann og ekstraksjon med to porsjoner av tert-butyl-metyleter. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 7,74 g (75 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;MS m/e, isotop-cluster (%): 301 (M<+>, 60), 303 (100), 305 (45). ;d) 6- klor- 4-( 2- klor- fenvl)- nikotinsvre- etvlester ;Til en løsning av 2,00 g (6,60 mmol) 5-brom-2-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin i 66 ml ;tetrahydrofuran sattes 4,3 ml en løsning av n-butyllitium i heksaner (1,6 M, 6,9 mmol) dråpevis ved -100 °C under argon. Tynnskiktskromatografi viste fullstendig brom-litium- ;utveksling etter 5 min. Etter tilsetning av 0,71 ml (7,3 mmol) etylklorformiat fikk reaksjonsblandingen langsomt oppvarmes til -78 °C og ble rørt ved denne temperaturen i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Behandling med en liten mengde av vann ble fulgt av fortynning med tert-butyl-metyleter og vasking med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 1,66 g (85 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff. MS m/e (%): 295 (M<+>, 97), 250 ([M-OEt]<+>, 100). ;e) 6- klor- 4-( 2- klor- fenvl)- nikotinsvre ;En blanding av 3,20 g (10,8 mmol) 6-klor-4-(2-klor-fenyl)-nikotinsyre-etylester, 50 ml ;dioksan og 50 ml av en 2 M vandig natriumhydroksyd-løsning ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Fortynning med vann ble fulgt av vasking med to porsjoner av tert-butyl-metyleter. De samlede organiske sjikt ble ekstrahert med 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning. De samlede vandige sjikt ble surgjort til pH 2 med 2 M vandig saltsyreløsning og ekstrahert med fire porsjoner av tert-butyl-metyleter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 2,90 g (100 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff. ;MS(ISN) m/e (%): 266 ([M-(H<+>)F, 100). ;f) r6- klor- 4-( 2- klor- fenvl)- pyridin- 3- yll- karbaminsvre- tert- butvlester En blanding av 650 mg (2,42 mmol) 6-klor-4-(2-klor-fenyl)-nikotinsyre, 0,54 ml (2,42 ;mmol) difenylfosforylazid, 0,34 ml (2,42 mmol) trietylamin og 8 ml tert-butanol ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fordampning av løsningsmidlet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med mettet vandig ammoniumklorid-løsning, mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 695 mg (85 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;MS m/e (%): 339 (M+f<T>\ 76). ;<g>) r6- klor- 4-( 2- klor- fenvl)- pyridin- 3- vll- metvl- karbaminsvre- tert- butvlester ;Til en løsning av 1,21 g (3,57 mmol) [6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-karbaminsyre-tert-butylester i 35 ml N,N-dimetylformamid sattes 0,18 g (3,7 mmol) natriumhydrid (55 ;% dispersjon i mineralolje) ved romtemperatur. Etter 30 min ble 0,25 ml (3,9 mmol) metyljodid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Behandling ble fulgt av ekstraksjon med tert-butyl-metyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med to porsjoner av vann, og de samlede vandige sjikt ble ekstrahert med to porsjoner av tert-butyl-metyleter. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 1,26 g (100 %) av tittelforbindelsen som en lys gul amorf masse. ;MS m/e (%): 353 (M+H<+>, 92). ;h) r6- klor- 4-( 2- klor- fenvlVpvridin- 3- vn- metyl- amin ;En løsning av 1,26 g (3,55 mmol) [6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-metyl-karbaminsyre-tert-butylester og 3,34 ml (42,8 mmol) trifluoreddiksyre i 11 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Tilsetning av 2 M vandig natriumkarbonat-løsning ble fulgt av ekstraksjon med to porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 0,89 g (99 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff. ;MS m/e (%): 253 (M+H<+>, 100). ;i ) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvlVN- r6- klor- 4-( 2- klor- fenvD- pvridin- 3- vll- N- metvl-isobutyramid ;Til en løsning av 180 mg (0,711 mmol) [6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-metyl-amin i 7 ml tørt tetrahydrofuran sattes 0,86 ml av en 0,91 M løsning (0,78 mmol) kalium-heksametyldisilazid i tetrahydrofuran ved romtemperatur under en atmosfære av argon. Etter 45 min ble 295 mg (0,924 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Behandling med vann ble fulgt av fortynning med tert-butyl-metyleter og vasking med 2 M vandig natriumkarbonat-løsning og saltvann. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med to porsjoner av tert-butyl-metyleter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Flashkromatografi ga 254 mg (67 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff. ;MS m/e (%): 535 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 25 ;2-( 3. 5- bis- Mfluormetvl- fenvlVN- r4-( 2- klor- fe^ isobutvramid ;En blanding av 250 mg (0,467 mmol) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-[6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyirdin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 24), 250 mg (1,64 mmol) natriumjodid og 0,12 ml (0,99 mmol) hydrogeniodid (57 % i vann) i 5 ml 3-metyl-2-butanon ble oppvarmet ved 80 °C i 5 timer i et forseglet rør. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med tert-butyl-metyleter og behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Sjiktene ble separert, det organiske sjiktet vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Flashkolonnekromatografi ga 218 mg (48 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff. ;MS m/e (%): 627 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 26 ;2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenvl)- N-( 6- klor- 4- o- tolyl- pvridin- 3- vl')- N- metvl- isobutvramid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 24) ved anvendelse av o-tolylboronsyre istedenfor 2-klorfenylboronsyre i trinn c). ;MSm/e(%): 514 (M+, 5). ;Eksempel 27 ;2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N-( 6- jod- 4- o- tolyl- pvirdin- 3- vl')- N- metyl- isobutyramid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult, fast stoff i 58 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 25) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-klor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 26) istedenfor 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid. ;MSm/e(%): 606 (M+, 13). ;Eksempel 28 ;2-( 3. 5- bis- trilfuormetyl- fen^ isobutvramid ;Tittelforbindelsen blir fremstilt i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 24) ved anvendelse av (4-fluor-2-metylfenyl)boronsyre istedenfor 2-klorfenylboronsyre i trinn c). ;Eksempel 29 ;2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenvl)- N- r4-( 4- fluor- 2- metvl- fenvl')- 6- jod- pyridin- 3- yll- N- metvl-isobutyramid ;Tittelforbindelsen blir fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 25) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-klor-4-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid istedenfor 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid. ;Eksempel 30 ;2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r6- klor- 4-( 4- fluor- fenvl)- pvridin- 3- vn- N- metvl-isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 24) ved anvendelse av 4-fluorfenylboronsyre istedenfor 2-klorfenylboronsyre i trinn c). ;MS m/e (%): 519 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 31 ;2-( 3. 5- bis- tiifluormetvl- fenvl)- N- r4-( 4- fluor- fenvlV6- jod- pvridin- 3- vlV isobutyramid ;Tittelforbindelsen blir fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 25) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-klor-4-(4-fluor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 30) istedenfor 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-klor-4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyrarnid. ;Eksempel 32 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- klor- 4-( 2- klor- fenyl)- N- metvl- nikotinamid ;Til en løsning av 300 mg (1,12 mmol) 6-klor-4-(2-klor-fenyl)-nikotinsyre (Eksempel 24, trinn e)) i 12 ml diklormetan sattes 0,15 ml (1,7 mmol) oksalylklorid og én dråpe N,N-dimetylformamid ved 0 °C. Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble gjenoppløst i 6 ml diklormetan og satt dråpevis til en løsning av 432 mg (1,68 mmol) (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin, 0,39 ml (2,2 mmol) N-etyldiisopropylamin og 7 mg (0,06 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i 6 ml diklormetan ved 0 °C. Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med to porsjoner av 1 M vandig saltsyreløsning. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med to porsjoner av 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning. De samlede basiske vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 475 mg (84 %) av tittelforbindelsen som en lys gul amorf masse. ;MS m/e (%): 507 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 33 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvlV4-( 2- klor- fenvlV6- jod- N- metvl- nikotinam Tittelforbindelsen ble oppnådd som en lys brun amorf masse i 21 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4) ved anvendelse av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-4-(2-klor-fenyl)-N-metyl-nikotinamid (Eksempel 32) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-N-met<y>l-4-o-tol<y>l-nikotinarnid. ;MS m/e (%): 599 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 34 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl)- 6- klor- 4-( 4- fluor- 2- metvl- fenyl)- N- metvl- nikotinamid ;a) 6- klor- 4-( 4- fluor- 2- metvl- fenyl)- nikotinsvre ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i ;henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-klor-4-(2-klor-fenyl)-nikotinsyre (Eksempel 24, trinn e)) ved anvendelse av (4-fluor-2-metylfenyl)boronsyre istedenfor 2-klorfenylboronsyre i trinn c). ;MS(ISN) m/e (%): 264 ([M-(H<+>)]~, 100). ;b) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- klor- 4-( 4- fluor- 2- metvl- fenvl)- N- metvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i 92 % utbytte i henhold til metoden ;beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-4-(2-klor-fenyl)-N-metyl-nikotinamid (Eksempel 32) ved anvendelse av 6-klor-4-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-nikotinsyre istedenfor 6-klor-4-(2-klor-fenyl)-nikotinsyre. ;MS m/e (%): 505 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 35 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 4-( 4- fluor- 2- metvl- fenvl)- 6- jod- N- metyl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul viskøs olje i 50 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinarnid (Eksempel 4) ved anvendelse av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-4-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-N-metyl-nikotinamid (Eksempel 34) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-Wor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid. ;MS m/e (%): 597 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 36 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl)- 6- klor- 4-( 4- fluor- fenvlVN- metyl- nikotinamid ;a) 6- klor- 4-( 4- fluor- fenvl)- nikotinsvre ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i ;henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-klor-4-(2-klor-fenyl)-nikotinsyre (Eksempel 24, trinn e)) ved anvendelse av 4-fluorfenylboronsyre istedenfor 2-klorfenylboronsyre i trinn c). ;MS(ISN) m/e (%): 250 ([M-(H<+>)]_, 100). ;b) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- klor- 4-( 4- fluor- fenyl)- N- metvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult, fast stoff i 98 % utbytte i henhold til ;metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-4-(2-klor-fenyl)-N-metyl-nikotinamid (Eksempel 32) ved anvendelse av 6-klor-4-(4-fluor-fenyl)-nikotinsyre istedenfor 6-klor-4-(2-klor-fenyl)-nikotinsyre. ;MS m/e (%): 491 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 37 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- 4-( 4- fluor- fenvl)- 6- jod- N- metvl- nikotinamid Tittelforbindelsen blir fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4) ved anvendelse av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-4-(4-fluor-fenyl)-N-metyl-nikotinamid (Eksempel 36) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid. ;Eksempel 38 ;6-( 5- acetvl- tiofen- 2- viyN-( 3. 