UA77685C2 - 2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1?6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro-2-methyl substituted) phenylpyridine-3-yl]-n-methyl-isobutyramide - Google Patents

2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1?6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro-2-methyl substituted) phenylpyridine-3-yl]-n-methyl-isobutyramide Download PDF

Info

Publication number
UA77685C2
UA77685C2 UA2004021462A UA2004021462A UA77685C2 UA 77685 C2 UA77685 C2 UA 77685C2 UA 2004021462 A UA2004021462 A UA 2004021462A UA 2004021462 A UA2004021462 A UA 2004021462A UA 77685 C2 UA77685 C2 UA 77685C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
methyl
treatment
bis
Prior art date
Application number
UA2004021462A
Other languages
English (en)
Inventor
Theresa Maria Ballard
Sonia Maria Poli
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of UA77685C2 publication Critical patent/UA77685C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполуки формули: ! в! ; л СЕ,
Гм І 5 яви СЕ, 1 де
В! являє собою водень або фтор; та її фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей.
Зокрема, винахід стосується таких сполук: 7 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І(6-(1,1 -діоксо-15,б6-тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутирамід і 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І(6-(1, 1-діоксо-1 5,5 -тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутирамід. Га
Ці дві сполуки є новими. Загалом вони (описані у ЕР 1035115).
Сполуки формули І та їх солі мають цінні терапевтичні властивості. Було виявлено, що сполуки за винаходом і9) є високо селективними антагоністами рецептора нейрокініна 1 (МК-1, речовина Р). Речовина Р являє собою ундекапептид, що зустрічається у природі і належить до тахікінінового сімейства пептидів, які мають таку назву завдяки їх швидкій скорочуючій дії на екстраваскулярну гладку м'язову тканину. юю
Рецептор до речовини Р є членом суперсімейства ОС протеїн-зціплених рецепторів.
Нейропептидний рецептор до речовини Р (МК-1) широко розповсюджений у нервовій системі ссавців (особливо со у мозку і спинальних гангліях), серцево-судинній системі та периферичних тканинах (особливо у дванадцятипалій «о кишці і порожній кишці) і приймає участь у регуляції ряду різноманітних біологічних процесів.
Центральну і периферичну дію тахікінінової речовини Р ссавців пов'язують із численними запальними - станами, такими як мігрень, ревматоїдний артрит, астма, та запальним захворюванням кишечника, а також із рч- опосередненням блювотного рефлексу і модуляцією розладів центральної нервової системи (ЦНС), таких як хвороба Паркінсона (|Мецйгозсі.Кев., 1996, 7, 187-214)Ї, тривожність І(Сап. 9. РНувз., 1997, 75, 612-621) і депресія (Зсіепсе, 1998, 281, 1640-1645). «
Свідчення корисності антагоністів тахікінінового рецептора при болю, головному болю, особливо мігрені, хворобі Альцгеймера, розсіяному склерозі, полегшенні синдрому скасування морфіну, кардіоваскулярних змінах, -ш с набряку, наприклад, викликаному термічним пошкодженням, хронічних запальних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит, астма/бронхіальна гіперреактивність та інші респіраторні захворювання, включаючи )» алергічний риніт, запальні захворювання кишечника, включаючи виразковий коліт і хворобу Крона, очних пошкодженнях та очних запальних хворобах, |що описані у "ТаспуКіпіп Кесеріог апа ТаспукКіпіп Кесеріог Апіадопівів", У. Ацюоп. Ріаптасої., 13,23-93, 19931. -І Крім того, розроблюються антагоністи рецептора нейрокініна 1 призначені для лікування ряду фізіологічних захворювань, пов'язаних із надлишком або дисбалансом тахікініна, зокрема, речовини Р. Приклади станів, в яких було виявлено участь речовини Р, включають розлади центральної нервової системи, такі як тривожність,
Ге») депресія і психоз (МО 95/16679, УМО 95/18124 ії УМО 95/237981І.
Антагоністи рецептора нейрокініну 1 також корисні для лікування хвороб руху і для лікування індукованого
Ме блювання. с Крім того, (У Тпе Мем Епдіапа Чоцгпа! ої Меаісіпе, МоІЇ.340, Мо.3, 190-195, 1999| описано зниження цисплатин-індукованого блювання селективним антагоністом рецептора нейрокініну 1.
Крім цього, (у Меийгорерііде5з, 32(1), 1-49, (1998) і Еиг. 9. РІагтасої., 383(3), 297-303, (1999)| описана
Корисність антагоністів рецептора нейрокініна 1 для лікування певних форм недержання сечі.
