CN1289497C - 2－(3，5－二－三氟甲基－苯基)－N－[6－，(11－二氧代－1λ 6 －硫代吗啉－4－基)－4－(2－甲基或4－氟－2－甲基取代的)苯基－吡啶－3－基]－N－甲基－异丁酰胺 - Google Patents

2－(3，5－二－三氟甲基－苯基)－N－[6－，(11－二氧代－1λ 6 －硫代吗啉－4－基)－4－(2－甲基或4－氟－2－甲基取代的)苯基－吡啶－3－基]－N－甲基－异丁酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，其可用于治疗偏头痛、类风湿关节炎、哮喘、支气管高反应性、炎性肠病，或用于治疗包括下列病症的疾病：帕金森氏病、焦虑症、抑郁症、疼痛、头痛、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、水肿、过敏性鼻炎、局限性回肠炎、眼损伤、眼部炎性疾病、精神失常、晕动病、诱发性呕吐、呕吐、尿失禁、精神免疫疾病或身心疾病、癌症、得自阿片或尼古丁的成瘾性药物的戒断症状、创伤性脑损伤或良性前列腺增生症。

Description

2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(2- 甲基或4-氟-2-甲基取代的)苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
本发明涉及式I的化合物及其可药用的酸加成盐，
其中，
R1为氢或氟。
具体而言，本发明涉及以下化合物：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
这两个化合物都是新化合物。EP 1035115已对它们进行了一般性阐述。
式I化合物及其盐的特征在于有价值的治疗特性。已发现本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的高度选择性拮抗剂。P物质是一种天然存在的十一肽，属于速激肽族的多肽，后者之所以被如此命名是因为其对血管外平滑肌组织具有迅速的收缩作用。
P物质的受体是G-蛋白偶联受体超家族的一员。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布于哺乳动物的神经系统(特别是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(特别是十二指肠和空肠)，并参与调节许多不同的生物过程。
哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与很多炎性病症有关，所述炎性病症包括偏头痛、类风湿关节炎、哮喘和炎性肠病，以及与呕吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)障碍如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑症(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁症(Science，1998，281，1640-1645)的调节有关。
在“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中综述了速激肽受体拮抗剂对下列疾病的有效性的证据：疼痛、头痛、特别是偏头痛、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、减轻吗啡戒断症、心血管的改变、水肿如热伤引起的水肿、慢性炎症性疾病如类风湿关节炎、哮喘/支气管高反应性和包括过敏性鼻炎在内的其它呼吸系统疾病、包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎在内的炎性肠病、眼损伤和眼部炎性疾病。
此外，神经激肽1受体拮抗剂正被开发用于治疗许多与速激肽，尤其是P物质过剩或失衡有关的生理障碍。其中涉及P物质的病症的例子包括中枢神经系统障碍如焦虑症、抑郁症和精神失常(WO 95/16679、WO95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽1受体拮抗剂还可用于治疗晕动病和诱发性呕吐。
另外，在The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3，190-195，1999中已描述了选择性神经激肽1受体拮抗剂对顺铂诱发的呕吐的减轻作用。
神经激肽-1受体拮抗剂用于治疗某些形式的尿失禁的有效性在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中进一步述及。
此外，US 5,972,938描述了通过施用速激肽受体如NK-1受体拮抗剂治疗精神免疫(psychoimunologic)或身心疾病的方法。
Life Sci.，(2000)，67(9)，985-1001中报道：星形胶质细胞可表达包括P物质在内的许多神经递质的功能性受体，P物质对CNS发育、感染和损伤中的反应性星形胶质细胞而言是一个重要的刺激物。在脑肿瘤中，源自星形胶质细胞的恶性胶质细胞被速激肽经由NK-1受体激发而释放出可溶性介质并增加它们的增殖率。因此，在癌症治疗中，选择性NK-1受体拮抗剂可用作治疗性方法以治疗恶性胶质瘤。
Nature(伦敦)(2000)，405(6783)，180-183中报道：NK-1受体基因被破坏的小鼠表现出吗啡奖赏性质的丧失。因此，NK-1受体拮抗剂可用于治疗成瘾性药物如阿片制剂和尼古丁的戒断症状并减轻对它们的滥用/成瘾。