5- bis- tri^ Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i 49 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 5) ved anvendelse av 5-acetyl-2-tiofenboronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre. ;MS m/e (%): 577 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 39 ;( RS)- N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- f5-( l- hvdroksv- etyl)- tiofen- 2- yn- N- metvl- 4- o-tolvl- nikotinamid ;En blanding av 50 mg (0,087 mmol) 6-(5-acetyl-tiofen-2-yl)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 38), 7 mg (0,2 mmol) natrium-borhydrid i 1 ml etanol og en liten mengde av tetrahydrofuran ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann fulgt av 1 N vandig saltsyreløsning. Blandingen ble gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med 3 porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 48 mg (96 %) av tittelforbindelsen som et svakt gult fast stoff. ;MS m/e (%): 579 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 40 ;N-( 3, 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-( 3. 5- dimetvl- isoksazol- 4- vl)- N- metvl- 4- o- tolvl-nikotinamid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff i 83 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 5) ved anvendelse av 3,5-dimetylisoksazol-4-boronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre. ;MS m/e (%): 548 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 41 ;5- r( 3. 5- bis- trilfuoimetvl- benzvD^ r2. 4' lbipvridinyl- 1 '- karboksvlsvre- tert- butvlester ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysoransje, fast stoff i 61 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 5) ved anvendelse av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert-butylester istedenfor 4-pyridylboronsyre. ;MS m/e (%): 634 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 42 ;4- o- Tolvl- 1 '. 2'. 3'. 6'- tetrahvdro- r2. 4' lbipvridinvl- 5- karboksvlsvre ( 3. 5- bis- trifluormetvl-benzvD- metvl- amid ;En løsning av 258 mg (0,407 mmol) 5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-r-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 41) og 0,26 ml (3,2 mmol) trifluoreddiksyre i 2 ml diklormetan ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket med IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med tre porsjoner av diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 135 mg (62 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff. ;MS m/e (%): 534 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 43 ;r- cvklopropvlmetvl- 4- o- tolvl- r. 2'. 3'. 6'- tetrahydro- r2. 4' 1bipyridinvl- 5- karboksvlsvre ( 3. 5-bis- trifluormetvl- benzvD- metvl- amid ;En blanding av 60 mg (0,11 mmol) 4-o-tolyl-r,2',3,,6'-tetrahydro-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 42), 0,011 ml (0,11 mmol) (brommetyl)cyklopropan og 19 mg (0,14 mmol) kaliumkarbonat i 1,5 ml acetonitril ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med tre porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 28 mg (42 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff. ;MS m/e (%): 588 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 44 ;4- f 5- r( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- metvl- karbamovn- 4- o- tolyl- pvirdin- 2- vll- benzosvre-metvlester ;En blanding av 200 mg (0,346 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4), 95 mg (0,52 mmol) 4-metoksykarbonylfenylboronsyre og 155 mg (0,692 mmol) kaliumfosfat i 4 ml dioksan ble deoksygenert ved tre fryse-tine-cykler. Etter tilsetning av 9,5 mg (0,010 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) og 0,0025 ml (0,02 mmol) trimetylfosfitt ble reaksjonsblandingen rørt ved 95 °C i 5 timer. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fortynning med tert-butyl-metyleter, filtrering over Decalite og avdampning av løsningsmidlet i vakuum. Kolonnekromatografi ga 50 mg (25 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff. ;MS m/e (%): 587 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 45 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-( 4- hydroksymetvl- fenyl)- N- metvl- 4- o- tolvl-nikotinamid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult, fast stoff i 41 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-hydroksymetyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 7) ved anvendelse av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-benzosyre-metylester (Eksempel 44) istedenfor 5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboksylsyre-metylester. ;MS m/e (%): 559 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 46 ;2'- metvl- 4- o- tolvl- r2. 4' lbipvridinvl- 5- karboksvlsvre ( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvlVmetvl-amid ;a) 4- Jod- 2- metyl- pvridin ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som en rød-brun fast stoff i 84 % utbytte i henhold til ;metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4) ved anvendelse av 4-klor-2-metyl-pyridin istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid. ;MS m/e (%): 219 (M<+>, 100). ;b) 2'- metyl- 4- o- tolvl- r2. 4' lbipyridinvl- 5- karboksvlsvre ( 3. 5- bis- tirfluormetvl- benzvl')-metyl- amid ;En blanding av 300 mg (1,37 mmol) 4-jod-2-metyl-pyridin, 383 mg (1,51 mmol) bis(pinacolato)diboron og 403 mg (4,11 mmol) kaliumacetat i 8,5 ml N,N-dimetylformamid ble deoksygenert ved tre fryse-tine-cykler. Etter tilsetning av 112 mg (0,137 mmol) diklor(l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen)palladium(II)diklormetan-addukt ble reaksjonsblandingen rørt ved 80 °C i 3 timer. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av tilsetning av 4 ml av en 2 M vandig løsning av natriumkarbonat, 396 mg (0,685 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4) og 56 mg (0,068 mmol) diklor(l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen)palladium(II)diklonnetan-addukt. Reaksjonsblandingen ble gjenoppvarmet til 80 °C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med tre porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Tørking i høyvakuum ved 50 °C, og flashkolonnekromatografi ga 292 mg (78 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff. ;MS m/e (%): 544 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 47 ;4- ( 2- klor- fenvl')- 2'- metvl- r2. 4' 1bipyridinvl- 5- karboksvlsvre ( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)-metyl- amid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som en lys brun amorf masse i 42 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2'-metyl-4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 46) ved anvendelse av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-fenyl)-6-jod-N-metyl-nikotinamid (Eksempel 33) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid. ;MS m/e (%): 564 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 48 ;2- G. 5- bis- trifluormetvl- fenvn- N- r4-( 2- klor- fenvlV2'- metvl- r2. 4' lbipvridinvl- 5- vll- N-metvl- isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff i 31 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2'-metyl-4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 46) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 25) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid. ;MS m/e (%): 592 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 49 ;5- { r2-( 3, 5- bis- trifluormetyl- fenyl)- 2- metvl- propionvn- metvl- aminol- 4- o- tolvl- 3'. 6'-dihydro- 2' H- r2. 4' lbipyridinvl- 1 '- karboksvlsvre- tert- butvlester ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som en oransje viskøs olje i 64 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 5) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 4- ;(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]cuo^ tert-butylester istedenfor 4-pyridylboronsyre. ;MS m/e (%): 662 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 50 ;2-(" 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r6-( 4- cvano- fenvl)- 4- o- tolvl- pyridin- 3- yll- N- metvl-isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i 67 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyirdinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 5) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-Mfluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyrarnid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 4-cyanofenylboronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre. ;MS m/e (%): 582 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 51 ;2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenyl)- N- r6-(' 4- fluor- fenvl)- 4- o- tolvl- pvridin- 3- yll- N- metyl-isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff i 45 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 5) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyrid^n-3-yl)-N-metyl-isobutyrarnid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 4-fluorfenylboronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre. ;MS m/e (%): 575 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 52 ;2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvlV^ isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff i 85 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 5) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 3,4-difluorfenylboronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre. ;MS m/e (%): 593 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 53 ;N- r6-( 4- acetyl- tiofen- 2- vl)- 4- o- tolvl- pvridin- 3- yn- 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenyl)- N- metvl-isobutyramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff i 59 % utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-[2,4']bipyirdinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid (Eksempel 5) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 5-acetyl-2-tiofenboronsyre istedenfor 4-pyridylboronsyre. ;MS m/e (%): 605 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 54 ;( RSV2- f3. 5- bis- trifluormetvl- fenvn- N-( 6- r5- fl- hvdroksv- etvlVtiofen- 2- vll- 4- o- tolvl-pvridin- 3- vl) - N- metyl- isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i 64 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-[5-(l-hydroksy-etyl)-tiofen-2-yl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 39) ved anvendelse av N-[6-(4-acetyl-tiofen-2-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 53) istedenfor 6-(5-acetyl-tiofen-2-yl)-N-(3,5-bis-trifluometyl-benzyl)-N-metyl-4-o-toly nikotinamid. ;MS m/e (%): 607 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 55 ;5- r( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- metvl- karbamoyll- 4- o- tolyl- pvirdin- 2- karboksvlsvre En blanding av 0,50 g (0,98 mmol) 5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboksylsyre-metylester (Eksempel 6), 10 ml metanol, 10 ml dioksan og 10 ml IN vandig natriumhydroksyd-løsning ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Fortynning med vann ble fulgt av vasking med tert-butyl-metyleter. Det vandige sjiktet ble surgjort til pH 2 med 1 M vandig saltsyreløsning og ekstrahert med fire porsjoner av diklormetan. De samlede diklormetan-ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 0,38 g (78 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;MS(ISN) m/e (%): 495 ([M-(H<+>)]_, 100). ;Eksempel 56 ;4- o- Tolyl- pvridin- 2. 5- dikarboksvlsvre- 2- r( 3. 5- bis- trilfuormetvl- benzyl)- metvl- amidl- 5-cvklopropvlamid ;En blanding av 80 mg (0,16 mmol) 5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboksylsyre (Eksempel 55), 0,12 ml (1,6 mmol) cyklopropylamin, 63 mg (0,32 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid og en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i 2 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 60 timer. Tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid-løsning ble fulgt av ekstraksjon med fire porsjoner av diklormetan. De samlede diklormetan-ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkarbonat-løsning, tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 56 mg (65 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;MS m/e (%): 536 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 57 ;4- o- Tolvl- pyridin- 2. 5- dikart^ ;( cyklopropyl- metvl- amid) ;Til en løsning av 49 mg (0,092 mmol) 4-o-tolyl-pyridin-2,5-dikarboksylsyre-2-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid]-5-cyklopropylamid (Eksempel 56) i 1 ml tetrahydrofuran sattes 0,12 ml av en 0,91 M løsning (0,11 mmol) kalium-heksametyldisilazid i tetrahydrofuran ved 0 °C. Etter 30 min ble 0,007 ml (0,1 mmol) metyljodid tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Behandling med vann og 1 M vandig saltsyreløsning og nøytralisering med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning ble fulgt av ekstraksjon med tre porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Flashkolonnekromatografi ga 38 mg (76 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff. ;MS m/e (%): 550 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 58 ;N-(" 3. 