Крім того, (у 05 5,972,938)| описаний спосіб лікування психоіїмунологічного або психосоматичного розладу іФ) шляхом застосування антагоніста тахікінінового рецептора, такого як антагоніста рецептора МК-1. ко ГУ Пе збсі., (2000), 67(9), 985-1001)| показано, що астроцити експресують функціональні рецептори до численних нейротрансмітерів, включаючи речовину Р, що є важливим стимулом для реактивних астроцитів у 60 розвитку, інфікуванні та пошкодженні ЦНС. У пухлинах мозку злоякісні гліальні клітини, що походять з астроцитів, активуються тахікінінами через рецептори МК-1, з вивільненням розчинних медіаторів і підвищенням їх проліферативної швидкості. Тому селективні антагоністи рецептора МК-1 можуть бути корисні у якості терапевтичного засобу, що діє на злоякісні гліоми при лікуванні раку.
ЇУ Маїйшге (І опдоп) (2000), 405(6783), 180-183) показано, що миші з генетичним руйнуванням рецептора МК-1 65 показують втрату корисних властивостей морфіну.
Таким чином, антагоністи рецептора МК-1 можуть бути корисні у лікуванні синдрому скасування препаратів,
що викликають звикання, таких як опіати і нікотин, у зниженні зловживання ними та потягу до них.
Також повідомлялося, що антагоністи рецептора МК-1 мають благодійний ефект при лікуванні травматичного пошкодження мозку (усне повідомлення проф. Німмо на міжнародній конференції з тахікінінів у 2000 роціу Га
Сгапає Мойбе, Франція, 17-20 жовтня 2000р. під назвою "Антагоністи рецептора нейрокініна 1 (МК-1) покращують нейрологічний наслідок після травматичного пошкодження мозку" (автори: А.). Мітто, С.). Веппеї, Х. Ни, І.
Сегпак, К. Міпк).
Сполуки за винаходом також корисні для лікування доброякісної гіперплазії простати (ВНР), що поширена у чоловіків похилого віку. ВНР може бути прогресуючою і приводити до затримки сечовипускання, інфекцій, каменів 7/о У сечовому міхурі та ниркової недостатності. Ця інформація була наведена (У ЕР 01109853.01.
Сполуки формули | також можуть застосовуватися у формі їх проліків, наприклад, у формі їх М-оксидів.
Проліки можуть додавати до цінності сполук за винаходом переваги стосовно поглинання, фармакокінетики розподілу та доставки у мозок.
Предметом цього винаходу є сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, отримання вищезгаданих /5 бполук, лікарські засоби, що містять ці сполуки, і їх виробництво, а також застосування вищезгаданих сполук для лікування і профілактики захворювань, зокрема, захворювань і розладів описаного вище типу, або для виготовлення відповідних лікарських засобів.
Найбільш переважними медичними показаннями за винаходом є такі, що включають розлади центральної нервової системи, наприклад, лікування або профілактика певних депресивних розладів, тривожності або блювання, шляхом застосування антагоніста рецептора МК-1. Важкий депресивний епізод визначається як щонайменше двотижневий період, протягом якого, більшу частину дня і майже кожного дня, присутній пригнічений настрій або втрата інтересу або задоволення у всіх, або майже всіх, видах діяльності.
У даному документі, вираз "фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі" включає солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, с пимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, сукцинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, р-толуолсульфокислота і т.п. іо)
Сполуки формули І за винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані способами, відомими у відповідній технології, наприклад, способом, описаним нижче, що включає: а) реакцію сполуки формули ю
ЇЇ с 1 ! Те) ча р і СЕ, ча "тв ЗК о 8. св, п « з ОХОМЕФ з отриманням сполуки формули З с ! )» в
І
-і ро СЕ,
З А і го б о Се, І о 50 с де В може бути воднем або фтором,
І, якщо це бажано, перетворення отриманої сполуки у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Відповідно до варіанту способу, описаного вище, до розчину 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-метил-М-(6б-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іл)-ізобутираміду або о 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-метил-М-(6б-тіоморфолін-4-іл-4-(4-фтор-2-метил-феніл)-піридин-3-іл)-ізобутирам ко іду у спирті, наприклад метанолі, додають ОХОМЕФ або будь-які інші придатні окислювальні реагенти, відомі фахівцям у відповідній області, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом близько двох діб. бо Бажану сполуку формули І отримують після очистки з хорошим виходом.
