JP2019527724A - 抗微生物化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、R1は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであり、
R2は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであり、
R3は、任意のアミノ酸側鎖であり、R4は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、結合して5員複素環を形成し、
R5は、1つ以上の置換基で任意に置換された6員環であり、
ここで、置換基または各置換基は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6、またはNR6R7であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
X1または各X1は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6またはNR6R7から選択され、
X2または各X2は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6またはNR6R7から選択され、
R6または各R6は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
R7または各R7は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
かつ/あるいはR6およびR7は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ以上の置換基で任意に置換された3〜7員環を形成し、ここで、置換基または各置換基は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、C(O)R10、SR10、SO2R10、OR10またはNR10R11であり、
R10または各R10は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
R11または各R11は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
pは、1、2、3、4または5であり、
R8およびR9は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは結晶多形が提供される。
X1は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの任意のハロゲンであってもよい。好ましくは、X1は塩素またはフッ素である。好ましい実施形態では、mが1であり、X1が7位の炭素に結合した塩素である。
qは、0、1、2、3または4であり、
rは、0、1、2または3であり、
sは、0、1、2、3、4または5であり、
X3は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6またはNR6R7である。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、mおよびnは、上記で定義した通りであり、
R12は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルである、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法が提供される。
式中、R3、R4およびR5は、上記で定義した通りであり、
R13は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルである、化合物を調製する方法であって、式(V):
脱離基で置換され、かつ1つ以上のさらなる置換基で任意に置換されたベンゼン、ピリジンまたはピリミジンと接触させることを含み、
ここで、さらなる置換基または各さらなる置換基は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6、またはNR6R7であり、R6およびR7は、上記で定義した通りであり、
反応が密閉容器中で行われることを特徴とする、方法が提供される。
式中、R1は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであり、
R2は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであり、
R3は、任意のアミノ酸側鎖であり、R4は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、結合して5員複素環を形成し、
R5は、1つ以上の置換基で任意に置換された6員環であり、
ここで、置換基または各置換基は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6、またはNR6R7であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
X1または各X1は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6またはNR6R7から選択され、
X2または各X2は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6またはNR6R7から選択され、
R6または各R6は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
R7または各R7は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
かつ/あるいはR6およびR7は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成し、
pは、1、2、3、4または5であり、
R8およびR9は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは結晶多形が提供される。
実施例1:化合物の合成
融点は、解放毛細管において、Stuart SMP30デジタル融点装置を使用して決定され、補正されていない。周囲プローブ温度(公称295K)で、溶媒として重水素化クロロホルム(CDCl3)かあるいはヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用し、Bruker Avance−III−400(1H=400.06MHz;19F=376.4MHz;13C=100.6MHz)にNMRスペクトルが記録された。化学シフト(δ)は、内部基準としてppm対TMS(1H NMR、13C NMR)で示される。結合定数は、ヘルツ(Hz)で示される。LC ES MS(陽イオン)は、Acquity UPLC(Waters Corp.)を装備したQToF Premier質量分析計で実施された。LC分離は、0.6mL/分で、100%水性(水中0.1%ギ酸)〜100%有機(アセトニトリル中0.1%ギ酸)の逆相勾配を使用して、C18 BEHクロマトグラフィーカラム(2.1mm×100mmおよび1.7um粒度)で達成された。Supelco.S−A(254nMでの蛍光指示薬)(Sigma−Aldrich Chemie GmbH Riedstr.2D−8955T,Steinheim 497329−970,Germany)のシリカゲルプレートを、TLC試験に使用した。Sigma−Aldrich(The Old Brickyard,Gillingham,SP8 4JL.UK)のシリカゲル(70〜230メッシュ)を使用して、カラムクロマトグラフィーを実施した。試薬もSigma−Aldrichから入手し、さらに精製することなく使用した。