5- bis- trifluormetyl- benzyl)- N- metvl- 6-( morfolin- 4- karbonvl)- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i 85 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-pyridin-2,5-dikarboksylsyre-2-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid]-5-cyklopropylamid (Eksempel 56) ved anvendelse av morfolin istedenfor cyklopropylamin. ;MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 59 ;4- o- Tolvl- pvridin- 2. 5- dikarboksylsvre- 2- r( 3. 5- bis- trilfuormetvl- benzvl)- metvl- amidl- 5-r( 2- hvdroksv- etvl)- amidl ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i 65 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-pyridin-2,5-dikarboksylsyre-2-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid]-5-cyklopropylamid (Eksempel 56) ved anvendelse av etanolamin istedenfor cyklopropylamin. ;MS m/e (%): 540 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 60 ;4- o- Tolyl- pvridin- 2, 5- dikarboksylswe- 2- r( 3. 5- bis- trilfuormetyl- benzvl)- metvl- amidl- 5-( karbamoylmetvl- metvl- amid) ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i 8 % utbytte etter preparativ tynnsjiktkromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-o-tolyl-pyridin-2,5-dikarboksylsyre-2-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid]-5-cyklopropylamid (Eksempel 56) ved anvendelse av en ekvimolar blanding av sarcosin-hydroklorid og trietylamin istedenfor cyklopropylamin. ;MS m/e (%): 567 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 61 ;4- o- Tolyl- pvridin- 2. 5- dikarboksylsvre 2- amid- 5- rf3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- metvl-amidl ;Til en løsning av 200 mg (0,403 mmol) 5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylkarbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboksylsyre (Eksempel 55) i 4 ml vannfritt tetrahydrofuran sattes 0,042 ml (0,48 mmol) oksalylklorid og to dråper N,N-dimetylformamid dråpevis ved romtemperatur. Etter røring i 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C fulgt av tilsetning av 3 ml av en 25 % vandig løsning av ammoniumhydroksyd. Fortynning med vann ble fulgt av ekstraksjon med fire porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 199 mg (99,7 %) av tittelforbindelsen som et lyst oransje-gult fast stoff. ;MS m/e (%): 496 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 62 ;N-( 3. 5- bis- trifluomietvl- benzvl)- N- metvl- 6-( 3- m nikotinamid ;En løsning av 170 mg (0,343 mmol) 4-o-tolyl-pyridin-2,5-dikarboksylsyre 2-amid 5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid] (Eksempel 61) i 1 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble oppvarmet ved 120 °C i 1 time. Etter inndamping / vakuum ble residuet oppløst i 0,4 ml eddiksyre. En løsning av 29 mg (0,41 mmol) hydroksylamin-hydroklorid i 0,2 ml 2N vandig natriumhydroksyd-løsning ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann og vandig mettet natriumbikarbonat-løsning tilsatt fulgt av ekstraksjon med tre porsjoner av diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi og preparativ HPLC ga 68 mg (37 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff. ;MS m/e (%): 535 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 63 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- etvnvl- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid a) N-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzyl)- N- metvl- 4- o- tolvl- 6- trimetylsilanvletvnvl- nikotinamid Til en blanding av 200 mg (0,346 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4), 0,073 ml (0,52 mmol) trietylamin, 5 mg (0,007 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(n)klorid og 3 mg (0,014 mmol) kobber(I) jodid i 1 ml tetrahydrofuran sattes en løsning av 0,098 ml (0,69 mmol) trimetylsilylacetylen i 0,5 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur. Etter røring i 17 timer ble blandingen fortynnet med tert-butyl-metyleter. Vasking med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble fulgt av tørking med natriumsulfat og avdampning av løsningsmidlet. Kolonnekromatografi ga 158 mg (83 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff. ;MS m/e (%): 549 (M+H<+>, 100). ;b) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvlV6- etvnvl- N- metvl- 4- o- tolyl- nikotinam ;En blanding av 143 mg (0,261 mmol) N-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-6-trimetylsilanyletynyl-nikotinamid, 2,5 ml av en 1 M vandig løsning av kaliumhydroksyd og 2,5 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Surgjøring til pH 5 med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble fulgt av ekstraksjon med tre porsjoner av diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 97 mg (78 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff. ;MS m/e (%): 475 ([M-H]<+>, 4). ;Eksempel 64 ;N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 6-( 3- metyl- isoksazol- 5- vl)- 4- o- tolvl-nikotinamid ;Til en løsning av 55 mg (0,12 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-etynyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 63), 0,026 ml (0,35 mmol) nitroetan og 1 mg (0,01 mmol) 4-N,N-dimetylaminopyridin i 0,5 ml acetonitril sattes en løsning av 77 mg (0,35 mmol) di-tert-butyl-dikarbonat i 0,1 ml toluen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. En annen porsjon av 0,026 ml (0,35 mmol) nitroetan og 77 mg (0,35 mmol) di-tert-butyl-dikarbonat ble tilsatt og røringen fortsatte i 24 timer. Behandling med vann ble fulgt av ekstraksjon med to porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 21 mg (34 %) av tittelforbindelsen som en lys gul amorf masse. ;MS m/e (%): 534 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 65 ;6-( 3- amino- prop- l- vnvl)- N-( 3, 5- bis- trifluormetvl- benzyl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid ;a) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-[ 3-( 1. 3- diokso- 1. 3- dihydro- isoindol- 2- vl)- prop- l-vnvll- N- metyl- 4- o- tolvl- nikotinamid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i 68 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-6-trimetylsilanyletynyl-nikotinamid ;(Eksempel 63, trinn a)) ved anvendelse av N-propargylftalimid istedenfor trimetylsilylacetylen. ;MS m/e (%): 636 (M+I<T>\ 100). ;b) 6-( 3- amino- prop- l- vnvl)- N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvn- N- metvl- 4- o- tolyl-nikotinamid ;En blanding av 206 mg (0,324 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-[3-(l,3-diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-prop-l-ynyl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 0,061 ml (0,97 mmol) hydrazinhydrat (51 % hydrazin) i 3,5 ml etanol ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med tert-butyl-metyleter og vasket med IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med tre porsjoner av tert-butyl-metyleter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 93 mg (57 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff. ;MS m/e (%): 506 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 66 ;2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- f6- etvnvl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)- N- metvl- isobutvramid ;a) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenyl')- N- metvl- N-( 4- o- tolvl- 6- trimetvlsilanvletvnvl- pvridin- 3-vD- isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som en oransje gummi i kvantitativt utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-6-trimetylsilanyletynyl-nikotinamid (Eksempel 63, trinn a)) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid. ;MS m/e (%): 577 (M+H<+>, 100). ;b) 2-( 3. 5- bis- trilfuormetvl- fenvlVN-( 6- etvnvl- 4- o- tolvl- pvirm^- 3- vD isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som en brun viskøs olje i 52 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-etynyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 63, trinn b)) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolyl-6-trimetylsilanyletynyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid istedenfor N-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-6-trimetylsilanyletynyl-nikotinamid. ;MS m/e (%): 505 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 67 ;2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metvl- N- r6-( 3- metvl- isoksazol- 5- vl)- 4- o- tolvl- pvridin- 3-vil- isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff i 34 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 64) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-etynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 66) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-etynyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid. ;MS m/e (%): 562 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 68 ;2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r6-( 3- etvl- isoksazol- 5- vl)- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vll- N-metvl- isobutvramid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs lys gul olje i 17 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 64) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-etynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 66) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-etynyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 1-nitropropan istedenfor nitroetan. ;MS m/e (%): 576 (M+H<*>, 100).
Eksempel 69
2-( 3, 5- bis- tjifluoimetvl- fenvl)- N^ vi] - N- metvl- isobutvramid
Til en løsning av 200 mg (0,396 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-etynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 66), 0,182 ml (1,19 mmol) 2-(2-nitroetoksy)tetrahydropyran og 5 mg (0,04 mmol) 4-N,N-dimetylaminopyridin i 3 ml acetonitril sattes en løsning av 260 mg (1,19 mmol) di-tert-butyl dikarbonat i 2 ml toluen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 70 timer. Behandling med vann ble fulgt av ekstraksjon med to porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i 1,5 ml metanol og behandlet med 4 mg (0,02 mmol) 4-toluensulfonsyre-monohydrat. Etter røring i 1,5 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet avdampet. Residuet ble oppløst i etylacetat. Vasking med mettet natriumbikarbonat-løsning ble fulgt av tørking med natriumsulfat og inndamping. Kolonnekromatografi ga 35 mg (15 %) av tittelforbindelsen som en viskøs oransje olje.
MS m/e (%): 578 (M+H<+>, 100).
Eksempel 70
2- r3. 5- bis- trifluonnetvl- fenvl)- N- metvl- N- r4- o- tolvl- 6-( lH- ri2. 3] tria2ol- 4- vn- pvridin- 3-vl]- isobutvramid
En blanding av 300 mg (0,595 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-etynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 66) og 0,30 ml (2,3 mmol) trimetylsilylazid ble oppvarmet ved 150 °C i et forseglet rør natten over. Avkjøling til 0 °C ble fulgt av tilsetning av 10 ml etanol. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble rørt i 1 time og inndampet. Kolonnekromatografi ga 222 mg (68 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff.
MS m/e (%): 548 (M+H<+>, 100).
Eksempel 71
2-( 3. 5- bis- trilfuormetyl- fenylVN- metvl- N- r6-( 2- metyl- pyrim' n pvridin- 3 - vil - isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som som en brun viskøs olje i 61 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-6-trimetylsilanyletynyl-nikotinamid (Eksempel 63, trinn a)) ved anvendelse av 4-jod-2-metyl-pyridin (Eksempel 46, trinn a)) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-(6-etynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 66) istedenfor trimetylsilylacetylen.
MS m/e (%): 596 (M+lT, 100).
Eksempel 72
2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metyl- N-( 6- fenvlethvnvl- 4- o- tolvl- pvirdin- 3- vl)-isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som som et brunt, fast stoff i 60 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-6-trimetylsilanyletynyl-nikotinamid (Eksempel 63, trinn a)) ved anvendelse av jodbenzen istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-j od-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-etynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 66) istedenfor trimetylsilylacetylen.
MS m/e (%): 581 (M+H<+>, 100).
Eksempel 73
( Z)- 2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenvl')- N- metvl- N-( 6- stvryl- 4- o- tolvl- pyridin- 3- yl)-isobutyramid
En blanding av 100 mg (0,198 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-fenyletynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid (Eksempel 72), 10 mg (0,17 mmol) etylendiamin og 1 mg 10 % palladium på karbon i 2 ml metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av hydrogengass i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi ga 28 mg (24 %) av tittelforbindelsen som en oransje viskøs olje.
MS m/e (%): 583 (M+H<+>, 100).