Солеутворення здійснюють при кімнатній температурі способами, що відомі самі по собі і знайомі фахівцям.
Можливі не тільки солі з неорганічними кислотами, але й солі з органічними кислотами. Прикладами таких солей є гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, нітрати, цитрати, ацетати, малеати, сукцинати, метансульфонати, р-толуолсульфонати і т.п. 65 Наступна схема і приклади 1 і 2 описують способи отримання сполук формули І більш детально. Початкові матеріали формул Ш, ІМ, МІ ї ХІІ є відомими сполуками або можуть бути отримані способами, відомими у відповідній технології.
На схемах використані такі скорочення: й
Я
2 е. і: дише що я: жкВеКІкв я ле
Ї в налив А ЧЕ нн ще з шк Ар ря едіктннх Це едрет що й - он нки в у яв
Її ЩЕ У я Я: и о ше ге) рай тов кій Кт; ліві хе Й й Я І в) бий ве В со де яке о
Ко М; МИ НИ доти 0 б Й З і» жо ж. щі я (се) 20 в Ї 7 Я; сит г Б й в Я сл Й
На цій схемі В! являє собою водень або фтор.
Як згадано вище, сполуки формул | та їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі мають цінні фармакологічні властивості. Було виявлено, що сполуки за винаходом є антагоністами рецептора нейрокініна 1 о (МК-1, речовина Р).
Сполуки формули І досліджували відповідно до тестів, що описані нижче. о Афінності сполук 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І6-(1,1-діоксо-15,б-тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутира бо мід та 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І(6-(1,1-діоксо-1 Х-тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)-піридин-3-іл|-М- метил-ізобутирамід до людського рецептора МК. оцінювали у клітинах СНО, інфікованих людським рецептором
МК. (з використанням вірусної системи експресії Зетіїкі) і мічених радіоактивною | "НІ-речовиною Р (кінцева б5 Концентрація 0,6бнМ). Аналізи на зв'язування виконували у буфері НЕРЕЗ (50мМ, рН?7,4), що містив ВЗА (альбумін бичачої сироватки) (0,0495), лейпептин (мкг/мл), МиСі» (ЗмМ) і фосфорамідон (2мкМ). Аналізи на зв'язування містили 250мкл мембранної суспензії (0,25х10?клітин/тестову пробірку), 0,125мкл буфера витісняючого засобу і 125мкл ІЗНІ-речовини Р. Криві витіснення визначали щонайменше при семи концентраціях сполуки. Тестові пробірки інкубували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі, після чого вміст пробірок швидко фільтрували під вакуумом через СБ/С-фільтри (скловолоконно-вугільні), заздалегідь просочені РЕ! (0,390), з двома промивками 2мл буфера НЕРЕЗ (50мММ, рН? 4) кожна. Радіоактивність, що залишилася на фільтрах, вимірювали за допомогою сцинтиляційного лічильника. Усі аналізи виконували щонайменше тричі у двох окремих дослідах.
Сполуки 70. 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-|6-(1,1-діоксо-1),3-тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутира мід та 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І|6-(1,1-діоксо-17,б-тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)-піридин-3-іл|-М- метил-ізобутирамід є ефективними і селективними лігандами для рекомбінантних людських рецепторів МК, що /5 експресуються у клітинах СНО. Вони мають афінності (рКі) до людського рецептора МК. 8,9 та 9,5, відповідно, і показують селективність до рецептора МК. на три порядки вище, ніж до інших нейрокінінових рецепторів.
Активність іп міго досліджували шляхом спостереження його ефекту на індуковані речовиною Р припливи Са?" у СНоО-клітинах, що експресують рекомбінантний людський рецептор МК.. У цих клітинах речовина Р викликає зумовлений концентрацією приплив Са?", що може бути виміряний з використанням технології ЕП ІРЕ. Зростаючі 2о концентрації 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І|6-(1,1-діоксо-15,б-тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутира міду або 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-(6-(1 ,1-діоксо-15,6-тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)-піридин-3-ілІ-1 55 ря -метил-ізобутираміду, інгібували речовиною Р індукованою додаванням Са 2". Ці дані показують, що обидві см сполуки є антагоністами людських рецепторів МК. (о)
ЇІп мімо 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І|6-(1,1-діоксо-15,б-тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутира мід антагонізує притупуючу поведінку у Сегріїз (побережників) при інтрацеребровентрикулярних (і.с.м.) ю ін'єкціях агоніста рецептора МК. Доза цієї сполуки, розрахована на 5095 інгібування притупуючої поведінки після орального прийому, склала О,вмг/кг. Також вимірювали рівні у плазмі, потрібні для повної антагонізації со цієї поведінки, і було виявлено, що для повного блокування притупуючої поведінки потрібна загальна (Те) концентрація у плазмі ТОнг/мл. Подібним чином, м 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І(6-(1,1-діоксо-1 Х-тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)-піридин-3-іл|-М- метил-ізобутирамід також антагонізував індуковане агоністом рецептора МКу притупування у Сегріїв. Доза цієї в. сполуки, розрахована на 5095 інгібування притупуючої поведінки після орального прийому, склала 0,Тмг/кг.