已报道NK 1受体拮抗剂在创伤性脑损伤的治疗中也具有有益的作用(2000年10月17-20日于法国La Grange Motte举行的国际速激肽会议2000上，Nimmo教授的题为“神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂改善创伤性脑损伤后的神经病学结果”的口头报告(作者：A.J.Nimmo、C.J.Bennett、X.Hu、I.Cernak、R.Vink))。
本发明的化合物还可用于治疗老年男性中普遍存在的良性前列腺增生症(BPH)。BPH可以是进行性的并可导致尿潴留、感染、膀胱结石和肾衰。EP 01109853.0已经报道了该适应症。
式I化合物也可以以其前药的形式，例如以其N-氧化物的形式使用。前药可以增加本化合物在吸收、分布药动学和向脑部转运方面的优势的价值。
本发明的目的是式I化合物及其可药用的盐、上述化合物的制备、含有这些化合物的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防疾病尤其是先前所提及种类的疾病和障碍中的用途，或在制备相应药物中的用途。
按照本发明，最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍在内的那些疾病，例如通过施用NK-1受体拮抗剂以治疗或预防某些抑郁性疾病、焦虑症或呕吐。抑郁大发作被定义为至少两周的一段时间，在此期间，一天中的大部分时间和几乎每一天或者存在抑郁情绪或者丧失对所有事物或几乎所有活动的兴趣或愿望。
本文所述的术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，所述方法包括：
a)使式II的化合物
与OXONE反应
生成式I的化合物，
其中R1可以是氢或氟，
并且如果需要，将所得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
根据上述方法的变体，向2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基)-异丁酰胺的醇溶液如甲醇溶液中，加入OXONE或任何其它本领域专业人员熟知的适宜的氧化反应物，并将混合物在室温下搅拌约两天。纯化后得到所需的式I化合物，产率良好。
成盐反应是在室温下按照本身已知且任何本领域专业人员熟悉的方法进行的。不仅可得到无机酸盐，而且可得到有机酸盐。这种盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
下列图示和实施例1和2更为详细地阐述了制备式I化合物的方法。式III、IV、VIII和XII的起始物质是已知的或可根据本领域已知的方法制备。
在图示中，使用了下列缩略语：
PivCl            新戊酰氯
THF              四氢呋喃
TMEDA            N，N，N’，N’-四甲基乙二胺
DIPEA            N-乙基二异丙基胺
TMP              2，2，6，6-四甲基哌啶
OXONE         过一硫酸钾(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)
                        图示
Figure C0281511000091
在该图示中R1为氢或氟。
如先前所述，式I化合物及其可药用酸加成盐具有重要的药理学性质。已发现：本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
按照下文给出的试验方法对式I化合物进行了研究。
在感染了人NK-1受体(使用Semliki病毒表达系统)并用[3H]P物质放射标记(终浓度0.6nM)的CHO细胞中，评价了2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺对NK-1受体的亲和性。在含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和磷酰二肽(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行了结合测定。结合测定液由250μl膜混悬液(1.25×105个细胞/测定管)、0.125μl置换剂的缓冲液和125μl[3H]P物质组成。用至少七个浓度的化合物测定置换曲线。将测定管在室温下培养60分钟，之后在真空条件下用在PEI(0.3％)中预浸60分钟的GF/C过滤器迅速过滤管中内容物，并用2×2ml HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤。用闪烁计数法测定过滤器上残留的放射性强度。所有测定均一式三份地至少进行2次独立的实验。
化合物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺是CHO细胞中表达的重组人NK-1受体的强有力的且选择性的配体。它们对人NK-1受体的亲和性(pKi)分别为8.9和9.5，并且与其它神经激肽受体相比，它们对NK-1受体的选择性超出3个数量级。
通过研究其对表达重组人NK-1受体的CHO细胞中P物质诱导的钙离子内流的作用，进行了体外活性调查。在这些细胞中，P物质导致Ca2+的浓度依赖性内流，其可以用FLIPR技术测定。增加2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的浓度，P物质诱导的钙离子内流受到了抑制。这些数据表明：两个化合物都是人NK-1受体的拮抗剂。