細胞をATCCから入手し、ウイルス調製物を40%(V/V)グリセロールを通して1回遠心分離して、感染細胞から産生されたインターフェロンを除去した。増殖培地は、10%(v/v)ウシ胎児血清(FCS)を有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)であり、ウイルス維持培地はDMEM+2%(v/v)FCSであった。
A549細胞およびHeLa細胞を使用して、50%コンフルエントになるまで増殖させて一連の96ウェルプレートに播種し、化合物の2倍連続希釈を、100μMの化合物で開始して対照としてDMSO(のみ)を用いて各細胞株に対して行った。使用した培地は、DMEM+2%FCS(ウイルス増殖用の通常の培地)であった。
A549細胞およびHeLa細胞を使用して、50%コンフルエントになるまで増殖させて一連の96ウェルプレートに播種し、化合物の2倍連続希釈を、100μMの化合物で開始して対照としてDMSO(のみ)を用いて各細胞株に対して行った。使用した培地は、DMEM+2%FCS(ウイルス増殖用の通常の培地)であった。
ベロ細胞を、1ウェル当たり4×104細胞の濃度で、3%FCSを加えたオプティメム(Optimem)を100μL容量用い、96ウェルプレートに播種した。37℃で、加湿した5%CO2の雰囲気下で一晩培養した後に、細胞の単層は、ほぼ90%融合しているはずである。化合物2を、U型底の96ウェルプレートに入れ、予め加温した、血清を含まない(SF)オプティメム中で、滴定した。DMSO溶液中の化合物につき、最初に100%DMSOでの滴定を行い、それぞれ、SF培地中における4%DMSOでの最終濃度x2まで各濃度量加え、その後、最終のウイルスを含むDMSO濃度として2%となるように、ウイルスと混合した。次いで、培地を細胞から取り除き、PBS(100μl/ウェル)で置き換えた。保存したRSVを、自然に解かし、SFオプティメム培地に、4000PFU/mLになるように希釈した。等量のウイルスを滴定プレート上の化合物に加えた。細胞から、PBSを取り除いた後、ウイルス/化合物の溶液(50μL/ウェル)で、接種した。細胞を、37℃で、加湿した5%CO2の培養器で、2時間培養して、感染させた。接種材料を取り除き、培地(オプティメム+1%FCS)を、細胞に加えた(100μl/ウェル)。細胞は、その後48時間、37℃で、5%CO2を入れた加湿培養器で培養した。
培地を細胞から取り除き、単層をPBSで洗浄した。細胞を、20分間、−20℃で、氷冷したPBS(100μl/ウェル)中の80%アセトンを用いて、定着処理した。定着剤を取り除き、細胞を反転したプレートで、30分間乾燥させた。細胞(150μL/ウェル)に、ブロッキング溶液(PBS−T中に5%スキムミルク粉末含有)を加え、プレートを、室温で、30分間培養した。ブロッキング溶液を除去し、プレートを、PBS−Tで一回洗浄した。ブロッキング溶液中の一次抗体を、プレート(50μl/ウェル)に加え、37℃で、1時間培養した。その後プレートを、PBS−Tで3回洗浄した。ブロッキング溶液中の二次抗体をプレート(50μL/ウェル)に加え、暗がりで、37℃で1時間培養した。このプレートを洗浄し、10分間乾燥させた。プレートを、オディッセイイメージャー(Odyssey Imager)(Li−Cor Biosciences)を用い、800nMチャンネルで、中適度の品質の42μMの解像度、レベル5の強度でスキャンした。
得られた画像を保存し、コンピュータイメージングソフトウェアを用いてプラーク数をカウントした。化合物のIC50値は、Graphpad Prismソフトウェアを使用して得られた用量反応曲線[3変数log(阻害剤)対反応]から誘導した。
MTT細胞毒性アッセイ
ベロ細胞を、1ウェル当たり1×104細胞の濃度で、1%FBSを加えた100μL容量のオプティメム(Optimem)培地中、96ウェルプレートに播種した。37℃で、加湿した5%CO2の雰囲気下で一晩培養した後に、細胞の単層は、ほぼ90%融合しているはずである。化合物2を、U型底の96ウェルプレートに入れ、予め加温した、血清を含まない(SF)オプティメム中で、滴定した。DMSO溶液中の化合物につき、最初に100%DMSOでの滴定を行い、それぞれ、4%DMSOでの最終濃度x2まで各濃度量加えた。次いで、培地を細胞から取り除き、滴定した化合物(100μl/ウェル)で置き換えた。細胞を、加湿した5%CO2雰囲気で、37℃で48時間インキュベートした。
結果は、化合物1、2および4がRSVを治療するために使用され得ることを示す。さらに、化合物は、非毒性濃度でも有効である。化合物が、タンパク質部位に直接結合し、ウイルスの複製を阻害すると考えられる。
NIH(Rockville、MD、USA)から入手したMDR1−MDCK細胞を、継代数6〜30の間で使用する。細胞を3.4x105細胞/cm2でMillipore Multiscreen Transwellプレートに播種する。細胞をDMEMで培養し、培地を3日目に交換する。4日目に透過性試験を行う。細胞培養およびアッセイインキュベーションを、相対湿度95%、5%CO2雰囲気下、37℃で行う。アッセイの日に、37℃に昇温した所望のpHのハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で側底面および先端面を2回すすぐことにより単層を調製する。次いで、細胞を先端区画および側底区画両方で所望のpHのHBSSと40分間インキュベートし、生理学的パラメーターを安定させる。
プールされたヒト肝ミクロソーム(プールされた男性および女性のもの)、プールされたラット肝ミクロソーム(オスのSprague Dawleyラット)およびプールされたイヌ肝ミクロソーム(オスのビーグル犬)を、信頼できる商業的供給業者から購入し、使用前に−80℃で保存する。
化合物2の薬物動態評価を、雄のCD−1マウスにおいて静脈内(IV)および経口(PO)投与後に行った。静脈内投与のために、化合物を、40:60のDMA:生理食塩水に溶かした溶液に処方し、尾静脈を介して1mg/kgで投与した。経口投与のために、化合物を、1%メチルセルロースおよび0.1%Tween80を含有する水に溶かした懸濁液に処方し、経口胃管栄養法により10mg/kgで投与した。IV投与後1分〜24時間の間の10の時点、およびPO投与後5分〜24時間の間の9の時点で、血液試料を末梢麻酔(イソフルラン)下の心臓穿刺により採取した(各時点につきn=3)。遠心分離によって血漿を直ちに得て、得られた試料を分析まで凍結した。試料を、化合物を対照血漿にスパイクすることによって調製した検量線と共に、続いてアセトニトリルを用いた血漿タンパク質の沈殿による定量分析のために調製した。分析は、エレクトロスプレーイオン化(Agilent 6550システム)を使用して、飛行時間型質量分析と組み合わせた超高速液体クロマトグラフィー(Agilent 1290システム)によって行われた。薬物動態パラメーターは、Phoenix WinNonlin v6.4を使用して、平均濃度データの非コンパートメント分析によって決定した。得られたデータを表6に示す。