Загальні рівні у плазмі, потрібні для повної антагонізації цієї поведінки, склали менше 1Онг/мл.
Таким чином, можна зробити висновок, що обидві сполуки «ф 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І(6-(1, 1-діоксо-15,-тіоморфол шо с 70 ін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутирамід та 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І|6-(1,1-діоксо-17,б-тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)-піридин-3-іл|-М- )» метил-ізобутирамід є ефективними антагоністами поведінок, індукованих МК.;, у Сегрії.
Фармакокінетичні параметри обох сполук оцінювали у щурів і у собак. У щурів 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-(6-(1,1-діоксо- 5,6 -І -тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутирамід мав кінцевий напівперіод існування 9 годин, кліренс 4,7мл/хв./кг, об'єм розподілу 4л/кг і оральну біодоступність 1895. У собак ця молекула мала ї напівперіод існування 8 годин, кліренс Ббмл/хв./кг і об'єм розподілу 4л/кг. Подібним чином, у щурів (22) 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І(6-(1,1-діоксо-1 5,5 со 50 -тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутирамід мав кінцевий /напівперіод існування 21 годину, кліренс 0,3-1,2мл/хв./кг, об'єм розподілу 0,7л/кг і оральну біодоступність 6195. У собак сл ця молекула мала напівперіод існування 56 годин, кліренс 1,4мл/хв./кг і об'єм розподілу 1,5л/кг.
Сполуки формули І, а також їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть застосовуватися у якості лікарських засобів, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можуть застосовуватися оральним шляхом, наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих і м'яких о желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Проте застосування може також здійснюватися ректальним шляхом, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентеральним, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій. їмо) Сполуки формули ! і їх фармацевтично придатні кислотно-адитивні солі можуть перероблятися з фармацевтично інертними неорганічними або органічними наповнювачами для виробництва таблеток, таблеток з бо покриттям, драже і твердих желатинових капсул. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або їх похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі і т.д. можуть бути застосовані у якості таких наповнювачів, наприклад, для таблеток, драже і твердих желатинових капсул.
Придатні наповнювачі для м'яких желатинових капсул включають, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.д. 65 Придатні наповнювачі для виробництва розчинів включають, наприклад, воду, поліоли, сахарозу, інвертний цукор, глюкозу і т.д.
Придатні наповнювачі для виробництва розчинів для ін'єкцій включають, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.д.
Придатні наповнювачі для супозиторіїв включають, наприклад, природні або отверджені олії, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і т.д.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі засоби, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі засоби або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини.
Дозування може змінюватися у широких межах і, безумовно, повинно бути пристосовано до індивідуальних 7/0 потреб у кожному конкретному випадку. Загалом, у випадку орального застосування може бути придатною щоденна доза -10-1000мг сполуки формули І! для однієї людини, хоча, якщо необхідно, верхня межа може бути перевищена.
Наступні Приклади 1 і 2 ілюструють цей винахід, не обмежуючи його.
Усі температури наведені у градусах Цельсія.
Приклад 1 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І(6-(1, 1-діоксо-1 5,5 -тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутирамід а) 4-(5-Нітро-піридин-2-іл)-тіоморфолін
До 20г (12бммоль) розчину 2-хлор-5-нітропіридину у 200мл тетрагідрофурану додавали по краплях 32,5мМл («З15ммоль) тіоморфоліну протягом 10 хвилин. Реакційну суміш зрошували ще 2 години. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видалили під вакуумом і залишок перерозчинили у 200мл етилацетату.