在体内，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺可拮抗侧脑室(i.c.v.)注射NK-1受体激动剂引起的沙鼠的拍足行为(foot-tapping behavior)。按口服施用后抑制50％拍足行为计算的该化合物的剂量是0.8mg/kg。还测量了完全拮抗这一行为所需的血浆水平，发现完全阻断拍足行为所需的血浆总浓度为10ng/ml。类似地，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺也对NK-1激动剂引起的沙鼠的拍足行为具有拮抗作用。按口服施用后抑制50％拍足行为计算的该化合物的剂量为0.1mg/kg。完全阻断该行为所需的血浆总水平小于10ng/ml。
因此得出结论：2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺都是沙鼠中NK-1诱导行为的有效拮抗剂。
已经对两个化合物在大鼠和狗中的药动学参数进行了估算。在大鼠体内，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的终未半衰期为9小时，清除率为4.7ml/min/kg，分布体积为4l/kg且口服生物利用度为18％。在狗体内，该分子的半衰期为8小时，清除率为5ml/min/kg且分布体积是4l/kg。类似地，在大鼠体内，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的终末半衰期为21小时，清除率为0.3-1.2ml/min/kg，分布体积为0.7l/kg且口服生物利用度为61％。在狗体内，该分子的半衰期为56小时，清除率为1.4ml/min/kg且分布体积为1.5l/kg。
式I化合物以及其可药用的酸加成盐可例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。但是，也可经直肠例如以栓剂形式施用，或经胃肠外例如以注射溶液剂的形式施用。
式I的化合物及其可药用的酸加成盐可以与药学惰性的无机或有机赋形剂进行加工以生产片剂、包衣片、糖锭和硬明胶胶囊剂。例如对于片剂、糖锭和硬明胶胶囊剂，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作此类赋形剂。
用于软明胶胶囊剂的适宜的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液剂的适宜的赋形剂有例如、水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜的赋形剂有例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可以含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调整渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其它治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然在每种特殊情况下要符合个体要求。通常，口服施用情况下，每人约10至1000mg式I化合物的日剂量应该是合适的，尽管在必要时也可以超出以上上限。
以下实施例1和2阐述本发明而非对其进行限制。所有温度均以摄氏度表示。
                            实施例1
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)4-(5-硝基-吡啶-2-基)-硫代吗啉
于10分钟内向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶在200ml四氢呋喃的溶液中滴加32.5ml(315mmol)硫代吗啉。将反应混合物再回流2小时。冷却至室温后，在真空条件下除去溶剂并将残余物重新溶解于200ml乙酸乙酯中。用200ml 1N碳酸氢钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸镁)并使之蒸发，得到29.3g(定量)标题化合物，为黄色固体。
MS m/e(％)：225(M+，78)，152(100)，124(62)。
b)2.2-二甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺
向1.0g(4.4mmol)4-(5-硝基-2-吡啶基)-硫代吗啉于8ml乙醇和2ml水的混悬液中，加入1.5g(27mmol)铁粉。加入几滴3N的盐酸乙醚溶液并将反应混合物于85℃加热18小时。过滤混悬液，用每份10ml的乙醇将残余物洗涤5次。真空条件下使滤液蒸发，得到870mg紫色的油状物。
将该粗产物溶于10ml二氯甲烷中。搅拌下加入700mg(6mmol)新戊酰氯和860mg(7mmol)N-乙基二异丙基胺，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后，加入30ml水和3ml 1N盐酸溶液使pH达到1。分离有机层并用1N盐酸溶液洗涤水层，用碳酸钠将水层pH调至10并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(硫酸钠)、蒸发，得到630mg(51％)标题化合物，为紫色结晶。
MS m/e(％)：280(M+H+，100)。
c)N-(4-碘代-6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
在氩气氛下，将75g(268mmol)2，2-二甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺、187g(1.61mol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和85g(604mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶于750ml四氢呋喃中的溶液在干冰浴中冷却至-65℃。于30分钟内逐滴加入805ml(1.29mol)1.6N正丁基锂的己烷溶液。使反应混合物升温至-15℃并在此温度下搅拌3小时。再次冷却至-70℃后，于2小时内逐滴加入354g(1.40mol)碘(溶于1000ml四氢呋喃中)并继续搅拌1小时。将混悬液升温至-60℃并倒入1000ml 30％的五水合硫代硫酸钠溶液中。然后，加入750ml叔丁基甲基醚并分离出有机层。用每份750ml的叔丁基甲基醚将水层萃取3次，并将合并的有机相干燥(硫酸钠)、蒸发。用快速色谱法处理得到68.9g(63％)标题化合物，为浅棕色结晶。
MS m/e(％)：406(M+H+，100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺
将4.05g(10.0mmol)N-(4-碘代-6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、54ml甲苯、16ml 2N碳酸钠溶液、347mg(0.3mmol)四(三苯基膦)钯(0)、67mg(0.3mmol)乙酸钯(II)和1.50g(11.0mmol)邻-甲苯硼酸的混合物在氩气下、于80℃加热18小时。冷却至室温后，分离水相并用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机层用50ml盐水洗涤、干燥(硫酸钠)并使之蒸发。用快速色谱法进行纯化，得到3.57g(定量)标题化合物，为浅棕色固体。
MS m/e(％)：392(M+Na+，4)，370(M+H+，100)。
e)6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺
将3.45g(9.3mmol)2，2-二甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺于95ml 3N盐酸溶液中的混悬液在氩气下于110℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温、用两份每份100ml的乙醚洗涤并用Celite过滤。滤液用20ml水稀释，并在冰冷却下加入28％氢氧化钠溶液将pH调至11。用三份每份100ml的二氯甲烷萃取产物。合并有机层并用50ml盐水洗涤、干燥(硫酸钠)并使之蒸发，得到2.53g(95％)标题化合物，为棕色固体。
MS m/e(％)：286(M+H+，100)。
f)甲基-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺
向2.46g(8.6mmol)6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺在38ml四氢呋喃中的溶液中加入2.38g(17mmol)碳酸钾(溶于25ml水中)和1.03g(9.5mmol)氯代甲酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌1小时并蒸发除去四氢呋喃。水层用每份50ml的二氯甲烷萃取两次，将有机层干燥(硫酸钠)并在真空下蒸发。将残余的油状物溶于30ml四氢呋喃，并于30分钟内加入7.4ml(2.6mmol)3.5M氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠的甲苯溶液。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至0℃后，逐滴加入7.5ml 1N氢氧化钠溶液。真空下除去四氢呋喃并加入10ml水。水层用每份20ml的二氯甲烷萃取两次，合并有机层并使之干燥(硫酸钠)、蒸发，用快速色谱法纯化，得到2.37g(92％)标题化合物，为黄色固体。
MS m/e(％)：300(M+H+，100)。
g)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺
将2.32g(7.7mmol)甲基-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)胺和1.50g(11.6mmol)N-乙基二异丙基胺的20ml四氢呋喃溶液用冰浴冷却，并逐滴加入2.72g(8.5mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发。将残余物悬浮于200ml 1N碳酸钠溶液中并用每份200ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机层并使之干燥(硫酸钠)、蒸发。残余物用乙醇结晶，得到3.60g(80％)标题化合物，为白色结晶。
MS m/e(％)：582(M+H+，100)。
h)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向1.00g(1.72mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺的10ml甲醇溶液中加入1.59g(2.58mmol)OXONE。室温下搅拌2天后，依次加入5ml 38％亚硫酸氢钠溶液和20ml饱和碳酸钠溶液，并在真空下除去甲醇。残余物用25ml水稀释、用三份每份25ml的二氯甲烷萃取。合并有机层并使之干燥(硫酸钠)，用快速色谱法纯化并用乙醇结晶，得到980mg(93％)标题化合物，为白色结晶。M.p.200-201℃。
MS m/e(％)：636(M+Na+，20)，614(M+H+，100)。
                      实施例2
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照上述制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的方法，在步骤d)中使用4-氟-2-甲基-苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，得到产率相当的标题化合物，为白色结晶，M.p.162.1-163.6℃。
                      实施例A
按常规方法制备具有以下组成的片剂：
                               mg/片
活性物质                       5
乳糖                           45
玉米淀粉                       15
微晶纤维素                     34
硬脂酸镁                       1
               片重            100
                    实施例B
制备了具有以下组成的胶囊剂：
                               mg/胶囊
活性物质                       10
乳糖                           155
玉米淀粉                       30
滑石粉                         5
            胶囊填充重量       200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉先于搅拌器中、然后于粉碎机中混合。将混合物转移回搅拌器中，向其中加入滑石粉并充分混合。用机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。
                    实施例C
制备了具有以下组成的栓剂：
                            mg/栓剂
活性物质                    15
栓剂基质                    1285
            总计            1300
将栓剂基质熔于玻璃或钢制容器中，充分混合并冷却至45℃。然后，向其中加入微粉化的活性物质，搅拌至其完全分散。将混合物倾倒入大小适宜的栓剂模具中，放置使其冷却，然后从模具中取出栓剂，并将其独立包装于蜡纸或金属箔中。
                实施例D
注射溶液剂可以具有以下组成，并按常规方法制备：
活性成分                1.0mg
1N HCl                  20.0μl
乙酸                    0.5mg
NaCl                    8.0mg
苯酚                    10.0mg
1N NaOH                 适量至pH5
H2O                    适量至1ml

Claims (10)

1.式I化合物及其可药用的酸加成盐，
其中R1为氢或氟。
2.权利要求1的式I化合物，其中所述化合物为2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
3.权利要求1的式I化合物，其中所述化合物为2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
4.一种药物，其含有权利要求2或3所述的式I化合物和可药用的赋形剂。
5.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，所述方法包括使式II的化合物
与OXONE反应，生成式I的化合物，
Figure C028151100003C1
其中R1可以是氢或氟，
并且如果需要，将所得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
6.权利要求1、2或3的任一项的式I化合物，其通过权利要求6所述的方法或通过等同的方法制备。
7.权利要求6的式I化合物在制备用于治疗与NK-1受体有关的疾病的药物中的用途。
8.权利要求1至3的任一项的式I化合物在制备用于治疗与NK-1受体有关的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的根据权利要求1至3的任一项的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗偏头痛、类风湿关节炎、哮喘、支气管高反应性、炎性肠病或用于治疗包括下列病症的疾病：帕金森氏病、焦虑症、抑郁症、疼痛、头痛、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、水肿、过敏性鼻炎、局限性回肠炎、眼损伤、眼部炎性疾病、精神失常、晕动病、诱发性呕吐、呕吐、尿失禁、精神免疫疾病或身心疾病、癌症、得自阿片或尼古丁的成瘾性药物的戒断症状、创伤性脑损伤或良性前列腺增生症。
10.权利要求8或9的式I化合物的用途，用于制备用来治疗抑郁症、焦虑症或呕吐的药物。
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