試薬を、商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。無水反応は、オーブン乾燥ガラス器具中、窒素雰囲気下で実施した。TLCは、254nMの蛍光指示薬を用いたアルミニウム裏打ちシリカゲルプレート(平均細孔径60Å)で実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、KP−Sil、UltraまたはKP−NHカラムを使用してBiotage Isolera Oneシステムを用いて行った。NMRスペクトルは、周囲プローブ温度(公称295K)で、400MHz分光計で記録した。化学シフト(δ)は、ppmで与えられ、溶媒の残留ピークを内部標準として使用することによって較正される(CDCl3,δH=7.26ppm,δC=77.16ppm;DMSO−d6,δH=2.50ppm,δC=39.52ppm)。結合定数は、ヘルツ(Hz)で示される。LRMSは、APCIまたはESIイオン源のいずれかを備えたAdvion Plate Express expressionLコンパクト質量分析計を使用して記録した。
中間体:
3A:2−[(2,3,5,6−テトラフルオロピリジン−4−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
化合物5:(2S)−N−[(3S)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−1−(2,3,5,6−テトラフルオロピリジン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
2−{[6−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}酢酸tert−ブチル
細胞をATCCから入手し、ウイルス調製物を40%(V/V)グリセロールを通して1回遠心分離して、感染細胞から産生されたインターフェロンを除去した。増殖培地は、10%(v/v)ウシ胎児血清(FCS)を有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)であり、ウイルス維持培地はDMEM+2%(v/v)FCSであった。
RSVプラーク減少アッセイは、RSV感染の異なる病巣における感染単位の数の定量化を可能にする感染性アッセイである。これは、他の点では健康な組織培養細胞の単層内の特異的抗体染色によって検出されるウイルス抗原のゾーンによって示される。各プラークは単一の感染性ウイルス粒子に由来するので、抗ウイルス効果の正確な計算は、抗ウイルス化合物の存在下および非存在下でプラークを計測することによって得られ得る。HEp−2細胞(ATCC、CCL23)をフラスコで継代し、抗生物質を含有し、10%FBSを補充したDMEM中、96ウェルプレートに播種した。接種中およびその後のインキュベーション中に、3%FBSを含有するDMEM中で細胞を培養した。100プラーク形成単位(PFU)/ウェルのRSV(RSV A2 VR−1540)を、10段階希釈の化合物と混合した。続いて、100μLのウイルス/化合物混合物を、コンフルエントなHEp−2細胞単層に添加した。細胞およびウイルス/化合物混合物を、加湿した5%CO2インキュベーターにおいて、35℃で1日間インキュベートした。
10%ウシ胎児血清(FBS)を補充した培地中のHepG2細胞を、4×105細胞/ウェルで、白色壁96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。播種後24時間で培地を除去し、2%FBSを補充した、並行のウイルスプラークアッセイで試験したものと等しい最終化合物濃度を含有する培地と交換した。さらに48時間インキュベートした後、CellTox(商標)Green(Promega)キットを使用して細胞毒性を測定し、GloMax(登録商標)Explorer System(Promega)の適切なプロトコルを使用して発光を読み取った。分析中、DMSO含有ウェルを陰性対照として使用し、溶解した細胞を陽性対照として使用した。
結果は、上記試験化合物がRSVを治療するために使用され得ることを示す。さらに、化合物は、非毒性濃度でも有効である。
本明細書に記載の化合物は、RSVの阻害剤であることが示された。さらに、化合物は、非毒性濃度でも有効である。これらの化合物の1つ(化合物2)は、マウスにおいて経口で生物学的に利用可能である。
Claims (25)
- 式(I):
式中、R1は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであり、
R2は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであり、
R3は、任意のアミノ酸側鎖であり、R4は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであるか、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、結合して5員複素環を形成し、
R5は、1つ以上の置換基で任意に置換された6員環であり、
前記置換基または各置換基は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6、またはNR6R7であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
X1または各X1は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6またはNR6R7から選択され、
X2または各X2は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6またはNR6R7から選択され、
R6または各R6は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
R7または各R7は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
かつ/あるいはR6およびR7は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ以上の置換基で任意に置換された3〜7員環を形成し、ここで、前記置換基または各置換基は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、C(O)R10、SR10、SO2R10、OR10またはNR10R11であり、
R10または各R10は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
R11または各R11は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
pは、1、2、3、4または5であり、
R8およびR9は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは結晶多形。 - R1、R2およびR4が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- mが0であり、かつnが0である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、システイン側鎖ではない、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、イソプロピルまたはベンジルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、フェニル基である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのX3基がハロゲンであり、かつ前記ハロゲンまたは各ハロゲンが好ましくはフッ素である、請求項9に記載の化合物。
- 3つのX3基がフッ素であり、1つのX3基が、フッ素、OEt、SO2MeおよびNR6R7から選択され、R6およびR7が、それぞれエチルであるか、またはR6およびR7が、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成し、前記置換基または各置換基が、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、C(O)R10、SR10、SO2R10、OR10またはNR10R11である、請求項10に記載の化合物。
- X3が、ハロゲンまたはSO2R6である、請求項12に記載の化合物。
- 治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは結晶多形。
- 微生物感染症の治療、改善、または予防に使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは結晶多形。
- 前記微生物感染症が、ウイルス感染症を含む、請求項17に記載の使用のための化合物。
- 前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)である、請求項18に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは結晶多形と、薬学的に許容されるビヒクルと、を含む、薬学的組成物。
- 請求項20に記載の組成物を作製するためのプロセスであって、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは結晶多形と、薬学的に許容されるビヒクルと、を接触させることを含む、プロセス。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、式(II):
R2は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであり、
R3は、任意のアミノ酸側鎖であり、R4は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、結合して5員複素環を形成し、
R5は、1つ以上の置換基で任意に置換された6員環であり、
前記置換基または各置換基は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6、またはNR6R7であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
X1または各X1は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6またはNR6R7から選択され、
X2または各X2は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6またはNR6R7から選択され、
R6または各R6は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
R7または各R7は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
かつ/あるいはR6およびR7は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成し、
pは、1、2、3、4または5であり、
R8およびR9は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成し、
R12は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルである、方法。 - R12が、水素である、請求項22に記載の方法。
- 式(IV):
式中、R3は、任意のアミノ酸側鎖であり、R4は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、結合して5員複素環を形成し、
R5は、1つ以上の置換基で任意に置換された6員環であり、
ここで、前記置換基または各置換基は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6、またはNR6R7であり、
R13は、HまたはC1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニルである、
化合物を調製する方法であって、式(V):
脱離基で置換され、かつ1つ以上のさらなる置換基で任意に置換されたベンゼン、ピリジンまたはピリミジンと接触させることを含み、
前記さらなる置換基または各さらなる置換基は、独立して、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、ハロゲン、SR6、SO2R6、OR6、またはNR6R7であり、
R6または各R6は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
R7または各R7は、独立して、水素、C1−5の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、C2−4メタンスルホニルアルキル、C2−4ジアルキルアミノアルキルおよび
かつ/あるいはR6およびR7は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成し、
pは、1、2、3、4または5であり、
R8およびR9は、独立して、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成し、
前記反応が密閉容器中で行われることを特徴とする、方法。
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