Органічну фазу промили 200мл 1Н розчину бікарбонату натрію, висушили (сульфатом магнію) і випарили з отриманням 29,3г (абсолютна кількісна величина) вказаної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
М5 (мас-спектрометрія) пт/е (95): 225 (М, 78), 152 (100), 124 (62). с
Б) 2,2-Диметил-М-(б-тіоморфолін-4-іл-піридин-3-іл)-пропіонамід о
До 1,0г (44ммоль) суспензії 4-(5-нітро-2-піридил)-тіоморфоліну у мл етанолу і 2мл води додали 1,5г (27ммоль) порошку заліза. Додали декілька крапель З Н розчину соляної кислоти у діетиловому ефірі і нагрівали реакційну суміш при 8592 протягом 18 годин. Суспензію профільтрували і залишок промили 5 разів 10-мл порціями етанолу. Фільтрат випарили під вакуумом з отриманням 87Омг пурпурного масла. ів)
Цей неочищений продукт розчинили у 1їО0мл дихлорметану. При перемішуванні додали 700мг (бммоль) со півалоїлхлориду і 8бОмг (7ммоль) М-етилдіїзопропіламіну і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Тоді додали ЗОмл води і Змл 1 Н розчину соляної кислоти до досягнення рн. (Се)
Органічний шар відокремили, а водний шар промили 1Н розчином соляної кислоти, довели до рНІ10 карбонатом М натрію і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар висушили (сульфатом натрію) і випарили з отриманням бЗОмг (5195) вказаної сполуки у вигляді пурпурних кристалів. -
М5 т/е (95): 280 (МАН, 100). с). М-(4-Йодо-6-тіоморфолін-4-іл-піридин-3-іл)-2,2-диметил-пропіонамід
В атмосфері аргону 75г (268ммоль) розчину 2,2-диметил-М-(б-тіоморфолін-4-іл-піридин-3-іл)-пропіонаміду, « 187г (1,61 моль) М,М,М',М'-тетраметилетилендіаміну і 85г (бб4ммоль) 2,2,6,6-тетраметилпіперидину у 750мл тетрагідрофурану охолодили до -652С у бані сухого льоду. Протягом 30 хвилин додали по краплях 805мл (1,29 З с моль) 1,6Н розчину п-бутиллітію у гексані. Реакційну суміш залишили нагріватися до -1592С і перемішували З у» години при цій температурі. Після охолодження знову до -702С додали по краплях протягом 2 годин З54г (1,40 моль) йоду (розчиненого у 1000мл тетрагідрофурану) і продовжували перемішування 1 годину. Після нагріву до -602С7 суспензію вилили у 100О0мл 3095 розчину натрію тіосульфату пентагідрату. Тоді додали 750мл -1 що трет-бутил-метилового ефіру і відокремили органічний шар. Водний шар екстрагували тричі 750-мл порціями трет-бутил-метилового ефіру, а об'єднані органічні шари висушили (сульфатом натрію) і випарили. Після - флеш-хроматографії отримали 68,9г (6395) вказаної сполуки у вигляді світло-коричневих кристалів. б М5 пе (95): 406 (МАН, 100). а) 2,2-Диметил-М-(б-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іл)-пропіонамід со 4,05г (10Оммоль) суміші /М-(4-йодо-б-тіоморфолін-4-іл-піридин-3-іл)-2,2-диметил-пропіонаміду, б4мл с толуолу, 1бмл 2 Н розчину карбонату натрію, 347мг (0,Зммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0), б7мг (0,3 моль) ацетату паладію (ІІ) та 1,50г (11,Оммоль) о-толілборної кислоти нагрівали в атмосфері аргону при 802С протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури водну фазу відокремили і двічі промили етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили 50мл сольового розчину, висушили (сульфатом натрію) і випарили. Після очистки флеш-хроматографією отримали 3,57г (абсолютна кількісна величина) вказаної сполуки у іФ) вигляді світло-коричневої твердої речовини. іме) М5 т/е (95): 392 (М.Ма", 4), 370 (МАН, 100). е) 6-Тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іламін 60 3,45г (9, Зммоль) суспензії 2,2-диметил-М-(б-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-З-іл)у-пропіонаміду у У9бмл
ЗН розчину соляної кислоти нагрівали в атмосфері аргону при 1102С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, промили двома 100-мл порціями діетилового ефіру і профільтрували Через целіт.
Фільтрат розбавили 20мл води і довели до рН11 шляхом додання 2895 розчину гідроксиду натрію при охолодженні у льоду. Продукт екстрагували трьома 100-мл порціями дихлорметану. Об'єднані органічні шари промили 5Омл 65 сольового розчину, висушили (сульфатом натрію) і випарили з отриманням 2,53г (9595) вказаної сполуки у вигляді коричневої твердої речовини.
М5 пуе (95): 286 (МАН, 100). 7) Метил-(6б-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іл)-амін
До розчину 2,46г (8,бммоль) б-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іламіну у Звмл тетрагідрофурану додали 2,38г (17ммоль) карбонату калію (розчиненого у 25мл води) і 1,03г (9,5ммоль) етилхлорформату. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і випарили для видалення тетрагідрофурану. Водний шар двічі екстрагували 50-мл порціями дихлорметану, а органічний шар висушили (сульфатом натрію) і випарили під вакуумом. Олію, що залишилася, розчинили у ЗОмл тетрагідрофурану і протягом ЗО хвилин додавали 7,4мМл (2,бммоль) 3,5М розчину біс(2-метоксиетокси)алюмогідриду натрію у толуолі. Реакційну суміш перемішували при 70 502С протягом ночі. Після охолодження до 0 С додали по краплях 7,0мл 1Н розчину гідроксиду натрію.
Тетрагідрофуран видалили під вакуумом і додали їОмл води. Водний шар двічі екстрагували 20-мл порціями дихлорметану, а об'єднані органічні шари висушили (над сульфатом натрію), випарили і очистили за допомогою флеш-хроматографії з отриманням 2,37г (9295) вказаної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
М5 т/е (95): 300 (МАН, 100). а). 2-(3,5-Біс-трифторметил-феніл)-М-метил-М-(6б-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іл)-ізобутирамід
Розчин 2,32г (7,/ммоль) метил-(б-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-З-іл)у-аміну та 150г (11,бммоль)
М-етилдіїзопропіламіну у 20мл тетрагідрофурану охолодили у льодяній бані і додали по краплях 2,72 (8,5ммоль) 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-2-метил-пропіонілхлориду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і випарили під вакуумом. Залишок суспендували у 200мл 1Н розчину карбонату натрію і тричі екстрагували 200-мл порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари висушили (сульфатом натрію) і випарили. Залишок кристалізували з етанолу з отриманням 3,бОг (80 905) вказаної сполуки у вигляді білих кристалів.
М5 т/е (95): 582 (МН, 100). в) сч 29 2-(3.5-Біс-трифторметил-феніл)-М-І(6-(1,1-діоксо-1 5,б-тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутира ге) мід
До розчину 1,00г (1,72ммоль) 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-метил-М-(б-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іл)-ізобутираміду у 10мл ою метанолу додали 1,59г (2,58ммоль) ОХОМЕФ). Після перемішування протягом 2 діб при кімнатній температурі, додали по черзі бБмл 3895 розчину гідросульфіту натрію і 20мл насиченого розчину карбонату натрію і видалили С метанол під вакуумом. Залишок розбавили 25мл води і екстрагували трьома 25-мл порціями дихлорметану. со
Об'єднані органічні шари висушили (сульфатом натрію), очистили за допомогою флеш-хроматографії і кристалізували з етанолу з отриманням 98Омг (9395) вказаної сполуки у вигляді білих кристалів. Температура - плавлення 200-201260. і -
М5 пе (95): 636 (М--Ма", 20), 614 (МАН, 100).
Приклад 2 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-І(6-(1, 1-діоксо-1 5,5 -тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутирамід «
Вказану сполуку отримували , з подібним виходом, у вигляді білих кристалів за допомогою процедур, -ш с описаних вище для у» 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-М-(6-(1 и1-діоксо-15,б-тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл|-М-метил-ізобутира міду, використовуючи 4-фтор-2-метил-фенілборну кислоту замість о-толілборної кислоти на етапі 4). Температура плавлення 162,1-163,690.
Приклад А
Ше Таблетки наведеного нижче складу виготовляють звичайним способом: -І мг/таблетку б» Активна речовина Б
Го) 20 Лактоза 45
Кукурудзяний крохмаль 15 сл Мікрокристалічна целюлоза ЗА
Стеарат магнію 1
Вага таблетки 100 о Приклад В
Виготовлення капсул наведеного нижче складу: іме) мг/капсулу во Активна речовина 10
Лактоза 155
Кукурудзяний крохмаль Зо
Тальк Б
Вага вмісту капсули 200 б5
Активну речовину, лактозу і кукурудзяний крохмаль спочатку змішують у змішувачі, а потім у подрібнювальній машині. Суміш повертають у змішувач, додають тальк і ретельно перемішують. Машинним способом наповнюють сумішшю тверді желатинові капсули.
Приклад С
Виготовлення супозиторіїв наведеного нижче складу: мг/капсулу
Активна речовина 15
Маса для супозиторіїв 1285 76 Загальна вага 1300
Масу для супозиторіїв розплавляють у скляній або стальній судині, ретельно перемішують і охолоджують до 4520. Тоді додають тонко подрібнену активну речовину і перемішують до повного розподілення. Суміш виливають у форми для супозиторіїв придатного розміру, залишають до охолодження, після чого видаляють супозиторії з 75 форм і упаковують кожний окремо у восковий папір або металеву фольгу.
Приклад Ю
Розчин для ін'єкцій може мати наведений нижче склад і виготовлятися звичайним способом:
Активна речовина 1,0мг ін НСІ 20,Омкл оцтова кислота О,Бмг масі 8,Омг фенол 10,Омг ін масн скільки потрібно до рН 5 сч но скільки потрібно до їмл

Claims (11)

Формула винаходу ІФ)
1. Сполука формули (ее) І, в' (ге) : - і - у : СЕ б , п Кш- т Й М - с т СЕЗ 1» Ї й де В являє собою водень або фтор; та її фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. - І
2. Сполука формули І за п. 1, при цьому сполука являє собою -1 2-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-М-І(6-(1,1-діоксо-1 5,5 -тіоморфолін-4-іл)-4-о-толілпіридин-3-іл|-М-метилізобутирамід. (о)
3. Сполука формули | за п. 1, при цьому сполука являє собою о 50 2-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-М-І(6-(1, 1-діоксо-1 5,6 -тіоморфолін-4-іл)-4-фтор-2-метилфеніл)-піридин-3-іл|-М-метилізобутирамід. сл
4. Лікарський засіб, що містить сполуку формули І за пп. 2 або 3 та фармацевтично прийнятні наповнювачі.
5. Лікарський засіб за п. 4 для лікування захворювань, пов'язаних з рецептором МК-1.
6. Спосіб отримання сполуки формули І за п. 1, який включає: оо реакцію сполуки формули іме) 60 б5
Е І! СЕ та хол (8) ше 70 Шк М " я "Сва з ОХОМЕФ з отриманням сполуки формули В І, у СЕ нд ! Ї рн о Ко - фшИш р- СЕЗ Ге іо) де В може бути воднем або фтором, І, якщо це бажано, перетворення отриманої сполуки у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
7. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, отримана способом за п. 6 або еквівалентним способом. юю
8. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-3 для лікування захворювань. ее)
9. Застосування сполуки формули | за п. 7 для лікування захворювань, що пов'язані з рецептором МК-1.
10. Застосування сполуки формули | за будь-яким з пп. 1-3 для виробництва лікарських засобів для о лікування захворювань, пов'язаних з рецептором МК-1. -
11. Застосування сполуки формули | за будь-яким з пп. 1-3, відповідно до п. 10, для виробництва Зо лікарських засобів для лікування мігрені, ревматоїдного артриту, астми, бронхіальної гіперреактивності, - запального захворювання кишечнику або для лікування таких розладів, як хвороба Паркінсона, тривожність, депресія, біль, головний біль, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, набряк, алергічний риніт, хвороба Крона, очні пошкодження, очні запальні хвороби, психоз, хвороба руху, індуковане блювання, нетримання сечі, « психоімунологічні або психосоматичні розлади, рак, синдром відміни препаратів, які викликають звикання, таких З 70 якопіатиі нікотин, травматичне пошкодження мозку або доброякісна гіперплазія простати. с 12. Застосування сполуки формул І за пп. 10 ії 11 для виробництва лікарських засобів для лікування у» депресії, тривожності або блювання. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - 45 мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І (о) Ге» ШИН сл Ф) іме) 60 б5
UA2004021462A 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1?6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro-2-methyl substituted) phenylpyridine-3-yl]-n-methyl-isobutyramide UA77685C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01118412 2001-07-31
PCT/EP2002/008311 WO2003011860A2 (en) 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUBSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77685C2 true UA77685C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=8178193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004021462A UA77685C2 (en) 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1?6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro-2-methyl substituted) phenylpyridine-3-yl]-n-methyl-isobutyramide

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6849624B2 (uk)
EP (1) EP1414525B1 (uk)
JP (1) JP4700908B2 (uk)
KR (1) KR100577101B1 (uk)
CN (1) CN1289497C (uk)
AR (1) AR034921A1 (uk)
AT (1) ATE430600T1 (uk)
BR (1) BR0211523A (uk)
CA (1) CA2452502C (uk)
DE (1) DE60232246D1 (uk)
EA (1) EA006238B1 (uk)
EC (1) ECSP044963A (uk)
ES (1) ES2324209T3 (uk)
GT (1) GT200200159A (uk)
HK (1) HK1069136A1 (uk)
HR (1) HRP20040039A2 (uk)
HU (1) HUP0400398A3 (uk)
MA (1) MA27055A1 (uk)
MX (1) MXPA04000917A (uk)
MY (1) MY128464A (uk)
NO (1) NO20040404L (uk)
NZ (1) NZ530579A (uk)
PA (1) PA8551601A1 (uk)
PE (1) PE20030276A1 (uk)
PL (1) PL366986A1 (uk)
UA (1) UA77685C2 (uk)
UY (1) UY27403A1 (uk)
WO (1) WO2003011860A2 (uk)
YU (1) YU2704A (uk)
ZA (1) ZA200400652B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE323531T1 (de) * 2001-04-23 2006-05-15 Hoffmann La Roche Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
NO346973B1 (en) 2002-12-20 2023-03-20 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
RU2330022C2 (ru) * 2003-01-31 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА
MX2007000198A (es) 2004-07-06 2007-03-15 Hoffmann La Roche Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1.