Eksempel 74
2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenvl)- N- metyl- N-( 6- fenetvl- 4- o- tolvl- pvirdUn- 3- vl)- isobutyramid En blanding av 20 mg (0,034 mmol) (Z)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-styryl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid (Eksempel 73) og 2 mg 10 % palladium på karbon i 1 ml metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av hydrogengass i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi ga 14 mg (72 %) av tittelforbindelsen som en oransje voksaktig fast stoff.
MS m/e (%): 585 (M+H<+>, 100).
Eksempel 75
2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenyl)- N- r6-( 3- hvdroksy- prop- l- vnvn- 4- o- tolvl- pvridin- 3- yll- N-metvl- isobutvramid
a) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl')- N-( 6- r3-( tert- butvl- dimetvl- silanvloksv)- prop- l- vnvll- 4-o- tolvl- pyirdin- 3- vl) - N- metvl- isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en oransje gummi i 78 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-6-trimetylsilanyletynyl-nikotinamid (Eksempel 63, trinn a)) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-j od-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og tert-butyldimetyl(2-propynyloksy)silan istedenfor trimetylsilylacetylen.
MS m/e (%): 649 (M+H<+>, 100).
b) 2-( 3. 5- bis- tirfluoimetvl- fe^ N- metvl- isobutvramid
Til en løsning av 167 mg (0,257 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-prop-l-ynyl]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-metyl-isobutyramid i 1,5 ml tetrahydrofuran sattes en 1 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran ved romtemperatur. Etter røring i 0,5 timer ble vann tilsatt fulgt av ekstraksjon med fire porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 82 mg (60 %) av tittelforbindelsen som en brun viskøs olje.
MS m/e (%): 535 (M+H<+>, 100).
Eksempel 76
( RS)- N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-( hvdroksv- fenyl- metvlVN- metvl- 4- o- tolvl-nikotinamid
Til 1,8 ml av en 1 M løsning av isopropylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (1,8 mmol) sattes en løsning av 500 mg (0,865 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4) i 10 ml tetrahydrofuran dråpevis ved -40 °C. Etter 2 timer 0,116ml(l,15 mmol) ble benzaldehyd tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Tilsetning av vann og mettet vandig ammoniumklorid-løsning ble fulgt av ekstraksjon med tre porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 274 mg (57 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt skum.
MS m/e (%): 559 (M+H<+>, 100).
Eksempel 77
( RS)- N-( 3. 5- bis- trilfuormetvl- benzvl)- 6-( l- hvdroksv- heksvl)- N- metvl- 4- o- tolvl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt skum i 34 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av (RS)-N-
(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-6-(hyclroksy-fenyl-m (Eksempel 76) ved anvendelse av heksanal istedenfor benzaldehyd.
MS m/e (%): 553 (M+H<+>, 100).
Eksempel 78
( RS)- N-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- 6-( l- klor- heksvl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid En løsning av 50 mg (0,090 mmol) (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(l-hydroksy-heksyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 77) og 0,032 ml (0,23 mmol) trietylamin i 3 ml diklormetan ble behandlet med 0,008 ml (0,1 mmol) metansulfonylklorid ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 10 min og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Etter 1 time ble 3 ml toluen tilsatt og blandingen ble rørt ved 80 °C natten over. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fortynning med diklormetan, vasking med vann, tørking med natriumsulfat og inndamping. Kolonnekromatografi ga 43 mg (83 %) av tittelforbindelsen som en lys gul viskøs olje.
MS m/e (%): 571 (M+H<+>, 100).
Eksempel 79
6- benzovl- N-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- N- metyl- 4- o- tolyl- nikotinamid Til en løsning av 0,018 ml (0,21 mmol) oksalylklorid i 2,5 ml diklormetan sattes 0,03 ml (0,4 mmol) dimetylsulfoksyd ved -78 °C. Etter 5 min ble en løsning av 100 mg (0,179 mmol) (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(hydroksy-fenyl-metyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 76) i 2,5 ml diklormetan tilsatt dråpevis ved -78 °C. Etter røring i 30 min til ved -78 °C ble 0,15 ml (0,90 mmol) trietylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Fortynning med diklormetan ble fulgt av vasking med tre porsjoner av 1 M vandig saltsyreløsning og én porsjon av en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 69 mg (70 %) av tittelforbindelsen som et lysegult skum.
MS m/e (%): 557 (M+H<+>, 100).
Eksempel 80
N-( 3. 5- bis- trilfuormetyl- benzylVN- metvl- 6-( pyridin- 4- karbony
al ( RSVN-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzyiy6-( hvdroksv- pvricfa^ tolvl- nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lyst brunt skum i 18 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(hydroksy-fenyl-metyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 76) ved anvendelse av 4-pyridinkarboksaldehyd istedenfor benzaldehyd.
MS m/e (%): 560 (M+H<+>, 100).
b) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metyl- 6-( pvridin- 4- karbonvl)- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et oransje-brunt fast stoff i 26 % utbytte etter
kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 79) ved anvendelse av (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(hydroksy-pyridin-4-yl-metyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(hydroksy-fenyl-metyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid.
MS m/e (%): 558 (M+H<+>, 100).
Eksempel 81
N-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzyl)- N- metyl- 4- o- tolvl- 6-( 3- trifluormetvl- fenoksvmetyl)-nikotinamid
En løsning av 80 mg (0,17 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-hydroksymetyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 7), 0,027 ml (0,22 mmol) 3-hydroksybenzotrifluorid, 47 mg (0,17 mmol) trifenylfosfin og 32 mg (0,17 mmol) dietyl-azodikarboksylat i 2 ml tetrahydrofuran ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med tre porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 62 mg (60 %) av tittelforbindelsen som en lys gul amorf masse.
MS m/e (%): 627 (M+H<+>, 100).
Eksempel 82
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 6-( 2- metyl- imidazol- l- vl- metvl)- 4- o- tolvl-nikotinamid
Til en løsning av 100 mg (0,207 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-hydroksymetyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 7) i 1 ml diklormetan sattes 0,03 ml (0,4 mmol) tionylklorid ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet, og det lysegule residuet ble tørket i høyvakuum. Residuet ble oppløst i 1 ml tørt N,N-dimetylformamid og satt til en suspensjon av 2-metylimidazol-natriumsalt som var blitt fremstilt forut ved tilsetning av 54 mg (1,2 mmol) natriumhydrid (55 % dispersjon i mineralolje) til en løsning av 52 mg (0,62 mmol) 2-metylimidazol i 3 ml tørt N,N-dimetylformamid under argon ved romtemperatur. Etter røring i 3 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av overskudd av vann fulgt av ekstraksjon med tre porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 52 mg (46 %) av tittelforbindelsen som et oransje, fast stoff.
MS m/e (%): 547 (M+H<+>, 100).
Eksempel 83
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl')- N- metvl- 6- morfolin- 4- vl- metyl- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs brun olje i 82 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(2-metyl-imidazol-l-yl-metyl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 82) ved anvendelse av morfolin istedenfor 2-metylimidazol og kaliumkarbonat istedenfor natriumhydrid.
MS m/e (%): 552 (M+H<+>, 100).
Eksempel 84
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvlV6-( 2- hvQ^ oksy- etylsulfanvlmetvlVN- m nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs, gul olje i 39 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(2-metyl-iniidazol-l-ylmetyl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 82) ved anvendelse av 2-merkaptoetanol istedenfor 2-metylimidazol og kaliumkarbonat istedenfor natriumhydrid.
MS m/e (%): 543 (M+H<+>, 100).
Eksempel 85
( RS)- N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-( 2- hydroksy- etansulfinvlmetvlVN- metvl- 4- o-tolyl- nikotinamid
og
Eksempel 86
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-( 2- hydroksv- etansulfonvl)- N- metyl- 4- o- tolvl-nikotinamid
Til en løsning av 30 mg (0,057 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-etylsulfanylmetyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 84) i 2 ml diklormetan sattes en løsning av 14 mg (0,057 mmol) 3-klorperbenzosyre (70 %) i 1 ml diklormetan ved 0 °C. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan, vasket med 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning, tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 18 mg (58 %) (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-etansulfinylmetyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid som en viskøs fargeløs olje og 4,3 mg (14 %) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-etansulfonyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid som en viskøs lysegul olje.
(RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-etansulfinylmetyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid: MS m/e (%): 559 (M+H<+>, 100).
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-etansulfonyl)-N-m nikotinamid: MS m/e (%): 575 (M+H<+>, 100).
Eksempel 87
N- f3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- N- metvl- 6- Q- metvl- lH- irru^ azol- 2- vlsulfanvlmetyl)- 4- o-tolyl- nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs, gul olje i 66 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(2-metyl-iniidazol-l-ylmetyl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 82) ved anvendelse av 2-merkapto-l-metylimidazol istedenfor 2-metylimidazol og kaliumkarbonat istedenfor natriumhydrid.
MS m/e (%): 579 (M+H<+>, 100).
Eksempel 88
( RS)- N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 6-( l- metyl- lH- imidazol- 2- sulfinvlmetyl)-4- o- tolvl- nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs lysegul olje i 87 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-etansulfinylmetyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 85) ved anvendelse av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanylmetyl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 87) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-etylsulfanylmetyl)-N-metyl-4-0-tolyl-nikotinamid.
MS m/e (%): 595 (M+H<+>, 100).
Eksempel 89
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl')- 6- r3-( 4- metoksv- fenvl)- propvll- N- metvl- 4- o- tolvl-nikotinamid
Deoksygenering av en løsning av 89 mg (0,58 mmol) 4-allylanisol i 3 ml tetrahydrofuran ved tre fryse-tine-cykler ble fulgt av tilsetning av 73 mg (0,29 mmol) 9-borabicyklo-
[3,3,l]nonan-dimer ved romtemperatur under en atmosfære av argon. Etter 1,5 timer ble 43 mg (0,58 mmol) kaliummetoksyd tilsatt og røringen fortsatte i 20 min. I én porsjon ble 250 mg (0,432 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4) tilsatt fulgt av en suspensjon av 10 mg (0,043 mmol) palladium(II)acetat og 37 mg (0,086 mmol) l,3-bis-(2,6-diisopropyl-fenyl)-3H-imidazol-1-iumklorid i 0,5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fortynning med tert-butyl-metyleter og vasking med to porsjoner av 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med tert-butyl-metyleter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 184 mg (71 %) av tittelforbindelsen som en lysegul amorf masse.
MS m/e (%): 601 (M+H<+>, 100).
Eksempel 90
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl')- 6-(' 4. 4- dimetyl- pentvl')- N- metyl- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en lysegul amorf masse i 72 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 89) ved anvendelse av 4,4-dimetyl-l-penten istedenfor 4-allylanisol.
MS m/e (%): 551 (M+H<+>, 100).
Eksempel 91
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-( 3- cvano- propvl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en lysegul amorf masse i 72 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 89) ved anvendelse av allylcyanid istedenfor 4-allylanisol.
MS m/e (%): 520 (M+H<+>, 100).
Eksempel 92
N-( 6- acetvl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vlV2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvlVN- metyl^ En løsning av 300 mg (0,495 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) og 0,20 ml (0,59 mmol) 1-etoksyvinyltri-n-butyltin i 1 ml toluen ble deoksygenert ved tre fryse-tine-cykler. Etter tilsetning av 17 mg (0,025 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av tilsetning av 1 ml 2 M vandig saltsyreløsning. Etter 15 min ble 2 ml IN vandig natriumhydroksyd-løsning og 35 mg (0,59 mmol) kaliumfluorid tilsatt, fulgt av ekstraksjon med fire porsjoner av etylacetat. De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 147 mg (57 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs gummi.
MS m/e (%): 523 (M+H<+>, 100).
Eksempel 93
6-( 2- amino- tiazol- 4- vl)- N-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid a) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-( 1 - etoksy- vinvl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid En løsning av 1,00 g (1,73 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4) og 0,61 ml (1,8 mmol) 1-etoksyvinyltri-n-butyltin i 5 ml toluen ble deoksygenert ved tre fryse-tine-cykler. Etter tilsetning av 61 mg (0,087 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med 500 mg (2,25 mmol) kaliumfluorid på aluminiumoksyd (5,5 mmol fluorid/g) og rørt i 15 min. Etter filtrering og vasking med toluen ble filtratet inndampet. Kolonnekromatografi ga 592 mg (66 %) av tittelforbindelsen som et lysegult skum.
MS m/e (%): 523 (M+H<+>, 100).
b) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- bromacetyl- N- metyl- 4- o- tolvl- nikotinamid En blanding av 592 mg (1,13 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(l-etoksy-vinyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 203 mg (1,13 mmol) N-bromsuccinimid, 10 ml tetrahydrofuran og 1 ml vann ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med to porsjoner av etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 586 mg (90 %) av tittelforbindelsen som en lys oransje viskøs olje.
MS m/e (%): 573 (M+H\ 100).
c) 6-( 2- arnino- tiazol- 4- vl)- N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinarnid En blanding av 73 mg (0,13 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-bromacetyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 12 mg (0,15 mmol) tiourea i 1 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet avdampet i vakuum og residuet ble oppløst i etylacetat. Vasking med 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning ble fulgt av ekstraksjon av det vandige sjiktet med tre porsjoner av etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 62 mg (88 %) av tittelforbindelsen som et lysoransje, fast stoff.
MS m/e (%): 551 (M+H<+>, 100).
Eksempel 94
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 6-( 2- metyl- tiazol- 4- vl)- 4- o- tolvl- nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt skum i sammenlignbart utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-(2-amino-tiazol-4-yl)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 93) ved anvendelse av tioacetamid istedenfor tiourea i trinn c).
MS m/e (%): 550 (M+H<+>, 100).
Eksempel 95
5-( r2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- 2- metvl- propionvll- metvl- amino)- 4- o- tolvl- pvridin- 2-karboksvlsvre- metylester
En løsning av 100 mg (0,165 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27), 0,046 ml (0,33 mmol) trietylamin, 4
mg (0,02 mmol) trifenylfosfin og 0,27 ml (6,6 mmol) metanol i 2,5 ml N,N-dimetylformamid ble deoksygenert i en glasskolbe ved tre fryse-tine-cykler. Etter tilsetning av 4 mg (0,02 mmol) palladium(II)acetat under argon ble kolben inneholdende reaksjonsblandingen overført til en autoklav som ble lukket og trykksatt med karbonmonoksydgass til 60 bar. Etter røring ved 50 °C i 16 timer ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med tre porsjoner av tert-butyl-metyleter. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet. Flashkromatografi ga 48 mg (54 %) av tittelforbindelsen som en oransje gummi.
MS m/e (%): 539 (M+H<+>, 100).
Eksempel 96
N- G. 5- bis- trifluormetvl- benzvlV6- metansulfonvl- N- metyl- 4- o- tolyl- nikotinarnid
En blanding av 369 mg (0,758 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 2) og 176 mg (1,67 mmol) natriummetansulfinat i 4 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med diklormetan og behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med tre porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat, inndampet og og tørket i høyvakuum. Flashkolonnekromatografi ga 118 mg (29 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 531 (M+H<+>, 100).
Eksempel 97
6- benzensulfonvl- N-( 3, 5- bis- trifluormetvl- benzyl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff i 29 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-metansulfonyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 96) ved anvendelse av natriumbenzensulfinat istedenfor natriummetansulfinat.
MS m/e (%): 593 (M+H<+>, 100).
Eksempel 98
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvlVN- metvl- 6-( pvirdin- 2- ylsulfanvlV4- o- tolv
En løsning av 250 mg (0,432 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4), 0,090 ml (0,65 mmol) trietylamin og 59 mg (0,52 mmol) 2-merkaptopyridin i 4 ml tetrahydrofuran ble deoksygenert ved tre fryse-tine-cykler. Etter tilsetning av 15 mg (0,022 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fortynning med etylacetat og vasking med mettet vandig natriumkarbonat-løsning og saltvann. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 210 mg (87 %) av tittelforbindelsen som en lys gul amorf masse.
MS m/e (%): 562 (M+H<+>, 100).
Eksempel 99
(" RSVN-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 6-( pvridin- 2- sulfinvD- 4- o- tolvl-nikotinamid
og
Eksempel 100
N-( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzyl)- N- metvl- 6-( pvridin- 2- sulfonvl)- 4- o- tolyl- nikotinamid En blanding av 198 mg (0,353 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 98), 216 mg (0,353 mmol) Okson, 3,5 ml metanol og 0,7 ml vann ble rørt ved romtemperatur i 70 timer. Fortynning med IN vandig natriumhydroksyd-løsning ble fulgt av ekstraksjon med tre porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 31 mg (15 %) (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-sulfinyl)-4-o-tolyl-nikotinamid som en lys gråhvit amorf masse og 80 mg (38 %) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-sulfonyl)-4-o-tolyl-nikotinarnid som en en lys gråhvit amorf masse.
(RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(py^ nikotinamid: MS m/e (%): 578 (M+H<+>, 100).
N-(3,5-bis-trifluoirnetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridUn-2-sulfonyl)-4-o-tolyl-nikotin MS m/e (%): 594 (M+H<+>, 100).
Eksempel 101
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N^ tolvl- nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult, fast stoff i 49 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyrim^-2-ylsulfan<y>l)-4-o-tol<y>l-nikotinarnid (Eksempel 98) ved anvendelse av 3-merkapto-4-metyl-4H-l,2,4-triazol istedenfor 2-merkaptopyridin.
MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100).
Eksempel 102
2-( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N-[ 6-( 4- metoksy- fenvlsulfanvl)- 4- o- tolyl- pvridin- 3- vn- N-metvl- isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en oransje gummi i 22 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 98) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 4-metoksytiofenol istedenfor 2-merkaptopyridin.
MS m/e (%): 619 (M+H<+>, 100).
Eksempel 103
2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenylVN^ metvl- isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et grått, fast stoff i 71 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinarnid (Eksempel 98) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 3-metoksytiofenol istedenfor 2-merkaptopyridin.
MS m/e (%): 619 (M+H<+>, 100).
Eksempel 104
(' RS)- 2-(' 3. 5- bis- trilfuormetyl- fenvl)- N- r6-( 3- metoksy- benzensulfinvl)- 4- o- tolvl- pvridin- 3-yll - N- metvl- isobutvramid
Til en løsning av 130 mg (0,210 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-metoksy-fenylsulfanyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 103) i 1 ml diklormetan sattes en løsning av 52 mg (0,21 mmol) 3-klorperbenzosyre i 1,5 ml diklormetan ved 0 °C. Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med mettet vandig natriumkarbonat-løsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med tre porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 9 mg (7 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs viskøs olje.
MS m/e (%): 635 (M+H<+>, 100).
Eksempel 105
( 5-( r2-( 3. 5- bis- trifluoimetvl- fe^ vlsulfanvD- eddiksvre- metvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs oransje olje i 12 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyirdin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinarnid (Eksempel 98) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og metyltioglykolat istedenfor 2-merkaptopyridin.
MS m/e (%): 585 (M+H<+>, 100).
Eksempel 106
3-( 5-( r2-( 3. 5- bis- trilfuormetvl- fenyl)- 2- metvl- propionyll- metvl- amino)- 4- o- tolvl- pvridin-2- vlsulfanvl)- propionsyre- metvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs fargeløs olje i 37 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 98) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og metyl-3-merkaptopropionat istedenfor 2-merkaptopyridin.
MS m/e (%): 599 (M+H<+>, 100).
Eksempel 107
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6-(' 3- cvano- fenoksv)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid En løsning av 200 mg (0,346 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 4) og 84 mg (0,69 mmol) 3-hydroksybenzonitril i 4 ml pyridin ble deoksygenert ved tre fryse-tine-cykler. Etter tilsetning av 5 mg (0,04 mmol) kobber(I)oksyd og 96 mg (0,69 mmol) kaliumkarbonat under en strøm av argon ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 70 timer. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fortynning med tert-butyl-metyleter og vasking med to porsjoner av 1 M vandig saltsyreløsning. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med tert-butyl-metyleter. De samlede organiske sjikt ble vasket med mettet vandig natriumkarbonat-løsning og saltvann, tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 174 mg (88 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff.
MS m/e (%): 570 (M+H<+>, 100).
Eksempel 108
2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metvl- N- r4- o- tolvl- 6-( 4- fl. 2. 41triazol- l- yl- fenoksv)-pvridin- 3- yll- isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs lys gul olje i 78 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(3-cyano-fenoksy)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 107) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 4-(l,2,4-triazol-l-yl)fenol istedenfor 3-hydroksybenzonitril.
MS m/e (%): 640 (M+H<+>, 100).
Eksempel 109
2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- f6-( 4- metansulfonyl- fenoksv)- 4- o- tolyl- pvridin- 3- vll- N-metvl- isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en lysegul fast stoff i 47 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(3-cyano-fenoksy)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 107) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 4-metylsulfonylfenol istedenfor 3-hydroksybenzonitril.
MS m/e (%): 651 (M+H<+>, 100).
Eksempel 110
2-( 3. 5- bis- tirfluormetvl- fenvl)- N46-( 4- cvano- fenoksv^ isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult fast stoff i 77 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(3-cyano-fenoksy)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 107) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 27) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 4-hydroksybenzonitril istedenfor 3-hydroksybenzonitril.
MS m/e (%): 598 (M+H<+>, 100).
Eksempel 111
N-( 3, 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- hvdroksv- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid
a) 6- klor- N- metvl- nikotinamid
Til 50 g (317 mmol) 2-klornikotinsyre sattes 230 ml (3,16 mol) tionylklorid ved 0 °C.
Etter oppvarming av blandingen ved tilbakeløp i 2 timer ble overskudd av tionylklorid fjernet ved destillasjon. Den oljeaktige brune resten ble oppløst i 250 ml diklormetan. Løsningen ble behandlet med metylamin-gass ved 0 °C inntil den eksoterme reaksjon ikke lenger ble observert. Den resulterende suspensjonen ble fortynnet med 1000 ml diklormetan/vann. Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ekstrahert med tre 300-ml porsjoner av diklormetan. Tørking av de samlede organiske sjikt med natriumsulfat og inndamping ga 53,2 g (98 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
MS m/e (%): 171 (M+H<+>, 15).
b) 6- klor- N- metvl- 4- o- tolyl- nikotinamid
Til en løsning av 3,41 g (20,0 mmol) 6-klor-N-metyl-nikotinamid i 80 ml tetrahydrofuran
50 ml (50 mmol) sattes en 1 M løsning av o-tolyl magnesiumklorid i tetrahydrofuran dråpevis ved 0 °C. Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1,5 timer. Blandingen ble igjen avkjølt til 0 °C fulgt av dråpevis tilsetning av 5,7 ml (100 mmol) eddiksyre og en løsning av 5,1 g (22 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 18 ml tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 15 min. Tilsetning av 30 ml 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning ble fulgt av fortynning med 11 etylacetat og 200 ml vann. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet ble vasket med 4 250-ml porsjoner av 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med 3 500-ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning og tørket med natriumsulfat. Inndamping ga 5,44 g av en rødbrun olje. Flashkolonnekromatografi ga 2,15 g (41,3 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.). Sm.p. 91-93 °C.
MSm/e(%): 260 (M+, 11).
c) N- metvl- 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- nikotinamid
En blanding av 1,00 g (3,84 mmol) 6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 0,37 ml (4,22
mmol) morfolin, 2,0 ml (12 mmol) N-etyldiisopropylamin og en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin ble oppvarmet ved 100 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen oppløst i etylacetat og vasket med to porsjoner av vann. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med 3 porsjoner av diklormetan. Tørking med natriumsulfat og inndamping ga 1,23 g av råproduktet. Flashkolonnekromatografi ga 1,11 g (92,9 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff. Sm.p. 156-158 °C.
MSm/e(%): 311 (M+,64).
d) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvlVN- metyl- 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolyl- nikotinamid Til en løsning av 0,27 g (0,87 mmol) N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid i 15
ml tetrahydrofuran sattes 1,12 ml av en 1 M løsning (1,12 mmol) kalium heksametyldisilazid i tetrahydrofuran ved 0 °C. Etter 30 min ble 0,16 ml (0,87 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Behandling med vann ble fulgt av ekstraksjon med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 0,20 g (44 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 538 (M+H<+>, 100).
e) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzylVN- metvl- 6-( 4- oksv- morfolin nikotinamid- monohvdrat
Til en løsning av 0,43 g (0,81 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid i 5 ml diklormetan sattes 0,15 g 3-klorperbenzosyre (70 %; 0,76 mmol) ved 0°C. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan og vasket med 3 porsjoner av mettet natriumkarbonat-løsning. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 0,29 g (65 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 554 (M+H<+>, 100). f) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl)- 6- hvdroksv- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid En løsning av 0,29 g (0,52 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid-monohydrat i 5 ml toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med 1 M vandig saltsyreløsning. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 0,17 g (71 %) av tittelforbindelsen som en viskøs, gul olje.
MS m/e (%): 467 ([M-H]<+>, 4).
Eksempel 112
6- benzyloksv- N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl')- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid En blanding av 50 mg (0,11 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-hydroksy-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 111), 0,014 ml (0,12 mmol) benzylbromid og 59 mg (0,21 mmol) sølvkarbonat i 2 ml diklormetan ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fortynning med diklormetan og filtrering. Filtratet ble vasket med vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med tre porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat, inndampet og tørket i høy-vakuum. Kolonnekromatografi ga 24 mg (41 %) av tittelforbindelsen som en viskøs lys gul olje.
MS m/e (%): 559 (M+H<+>, 100).
Eksempel 113
N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- 6- G- hvdroksy- propoksv)- N- metvl- 4- o- tolvl- m Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs lyserød olje i 33 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-benzyloksy-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinarnid (Eksempel 112) ved anvendelse av 3-jodpropanol istedenfor benzylbromid.
MS m/e (%): 527 (M+H<+>, 100).
Eksempel 114
2-( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenyl)- N-( 6- hvdroksy- 4- o- tolyl- pvridin- 3- vl)- N- metvl-isobutvramid
a) 4-( 5- nitro- 2- pyridvlVmorfolin
Til en løsning av 20 g (126 mmol) 2-klor-5-nitropyridin i 150 ml tetrahydrofuran sattes
dråpevis 27 ml (315 mmol) morfolin i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble gjenoppløst i 200 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 27,3 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff. Sm.p. 142-143 °C.
b) 2. 2- dimetvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- pvridin- 3- vl)- propionamid
Til en løsning av 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morfolin i 600 ml metanol sattes
2,5 g 10 % av palladium på aktivert karbon. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert (romtemperatur til ca. 45 °C, 1 bar) inntil den teoretiske mengde av hydrogen var tatt opp (ca. 3 h). Katalysatoren ble filtrert fra og ble vasket to ganger med 100 ml porsjoner av metanol. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 22,6 g av en blårød olje som besto av ca. 95 % av det ønskede anilinderivat i henhold til analyse ved tynnskiktskromatografi.
Dette råprodukt ble oppløst i en blanding av 240 ml tetrahydrofuran og 60 ml dietyleter. Etter avkjøling til 0 °C, 26 ml (189 mmol) ble trietylamin tilsatt i én porsjon. Røring fortsatte mens 23 g (189 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på 10 min. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble oppslemmet i 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner av diklormetan, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Omkrystallisering av det faste residuet fra etylacetat/heksan 1:8 ga 28,6 g (86 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 264 (M+H\ 100).
c) N-( 4- Jod- 6- morfolin- 4- vl- pvridin- 3- vl)- 2. 2- dimetvl- propionamid
En løsning av 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamid og 49 ml (324 mmol) N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin under argon i 600 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et tørris-bad til -78 °C. I løpet av 1 time ble 202 ml (324 mmol) en 1,6 N n-butyllitium-løsning i heksan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -35 °C natten over. Etter avkjøling igjen til -78 °C ble 37 g (146 mmol) jod oppløst i 60 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Tørris-badet ble erstattet av et isbad, og en løsning av 90 g (363 mmol) natriumtiosulfat-pentahydrat i 250 ml vann ble tilsatt i løpet av 10 min når temperaturen i reaksjonsblandingen hadde nådd 0 °C. Deretter ble 1000 ml dietyleter tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med 500 ml diklormetan, og de samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 15,6 g (37 %) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje som krystalliserte under henstand ved romtemperatur.
MS m/e (%): 389 (M<+>, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2. 2- dimetvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)- propionamid
En blanding av 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimetyl-propionamid, 35 ml toluen, 18 ml 2 N natriumkarbonat-løsning, 312 mg (0,27 mmol)
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 1,34 g (9,9 mmol) o-tolylboronsyre ble oppvarmet under argon ved 80 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fasen skilt fra og vasket to ganger med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50
ml saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Rensning ved flashkromatografi ga 3,23 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 354 (M+H<+>, 100).
e) 6- Morfolin- 4- yl- 4- o- tolvl- pwidin- 3- ylarnin
En suspensjon av 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid i 80 ml 3 N saltsyreløsning og 5 ml 1-propanol ble oppvarmet til 90-95 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med tre 20 ml porsjoner dietyleter og filtrert over celite. Filtratet ble fortynnet med 20 ml vann og ble regulert til pH 7-8 ved tilsetning av 28 % natriumhydroksyd-løsning under iskjøling. Produktet ble ekstrahert med fire 100 ml porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 2.31 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 269 (M<+>, 100).
f ) Metvl-( 6- mofrolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pyridin- 3- vlVamin
En løsning av 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl-amin i 17 ml trimetylortoformiat og 3 dråper trifluoreddiksyre ble oppvarmet i 2 timer ved 130 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket i vakuum i 30 min. Den gjenværende oljen ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og sattes dråpevis under iskjøling til 630 mg (16,6 mmol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, avkjølt til 0 °C igjen og surgjort (pH 1-2) ved tilsetning av 28 % saltsyreløsning. Etter røring i 5 min ble 28 % natriumhydroksyd-løsning tilsatt så pH nådde 10. Løsningen ble filtrert over celite, inndampet og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 1,56 g (66 %) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 283 (M<+>, 100).
g) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)-isobutvramid
En løsning av 1,46 g (5,15 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin og 1.32 ml (7,73 mmol) N-etyldiisopropylamin i 15 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad, og 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35-40 °C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur igjen og ble rørt med 25 ml mettet natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 2,9 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 131-132 °C.
h) 2- f3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metyl- N- r6-( 4- oksy- morfolin- 4- vl)- 4- o- tolvl- pvridin-3- vll- isobutvramid
Til en løsning av 5,0 g (8,84 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid i 50 ml diklormetan sattes under iskjøling en løsning av 2,18 g (8,84 mmol) 3-klorperbenzosyre ( ca. 70 %) i 35 ml diklormetan. Etter røring i 1 time ved 0 °C ble 2,6 g (25,7 mmol) trietylamin tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et totalvolum på 10 ml, og residuet ble renset ved flashkromatografi. Det rå materialet ble oppslemmet i 20 ml dietyleter, filtrert og tørket i vakuum, hvilket ga 4,2 g (82 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 149-151 °C (delvis dekomponering).
MS m/e (%): 582 (M+l<T>, 100).
i) 2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenvl)- N- f6- hvdroksy- 4- o- tolyl- pvridin- 3- vl)- N- metvl-isobutvramid
En prøve på 1,00 g (1,72 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid ble oppvarmet ved 100 °C i 16 timer og ved 150 °C i 2 timer. Kolonnekromatografi ga 107 mg (13 %) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MSm/e(%): 496 (M+, 30).
Eksempel 115
2-( 3. 5- bis- trilfuormetvl- fenvD^ isobutvramid
al 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r4-( 2- kior- fenvlV6-( 4- oksy- morfolin- 4- vlVpvridm yll - N- metyl- isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid (Eksempel 114, trinn h)) ved anvendelse av 2-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d). Sm.p,141-143 °C (delvis dekomponering).
MS m/e (%): 602 (M+H<+>, 100), 624 (M+Na<+>, 10).
b) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r4-( 2- klor- fenvl)- 6- hydroksv- pvridin- 3- vll- N- metvl-isobutvramid
En løsning av 1,80 g (2,99 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid i 20 ml toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 60 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet avdampet. Kolonnekromatografi ga 1,07 g av et lyst gult skum. Ifølge proton-NMR-spektroskopi besto dette materialet av en 4:1 blanding av tittelforbindelsen og en isomer av utgangsmaterialet (karakterisert ved MS).
MS m/e (%): 517 (M+H<+>, 100).
Eksempel 116
2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl")- N- r4-( 2- klor- fenvn- 6- metoksv- pvridin- 3- vll- N- metvl-isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult, fast stoff i 33 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-benzyloksy-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 112) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-hydroksy-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 115; 80% renhet) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-hyoxoksy-N-metyl-4-o-to^ og metyljodid istedenfor benzylbromid.
MS m/e (%): 531 (M+H<+>, 100).
Eksempel 117
2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- r4-( 2- klor- fenyn- 6-( pvridin- 4- vlmetoksv)- pvirdin- 3- vll-N- metvl- isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysoransje, fast stoff i 15 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-benzyloksy-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 112) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-hydroksy-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 115; 80 % renhet) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-hydroksy-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 4-(brommetyl)pyridin hydrobromid med én ytterligere ekvivalent sølvkarbonat istedenfor benzylbromid.
MS m/e (%): 608 (M+H<+>, 100).
Eksempel 118
2-(' 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl')- N- r4-( 2- klor- fenvn- 6-( pvridin- 3- vlmetoksv)- pvridin- 3- vll-N- metvl- isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt skum i 35 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-benzyloksy-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 112) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-hydroksy-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 115; 80% renhet) istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-hydroksy-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid og 3-(brommetyl)pyridin hydrobromid med én ytterligere ekvivalent av sølvkarbonat istedenfor benzylbromid.
MS m/e (%): 608 (M+H<+>, 100).
Eksempel 119
N- r6- benzvloksy- 4-( 2- klor- fen^ isobutvramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult skum i 50 % utbytte etter kolonnekromatografi i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-benzyloksy-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 112) ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-hydroksy-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 115; 80 % renhet) istedenfor N-(3,5-bis-trifluometyl-benzyl)-6-hydroksy-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid.
MS m/e (%): 607 (M+H<+>, 100).
Eksempel A
Tabletter med den følgende sammensetning blir fremstilt på vanlig måte:
Den aktive substans, laktosen og maisstivelsen blir først blandet i en mikser og deretter i en knusemaskin. Blandingen blir ført tilbake til mikseren, talkumet blir tilsatt og blandet grundig. Blandingen blir fylt med maskin i harde gelatinkapsler.
Suppositoirumsmassen blir smeltet i et glass- eller stilkar, blandet grundig og avkjølt til 45 °C. Deretter blir den finpulveriserte aktivsubstans tilsatt og rørt inntil den er dispergert fullstendig. Blandingen blir hellet i suppositoriumsformer av egnet størrelse, får avkjøles, suppositoriene blir deretter fjernet fra formene og pakket hver for seg i voks-papir eller metallfolie.
Claims (15)
1. Forbindelser med den generelle formel
hvor
R er hydrogen eller halogen;
R<1> er -(CsC)mR<r> eller-(CR'=CR")mR''
hvor R<1> er a) halogen, b) cyano eller de følgende grupper: d) -C(0)NR'R", e) -C(0)0(CH2)mR<5>, g) -N(OH)-(CH2)mR5, h) -NR'C(0)-(CH2)mR5, i) -N[C(0)-R']2,
j)-OR<6>, k) -(CH2)m-SR<6>, -(CH2)m-S(0)R6 eller -(CH2)m-S(0)2R<6>,
1) fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter, valgt fra halogen, Ci-Ce-alkoksy, cyano, hydroksy, -(CH2)nOR'eller -C(0)OR\ m) er en heteroarylgruppe valgt blant tienyl, isoksazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, oksadiazolyl, triazolyl eller tiazolyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, valgt fra Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, - NR'R", -(CH2)„OR" eller -C(0)R', n) er et fem- eller seks-leddet mettet cyklisk tertiært amin fra gruppen
som er valgt blant piperazinyl, pyrrolidyl eller morfolinyl, alle eventuelt substituert med okso, R'/R" er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-C6-alkyl eller C3-C7-cykloalkyl,
hvor Ci-C6-alkyl- eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, valgt fra hydroksy eller -C(0)NR' "R" ", R"'/R"" er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C6-alkyl,
R<5> er hydrogen, cyano, hydroksy, halogen, Ci-C6-alkyl, arnino, -OC(0)R, fenoksy eller
fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter, valgt fra trifluormetyl eller Ci-C6-alkoksj
R6 er hydrogen, Ci-C6-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C6-alkyl, hvor C|-C6-alkyl- eller fenyl-
gruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, valgt fra Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksy, cyano, hydroksy, pyridyl, triazolyl eller -C(0)OR'; eller er en heteroarylgruppe valgt blant imidazolyl, pyridyl eller triazolyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl substituenter,
R7 er -C(0)-(CH2)mOH eller en oksogruppe;
R<2> er hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller halogen;
R3/R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
R<4>/R4' er CF3;
X er -C(0)N(R<8>)- eller -N(R<8>)C(0)- hvor R<8> er hydrogen eller C,-C6-alkyl;
n er 1 eller 2;
m er 0,1,2, 3 eller 4;
o er 1 eller 2; og
p er 1 eller 2;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse med formel IA ifølge krav 1,
hvor
R<1> er halogen, -(CH2)mCN, -C(0)0- C,-C6-alkyl, -(CH2)mOH, -N(OH)(CH2)mOH, -N(R)C(0)-(CH2)mOC(0)- C,-C6-alkyl, -N[C(0)- C3-C7-cykloalkyl]2, -N(R)C(0)-(CH2)mOH, pyridin-2,3,4-yl eller fenyl, eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksy eller hydroksy eller er morfolinyl eller piperazinyl, substituert med okso,
R er hydrogen eller C i -C6-alkyl;
R<2> er C i -C6-alkyl eller halogen;
R3/R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
X er -C(0)N(R<8>)- eller -N(R<8>)C(0)-;
R<8> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; og
m er 1 eller 2;
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor -(R<4>)n er 3,5-di-trifluormetyl.
4. Forbindelse med formel I ifølge krav 3, hvor X er -C(0)N(R)-.
5. Forbindelse med formel I ifølge krav 4, hvor R3/R3 begge er hydrogen og R<2> er metyl.
6. Forbindelse med formel I ifølge krav 5, som er
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-hydroksyacetyl-piperazin-1 -yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-cyanometyl-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-jod-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 5- [(3,5-bis-trilfuometyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyri metylester, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-hydroksyme^ 6- (5-acetyl-tiofen-2-yl)-N-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-n 4-o-tolyl-r,2,,3',6'-tetrah<y>dro-[2,4'<]>bi<p>yridin<y>l-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-hydroksymetyl-fenyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
2'-metyl-4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboksylsyre (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(3-metyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, 6-(3-amino-prop-1 -ynyl)-N-(3,5-bis-txifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinarnid, (RS)-N-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-6-(2-hydroksy-etansulfinylmetyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-m tolyl-nikotinarriid, (RS)-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-sulfinyl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(pyridin-2-sulfonyl)-4-o-tolyl-nikotinarru^ eller N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(3-hyciroksy-propoksy)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid.
7. Forbindelse med formel I ifølge krav 3, hvor X er -N(R)C(0)-.
8. Forbindelse med formel I ifølge krav 7, hvor R3/R3 og R<2> er metyl.
9. Forbindelse med formel I ifølge krav 8, som er
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-[hydroksy-(2-hydroksy-etyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl} -N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(3-okso-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, eddiksyre-(5- {[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionyl]-metyl-amino} -4-o-tolyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metylester,
2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-[6-(2-hydroksy metyl-isobutyrarnid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(hydroksyacetyl-metyl-airun^ yl] -N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-tjifluomet<y>l-fen<y>l)-N-[6-(2,5-diokso-pyrrolidiri-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid, cyklopropankarboksylsyre-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionyl]-metyl-amino} -4-o-tolyl-pyrickn-2-yl)-cy]dopropankarbonyl-amid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-klor-4-o-tolyl-pyirdin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-2,-metyl-[2,4']bipyridinyl-5-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-etynyl-4-o-tolyl-pyrimn-3-yl)-N-met<y>l-isobut<y>rarnid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroksymetyl-isoksazol-5-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl] -N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroksy-prop-l-ynyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid eller (RS)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-metoksy-benzensulfinyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid.
10. Forbindelse med formel I ifølge krav 7, hvor R3/R3 begge er metyl og R<2> er klor.
11. Forbindelse med formel I ifølge krav 10, som er
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{4-(2-klor-fenyl)-6-[hydxoksy-(2-hydroksy-etyl)-arnino]-pyridin-3-yl} -N-metyl-isobutyramid eller 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-(3-okso-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid.
12. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1-11 og farmasøytisk akseptable eksipienter.
13. Medikament ifølge krav 12 for behandling av sykdommer beslektet med NK-1 reseptorantagonister.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor R<1->R<4>, R og n har betydningene angitt ovenfor, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen
hvor R<1->R<4>, R og n har betydningene angitt ovenfor, eller c) reduksjon av en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor definisjonen av substituenter er angitt ovenfor, eller d) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor Z er Cl, Br, I, -OS(0)2CH3 eller -OS(0)2C6H4CH3 og de andre definisjoner av substituenter er angitt ovenfor, eller e) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor Z er Cl, Br, I,- OS(0)2CH3 eller -OS(0)2C6H4CH3 og definisjonen av de andre substituenter er angitt ovenfor, eller f) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor definisjonen av substituenter er angitt ovenfor,
eller h) modifikasjon av én eller flere substituenter R'-R<4>, R<8> eller R innenfor definisjonene angitt ovenfor, og
om ønsket omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
15. Anvendelse av en forbindelse i hvilket som helst av kravene 1-11 for fremstilling av medikamenter inneholdende én eller flere forbindelser med formel I for behandling av sykdommer relatert til NK-1 reseptorantagonister.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00117003 | 2000-08-08 | ||
PCT/EP2001/008686 WO2002016324A1 (en) | 2000-08-08 | 2001-07-27 | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20030632L NO20030632L (no) | 2003-02-07 |
NO20030632D0 NO20030632D0 (no) | 2003-02-07 |
NO324841B1 true NO324841B1 (no) | 2007-12-17 |
Family
ID=8169466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20030632A NO324841B1 (no) | 2000-08-08 | 2003-02-07 | 4-Fenyl-pyridin-derivater, deres fremstilling, medikamenter inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6770637B2 (no) |
EP (1) | EP1309559B1 (no) |
JP (1) | JP4053877B2 (no) |
KR (1) | KR100518201B1 (no) |
CN (1) | CN1293056C (no) |
AR (1) | AR030324A1 (no) |
AT (1) | ATE328871T1 (no) |
AU (2) | AU2002212118B2 (no) |
BR (1) | BR0113173A (no) |
CA (1) | CA2418868C (no) |
CZ (1) | CZ2003684A3 (no) |
DE (1) | DE60120419T2 (no) |
DK (1) | DK1309559T3 (no) |
EC (1) | ECSP034475A (no) |
ES (1) | ES2264706T3 (no) |
GT (1) | GT200100160A (no) |
HK (1) | HK1076459A1 (no) |
HR (1) | HRP20030055A2 (no) |
HU (1) | HUP0301671A3 (no) |
IL (2) | IL154079A0 (no) |
JO (1) | JO2371B1 (no) |
MA (1) | MA27680A1 (no) |
MX (1) | MXPA03001143A (no) |
MY (1) | MY128993A (no) |
NO (1) | NO324841B1 (no) |
NZ (1) | NZ523751A (no) |
PA (1) | PA8524401A1 (no) |
PE (1) | PE20020332A1 (no) |
PL (1) | PL359849A1 (no) |
PT (1) | PT1309559E (no) |
RU (1) | RU2277087C2 (no) |
SI (1) | SI1309559T1 (no) |
TW (1) | TWI259180B (no) |
UY (1) | UY26872A1 (no) |
WO (1) | WO2002016324A1 (no) |
YU (1) | YU8703A (no) |
ZA (1) | ZA200300614B (no) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE253561T1 (de) * | 1999-11-29 | 2003-11-15 | Hoffmann La Roche | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-( - morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- isobutyramid |
EP1688408A3 (en) * | 2002-08-08 | 2007-08-22 | Amgen, Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
EP1546116A1 (en) * | 2002-08-08 | 2005-06-29 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
JP2007521276A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-08-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Nk−2およびnk−3として用いるための4−カルボキサミドキノリン誘導体 |
CN1852712B (zh) | 2003-07-03 | 2010-06-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于治疗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂 |
AU2005212438A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
MY139645A (en) | 2004-02-11 | 2009-10-30 | Amgen Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
CN1997371A (zh) * | 2004-07-06 | 2007-07-11 | 泽农医药公司 | 烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途 |
JP4580426B2 (ja) * | 2004-07-06 | 2010-11-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Nk−1受容体拮抗薬の合成において中間体として使用されるカルボキサミド誘導体の製造方法 |
KR100881240B1 (ko) * | 2004-07-06 | 2009-02-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Nk-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법 |
US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
US7301022B2 (en) | 2005-02-15 | 2007-11-27 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
JP2008531509A (ja) | 2005-02-25 | 2008-08-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤 |
EP1879881A2 (en) * | 2005-04-14 | 2008-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i |
CA2618057A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
ATE505472T1 (de) | 2005-09-09 | 2011-04-15 | Glaxosmithkline Llc | Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen |
AU2006311650B2 (en) | 2005-11-08 | 2012-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
SI2007756T1 (sl) | 2006-04-07 | 2015-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatorji prenašalcev z atp-vezavno kaseto |
US7754739B2 (en) | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
CA2676357A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
EP2789606B1 (en) | 2007-05-09 | 2017-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
UY31272A1 (es) * | 2007-08-10 | 2009-01-30 | Almirall Lab | Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico |
RS55559B1 (sr) | 2007-12-07 | 2017-05-31 | Vertex Pharma | Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline |
SI2639222T1 (sl) | 2007-12-07 | 2016-12-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Proces za izdelavo cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojskih kislin |
CN106432213A (zh) | 2008-02-28 | 2017-02-22 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物 |
GB0808747D0 (en) | 2008-05-14 | 2008-06-18 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
UA107088C2 (xx) * | 2009-09-11 | 2014-11-25 | 5-(3,4-дихлорфеніл)-n-(2-гідроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід і його солі як засоби, що підвищують концентрацію лвщ холестерину | |
WO2011054773A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Glaxosmithkline Llc | Novel lactam compounds |
FR2954315B1 (fr) * | 2009-12-23 | 2012-02-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
SI3150198T1 (sl) | 2010-04-07 | 2021-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmacevtski sestavki 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo(D)(1,3)dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline in dajanje le-teh |
DK2555754T3 (en) | 2010-04-07 | 2016-04-18 | Vertex Pharma | Solid forms of 3- (6- (1- (2,2-difluoro-benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido) -3-methylpyridin-2-yl) -benzoic acid |
CN103038214B (zh) | 2010-04-22 | 2015-09-30 | 弗特克斯药品有限公司 | 制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法 |
WO2013049559A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Pyridine derivatives |
US8809372B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-19 | Asana Biosciences, Llc | Pyridine derivatives |
CA2852991C (en) | 2011-11-08 | 2019-12-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2014014841A1 (en) | 2012-07-16 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
AU2014347644B2 (en) | 2013-11-08 | 2018-06-14 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxymethyl piperidine derivative |
DK3068392T5 (da) | 2013-11-12 | 2021-09-20 | Vertex Pharma | Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme |
EP3925607B1 (en) | 2014-04-15 | 2023-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases |
TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
BR112017010406B1 (pt) | 2014-11-18 | 2021-03-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | processo de realização de teste de alta produtividade de cromatografia líquida de alta eficiência |
WO2016149324A1 (en) * | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Vanderbilt University | Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2 |
WO2017112792A1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tripartite modulators of endosomal g protein-coupled receptors |
CA3161336A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-20 | KaNDy Therapeutics Limited | New chemical process for making 6-chloro-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-amine a key intermediate of nt-814 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56106286A (en) | 1980-01-28 | 1981-08-24 | Nippon Musical Instruments Mfg | Electronic musical instrument |
EP0103545A3 (en) | 1982-09-13 | 1984-10-03 | Arc Technologies Systems, Ltd. | Electrode for arc furnaces |
US4745123A (en) * | 1986-02-18 | 1988-05-17 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents |
IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO1995018124A1 (en) | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
AR004735A1 (es) * | 1995-11-24 | 1999-03-10 | Smithkline Beecham Spa | Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento. |
WO1998021185A1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-05-22 | Sankyo Company, Limited | Arylurees ou derives d'arylmethylcarbamyle |
US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
ATE277905T1 (de) * | 1999-02-24 | 2004-10-15 | Hoffmann La Roche | 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten |
BR0008489A (pt) * | 1999-02-24 | 2002-02-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenil- e piridinila |
AU1065801A (en) * | 1999-10-14 | 2001-04-23 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | System and method of retrieving voice mail messages in a telecommunications network |
ATE253561T1 (de) * | 1999-11-29 | 2003-11-15 | Hoffmann La Roche | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-( - morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- isobutyramid |
US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
-
2001
- 2001-07-26 TW TW090118253A patent/TWI259180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 JP JP2002521200A patent/JP4053877B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AU AU2002212118A patent/AU2002212118B2/en not_active Ceased
- 2001-07-27 PT PT01980219T patent/PT1309559E/pt unknown
- 2001-07-27 IL IL15407901A patent/IL154079A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-27 CA CA002418868A patent/CA2418868C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 SI SI200130577T patent/SI1309559T1/sl unknown
- 2001-07-27 MX MXPA03001143A patent/MXPA03001143A/es active IP Right Grant
- 2001-07-27 ES ES01980219T patent/ES2264706T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 PL PL35984901A patent/PL359849A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 RU RU2003105805/04A patent/RU2277087C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 DE DE60120419T patent/DE60120419T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 WO PCT/EP2001/008686 patent/WO2002016324A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-27 CZ CZ2003684A patent/CZ2003684A3/cs unknown
- 2001-07-27 CN CNB018153364A patent/CN1293056C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 BR BR0113173-7A patent/BR0113173A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 AU AU1211802A patent/AU1211802A/xx active Pending
- 2001-07-27 EP EP01980219A patent/EP1309559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 NZ NZ523751A patent/NZ523751A/en unknown
- 2001-07-27 HU HU0301671A patent/HUP0301671A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 AT AT01980219T patent/ATE328871T1/de active
- 2001-07-27 KR KR10-2003-7001838A patent/KR100518201B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-27 YU YU8703A patent/YU8703A/sh unknown
- 2001-07-27 DK DK01980219T patent/DK1309559T3/da active
- 2001-08-03 US US09/922,066 patent/US6770637B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-05 JO JO2001130A patent/JO2371B1/en active
- 2001-08-06 PA PA20018524401A patent/PA8524401A1/es unknown
- 2001-08-06 PE PE2001000779A patent/PE20020332A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 AR ARP010103749A patent/AR030324A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 MY MYPI20013680A patent/MY128993A/en unknown
- 2001-08-07 UY UY26872A patent/UY26872A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 GT GT200100160A patent/GT200100160A/es unknown
-
2003
- 2003-01-22 ZA ZA200300614A patent/ZA200300614B/en unknown
- 2003-01-22 IL IL154079A patent/IL154079A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-27 HR HR20030055A patent/HRP20030055A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-05 MA MA27029A patent/MA27680A1/fr unknown
- 2003-02-07 EC EC2003004475A patent/ECSP034475A/es unknown
- 2003-02-07 NO NO20030632A patent/NO324841B1/no unknown
-
2005
- 2005-09-23 HK HK05108388A patent/HK1076459A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO324841B1 (no) | 4-Fenyl-pyridin-derivater, deres fremstilling, medikamenter inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer | |
AU2002212118A1 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as Neurokinin-1 receptor antagonists | |
CA2416874C (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists | |
JP3399900B2 (ja) | 4−フェニル−ピリジン誘導体 | |
NO324700B1 (no) | N-oksider, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt medikamenter inneholdende slike | |
AU2001282005A1 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists | |
JP2002537382A (ja) | 3−フェニルピリジン誘導体、およびそのnk−1受容体拮抗薬としての用途 | |
CA2601935A1 (en) | Nk1 antagonists | |
AU2001270619B2 (en) | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives | |
AU2001270619A1 (en) | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |