KR20030022370A - 뉴로키닌-1 수용체 길항물질로서의 4-페닐-피리딘 유도체 - Google Patents

뉴로키닌-1 수용체 길항물질로서의 4-페닐-피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R은 수소 또는 할로겐이고;
R과 R2또는 R4과 R4'는 함께 -CH=CH-CH=CH-(이는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)일 수 있고;
X는 -C(O)N(R8)-, (CH2)pO-, -(CH2)pN(R8)-, -N(R8)C(O)- 또는 -N(R8)-(CH2)p-이되, 여기서 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1 또는 2이고;
P는 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물이 뉴로키닌-1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항물질이므로, 이 수용체와 관련된 질환을 치료하는데 효과적임이 밝혀졌다.

Description

뉴로키닌-1 수용체 길항물질로서의 4-페닐-피리딘 유도체{4-PHENYL-PYRIDINE DERIVATIVES AS NEUROKININ-1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 가치있는 치료 특성을 특징으로 한다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌-1(Neurokinin-1)(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항물질이다. 물질 P은 펩타이드의 타키키닌(tachykinin) 부류에 속하는 천연산 운데카펩타이드이며, 후자의 명칭은 그의 혈관외 평활근 조직에 대한 신속한 수축 작용 때문에 일컫어지는 것이다. 물질 P의 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체의 하위부류의 일원이다.
물질 P(NK-1)의 뉴로펩타이드 수용체는 포유류의 신경계(특히, 뇌 및 척수 신경절), 순환계 및 말초 조직(특히, 십이지장 및 공장)에 걸쳐 넓게 분포하고 있으며, 수많은 다양한 생물학적 과정을 조절하는데 관여한다. 포유류 타키키닌 물질 P의 중추 및 말초 작용은, 편두통, 류마티스성 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 비롯한 수많은 염증성 질환, 및 구토성 반사의 매개(mediation of the emeticreflex) 및 중추 신경계(CNS) 질환, 예컨대 파킨슨씨병[문헌 "Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214"], 불안[문헌 "Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621"] 및 우울증[문헌 "Science, 1998, 281, 1640-1645"]의 조정과 관련되어 있다.
동통, 두통(특히 편두통), 알쯔하이머 질환, 다발 경화증, 모르핀 금단의 감쇠, 심혈관 변화, 부종(예컨대, 열 손상에 의한 부종), 만성 염증성 질환(예: 류마티스성 관절염), 천식/기관지 과다반응 및 기타 호흡기 질환(이는 알러지성 비염을 포함함), 위장의 염증성 질환(이는 궤양성 대장염 및 크론병을 포함함), 눈 손상 및 눈의 염증성 질환에서, 타키키닌 수용체 길항물질이 유용하다는 증거는 문헌 "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton, Pharmacol., 13, 23-93, 1993"에서 검토되었다.
또한, 뉴로키닌-1 수용체 길항물질은 타키키닌, 특히 물질 P의 과량 또는 불균형과 관련된 다수의 생리학적 질환의 치료를 위해 개발되고 있다. 물질 P가 관련된 상태의 예로는, 불안, 우울증 및 정신병과 같은 중추 신경계의 질환이 포함된다(WO 95/16679 호, WO 95/18124 호 및 WO 95/23798 호).
뉴로키닌-1 수용체 길항물질은 또한 멀미 및 이에 유도된 구토를 치료하는데 유용하다.
또한, 문헌 "The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999"에서는 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항물질에 의한 시스플라틴(cisplatin)-유도된 구토의 감소에 관해 기술하고 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호는 타키키닌 수용체, 예컨대 NK-1 수용체길항물질의 투여에 의한 정신면역적 질환 또는 정신신체적 질환을 치료하는 방법을 기술하고 있다.
특정 형태의 뇨실금을 치료하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항물질의 유용성이 문헌 "Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" 및 "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)"에 추가로 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 그들의 선구약물의 형태로 사용될 수 있다. 그 예로는 에스테르, N-산화물, 포스페이트 에스테르, 글리코아미드 에스테르, 글리세라이드 공액결합물 등이 있다. 선구약물은 뇌로의 흡수, 분포상 약동학(pharmacokinetics) 및 수송에 대한 본 발명의 화합물의 이점의 가치를 배가시킬 수 있다.
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R은 수소 또는 할로겐이고;
R1은 -(C≡C)mR1'또는 -(CR'≡CR")mR1'이되, 여기서
R1'는
a) 할로겐,
b) 시아노,
c),
d) -C(O)NR'R",
e) -C(O)O(CH2)mR5,
f) -C(O)R5,
g) -N(OH)-(CH2)mR5,
h) -NR'C(O)-(CH2)mR5,
i) -N[C(O)-R']2,
j) -OR6,
k) -(CH2)m-SR6, -(CH2)m-S(O)R6또는 -(CH2)m-S(O)2R6,
l) 아릴(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨),
m) N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)OR', -C(O)NR'R" 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), 또는
n) N, O 또는 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 그룹의 5원 또는 6원 포화 사이클릭 3급 아민이고,
R'/R"는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이되, 여기서 상기 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'"R"", 니트로, -(CH2)nOR'", -C(O)NR'"R"", -C(O)OR'" 또는 -C(O)R'"로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있되, R'"/R""는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고,
R5는 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, -C(O)OR', -OC(O)R' 또는 아릴(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)이거나, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고,
R6은 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴(여기서, 상기 저급 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -C(O)NR'R", -(CH2)nOR', -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)이거나, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고,
R7은 -C(O)-(CH2)mOH 또는 옥소 그룹이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 CF3이고;
R3/R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 그룹을 형성하고;
R4/R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R과 R2또는 R4과 R4'는 함께 -CH=CH-CH=CH-(이는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)일 수 있고;
X는 -C(O)N(R8)-, (CH2)pO-, -(CH2)pN(R8)-, -N(R8)C(O)- 또는 -N(R8)-(CH2)p-이되, 여기서 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1 또는 2이고;
P는 1 또는 2이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전술된 화합물의 제조방법, 이들을 함유한 약제 및 그들의 제조방법, 및 질병, 특히 초기에 언급한 종류의 질병 및 질환의 치료 또는 예방에서 또는 상응하는 약제의 제조시의 전술된 화합물의 용도에 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7의 포화 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 그룹을 지칭하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸 등이 있다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 그룹이다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화 카보사이클릭 그룹을지칭한다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
"저급 알콕시"라는 용어는, 알킬 잔기가 앞서 정의된 바와 같으며 산소원자를 통해 결합되는 그룹을 지칭한다.
"N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹"이라는 용어는 예컨대 피롤-1-일, 이미다졸-1 또는 2-일, 피라졸-1-일, 피리딘-2, 3 또는 4-일, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라하이드로피리디닐, 이속사졸릴 또는 푸릴을 지칭한다.
"5원 또는 6원 포화 사이클릭 3급 아민"이라는 용어는 예컨대 피롤리디닐, 이미다졸릴디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴린-1, 1-디옥소 또는 티오모폴린-1-옥소를 지칭한다.
"아릴"이라는 용어는, 모노사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 바람직하게는 페닐, 벤질 또는 나프틸 고리이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이라는 용어는 무기산 및 유기산과의 염을 포함하며, 그 예로는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 있다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후로는, NK-1 수용체 길항물질을 투여함으로써 중추 신경계 질환, 예컨대 특정 우울성 질환 또는 구토를 포함하는 질환의 치료 또는 예방에 있다. 주요 우울삽화(depressive episode)는 하루의 대부분 및 거의 매일 동안 유쾌한 기분 또는 기쁨이 모든 또는 거의 모든 활동에서 사라지거나 우울한 기분이 느껴지는 2주 이상의 기간으로서 정의된다.
X가 -C(O)N(CH3)-이고 -(R4)n이 3,5-디-CF3인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이 군의 바람직한 화합물의 예로는 R3/R3'가 모두 수소이고 R2가 메틸인 화합물이며, 그 예는 하기와 같다:
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시아세틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-시아노메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
6-(5-아세틸-티오펜-2-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
4-o-톨릴-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시메틸-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
2'-메틸-4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
6-(3-아미노-프롭-1-이닐)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설피닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설피닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설포닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드, 또는
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-프로폭시)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드.
X가 -N(CH3)C(O)-이고 -(R4)n이 3,5-디-CF3인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이 군의 바람직한 화합물의 예로는 R3/R3'가 모두 메틸이고 R2가 메틸인 화합물이며, 그 예는 하기와 같다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
아세트산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일카바모일)-메틸 에스테르,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-아세틸아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(하이드록시아세틸-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-사이클로프로판카보닐-아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-클로로-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-2'-메틸-[2,4']비피리디닐-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-프롭-1-이닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
(RS)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-메톡시-벤젠설피닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
이 군중에서, R3/R3'가 모두 메틸이고 R2가 클로로인 화합물이 또한 바람직한 화합물이며, 그 예는 하기와 같다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{4-(2-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 아래 기술되는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식Ia의 화합물을 수득하거나,
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나,
c) 하기 화학식 Ib의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하거나,
d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나,
e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하거나,
f) 하기 화학식 Ia의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 수득하거나, 또는
필요하다면, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킨다.
상기 식에서,
Z는 Cl, Br, I, -OS(O)2CH3또는 -OS(O)2C6H4CH3이고,
R1, R2, R3, R4, R, n 및 나머지 치환기는 상기한 의미를 갖는다.
또한, 치환기 R1은 상기한 정의내에서 변형되어 예컨대 하기 단계에 의해 화학식 I-2, 화학식 I-4, 화학식 I-5, 화학식 I-7, 화학식 I-8, 화학식 I-10, 화학식 I-11, 화학식 I-12, 화학식 I-13 또는 화학식 I-14의 화합물이 수득될 수 있다.
- 하기 화학식 I-1의 화합물을 식 R1'H의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
- 하기 화학식 I-3의 화합물을 식 R6-Z의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 수득하거나,
- 하기 화학식 I-6의 화합물을 식 R1'-Br 또는 R1'-I의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하거나,
- 하기 화학식 I-5의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 I-7 또는 하기 화학식 I-8의 화합물을 수득하거나,
- 하기 화학식 I-9의 화합물을 식 HNR'R"의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-10의 화합물을 수득하거나,
- 하기 화학식 I-9의 화합물을 식 LiBH4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-11의 화합물을 수득하고, 필요하다면 하기 화학식 I-12의 화합물을 수득하거나, 또는
- 하기 화학식 I-11의 화합물을 식 R6SH의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-13 또는 하기 화학식 I-14의 화합물을 수득한다.
상기 식에서,
Z는 Cl, Br, I, -OS(O)2C6H4CH3또는 -OS(O)2CH3이고,
나머지 치환기는 상기한 의미를 갖는다.
방법 변형 a)에 따라 DIPEA(N-에틸디이소프로필-아민)을 디클로로메탄중의 화학식 II의 화합물의 혼합물 및 화학식 III의 화합물의 혼합물에 가하고 혼합물을25 내지 40℃의 온도에서 교반한다. 정제 후에 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 양호한 수율로 분리한다.
방법 변형 b)는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 것을 기술한다. 반응은 예를 들어 톨루엔과 트리에틸아민의 혼합물과 같은 용매중에서 통상적인 방식으로 수행된다. 혼합물을 약 1시간 동안 환류시킨다.
방법 변형 c)에 따라 화학식 Ib의 화합물을 화학식 Ic의 화합물로 환원시킨다. 이 반응은 LiAlH4또는 BH3·THF와 같은 환원제를 사용하여 통상적인 방식으로 수행된다.
방법 변형 d)는 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 것을 기술한다. 이 반응은 화학식 VI의 화합물을 KHMDS(칼륨 헥사메틸디실라자이드)로 탈양성자화시킨 후 화학식 VII의 화합물을 가함에 의해 수행된다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 반응은 실온에서 수행된다.
방법 변형 e)에 따라 화학식 Id의 화합물을 제조한다. 이 반응은 화학식 VIII의 화합물을 NaH로 탈양성자화시킨 후 화학식 VII의 화합물을 가함에 의해 수행된다. 이 반응은 통상적인 방식으로 수행된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 방법 변형 f)에 기술되어 있다. 화학식 Ia의 화합물을 예를 들어 LiAlH4또는 BH3·THF를 사용하여 통상적인방식으로 화학식 Ie의 화합물로 환원시킨다.
염 형성은 실온에서 그 자체로 공지되고 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 수행된다. 무기 산과의 염 뿐만 아니라, 유기 산과의 염이 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 상기 염의 예이다.
하기 반응식 1 내지 18은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 더욱 상세하게 기술한다. 상기 반응은 하기 반응식에 기술된 조건 하에서 통상적인 방식으로 수행된다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식에서 하기 약어가 사용되었다:
PivCl 피발로일 클로라이드
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민
DIPEA N-에틸디이소프로필-아민
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라자이드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
DPPA 디페닐포스포릴 아자이드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
MCPBA m-클로로퍼벤조산
상기 식에서,
치환기는 전술한 바와 같다.
상기 식에서,
치환기는 상기한 의미를 갖고,
R1'은 R1에서와 동일할 수 있지만, 단 클로로는 제외된다.
상기 식에서,
치환기는 상기한 의미를 갖고,
R1'은 R1에서와 동일할 수 있지만, 단 클로로는 제외된다.
상기 식에서,
나머지 치환기는 전술한 바와 같다.
상기 식에서,
치환기는 전술한 바와 같다.
상기 식에서,
치환기는 전술한 바와 같다.
상기 식에서,
치환기는 전술한 바와 같다.
상기 반응식 8, 9 및 10에서,
치환기는 전술한 바와 같다.
상기 식에서,
치환기는 전술된 의미를 갖는다.
상기 식에서,
치환기는 전술된 의미를 갖는다.
상기 식에서,
치환기는 전술된 의미를 갖는다.
상기 식에서,
치환기는 전술된 의미를 갖는다.
상기 식에서,
치환기는 전술된 의미를 갖는다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치있는 약학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌-1(NK-1, 물질P) 수용체의 길항물질이라는 것이 밝혀졌다.
화합물을 이후에 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
인간 NK1수용체로 감염되고(셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템 사용) [3H]물질 P(최종 농도 0.6nM)로 방사능표지된 CHO 세포중의 인간 NK1수용체에서 NK1수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 평가하였다. BSA(0.04%) 류펩틴(8㎍/㎖), MnCl2(3mM) 및 포스포르아미돈(2μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)중에서 결합 검정을 수행하였다. 결합 검정은 막 현탁액(1.25×105세포/검정 관) 250㎕, 치환제의 완충액 0.125㎕ 및 [3H]물질 P 125㎕로 이루어졌다. 화합물의 7개 이상의 농도로 치환 곡선을 결정하였다. 검정 관을 실온에서 60분 동안 항온처리한 후, 관 내용물을 진공하에서 신속하게 PEI(0.3%)로 60분 동안 예비 침지된 GF/C 필터를 통해 여과하고 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4) 2×2㎖로 세척하였다. 필터상에 남은 방사능을 섬광 계수로 측정하였다. 모든 검정을 둘 이상의 개별 실험에서 3회 수행하였다.
NK-1 수용체에 대한 친화성(pKi)은 기술된 화합물에 대해 8.50 내지 9.50의 범위이다.
실시예 번호 pKi
8 9.29
13 8.79
16 8.5
26 8.65
38 8.67
42 9.08
62 8.52
66 8.57
99 8.58
113 8.78
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 예컨대 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 좌약의 형태로 직장을 통해, 또는 예컨대 주사 용액의 형태로 장관외적으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제는 예컨대 야채유, 왁스, 지방, 반고체 및 고체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제는 예컨대 물, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이다.
주사 용액을 위한 적합한 부형제는 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 야채유 등이다.
좌약을 위한 적합한 부형제는 예컨대 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있으며 물론 각각의 특별한 경우에 개별 요구에 맞추어진다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 1인당 화학식 I의 화합물 약 10 내지 1000㎎의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한은 또한 필요시 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않고 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다. 실시예 39. 54, 65, 81, 83, 92, 108, 109, 117 및 118은 본 발명의 화학식 I의 범위 밖에 있다.
실시예 1
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시아세틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드
2-클로로니코틴산 50g(317밀리몰)에 티오닐 클로라이드 230㎖(3.16밀리몰)를0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열한 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 증류시켜 제거하였다. 유질(oily)의 갈색 잔여물을 디클로로메탄 250㎖중에 용해시켰다. 발열 반응이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 용액을 0℃에서 메틸아민 기체로 처리하였다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄/물 1000㎖로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 300㎖로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물 53.2g(98%)을 수득하였다(MS m/e(%):171(M+H+,15)).
b) 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
테트라하이드로푸란 80㎖중의 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 3.41g(20.0밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1M o-톨릴 마그네슘 클로라이드 50㎖(50.0밀리몰)를 0℃에서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 다시, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 5.7㎖(100밀리몰) 및 테트라하이드로푸란 18㎖중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 5.1g(22밀리몰)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온을 가온하고, 15 분 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액 30㎖를 첨가한 후, 에틸 아세테이트 1ℓ 및 물 200㎖로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액 250㎖로 4회 세척하였다. 합쳐진 수성층을 에틸 아세테이트 500㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 적갈색 오일 5.44g을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물 2.15g(41.3%)을 수득하였다(MS m/e(%):260(M+,11), 융점 91 내지 93℃).
c) 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 8.31g(31.9밀리몰), 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 6.53g(35.0밀리몰), N-에틸디이소프로필아민 16.7㎖(95.6밀리몰) 및 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘의 혼합물을 밤새도록 환류하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 0.1M 염산 수용액으로 2회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조생성물 10.7g을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 6.28g(48.0%)을 수득하였다(MS m/e(%):411(M+H+,100)).
d) 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복시산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 250㎖중의 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 6.28g(15.3밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1M 포타슘 헥사메틸디실라자이드 용액 20㎖(20밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 2.81㎖(15.3밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온하였다. 물 및 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 표제 화합물 6.89g(70.8%)을 수득하였다(MS m/e(%):637(M+H+,100)).
e) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
에틸 아세테이트 50㎖중의 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복시산 3급-부틸 에스테르 6.60g(104밀리몰) 및 메탄올 8.40㎖(207밀리몰)의 용액에 아세틸 클로라이드 14.7㎖(207밀리몰)를 0℃에서 적가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조생성물 5.36g을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물 4.86g(87.4%)을 수득하였다(MS m/e(%):537(M+H+,100)).
f) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-브로모아세틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
디클로로메탄 4㎖중의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드의 용액에 브로모아세틸 브로마이드 0.055㎖(0.62밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액 4㎖를 10℃에서 연속적으로 적가하였다. 2 시간후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조생성물 0.36g을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 표제 화합물 0.26g(69%)을 수득하였다.(MS m/e(%):657(M+H+,100, 1 Br)).
g) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시아세틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-브로모아세틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 0.12g(0.18밀리몰), 1-메틸-2-피롤리돈 1.2㎖ 및 반포화 중탄산나트륨 수용액 0.2㎖를 밤새도록 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석하고, 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르로 5회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 70℃에서 진공하에서(0.5밀리바) 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 표제 화합물 71㎎(64%)을 수득하였다(MS m/e(%):595(M+H+,100)).
실시예 2
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
테트라하이드로푸란 190㎖중의 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 10.0g(38.4밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1M 포타슘 헥사메틸디실라자이드 용액 46㎖(46밀리몰)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 생성된 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완결한후, 얼음-물 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후, 반응물을 물로 켄칭(quenching)하였다. 혼합물을 1M 염산 수용액으로 pH 3으로 조절하고, 10 분 동안 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 염기화한 후, 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수성 잔여물을 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조생성물 21.4g을 수득하였다. 칼럼 크로마트그래피를 실시하여 백색 고체로서의 표제 화합물 18.4g(98.5%)을 수득하였다(MS m/e(%):485(M-H)+,2)).
실시예 3
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-시아노메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) (RS)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-시아노-아세트산 에틸 에스테르
디메틸 설폭사이드 2㎖중의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 1.00g(2.05밀리몰), 에틸 시아노아세테이트 0.44㎖(4.1밀리몰) 및 포타슘 3급-부톡사이드 0.46g(4.1밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반농축 염화암모늄 수용액 10㎖를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조생성물 1.2g을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 황색 포움으로서의 표제 생성물 0.681g(58.8%)을 수득하였다(MS m/e(%):563(M+,80)).
b) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-시아노메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
습윤의 디메틸 설폭사이드중의 (RS)-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-시아노-아세트산 에틸 에스테르 650㎎(1.15밀리몰) 및 염화리튬 0.20g(4.6밀리몰)의 혼합물을 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 조생성물 595㎎을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 백색 고체로서의 표제 화합물 396㎎(69.9%)을 수득하였다(MS m/e(%):492(M+H+,100)).
실시예 4
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
2-부타논 10㎖중의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 1.00g(2.05밀리몰)의 용액에 요오드화나트륨 1.1g(7.2밀리몰) 및 염산(수중 57%) 0.28㎖(2.1밀리몰)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 조생성물 1.5g을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 황색 오일로서의 표제 화합물 1.11g(93.6%)을 수득하였다(MS m/e(%):579(M+H+,100)).
실시예 5
4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복시산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 100㎎(0.173밀리몰), 4-피리딜보론산 21㎎(0.17밀리몰), 디메톡시에탄 5㎖ 및 2M 탄산나트륨 수용액 5㎖의 혼합물을 3회의 동결-해동 주기에 의해 탈산소화하였다. 테라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 20㎎(0.017밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 황색 고체로서의 표제 화합물 59㎎(64%)을 수득하였다(MS m/e(%):530(M+H+,100)).
실시예 6
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 10㎖중의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 690㎎(1.19밀리몰), 트리에틸아민 0.33㎖(2.4밀리몰) 및 메탄올 1.9㎖(48밀리몰)의 용액을 3회의 동결-해동 주기에 의해 탈산소화하였다. 벌룬(balloon)으로부터의 일산화탄소 기체로 플라스크를 충진시킨 후, 트리페닐포스핀 31㎎(0.12밀리몰) 및 팔라듐(II)아세테이트 23㎎(0.102밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 일산화탄소 기체 분위기하에서 60 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 3급-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물 407㎎(66.8%)을 수득하였다(MS m/e(%):511(M+H+,100)).
실시예 7
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
디에틸 에테르 0.5㎖중의 리튬 보로하이드라이드 9㎎(4밀리몰)의 용액에 톨루엔 0.6㎖중의 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 346㎎(0.678밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 점진적으로 100℃로 가열하여, 디에틸 에테르가 증발되도록 하였다. 100℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 생성된 현탁액을 농축시켰다. 잔여물을 5 분 동안 1M 염산 수용액 5㎖로 처리하였다. 탄산칼륨으로 염기화한 후, 3급-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 밝은 갈색 오일로서의 표제 화합물 240㎎(73.4%)을 수득하였다(MS m/e(%):481(M-H,6)).
실시예 8
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-{6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드
a) 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린
테트라하이드로푸란 150㎖중의 2-클로로-5-니트로피리딘의 용액에 모르폴린 27㎖(315밀리몰)을 10 분내에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 추가로 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 200㎖중에 재용해시켰다. 유기상을 1N 중탄산나트륨 용액 200㎖로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 황색 고체로서의 표제 화합물 27.3g(정량적)을 수득하였다(융점 142 내지 143℃).
b) 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드
메탄올 600㎖중의 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린 27.3g(126밀리몰)의 용액에 활성탄 상의 10% 팔라듐 2.5g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이론적인 수소량이 취해질 때까지(약 3 시간) 가수분해하였다(실온 내지 약 45℃, 1바). 촉매를 여과하고, 메탄올 100㎖로 2회 세척하였다. 여액을 진공하에서 증발시켜 박막 크로마토그래피에 의한 분석에 따라 약 95%의 목적하는 아닐린 유도체로 이루어진 보라색 오일 22.6g을 수득하였다.
이 조생성물을 테트라하이드로푸란 240㎖와 디에틸 에테르 60㎖의 혼합물중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 26㎖(189밀리몰)를 1회 첨가하였다. 피발로일 클로라이드 23g(189밀리몰)을 10 분내에 적가하는 동안 지속적으로 교반하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 1N 중탄산나트륨 용액 200㎖중에 현탁시켰다. 생성물을 디클로로메탄 200㎖로 3회 추출하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 고체 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산 1:8로부터 재결정화하여 백색 결정으로서의 표제 화합물 28.6g(86%)을 수득하였다(MS m/e(%):264(M+H+,100)).
c) N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드
아르곤하에서 테트라하이드로푸란 600㎖중의 2,2-디메틸-N-(6-포르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드 28.4g(108밀리몰) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 49㎖(324밀리몰)의 용액을 드라이아이스 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 1 시간내에, 헥산중의 1.6N n-부틸리튬 용액 202㎖(324밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 -35℃로 가온하였다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란 60㎖중에 용해된 요오드 37g(146밀리몰)을 15 분 동안 적가하였다. 드라이아이스 조를 아이스 조로 대체하고, 반응 혼합물의 온도가 0℃에 도달할 때 물 250㎖중의 소듐 티오설페이트 펜타하이드레이트 90g(363밀리몰)을 10 분내에 첨가하였다. 그 다음, 디에틸 에테르 1000㎖를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 500㎖로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 실온에서 결정화되는 밝은 갈색 오일로서의 표제 화합물 15.6g(37%)을 수득하였다(MSm/e(%):389(M+,71), 358(25), 304(43), 57(100)).
d) 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드
N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 3.50g(9.0밀리몰), 톨루엔 35㎖, 2N 탄산나트륨 용액 18㎖, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 312㎎(0.27밀리몰) 및 o-톨릴보론산 1.34g(9.9밀리몰)의 혼합물을 12 시간 동안 80℃에서 아르곤하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50㎖로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서의 표제 화합물 3.23g(정량적)을 수득하였다(MS m/e(%):354(M+H+,100)).
e) 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
3N 염산 용액 80㎖ 및 1-프로판올 5㎖중의 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드의 현탁액을 밤새도록 90 내지 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 20㎖로 3회 세척하고, 셀라이드(celite) 상에서 여과하였다. 여액을 물 20㎖로 희석하고, 얼음 냉각하에서 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7 내지 8로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄 100㎖로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50㎖로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 백색 포움으로서의 표제 화합물 2.31g(정량적)을 수득하였다(MS m/e(%):269(M+,100)).
f) 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민
트리메틸 오르토포르메이트 17㎖ 및 트리플루오로아세트산 3 방울중의 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민 2.24g(8.3밀리몰)의 용액을 130℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 30 분 동안 진공하에서 건조시켰다. 잔여 오일을 테트라하이드로푸란 5㎖중에 용해시키고, 얼음 냉각하에서 테트라하이드로푸란 20㎖중의 수소화 리튬 알루미늄 630㎎(16.6밀리몰)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시키고, 28% 염산 용액을 첨가하여 산성화하였다(pH 1 내지 2). 5 분 동안 교반한 후, 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 10에 도달시켰다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서의 표제 화합물 1.56g(66%)을 수득하였다(MS m/e(%):283(M+,100).
g) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
디클로로메탄 15㎖중의 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민 1.46g(5.15밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민 1.32㎖(7.73밀리몰)의 용액을 얼음 조에서 냉각시키고, 2-(3,5-비스-트리플루오로-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 1.8g(5.67밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 35 내지 45℃로 가온하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 25㎖와 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서의 표제 화합물 2.9g(정량적)을 수득하였다(융점 131 내지 132℃).
h) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 1.0g(1.76밀리몰), 루테늄(III)클로라이드 하이드레이트 100㎎(0.48밀리몰), 과요오드산 나트륨 832㎎(3.87밀리몰), 사염화탄소 3.5㎖, 아세토니트릴 3.5㎖ 및 물 5.3㎖의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 아황산수소 나트륨 용액으로 세척하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액에 1N 수산화칼륨 용액 10㎖ 및 메탄올 20㎖를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 포움으로서의 표제 화합물 352㎎(37%)을 수득하였다(MS m/e(%):540(M+H+,100)).
i) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드
디클로로메탄 5㎖중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[(6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 500㎎(0.93밀리몰)의 용액에 디클로로메탄 5㎖중의 3-클로로퍼벤조산(약 70%) 용액 240㎎(0.97밀리몰)을 얼음 냉각하에서 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 조질의 물질을 디클로로메탄과 헥산의 혼합물중에 현탁시키고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜 백색 결정으로서의 표제 화합물 345㎎(62%)을 수득하였다(MS m/e(%):556(M+H+,100)).
실시예 9
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{4-(2-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드
단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 2-클로로페닐보론산을 사용하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드의 제조에 대한 전술된 절차에 따라 유사한 수율로 밝은 갈색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(MS m/e(%):576(M+H+,100)).
실시예 10
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
사염화탄소 50㎖와 물 50㎖의 혼합물중의 루테늄(IV)옥사이드 하이드레이트 1.2g(7.12밀리몰)의 얼음-냉각된 현탁액에 과요오드산 나트륨 9.0g(42밀리몰)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수성층을 사염화탄소 10㎖로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 셀라이트 상에서 여과하고, 0℃로 냉각시키고, 사염화탄소 20㎖중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 2.0g(3.54밀리몰)의 얼음-냉각된 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 추가로 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 포움으로서의 표제 화합물 704㎎(34%)을 수득하였다(MS m/e(%):580(M+H+,100)).
실시예 11
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드의 제조에 대한 전술된 절차에 따라 유사한 수율로 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS m/e(%):600(M+H+,100)).
실시예 12
아세트산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일카바모일)-메틸 에스테르
a) N2-벤질-N5-메틸-4-o-톨릴-피리딘-2,5-디아민
메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민의 합성에 대해 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(MS m/e(%):304(M+H+,100)).
b) 벤질-(5-메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스테르
디클로로메탄 100㎖ 및 N-에틸디이소프로필아민 40㎖중의 N2-벤질-N5-메틸-4-o-톨릴-피리딘-2,5-디아민 2.03g(6.7밀리몰)의 용액에 디클로로메탄 50㎖중의 벤질 클로로포르메이트 2.1㎖(14.09밀리몰)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(2×50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피를 실시하여 밝은 갈색 결정으로서의 표제 화합물 2.36g(80%)을 수득하였다(융점 110 내지 112℃, MS m/e(%):438(M+H+,100)).
c) 벤질-(5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스테르
디클로로메탄 10㎖ 및 N-에틸디이소프로필아민 1㎖중의 벤질-(5-메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스테르 1.075g(2.5밀리몰)의 용액에 디클로로메탄 2㎖중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피온산 클로라이드 1.15g(3.5밀리몰)의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 물(20㎖), 표화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피를 실시하여 황색 오일로서의 표제 화합물 1.15g(62%)을 수득하였다(MSm/e(%):720(M+H+,100)).
d) N-(6-벤질아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
메탄올 13㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 1㎖중의 벤질-(5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스테르 973㎎(1.35밀리몰)의 용액에 활성탄 상의 10% 팔라듐 40㎎을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 수소화하였다(실온, 1바). 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 황색 오일로서의 표제 화합물 795㎎(정량적)을 수득하였다(MS m/e(%):586(M+H+,100)).
e) N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
에탄올중의 5N 염산 용액 25㎖중의 N-(6-벤질아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드 750㎎(1.28밀리몰)의 용액을 건조되도록 증발시키고, 잔여물을 메탄올 30㎖중에 용해시키고, 활성탄 상의 10% 팔라듐 60㎎의 존재하에서(실온, 10바) 20 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 30㎖중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘). 용액을 증발시켜 밝은 갈색 결정으로서의 표제 화합물 514㎎(81%)을 수득하였다(MS m/e(%):496(M+H+,100)).
f) 아세트산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일카바모일)-메틸 에스테르
디클로로메탄 3㎖중의 N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드 100㎎(0.20밀리몰)의 용액에 N-에틸디이소프로필아민 27㎎(0.21밀리몰) 및 아세톡시 아세틸 클로라이드 30㎎(0.21밀리몰)을 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 62㎎(52%)을 수득하였다(MS m/e(%):618(M+Na+,19), 596(M+H+,100)).
실시예 13
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-아세틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
테트라하이드로푸란 2㎖중의 아세트산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일카바모일)-메틸 에스테르 30㎎(0.05밀리몰)의 용액에 1N 수산화나트륨 용액 2㎖를 실온에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성상을 분리하고, 유기층을 건조시켰다(황산나트륨). 증발시킨 후, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 15㎎(54%)을 수득하였다(MS m/e(%):576(M+Na+,19), 554(M+H+,100)).
실시예 14
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(하이드록시아세틸-메틸-아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
테트라하이드로푸란 4㎖중의 아세트산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일카바모일)-메틸 에스테르 70㎎(0.12밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 1M 포타슘 헥사메틸 디실라자이드 0.13㎖(0.12밀리몰)를 실온에서 아르곤하에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 지속적으로 교반하고, 메틸 요오다이드 17㎎(0.12밀리몰)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 12㎎(18%)을 수득하였다(MS m/e(%):590(M+Na+,31), 568(M+H+,100)).
실시예 15
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
피리딘 3㎖중의 N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드 100㎎(0.20밀리몰)의 용액에 트리메틸클로로실란 54㎎(0.50밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 숙시닐 클로라이드 155㎎(1.0밀리몰)에 교반하에 서서히 첨가하고, 밤새도록 지속적으로 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 29㎎(25%)을 수득하였다(MS m/e(%):600(M+Na+,16), 578(M+H+,100)).
실시예 16
사이클로프로판카복시산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-사이클로프로판카보닐-아미드
디클로로메탄 3㎖중의 N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드 100㎎(0.20밀리몰)의 용액에 N-에틸디이소프로필아민 29㎎(0.21밀리몰) 및 사이클로프로판카복시산 46㎎(0.44밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 80㎎(63%)을 수득하였다(MS m/e(%):654(M+Na+,30), 632(M+H+,100)).
실시예 17
4-o-톨릴-[2,3']비피리디닐-5-카복시산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
4-피리딜보론산 대신 3-피리딜보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복시산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 제조에 대한 전술된 절차에 따라 유사한 수율로 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(MS m/e(%):530(M+H+,100)).
실시예 18
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
4-피리딜보론산 대신 2-메톡시페닐보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복시산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 제조에 대한 전술된 절차에 따라 99%의 수율로 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(MS m/e(%):559(M+H+,100)).
실시예 19
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-메톡시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
4-피리딜보론산 대신 3-메톡시페닐보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복시산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 제조에 대한 전술된 절차에 따라 81%의 수율로 밝은 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS m/e(%):559(M+H+,100)).
실시예 20
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-메톡시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
4-피리딜보론산 대신 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복시산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드의 제조에 대한 전술된 절차에 따라 90%의 수율로 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(MSm/e(%):559(M+H+,100)).
실시예 21
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
디클로로메탄(1.5㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(80㎎, 0.14밀리몰)의 용액에 디클로로메탄(0.17밀리몰)중 보론 트리브로마이드의 1M 용액(0.17㎖)을 0℃에서 적가하였다. 온도를 밤새 실온으로 가온하였다. 물 및 1M 염산 수용액을 첨가하였다. 5분 후 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(67㎎, 86%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 545 (M+H+, 100).
실시예 22
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-메톡시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드에 대하여 전술된 절차에 따라 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 545 (M+H+, 100).
실시예 23
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
디클로로메탄(1.5㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(80㎎, 0.14밀리몰)의 용액에 디클로로메탄(0.43밀리몰)중 보론 트리브로마이드의 1M 용액(0.43㎖)을 0℃에서 적가하였다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 물 및 1M 염산 수용액을 첨가하였다. 5분 후 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(63㎎, 81%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 545 (M+H+, 100).
실시예 24
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
a) 5-브로모-2-클로로-피리딘
무수N,N-디메틸포름아미드(90㎖)중 5-브로모-2-메톡시피리딘(15.0g, 75.8밀리몰)의 용액에 포스포러스 클로라이드(21.2㎖, 227 mol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가를 종료한 후 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 110℃로 가열하였다. 동일 온도에서 반응은 발열성으로 시작하였다. 내부 온도가 120℃를 초과하지 않도록 가열욕을 제거하였다. 내부 온도가 하락하기 시작할 때 재가열하고 100 내지 110℃의 내부 온도에서 18시간 동안 반응 혼합물을 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후 환류 응축장치를 클라이센(claisen) 응축장치로 교환하고 40 내지 50℃(1 내지 10밀리바)에서 진공 증류하여N,N-디메틸포름아미드를 갖는 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. 증류액을 사이클로헥산으로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 사이클로헥산으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(11.0g, 76%)을 수득하였다.
MS m/e, 동위원소 클러스터(%): 191 (M+, 75), 193 (100), 195 (24).
b) 5-브로모-2-클로로-4-요오도-피리딘
무수 테트라하이드로푸란(80㎖)중 디이소프로필아민(12㎖, 83밀리몰)의 용액에 헥산중 N-부틸리튬(1.6M, 83밀리몰)의 용액(52㎖)을 아르곤하에 15분간에 걸쳐 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란(160㎖)중 5-브로모-2-클로로-피리딘(15.2g, 79.0밀리몰)의 용액을, 내부 온도가 -70℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 첨가를 종료한 후 반응 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란(160㎖)중 요오드(24g, 95밀리몰)의 용액을, 내부 온도가 -70℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온하고 티오황산나트륨 수용액(120㎖, 1M, 120밀리몰)과 반응시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 수산화암모늄 포화 용액으로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 고온 헵탄중에 용해시키고 밤새 방치하였다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(19.3g, 77%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 318 (M+, 100).
c) 5-브로모-2-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘
3회의 냉동-해동 주기로 5-브로모-2-클로로-4-요오도-피리딘(10.8g, 33.9밀리몰), 2-클로로페닐보론산(5.84g, 37.3밀리몰), 디메톡시에탄(200㎖) 및 2M 탄산나트륨 수용액(50㎖)으로부터 산소를 제거하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(381㎎, 1.70밀리몰) 및 트리페닐포스핀(917㎎, 3.39밀리몰)을 첨가한 후 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물로 희석하고 t-부틸 메틸에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(7.74g, 75%)을 수득하였다.
MS m/e, 동위원소 클러스터(%): 301 (M+, 60), 303 (100), 305 (45).
d) 6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르
테트라하이드로푸란(66㎖)중5-브로모-2-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘(2.00g, 6.60밀리몰)의 용액에 헥산(1.6M, 6.9밀리몰)중 N-부틸리튬의 용액(4.3㎖)을 아르곤하에 -100℃에서 적가하였다. 박층 크로마토그래피는 5분 후 브롬-리튬의 교환이 완료되었음을 나타냈다. 에틸 클로로포르메이트(0.71㎖, 7.3밀리몰)를 첨가한 후 반응 혼합물을 -78℃로 서서히 가온하고 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 소량의 물로 켄칭시킨 후 t-부틸 메틸에테르로 희석하고 물 및 식염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(1.66g, 85%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 295 (M+, 97), 250 ([M-OEt]+, 100).
e) 6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-니코틴산
6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르(3.20g, 10.8밀리몰), 디옥산(50㎖) 및 2M 수산화나트륨 수용액(50㎖)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물로 희석한 후 t-부틸 메틸에테르로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 1M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 2M 염산 수용액을 사용하여 합한 수성 층을 pH 2로 산성화하고 t-부틸 메틸에테르로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(2.90g, 100%)을 수득하였다.
MS(ISN) m/e(%): 266 ([M-(H+)]-, 100).
f) [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-니코틴산(650㎎, 2.42밀리몰), 디페닐포스포릴 아자이드(0.54㎖, 2.42밀리몰), 트리에틸아민(0.34㎖, 2.42밀리몰) 및 t-부탄올(8㎖)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해시키고 염화암모늄 포화 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 식염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(695㎎, 85%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 339 (M+H+, 76).
g) [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카밤산 t-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(35㎖)중 [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(1.21g, 3.57밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(0.18g, 3.7밀리몰)(광유중 55% 분산)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후 요오드화 메틸(0.25㎖, 3.9밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 켄칭시킨 후 t-부틸 메틸에테르로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 합한 수성 층을 t-부틸 메틸에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 밝은 황색 비결정질 덩어리로 표제 화합물(1.26g, 100%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 353 (M+H+, 92).
h) [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민
디클로로메탄(11㎖)중 [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카밤산 t-부틸 에스테르(1.26g, 3.55밀리몰) 및 트리플루오로아세트산(3.34㎖, 42.8밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2M 탄산나트륨 수용액을 첨가한 후 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(0.89g, 99%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 253 (M+H+, 100).
i) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3 -일]-N-메틸-이소부티르아미드
무수 테트라하이드로푸란(7㎖)중 [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(180㎎, 0.711밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중 칼륨 헥사메틸디실라자이드의 0.91M 용액(0.86㎖, 0.78밀리몰)을 아르곤 대기하에 실온에서 첨가하였다. 45분 후 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드(295㎎, 0.924밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후 t-부틸 메틸에테르로 희석하고 2M 탄산나트륨 수용액 및 식염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 t-부틸 메틸에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 속성 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(254㎎, 67%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 535 (M+H+, 100).
실시예 25
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-요오도-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
3-메틸-2-부탄온(5㎖)중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 24)(250㎎, 0.467밀리몰), 요오드화나트륨(250㎎, 1.64밀리몰) 및 요오드화수소산(0.12㎖, 0.99밀리몰)(물중의 57%)의 혼합물을 밀봉된 관에서 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 t-부틸 메틸에테르로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액과 반응시켰다. 층들을 분리하고 유기 층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 속성 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(218㎎, 48%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 627 (M+H+, 100).
실시예 26
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-클로로-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드
단계 c)에서 2-클로로페닐보론산 대신에 o-톨릴보론산을 사용하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 24)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 동등한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 514 (M+, 5).
실시예 27
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-클로로-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 26)를 사용하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-요오도-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 25)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 58%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 606 (M+, 13).
실시예 28
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
단계 c)에서 2-클로로페닐보론산 대신에 (4-플루오로-2-메틸페닐)보론산을 사용하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 24)에 대하여 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-요오도-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드를 사용하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-요오도-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 25)에 대하여 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
단계 c)에서 2-클로로페닐보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 24)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 동등한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 519 (M+H+, 100).
실시예 31
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-페닐)-6-요오도-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 30)를 사용하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-요오도-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 25)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-N-메틸-니코틴아미드
디클로로메탄(12㎖)중 6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-니코틴산(실시예 24, 단계 e))(300㎎, 1.12밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.15㎖, 1.7밀리몰) 및N,N-디메틸포름아미드(1 방울)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 종료한 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(6㎖)중에 용해시키고 디클로로메탄(6㎖)중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민(432㎎, 1.68밀리몰), N-에틸디이소프로필아민(0.39㎖, 2.2밀리몰) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(7㎎, 0.06밀리몰)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가를 종료한 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1M 염산 수용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 합한 염기성 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 비결정질 덩어리로서 표제 화합물(475㎎, 84%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 507 (M+H+, 100).
실시예 33
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페닐)-6-요오도-N-메틸-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-N-메틸-니코틴아미드(실시예 32)를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 갈색 비결정질 덩어리로서 표제 화합물을 21%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 599 (M+H+, 100).
실시예 34
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-N-메틸-니코틴아미드
a) 6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-니코틴산
단계 c)에서 2-클로로페닐보론산 대신에 (4-플루오로-2-메틸페닐)보론산을 사용하여 6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-니코틴산(실시예 24, 단계 e))의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 회백색 고체로서 표제 화합물을 동등한 수율로 수득하였다.
MS(ISN) m/e(%): 264 ([M-(H+)]-, 100).
b) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-N-메틸-니코틴아미드
6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-니코틴산 대신에 6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-니코틴산을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-N-메틸-니코틴아미드(실시예 32)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 백색 고체로서 표제 화합물을 92%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 505 (M+H+, 100).
실시예 35
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-요오도-N-메틸-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-N-메틸-니코틴아미드(실시예 34)를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 50%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 597 (M+H+, 100).
실시예 36
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-니코틴아미드
a) 6-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-니코틴산
단계 c)에서 2-클로로페닐보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-니코틴산(실시예 24, 단계 e))의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 갈색 고체로서 동등한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISN) m/e(%): 250 ([M-(H+)]-, 100).
b) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-니코틴아미드
6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-니코틴산 대신에 6-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-니코틴산을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-N-메틸-니코틴아미드(실시예 32)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 98%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 491 (M+H+, 100).
실시예 37
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-6-요오도-N-메틸-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-N-메틸-니코틴아미드(실시예 36)를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38
6-(5-아세틸-티오펜-2-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
4-피리딜보론산 대신에 5-아세틸-2-티오펜보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 5)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 백색 고체로서 표제 화합물을 49%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 577 (M+H+, 100).
실시예 39
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[5-(1-하이드록시-에틸)-티오펜-2-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
6-(5-아세틸-티오펜-2-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 38)(50㎎, 0.087밀리몰), 에탄올(1㎖)중의 나트륨 보로하이드라이드(7㎎, 0.2밀리몰) 및 테트라하이드로푸란(소량)의 혼합물을 실온에서2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시킨 후 1N 염산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 탄산나트륨으로 염기성화하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(48㎎, 96%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 579 (M+H+, 100).
실시예 40
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
4-피리딜보론산 대신에 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 5)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 83%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 548 (M+H+, 100).
실시예 41
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 t-부틸 에스테르
4-피리딜보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 5)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 61%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 634 (M+H+, 100).
실시예 42
4-o-톨릴-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
디클로로메탄(2㎖)중 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 41)(258㎎, 0.407밀리몰) 및 트리플루오로아세트산(0.26㎖, 3.2밀리몰)의 용액을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(135㎎, 62%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 534 (M+H+, 100).
실시예 43
1'-사이클로프로필메틸-4-o-톨릴-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
아세토니트릴(1.5㎖)중 4-o-톨릴-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 42)(60㎎, 0.11밀리몰), (브로모메틸)사이클로프로판(0.011㎖, 0.11밀리몰) 및 탄산칼륨(19㎎, 0.14밀리몰)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(28㎎, 42%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 588 (M+H+, 100).
실시예 44
4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스테르
3회의 냉동-해동 주기로 디옥산(4㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)(200㎎, 0.346밀리몰), 4-메톡시카보닐페닐보론산(95㎎, 0.52밀리몰) 및 인산칼륨(155㎎, 0.692밀리몰)의 혼합물로부터 산소를 제거하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9.5㎎, 0.010밀리몰) 및 트리메틸포스파이트(0.0025㎖, 0.02밀리몰)를 첨가한 후 반응 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 t-부틸 메틸에테르로 희석하고 데칼라이트(Decalite)로 여과하고 진공하에 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(50㎎, 25%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 587 (M+H+, 100).
실시예 45
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시메틸-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 대신에 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스테르(실시예 44)를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 7)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 41%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 559 (M+H+, 100).
실시예 46
2'-메틸-4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
a) 4-요오도-2-메틸-피리딘
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 4-클로로-2-메틸-피리딘을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 적갈색 고체로서 표제 화합물을 84%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 219 (M+, 100).
b) 2'-메틸-4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
3회의 냉동-해동 주기로 N,N-디메틸포름아미드(8.5㎖)중 4-요오도-2-메틸-피리딘(300㎎, 1.37밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(383㎎, 1.51밀리몰) 및 아세트산칼륨(403㎎, 4.11밀리몰)의 혼합물로부터 산소를 제거하였다. 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(112㎎, 0.137밀리몰)을 첨가한 후 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 2M 탄산나트륨 수용액(4㎖), N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)(396㎎, 0.685밀리몰) 및 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(56㎎, 0.068밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 재가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 고진공하에 50℃에서 건조시키고 속성 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(292㎎, 78%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 544 (M+H+, 100).
실시예 47
4-(2-클로로-페닐)-2'-메틸-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페닐)-6-요오도-N-메틸-니코틴아미드(실시예 33)를 사용하여 2'-메틸-4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 46)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 갈색 비결정질 덩어리로서 표제 화합물을 42%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 564 (M+H+, 100).
실시예 48
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-2'-메틸-[2,4']비피리디닐-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드
The 표제 화합물 was obtained as a light brown solid in 31% yield according to theprocedure described above 2'-메틸-4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 46) using 2-(3,5비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-요오도-피리딘-3-일]-N-메틸이소부티르아미드(실시예 25) instead of N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드.
20MS m/e(%): 592 (M+H+, 100).
실시예 49
5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 t-부틸 에스테르
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 4-피리딜보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 5)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 오렌지색 점성 오일로서 표제 화합물을 64%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 662 (M+H+, 100).
실시예 50
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-시아노-페닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 4-피리딜보론산 대신에 4-시아노페닐보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 5)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라백색 고체로서 표제 화합물을 67%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 582 (M+H+, 100).
실시예 51
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-플루오로-페닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 4-피리딜보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 5)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 45%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 575 (M+H+, 100).
실시예 52
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 4-피리딜보론산 대신에 3,4-디플루오로페닐보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 5)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 85%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 593 (M+H+, 100).
실시예 53
N-[6-(4-아세틸-티오펜-2-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 4-피리딜보론산 대신에 5-아세틸-2-티오펜보론산을 사용하여 4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드(실시예 5)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 59%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 605 (M+H+, 100).
실시예 54
(RS)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[5-(1-하이드록시-에틸)-티오펜-2-일]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드
6-(5-아세틸-티오펜-2-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 N-[6-(4-아세틸-티오펜-2-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 53)를 사용하여 (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[5-(1-하이드록시-에틸)-티오펜-2-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 39)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 64%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 607 (M+H+, 100).
실시예 55
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(실시예 6)(0.50g, 0.98밀리몰), 메탄올(10㎖), 디옥산(10㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(10㎖)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물로 희석한 후 t-부틸 메틸에테르로 세척하였다. 1M 염산 수용액을 사용하여 수성 층을 pH 2로 산성화하고 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.38g, 78%)을 수득하였다.
MS(1SN) m/e(%): 495 ([M-(H+)]-, 100).
실시예 56
4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드] 5-사이클로프로필아미드
디클로로메탄(2㎖)중 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산(실시예 55)(80㎎, 0.16밀리몰), 사이클로프로필아민(0.12㎖, 1.6밀리몰), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(63㎎, 0.32밀리몰) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(촉매량)의 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 후 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(56㎎, 65%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 536 (M+H+, 100).
실시예 57
4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드] 5-(사이클로프로필-메틸-아미드)
테트라하이드로푸란(1㎖)중 4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드] 5-사이클로프로필아미드(실시예 56)(49㎎, 0.092밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중 칼륨 헥사메틸디실라자이드의 0.91M 용액(0.12㎖, 0.11밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후 요오드화 메틸(0.007㎖, 0.1밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 물 및 1M 염산 수용액으로 켄칭시키고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화한 후 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 속성 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(38㎎,76%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 550 (M+H+, 100).
실시예 58
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(모르폴린-4-카보닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드
사이클로프로필아민 대신에 모르폴린을 사용하여 4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드] 5-사이클로프로필아미드(실시예 56)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 85%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 566 (M+H+, 100).
실시예 59
4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드] 5-[(2-하이드록시-에틸)-아미드]
사이클로프로필아민 대신에 에탄올아민을 사용하여 4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드] 5-사이클로프로필아미드(실시예 56)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 65%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 540 (M+H+, 100).
실시예 60
4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드] 5-(카바모일메틸-메틸-아미드)
사이클로프로필아민 대신에 사코신 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민의 등몰 혼합물을 사용하여 4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드] 5-사이클로프로필아미드(실시예 56)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 8%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 567 (M+H+, 100).
실시예 61
4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-아미드 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드]
무수 테트라하이드로푸란(4㎖)중 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산(실시예 55)(200㎎, 0.403밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.042㎖, 0.48밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)를 실온에서 적가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 25% 수산화암모늄 수용액(3㎖)을 첨가하였다. 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 밝은 오렌지-황색 고체로서 표제 화합물(199㎎, 99.7%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 496 (M+H+, 100).
실시예 62
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(1㎖)중 4-o-톨릴-피리딘-2,5-디카복실산 2-아미드 5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드](실시예 61)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축시킨 후 잔류물을 아세트산(0.4㎖)중에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨 수용액(0.2㎖)중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(29㎎, 0.41밀리몰)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(68㎎, 37%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 535 (M+H+, 100).
실시예 63
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-에티닐-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-니코틴아미드
테트라하이드로푸란(1㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)(200㎎, 0.346밀리몰), 트리에틸아민(0.073㎖, 0.52밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5㎎, 0.007밀리몰) 및 요오드화 구리(I)(3㎎, 0.014밀리몰)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(0.5㎖)중 트리메틸실릴아세틸렌(0.098㎖, 0.69밀리몰)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후 혼합물을 t-부틸 메틸에테르로 희석하였다. 염화암모늄 포화 수용액으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(158㎎, 83%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 549 (M+H+, 100).
b) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-에티닐-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-니코틴아미드(143㎎, 0.261밀리몰), 1M 수산화칼륨 수용액(2.5㎖) 및 메탄올(2.5㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 사용하여 pH 5로 산성화한 후 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(97㎎, 78%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 475 ([M-H]+, 4).
실시예 64
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
아세토니트릴(0.5㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-에티닐-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 63)(55㎎, 0.12밀리몰), 니트로에탄(0.026㎖, 0.35밀리몰) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(1㎎, 0.01밀리몰)의 용액에 톨루엔(0.1㎖)중 디-t-부틸 디카보네이트(77㎎, 0.35밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 니트로에탄(0.026㎖, 0.35밀리몰) 및 디-t-부틸 디카보네이트(77㎎, 0.35밀리몰)를 첨가하고 24시간 동안 계속하여 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 비결정질 덩어리로서 표제 화합물(21㎎, 34%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 534 (M+H+, 100).
실시예 65
6-(3-아미노-프로프-1-이닐)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로프-1-이닐]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
트리메틸실릴아세틸렌 대신에 N-프로파길프탈이미드를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-니코틴아미드(실시예 63, 단계 a))의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 68%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 636 (M+H+, 100).
b) 6-(3-아미노-프로프-1-이닐)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
에탄올(3.5㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로프-1-이닐]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(206㎎, 0.324밀리몰) 및 하이드라진 수화물(51% 하이드라진)(0.061㎖, 0.97밀리몰)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 t-부틸 메틸에테르로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 t-부틸 메틸에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(93㎎, 57%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 506 (M+H+, 100).
실시예 66
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드
a) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-니코틴아미드(실시예 63, 단계 a))의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 오렌지색 검으로서 표제 화합물을 정량적인 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 577 (M+H+, 100).
b) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일)-이소부티르아미드를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-에티닐-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 63, 단계 b))의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 갈색 점성 오일로서 표제 화합물을 52%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 505 (M+H+, 100).
실시예 67
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-에티닐-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 66)를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 64)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 34%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 562 (M+H+, 100).
실시예 68
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-에틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-에티닐-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 66)를 사용하고 니트로에탄 대신에 1-니트로프로판을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 64)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 17%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 576 (M+H+, 100).
실시예 69
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
아세토니트릴(3㎖)중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 66)(200㎎, 0.396밀리몰), 2-(2-니트로에톡시)테트라하이드로피란(0.182㎖, 1.19밀리몰) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘의 용액에 톨루엔(2㎖)중 디-t-부틸 디카보네이트(260㎎, 1.19밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(1.5㎖)중에 용해시키고 4-톨루엔설폰산 일수화물(4㎎, 0.02밀리몰)과 반응시켰다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해시켰다. 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 점성 오일로서 표제 화합물(35㎎, 15%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 578 (M+H+, 100).
실시예 70
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[4-o-톨릴-6-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 66)(300㎎, 0.595밀리몰) 및 트리메틸실릴 아자이드(0.30㎖, 2.3밀리몰)의 혼합물을 밀봉된 관에서 밤새 150℃에서 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후 에탄올(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(222㎎, 68%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 548 (M+H+, 100).
실시예 71
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 4-요오도-2-메틸-피리딘(실시예 46, 단계 a))을 사용하고 트리메틸실릴아세틸렌 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 66)를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-니코틴아미드(실시예 63, 단계 a))의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 갈색 점성 오일로서 표제 화합물을 61%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 596 (M+H+, 100).
실시예 72
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-페닐에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 요오도벤젠을 사용하고 트리메틸실릴아세틸렌 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 66)를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-니코틴아미드(실시예 63, 단계 a))의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 갈색 고체로서 표제 화합물을 60%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 581 (M+H+, 100).
실시예 73
(Z)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-스티릴-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
메탄올(2㎖)중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-페닐에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드(실시예-72)(100㎎, 0.198밀리몰), 에틸렌디아민(10㎎, 0.17밀리몰) 및 10% 탄소상 팔라듐(1㎎)의 혼합물을 수소 기체의 대기하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 점성 오일로서 표제 화합물(28㎎, 24%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 583 (M+H+, 100).
실시예 74
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-펜에틸-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
메탄올(1㎖)중 (Z)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-스티릴-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드(실시예 73)(20㎎, 0.034밀리몰) 및 10% 탄소상 팔라듐(2㎎)의 혼합물을 수소 기체 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 왁스 고체로서 표제 화합물(14㎎, 72%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 585 (M+H+, 100).
실시예 75
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
a) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로프-1-이닐]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 트리메틸실릴아세틸렌 대신에 t-부틸디메틸(2-프로피닐옥시)실란을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-트리메틸실라닐에티닐-니코틴아미드(실시예 63, 단계 a))의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 오렌지색 검으로서 표제 화합물을 78%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 649 (M+H+, 100).
b) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
테트라하이드로푸란(1.5㎖)중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로프-1-이닐]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 실온에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 점성 오일을 표제 화합물(82㎎, 60%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 535 (M+H+, 100).
실시예 76
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(하이드록시-페닐-메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
테트라하이드로푸란(1.8밀리몰)중 이소프로필마그네슘 브로마이드의 1M 용액(1.8㎖)에 테트라하이드로푸란(10㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)(500㎎, 0.865밀리몰)의 용액을 -40℃에서 적가하였다. 2시간 후 벤즈알데하이드(0.116㎖, 1.15밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 물 및 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 후 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 포움으로서 표제 화합물(274㎎, 57%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 559 (M+H+, 100).
실시예 77
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1-하이드록시-헥실)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
벤즈알데하이드 대신에 헥산알을 사용하여 (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(하이드록시-페닐-메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 76)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 회백색 포움으로서 표제 화합물을 34%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 553 (M+H+, 100).
실시예 78
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1-클로로-헥실)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
디클로로메탄(3㎖)중 (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1-하이드록시-헥실)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 77)(50㎎, 0.090밀리몰) 및 트리에틸아민(0.032㎖, 0.23밀리몰)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드(0.008㎖, 0.1밀리몰)와 0℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 1시간 후 톨루엔(3㎖)을 첨가하고 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 점성 오일로서 표제 화합물(43㎎, 83%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 571 (M+H+, 100).
실시예 79
6-벤조일-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
디클로로메탄(2.5㎖)중 옥살릴 클로라이드(0.018㎖, 0.21밀리몰)의 용액에 디메틸설폭사이드(0.03㎖, 0.4밀리몰)를 -78℃에서 첨가하였다. 5분 후 디클로로메탄(2.5㎖)중 (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(하이드록시-페닐-메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 76)(100㎎, 0.179밀리몰)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분동안 추가로 교반한 후 트리에틸아민(0.15㎖, 0.90밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후 1M 염산 수용액으로 3회 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 557 (M+H+, 100).
실시예 80
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-4-카보닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(하이드록시-피리딘-4-일-메틸)-N-메틸-4-일-o-톨릴-니코틴아미드
벤즈알데하이드 대신에 4-피리딘카복스알데하이드를 사용하여 (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(하이드록시-페닐-메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 76)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 갈색 포움으로서 표제 화합물을 18%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 560 (M+H+, 100).
b) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-4-카보닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(하이드록시-페닐-메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(하이드록시-피리딘-4-일-메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하여 6-벤조일-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 79)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 오렌지-갈색 고체로서 표제 화합물을 26%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 558 (M+H+, 100).
실시예 81
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-니코틴아미드
테트라하이드로푸란(2㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 7)(80㎎, 0.17밀리몰), 3-하이드록시벤조트리플루오라이드(0.027㎖, 0.22밀리몰), 트리페닐포스핀(47㎎, 0.17밀리몰) 및 디에틸 아조디카복실레이트(32㎎, 0.17밀리몰)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 비결정질 덩어리로서 표제 화합물(62㎎, 60%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 627 (M+H+, 100).
실시예 82
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드
디클로로메탄(1㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 7)(100㎎, 0.207밀리몰)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.03㎖, 0.4밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 밝은 황색 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 잔류물을무수 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)중에 용해시키고 아르곤하에 실온에서 수소화나트륨(광유중의 55% 분산)(54㎎, 1.2밀리몰)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중 2-메틸이미다졸(52㎎, 0.62밀리몰)의 용액에 첨가함으로써 미리 제조된 2-메틸이미다졸나트륨염의 현탁액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후 과량의 물을 첨가함으로써 반응물을 켄칭시키고, 이어서 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(52㎎, 46%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 547 (M+H+, 100).
실시예 83
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
2-메틸이미다졸 대신에 모르폴린을 사용하고 수소화나트륨 대신에 탄산칼륨을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 82)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 갈색 점성 오일로서 표제 화합물을 82%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 552 (M+H+, 100).
실시예 84
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에틸설파닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
2-메틸이미다졸 대신에 2-머캅토에탄올을 사용하고 수소화나트륨 대신에 탄산칼륨을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 82)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 39%의 수율로 정제하였다.
MS m/e(%): 543 (M+H+, 100).
실시예 85
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설피닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
및
실시예 86
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설포닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
디클로로메탄(2㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에틸설파닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 84)(30㎎, 0.057밀리몰)의 용액에 디클로로메탄(1㎖)중 3-클로로퍼벤조산(70%)(14㎎, 0.057밀리몰)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1M 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 점성 오일로서 (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설피닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(18㎎, 58%) 및 밝은 황색 점성 오일로서 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설포닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(4.3㎎, 14%)를 수득하였다.
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설피닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드: MS m/e(%): 559 (M+H+, 100);
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설포닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드: MS m/e(%): 575 (M+H+, 100).
실시예 87
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드
2-메틸이미다졸 대신에 2-머캅토-1-메틸이미다졸을 사용하고 수소화나트륨 대신에 탄산칼륨을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 82)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 66%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 579 (M+H+, 100).
실시예 88
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2설피닐메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에틸설파닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 87)를 사용하여 (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설피닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 85)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 87%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 595 (M+H+, 100).
실시예 89
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
3회의 냉동-해동 주기로 테트라하이드로푸란(3㎖)중 4-알릴아니솔(89㎎, 0.58밀리몰)의 용액으로부터 산소를 제거한 후 9-보라비사이클로[3.3.1]노난 2량체(73㎎, 0.29밀리몰)를 아르곤 대기하에 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 후 칼륨 메톡사이드(43㎎, 0.58밀리몰)를 첨가하고 20분동안 계속하여 교반하였다. N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)(250㎎, 0.432밀리몰)를 한번에 첨가한 후 테트라하이드로푸란(0.5㎖)중팔라듐(II) 아세테이트(10㎎, 0.043밀리몰) 및 1,3-비스-(2,6-디이소프로필-페닐)-3H-이미다졸-1-이움 클로라이드(37㎎, 0.086밀리몰)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 t-부틸 메틸에테르로 희석하고 1M 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 t-부틸 메틸에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 비결정질 덩어리로서 표제 화합물(184㎎, 71%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 601 (M+H+, 100).
실시예 90
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4,4-디메틸-펜틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
4-알릴아니솔 대신에 4,4-디메틸-1-펜텐을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 89)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 비결정질 덩어리로서 표제 화합물을 72%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 551 (M+H+, 100).
실시예 91
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-시아노-프로필)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
4-알릴아니솔 대신에 알릴시아나이드를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 89)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 비결정질 덩어리로서 표제 화합물을 72%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 520 (M+H+, 100).
실시예 92
N-(6-아세틸-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
3회의 냉동-해동 주기로 톨루엔(1㎖)중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)(300㎎, 0.495밀리몰) 및 1-에톡시비닐트리-n-부틸틴(0.20㎖, 0.59밀리몰)의 용액으로부터 산소를 제거하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(17㎎, 0.025밀리몰)를 첨가한 후 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 2M 염산 수용액(1㎖)을 첨가하였다. 15분 후 1N 수산화나트륨 수용액(2㎖) 및 불화칼륨(35㎎, 0.59밀리몰)을 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물(147㎎, 57%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 523 (M+H+, 100).
실시예 93
6-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1-에톡시-비닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
3회의 냉동-해동 주기로 톨루엔(5㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)(1.00g, 1.73밀리몰) 및 1-에톡시비닐트리-N-부틸틴(0.61㎖, 1.8밀리몰)의 용액으로부터 산소를 제거하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(61㎎, 0.087밀리몰)를 첨가한 후 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 산화알루미늄(5.5밀리몰 플루오라이드/g)상 불화칼륨(500㎎, 2.25밀리몰)과 반응시키고 15분동안 교반하였다. 여과한 후 톨루엔으로 세척하고 여과액을 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 포움으로서 표제 화합물(592㎎, 66%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 523 (M+H+, 100).
b) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-브로모아세틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1-에톡시-비닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(592㎎, 1.13밀리몰), N-브로모숙신이미드(203㎎, 1.13밀리몰), 테트라하이드로푸란(10㎖) 및 물(1㎖)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 오렌지색 점성 오일로서 표제 화합물(586㎎, 90%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 573 (M+H+, 100).
c) 6-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
에탄올(1㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-브로모아세틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(73㎎, 0.13밀리몰) 및 티오우레아(12㎎, 0.15밀리몰)의 혼합물을 30분동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해시켰다. 1M 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후 수성 층을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물(62㎎, 88%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 551 (M+H+, 100).
실시예 94
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(2-메틸-티아졸-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
단계 c)에서 티오우레아 대신에 티오아세트아미드를 사용하여 6-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 93)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 회백색 포움으로서 표제 화합물을 동등한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 550 (M+H+, 100).
실시예 95
5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
3회의 냉동-동결 주기로 유리 플라스크중에서 N,N-디메틸포름아미드(2.5㎖)중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)(100㎎, 0.165밀리몰), 트리에틸아민(0.046㎖, 0.33밀리몰), 트리페닐포스핀(4㎎, 0.02밀리몰) 및 메탄올(0.27㎖, 6.6밀리몰)의 용액으로부터 산소를 제거하였다. 아르곤하에 팔라듐(II) 아세테이트(4㎎, 0.02밀리몰)를 첨가한 후 반응 혼합물을 포함하는 플라스크를 오토클레이브(autoclave)로 옮기고 빌봉하고 일산화탄소 기체로 60 바까지 가압하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 물로 희석하고 t-부틸 메틸에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 속성 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 검으로서 표제 화합물(48㎎, 54%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 539 (M+H+, 100).
실시예 96
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-메탄설포닐-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드(4㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 2)(369㎎, 0.758밀리몰) 및 나트륨 메탄설피네이트(176㎎, 1.67밀리몰)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액과 반응시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 고진공하에 건조시켰다. 속성 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(118㎎, 29%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 531 (M+H+, 100).
실시예 97
6-벤젠설포닐-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
나트륨 메탄설피네이트 대신에 나트륨 벤젠설피네이트를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-메탄설포닐-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 96)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 회백색 고체로서 표제 화합물을 29%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 593 (M+H+, 100).
실시예 98
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-일설파닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드
3회의 냉동-해동 주리고 테트라하이드로푸란(4㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)(250㎎, 0.432밀리몰), 트리에틸아민(0.090㎖, 0.65밀리몰) 및 2-머캅토피리딘(59㎎, 0.52밀리몰)의 용액으로부터 산소를 제거하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(15㎎, 0.022밀리몰)를 첨가한 후 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트로 희석하고 탄산나트륨 포화 수용액 및 식염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 비결정질 덩어리로서 표제 화합물(210㎎, 87%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 562 (M+H+, 100).
실시예 99
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설피닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드
및
실시예 100
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설포닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-일설파닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 98)(198㎎, 0.353밀리몰), 옥손(Oxone)(216㎎, 0.353밀리몰), 메탄올(3.5㎖) 및 물(0.7㎖)의 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석한 후 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 비결정질 덩어리로서 (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설피닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드(31㎎, 15%) 및 회백색 비결정질 덩어리로서 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설포닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드(80㎎, 38%)를 수득하였다.
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설피닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드: MS m/e(%): 578 (M+H+, 100);
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설포닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드: MS m/e(%): 594 (M+H+, 100).
실시예 101
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드
2-머캅토피리딘 대신에 3-머캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-일설파닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 98)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 49%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 566 (M+H+, 100).
실시예 102
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-메톡시-페닐설파닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 2-머캅토피리딘 대신에 4-메톡시티오페놀을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-일설파닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 98)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 오렌지색 검으로서 표제 화합물을 22%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 619 (M+H+, 100).
실시예 103
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-메톡시-페닐설파닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 2-머캅토피리딘 대신에 3-메톡시티오페놀을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-일설파닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 98)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 회색 고체로서 표제 화합물을 71%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 619 (M+H+, 100).
실시예 104
(RS)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-메톡시-벤젠설피닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
디클로로메탄(1㎖)중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-메톡시-페닐설파닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 103)(130㎎, 0.210밀리몰)의 용액에 디클로로메탄(5㎖)중 3-클로로퍼벤조산(52㎎, 0.21밀리몰)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 종료한 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 무색 점성 오일로서 표제 화합물(9㎎, 7%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 635 (M+H+, 100).
실시예 105
(5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일설파닐)-아세트산 메틸 에스테르
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 2-머캅토피리딘 대신에 메틸티오클리콜레이트를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-일설파닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 98)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 오렌지색 점성 오일로서 표제 화합물을 12%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 585 (M+H+, 100).
실시예 106
3-(5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일설파닐)-프로피온산 메틸 에스테르
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 2-머캅토 피리딘 대신에 메틸 3-머캅토프로피오네이트를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-일설파닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 98)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 무색 점성 오일로서 표제 화합물을37%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 599 (M+H+, 100).
실시예 107
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-시아노-페녹시)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
3회의 냉동-해동 주기로 피리딘(4㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 4)(200㎎, 0.346밀리몰) 및 3-하이드록시벤조니트릴(84㎎, 0.69밀리몰)의 용액으로부터 산소를 제거하였다. 아르곤의 흐름하에 산화구리(I)(5㎎. 0.04밀리몰) 및 탄산칼륨(96㎎, 0.69밀리몰)을 첨가한 후 반응 혼합물을 70시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 t-부틸 메틸에테르로 희석하고 1M 염산 수용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 t-부틸 메틸에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 탄산나트륨 포화 수용액 및 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(174㎎, 88%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 570 (M+H+, 100).
실시예 108
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[4-o-톨릴-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 3-하이드록시벤조니트릴 대신에 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페놀을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-시아노-페녹시)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 107)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 78%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 640 (M+H+, 100).
실시예 109
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-메탄설포닐-페녹시)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 3-하이드록시벤조니트릴 대신에 4-메틸설포닐페놀을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-시아노-페녹시)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 107)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 고체로서 표제 화함물을 47%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 651 (M+H+, 100).
실시예 110
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-시아노-페녹시)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-요오도-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 27)를 사용하고 3-하이드록시벤조니트릴 대신에 4-하이드록시벤조니트릴을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-시아노-페녹시)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 107)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 77%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 598 (M+H+, 100).
실시예 111
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드
2-클로로니코틴산(50g, 317밀리몰)에 티오닐 클로라이드(230㎖, 3.16밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 후 과량의 티오닐 클로라이드를 증류하여 제거하였다. 갈색 오일성 잔류물을 디클로로메탄(250㎖)중에 용해시켰다. 발열 반응시 더 이상 관찰되지 않을 때까지 용액을 메틸아민 기체와 0℃에서 반응시켰다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄/물(1000㎖)로 희석하였다.층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(300㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(53.2g, 98%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 171 (M+H+, 15).
b) 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
테트라하이드로푸란(80㎖)중 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드(3.41g, 20.0밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중 o-톨릴 마그네슘 클로라이드의 1M 용액(50㎖, 50밀리몰)을 0℃에서 적가하였다. 첨가를 종료한 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각시킨 후 아세트산(5.7㎖, 100밀리몰) 및 테트라하이드로푸란(18㎖)중 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(5.1g, 22밀리몰)의 용액을 적가하였다. 첨가를 종료한 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 15분동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(30㎖)을 첨가한 후 에틸아세테이트(1ℓ) 및 물(200㎖)로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 2N 수산화나트륨 수용액(250㎖)으로 4회 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸아세테이트(500㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 적갈색 오일(5.44g)을 수득하였다. 속성 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(2.15g, 41.3%)을 수득하였다. 융점 91 내지 93℃.
MS m/e(%): 260 (M+, 11).
c) N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(1.00g, 3.84밀리몰), (0.37㎖, 4.22밀리몰) 모르폴린, N-에틸디이소프로필아민(2.0㎖, 12밀리몰) 및 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘(촉매량)의 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 에틸아세테이트중에 용해시키고 물로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 조생성물(1.23g)을 수득하였다. 속성 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.11g, 92.9%)을 수득하였다. 융점 156 내지 158℃.
MS m/e(%): 311 (M+, 64).
d) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
테트라하이드로푸란(15㎖)중 N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(0.27g, 0.87밀리몰)의 용액에 테트라하이드로푸란중 칼륨 헥사메틸디실라자이드의 1M 용액(1.12㎖, 1.12밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(0.16㎖, 0.87밀리몰)을 적가하고 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 물로 켄칭시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.20g, 44%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 538 (M+H+, 100).
e) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 일수화물
디클로로메탄(5㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(0.43g, 0.81밀리몰)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(70%; 0.15g, 0.76밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 1.5시간 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 탄산나트륨 포화 용액으로 3회 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.29g, 65%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 554 (M+H+, 100).
f) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
톨루엔(5㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 일수화물(0.29g, 0.52밀리몰)의 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 1M 염산 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 점성 오일로서 표제 화합물(0.17g, 71%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 467 ([M-H]+, 4).
실시예 112
6-벤질옥시-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
디클로로메탄(2㎖)중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 111)(50㎎, 0.11밀리몰), 브롬화 벤질(0.014㎖, 0.12밀리몰) 및 탄산은(59㎎, 0.21밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 디클로로메탄으로 희석하고 여과하였다. 여과액을 물로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고 고진공하에 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 점성 오일로서 표제 화합물(24㎎, 41%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 559 (M+H+, 100).
실시예 113
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-프로폭시)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
브롬화 벤질 대신에 3-요오도프로판올을 사용하여 6-벤질옥시-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 112)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 적색 점성 오일로서 표제 화합물을 33%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 527 (M+H+, 100).
실시예 114
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-하이드록시-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드
a) 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린
테트라하이드로푸란(150㎖)중 2-클로로-5-니트로피리딘(20g, 126밀리몰)의 용액에 모르폴린(27㎖, 315밀리몰)을 10분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 추가로 환류하였다.실온으로 냉각시킨 후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(200㎖)중에 재용해시켰다. 유기 상을 1N 중탄산나트륨 용액(200㎖)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(27.3g, 정량)을 수득하였다. 융점 142 내지 143℃.
b) 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드
메탄올(600㎖)중 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린(27.3g, 126밀리몰)의 용액에 10% 활성탄상 팔라듐(2.5g)을 첨가하였다. 이론량의 수소가 용해될 때까지(약 3시간) 반응 혼합물을 수소화하였다(실온 내지 약 45℃, 1바). 촉매를 여거하고 메탄올(100㎖)로 2회 세척하였다. 여과액을 진공하에 증발시켜 박층 크로마토그래피에 의한 분석에 따라 약 95%의 목적하는 아닐릴 유도체로 이루어진 자주색 오일(22.6g)을 수득하였다.
상기 조생성물을 테트라하이드로푸란(240㎖) 및 디에틸 에테르(60㎖)의 혼합물중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민(26㎖, 189밀리몰)을 한번에 첨가하였다. 계속하여 교반하면서 피발로일 클로라이드(23g, 189밀리몰)를 10분 이내에 적가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 1N 중탄산나트륨 용액(200㎖)중에 현탁시켰다. 생성물을 디클로로메탄(200㎖)으로 3회 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 고체 잔류물을 에틸아세테이트/헥산(1:8)으로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물(28.6g, 86%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드
테트라하이드로푸란(600㎖)중 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드(28.4g, 108밀리몰) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(49㎖, 324밀리몰)의 용액을 아르곤 기체하에 드라이아이스욕중에서 -78℃로 냉각시켰다. 1시간 이내에, 헥산중의 1.6N n-부틸리튬 용액(202㎖, 324밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 -35℃로 가온하였다. -78℃로 냉각시킨 후 테트라하이드로푸란(60㎖)중에 용해시킨 요오드(37g, 146밀리몰)를 15분동안 적가하였다. 드라이아이스욕을 빙욕으로 대체하고 반응 혼합물의 온도가 0℃로 될 때 물(250㎖)중 나트륨 티오황산 펜타하이드레이트(90g, 363밀리몰)의 용액을 10분 이내에 첨가하였다. 이어서, 디에틸에테르(1000㎖)를 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(500㎖)으로 추출하고 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 속성 크로마토그래피로 정제하여 실온에서 방치하면 결정화되는 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물(15.6g, 37%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드
N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드(3.50g, 9.0밀리몰), 톨루엔(35㎖), 2N 탄산나트륨 용액(18㎖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(312㎎, 0.27밀리몰) 및 o-톨릴보론산(1.34g, 9.9밀리몰)의 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 수성 상을 분리하고 에틸아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 식염수(50㎖)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물(3.23g, 정량)을 수득하였다.
MS m/e(%): 354 (M+H+, 100).
e) 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
3N 염산 용액(80㎖) 및 1-프로판올(5㎖)중 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드(2.93g, 8.28밀리몰)의 용액을 밤새 90 내지 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르(20㎖)로 3회 세척하고 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 물(20㎖)로 희석하고 빙냉하에 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄(100㎖)으로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수(50㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물(2.31g, 정량)을 수득하였다.
MS m/e(%): 269 (M+, 100).
f) 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민
트리메틸 오르토포르메이트(17㎖) 및 트리플루오로아세트산(3 방울)중 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일-아민(2.24g, 8.3밀리몰)의 용액을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 30분동안 진공하에 건조시켰다. 잔류 오일을 테트라하이드로푸란(5㎖)중에 용해시키고 빙냉하에 테트라하이드로푸란(20㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(630㎎, 16.6밀리몰)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 0℃로 재냉각시키고 28% 염산 용액을 첨가하여 pH를 1 내지 2로 산성화하였다. 5분동안 교반한 후 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고 증발시키고 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물(1.56g, 66%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
디클로로메탄(15㎖)중 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민(1.46g, 5.15밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민(1.32㎖, 7.73밀리몰)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드(1.8g, 5.67밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 35 내지 40℃로 가온하고 실온으로 재 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 용액(25㎖)으로 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물(2.9g, 정량)을 수득하였다. 융점 131 내지 132℃.
h) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-o-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
디클로로메탄(50㎖)중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드(5.0g, 8.84밀리몰)의 용액에 디클로로메탄(35㎖)중 3-클로로퍼벤조산(약 70%)(2.18g, 8.84밀리몰)의 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 트리에틸아민(2.6g, 25.7밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 총 용량이 10㎖이 되도록 농축시키고 잔류물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 조물질을 디에틸 에테르(20㎖)중에 현탁시키고 여과하고 진공하에 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물(4.2g, 82%)을 수득하였다. 융점 149 내지 151℃(부분 분해).
MS m/e(%): 582 (M+H+, 100).
i) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-하이드록시-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드(1.00g, 1.72밀리몰)의 시료를 100℃에서 16시간 동안 가열하고 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물(107㎎, 13%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 496 (M+, 30).
실시예 115
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-하이드록시-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
a) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신에 2-클로로페닐보론산을 사용하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드(실시예 114, 단계 h))의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 동등한 수율로 수득하였다. 융점 141 내지 143℃(부분 분해).
MS m/e(%): 602 (M+H+, 100), 624 (M+Na+, 10).
b) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-하이드록시-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
톨루엔(20㎖)중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-옥시-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(1.80g, 2.99밀리몰)의 용액을 60시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 포움(1.07g)를 수득하였다. 양성자 NMR 분광법으로 측정한 결과 상기 물질은 표제 화합물 및 출발 물질의 이성질체의 4:1 혼합물로 이루어졌다(MS를 특징으로 함).
MS m/e(%): 517 (M+H+, 100).
실시예 116
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-메톡시-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-하이드록시-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 115; 순도 80%)를 사용하고 브롬화 벤질 대신에 요오드화 메틸을 사용하여 6-벤질옥시-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 112)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 33%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 531 (M+H+, 100).
실시예 117
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(피리딘-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-하이드록시-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 115; 순도 80%)를 사용하고 브롬화 벤질 대신에 추가의 1가 탄산은을 갖는 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 6-벤질옥시-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 112)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 15%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 608 (M+H+, 100).
실시예 118
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(피리딘-3-일메톡시)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-하이드록시-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 115; 순도 80%)를 사용하고 브롬화 벤질 대신에 추가의 1가 탄산은을 갖는 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 6-벤질옥시-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예112)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 회백색 포움으로서 표제 화합물을 35%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 608 (M+H+, 100).
실시예 119
N-[6-벤질옥시-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-하이드록시-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 115; 순도 80%)를 사용하여 6-벤질옥시-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 112)의 제조에 대하여 전술된 절차에 따라 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 포움으로서 표제 화합물을 50%의 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 607 (M+H+, 100).
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
㎎/정
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세정질 셀룰로스 34
스테아르산 마그네슘 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
㎎/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후 세분기에서 혼합하였다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고 활석을 첨가하고 완전히 혼합하였다. 기계를 사용하여 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐속에 충전하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
㎎/좌제
활성 물질 15
좌제 덩어리 1285
총량 1300
좌제 덩어리를 유리 용기 또는 강철 용기중에서 용융시키고 완전히 혼합하고 45℃로 냉각시켰다. 그 위에 미세한 분말 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제용 몰드(mold)에 붓고 냉각시킨 후 좌제를 몰드로부터 제거하고 각각을 왁스지 또는 금속 호일로 포장하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 -(C≡C)mR1'또는 -(CR'≡CR")mR1'이되, 여기서
    R1'는
    a) 할로겐,
    b) 시아노,
    c),
    d) -C(O)NR'R",
    e) -C(O)O(CH2)mR5,
    f) -C(O)R5,
    g) -N(OH)-(CH2)mR5,
    h) -NR'C(O)-(CH2)mR5,
    i) -N[C(O)-R']2,
    j) -OR6,
    k) -(CH2)m-SR6, -(CH2)m-S(O)R6또는 -(CH2)m-S(O)2R6,
    l) 아릴(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨),
    m) N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)OR', -C(O)NR'R" 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), 또는
    n) N, O 또는 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 그룹의 5원 또는 6원 포화 사이클릭 3급 아민이고,
    R'/R"는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이되, 여기서 상기 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'"R"", 니트로, -(CH2)nOR'", -C(O)NR'"R"", -C(O)OR'" 또는 -C(O)R'"로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있되, R'"/R""는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R5는 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, -C(O)OR', -OC(O)R' 또는 아릴(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)이거나, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고,
    R6은 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴(여기서, 상기 저급 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -C(O)NR'R", -(CH2)nOR', -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)이거나, 또는 N, O 또는S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고,
    R7은 -C(O)-(CH2)mOH 또는 옥소 그룹이고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 CF3이고;
    R3/R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    R4/R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R과 R2또는 R4과 R4'는 함께 -CH=CH-CH=CH-(이는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)일 수 있고;
    X는 -C(O)N(R8)-, (CH2)pO-, -(CH2)pN(R8)-, -N(R8)C(O)- 또는 -N(R8)-(CH2)p-이되, 여기서 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 1 또는 2이고;
    P는 1 또는 2이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 -(C≡C)mR1'또는 -(CR'≡CR")mR1'이되, 여기서
    R1'는
    a) 할로겐,
    b) 시아노,
    c),
    d) -C(O)NR'R",
    e) -C(O)O(CH2)mR5,
    f) -C(O)R5,
    g) -N(OH)-(CH2)mR5,
    h) -NR'C(O)-(CH2)mR5,
    i) -N[C(O)-R']2,
    j) -OR6,
    k) -SR6, -S(O)R6또는 -S(O)2R6,
    l) 아릴(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨),
    m) N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)OR', -C(O)NR'R" 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), 또는
    n) N, O 또는 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 그룹의 5원 또는 6원 포화 사이클릭 3급 아민이고,
    R'/R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'"R"", 니트로, -(CH2)nOR'", -C(O)NR'"R"", -C(O)OR'" 또는 -C(O)R'"로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있되, R'"/R""는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴임)이고,
    R5는 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, -C(O)OR' 또는 아릴(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)이거나, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고,
    R6은 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴(이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -C(O)NR'R", -(CH2)nOR', -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이거나, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹(이는 할로겐, 트리플루오로메틸,저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고,
    R7은 -C(O)-(CH2)mOH 또는 옥소 그룹이고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 CF3이고;
    R3/R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    R4/R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R과 R2또는 R4과 R4'는 함께 -CH=CH-CH=CH-(이는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)일 수 있고;
    X는 -C(O)N(R8)-, (CH2)pO-, -(CH2)pN(R8)-, -N(R8)C(O)- 또는 -N(R8)-(CH2)p-이되, 여기서 R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 4이고;
    o는 1 또는 2이고;
    P는 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물.
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -(CH2)mCN, -C(O)O-저급 알킬, -(CH2)m-OH, -N(OH)-(CH2)mOH, -N(R)C(O)-(CH2)mOC(O)-저급 알킬, -N[C(O)-사이클로알킬]2, -N(R)C(O)-(CH2)mOH, 피리딘-2,3,4-일 또는 페닐(이는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환됨)이거나, 또는 모폴리닐 또는 피페라지닐(이는 -C(O)-(CH2)mOH 또는 옥소 그룹(들)에 의해 치환됨)이고,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2는 저급 알킬 또는 할로겐이고,
    R3/R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
    X는 -C(O)N(R8)- 또는 -N(R8)C(O)-이되, 여기서 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
    m은 1 또는 2이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    -(R4)n이 3,5-디-트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    X가 -C(O)N(R)-인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3/R3'가 모두 수소이고 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시아세틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-시아노메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    6-(5-아세틸-티오펜-2-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    4-o-톨릴-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시메틸-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    2'-메틸-4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    6-(3-아미노-프롭-1-이닐)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설피닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    (RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설피닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설포닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드, 또는
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-프로폭시)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    X가 -N(R)C(O)-인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3/R3'및 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    아세트산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일카바모일)-메틸 에스테르,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-아세틸아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(하이드록시아세틸-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-사이클로프로판카보닐-아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-클로로-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-2'-메틸-[2,4']비피리디닐-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-프롭-1-이닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
    (RS)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-메톡시-벤젠설피닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    R3/R3'가 모두 메틸이고 R2가 클로로인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{4-(2-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 4 항에 있어서,
    X가 -N(R)-(CH2)p-인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 4 항에 있어서,
    X가 -(CH2)pO-인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 4 항에 있어서,
    X가 -(CH2)pN(R)-인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  17. 제 16 항에 있어서,
    NK-1(Neurokinin-1) 수용체 길항물질과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제.
  18. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나,
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나,
    c) 하기 화학식 Ib의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하거나,
    d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나,
    e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하거나,
    f) 하기 화학식 Ia의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 수득하거나, 또는
    h) 하나 이상의 치환기 R1내지 R4, R8또는 R을 상기한 정의내에서 변형시키고,
    필요하다면, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    화학식 Ic
    화학식 Id
    화학식 Ie
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식에서,
    Z는 Cl, Br, I, -OS(O)2CH3또는 -OS(O)2C6H4CH3이고,
    R1, R2, R3, R4, R, n 및 나머지 치환기는 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는다.
  19. 제 18 항에 따른 제조방법 또는 그와 동등한 방법에 의해 제조되는, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  20. NK-1 수용체 길항물질과 관련된 질환을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. NK-1 수용체 길항물질과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 본원에 기술된 발명.
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