ES2329827T3 (es) * 2005-02-22 2009-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas de nk1.
CN101128189A (zh) 2005-02-25 2008-02-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物物质分散性改善的片剂
US9402809B2 (en) 2006-03-16 2016-08-02 Niconovum Usa, Inc. Snuff composition
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
EP3067349B1 (en) 2013-11-08 2018-02-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
RU2770050C2 (ru) 2015-03-04 2022-04-14 Ванда Фармасьютиклз Инк. Способ лечения с применением традипитанта
EP3801514A1 (en) * 2018-06-08 2021-04-14 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6435115A (en) * 1987-07-31 1989-02-06 Nippon Seiko Kk Bearing device
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE278687T1 (de) 1993-12-29 2004-10-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als therapeutische mittel
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
ATE323531T1 (de) 2001-04-23 2006-05-15 Hoffmann La Roche Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie

Also Published As

Publication number Publication date
CA2452502C (en) 2011-02-15
NO20040404L (no) 2004-01-29
MXPA04000917A (es) 2004-04-02
CA2452502A1 (en) 2003-02-13
CN1537025A (zh) 2004-10-13
NZ530579A (en) 2006-02-24
AU2002355652B2 (en) 2007-07-05
PE20030276A1 (es) 2003-03-29
WO2003011860A2 (en) 2003-02-13
EA200400109A1 (ru) 2004-08-26
KR100577101B1 (ko) 2006-05-10
MA27055A1 (fr) 2004-12-20
HRP20040039A2 (en) 2004-06-30
JP4700908B2 (ja) 2011-06-15
PL366986A1 (en) 2005-02-07
HUP0400398A2 (hu) 2004-09-28
ECSP044963A (es) 2004-03-23
MY128464A (en) 2007-02-28
ZA200400652B (en) 2005-04-28
EA006238B1 (ru) 2005-10-27
KR20040029386A (ko) 2004-04-06
US6849624B2 (en) 2005-02-01
EP1414525A2 (en) 2004-05-06
ATE430600T1 (de) 2009-05-15
WO2003011860A3 (en) 2003-09-04
CN1289497C (zh) 2006-12-13
UY27403A1 (es) 2003-04-30
DE60232246D1 (de) 2009-06-18
ES2324209T3 (es) 2009-08-03
JP2005500354A (ja) 2005-01-06
EP1414525B1 (en) 2009-05-06
BR0211523A (pt) 2004-09-14
HUP0400398A3 (en) 2010-06-28
HK1069136A1 (en) 2005-05-13
AR034921A1 (es) 2004-03-24
YU2704A (sh) 2006-08-17
GT200200159A (es) 2003-05-16
PA8551601A1 (es) 2003-06-30
US20030064983A1 (en) 2003-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2236402C2 (ru) Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
UA77685C2 (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1?6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro-2-methyl substituted) phenylpyridine-3-yl]-n-methyl-isobutyramide
KR100390117B1 (ko) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-엔-메틸-엔-(6-모르폴린-4-일-4-오르토-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
EP1856052B1 (en) Nk1 antagonists
AU2002355652B8 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
IL159571A (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1,-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro -2-methyl substituted) phenyl-pyridin-3-yl]-n-methylyl-isobutyramide, its preparation and pharmaceutical compositions comprising it
AU2002355652A1 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides