JPH09505595A - 心臓不整脈の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ベンゾジアゼピン類縁体が心臓の異常を治療する上で有用であることが認められた。

Description

【発明の詳細な説明】 心臓不整脈の治療方法 発明の背景 心臓不整脈は、心筋梗塞および心不全などの心臓疾患に対する合併症として起 こる場合が多い。重大な場合には、不整脈によって心室細動が生じ、突然死を起 こすこともある。 現在、各種抗不整脈薬が市販されているが、十分な効果と高い安全性を併せ持 つものはまだ得られていない。例えば、ヴォーン−ウィリアムス（Vaughan-Will iams）の分類（E.Sandoe，E．Flensted-Jensen，K,Olesen編によるCardiac Arrh ythmias中の「Classification of antiarrhythmic drugs」；Sweden，Astra，So dertalje，pp.449-472，1981）によるクラスＩの抗不整脈薬は、活動電位上昇の 最大速度（Ｖ_max）の選択的阻害を起こすものであるが、心室細動を防止するに は不十分である。さらに、その種の薬剤は安全性に関する問題、すなわち、心筋 の収縮性の低下を引き起こし、悸動伝導の阻害による不整脈を起こす傾向を有す る。β−アドレナリン受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬はそれぞれクラスII およびクラスIVに属するものであるが、それら薬剤には、効果がある種の不整脈 に限定さ れるかあるいは心血管疾患を有するある種の患者については心機能抑制性を持つ ために禁忌であるという欠点を有している。もっとも、それら薬剤の安全性は、 クラスＩの抗不整脈薬よりは高い。 クラスIIIの抗不整脈薬は、Ｖ_maxをあまり抑制せずに活動電位期間の選択的延 長を起こす薬剤である。このクラスに入る市販薬剤は数が限られている。ソタロ ールおよびアミオダロンなどの例が、興味深いクラスIIIの性質を有することが 明らかになっているが（Singh B.N.，Vaughan Williams E.M．″A third class of anti-arrhythmic action: effects on atrial and ventricular intracellul ar potentials and other pharmacological actions on cardiac muscle of MJ 1999 and AH3747″，Br J．Pharmacol 1970; 39; 675-689 ；及び同著者“The e ffect of amiodarone，a new anti-anginal drug, on cardiacmuscle”，同誌19 70；39:657-667）、それらは選択的クラスIII薬剤ではない。ソタロールは、心 機能抑制を起こす可能性があって一定の感受性患者では禁忌であるクラスIIの効 果も有する。アミオダロンも、多くの電気生理学的作用を有し、副作用によって 極めて制限の大きいものであることから、選択的クラ スIII抗不整脈薬ではない（Nademanee，K．″The Amiodarone Odessey″．J，Am ，Coll．Cardiol．1992; 20:1063-1065，）。このクラスの薬剤は、心室細動を 防止する上で有効であると予想される。定義によれば、選択的クラスIII薬剤は 、クラスＩの抗不整脈薬の場合に見られるような活動電位伝導の阻害による心筋 機能抑制または不整脈誘発を起こさない。 クラスIII薬は、心臓の活動電位期間を長くすることで心筋の不応性を高める 。理論的には、心臓の活動電位延長は、内向（inward）電流（すなわち、Ｎａ⁺ またはＣａ²⁺の電流；以下、それぞれＩ_NaおよびＩ_Caと称する）を高めるか、あ るいは外向（outward）再分極カリウム（Ｋ⁺）電流を低下させることによって達 成できる。遅延整流（rectifier）（Ｉ_K）Ｋ⁺電流は再分極プロセス全体に関与 する主要な外向電流であるが、一時外向（Ｉ_to）Ｋ⁺電流および内向整流（Ｉ_Kl ）Ｋ⁺電流はそれぞれ再分極の開始期および終了期を急速なものとするものであ る。細胞電気生理学的研究により、Ｉ_Kは薬理学的および動力学的に異なる２つ のＫ⁺電流サブタイプ、すなわちＩ_Kr（急速な活性化および不活化）およびＩ_Ks （遅い活性化および不活化）からなる。ｄ−ソタロール、ドフェチリド（ＵＫ −６８７９８）、アルモカラント（Ｈ２３４／０９）、Ｅ−４０３１およびメタ ンスルホンアミド−Ｎ−［１’−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ− ２（Ｒ）−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ［ ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］，（＋）−，モ ノクロライドなどの現在開発中のクラスIII抗不整脈薬は、専らではないとして も、主としてＩ_Krを遮断する。アミオダロンはＩ_Ksの遮断薬であるが（Balser J .R．Bennett，P.B.，Hondeghem，L.M.およびRoden，D,M.'Suppression of time- dependent outward current in guinea pig ventricular myocytes: Actions of quinidine and amiodarone．Circ．Res．1991，69:519-529）、それはＮａ⁺電 流およびＣａ²⁺電流をも遮断し、甲状腺機能に作用する、非特異的アドレナリン 作動性遮断薬であり、しかも酵素ホスホリパーゼの阻害薬として作用する（Nade manee，K.前出）。従って、その不整脈治療法は不確実である。 開発中であることが知られているほとんどのクラスIII薬剤は、主としてＩ_Kr を遮断する。これら薬剤は、心拍数が小さい場合には前不整脈（proarrhythmia ）の危険性が高くなる傾向性を 有する。例えば、それらの化合物を使用した場合に、トルサード・ド・ポアント が認められている（Roden，D.M.″Current Status of Class III Antiarrhythmi c Drug Therapy″，Am J.Cardiol，1993; 72 44B-49B）。この低心拍数時の効 果上昇は「逆心拍数依存性」と称され、心拍数から独立の作用または心拍数依存 性の作用とは対照的なものである（Hondeghem，L.M．″Development of Class I II Antiarrhythmic Agents．J.Cadiovasc．Cardiol．20(Suppl.2): S17-S22）。 文献的には多くの抗不整脈薬が報告されており、その例としては以下の文献に 開示されたものがある。 （１）ＥＰ−Ａ−Ｏ ３９７１２１−Ａ （２）ＥＰ−Ａ−Ｏ ３００９０８−Ａ （３）ＥＰ−Ａ−Ｏ ３０７１２１ （４）米国特許４６２９７３９号 （５）米国特許４５４４６５４号 （６）米国特許４７８８１９６号 （７）欧州特許出願８８３０２５９７．５号 （８）欧州特許出願８８３９２５９８．３号 （９）欧州特許出願８８３０２２７０．９号 （10）欧州特許出願８８３０２６００．７号 （11）欧州特許出願８８３０２５９９．１号 （12）欧州特許出願８８３００９６２．３号 （13）ＥＰ−Ａ−Ｏ ２３５７５２ （14）ドイツ国特許公開３６３３９７７ （15）米国特許４８０４６６２号 （16）米国特許４７９７４０１号 （17）米国特許４８０６５５５号 （18）米国特許４８０６５３６号 （19）米国特許５０３２５９８号 （20）米国特許５０３２６０４号 かなりの進歩が遂げられたにもかかわらず、現在もなお、心臓不整脈を治療す る新たな方法に対する要求がある。現在入手可能な抗不整脈薬に固有の副作用を 克服する努力の一環として、Ｉ_Ksの遮断を通じて不整脈を治療する化合物を提供 する。発明の目的 従って、本発明の目的は、心臓不整脈に対する活性を有することがこれまで知 られていなかった化合物を用いて、その状態を治療する方法を提供することにあ る。別の目的は、心臓不整 脈の新たな治療方法を提供することにある。さらに別の目的は、心臓不整脈の治 療に用いられる医薬製剤およびその製造方法を提供することにある。本発明の上 記その他の目的は、以下の説明から明らかになるであろう。発明の要旨 遅く活性化する遅延整流カリウム（Ｋ⁺）電流（Ｉ_Ks）の遮断を含む哺乳類に おける心臓不整脈の治療方法を提供する。 その治療方法を具体的に示す化合物には、Ｉ_Ks電流を遮断することで心臓不整 脈治療に有効な１，４−ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン誘導体がある 。 さらに、１μＭ以下の濃度で（ＩＣ₅₀）単離筋細胞で測定したＩ_Ksを選択的に ５０％遮断し、Ｉ_Kr、Ｉ_Kl電流遮断の１０倍以上の選択比を示す化合物によって 、心拍数が上昇するにつれて同等以上に良好に心臓不応期を延長させる治療が行 われ、心拍数から独立の治療または心拍数依存性治療となることが認められてい る。 下記一般式のベンゾジアゼピン類縁体 （式中、Ａは飽和または不飽和の炭素６員環、またはＮまたはＮとＯを含む複素 ６員環であり、ＹはＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹、 または であり、 Ｒ¹は であり、 ｎは０または１であり、ＸはＯまたは−ＣＨ₂Ｒであり、Ｒ²はＲまたは−ＣＯ ＮＨＳＯ₂Ｒであり、Ｒは直鎖または分岐のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-3アルキル アミンであり、そのアミノ基はＣ_1-3アルキルによってモノ置換またはジ置換さ れていても良い） は、心臓不整脈の治療に有用であることが認められた。詳細な説明 遅く活性化する遅延整流カリウム（Ｋ⁺）電流（Ｉ_Ks）の遮断を含む哺乳類に おける心臓不整脈の治療方法を提供する。 その治療方法を具体的に示す化合物には、Ｉ_Ks電流を遮断することで心臓不整 脈治療に有効な、１，４−ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン誘導体があ る。 さらに、１μＭ以下の濃度で（ＩＣ₅₀）単離筋細胞で測定したＩ_Ksを選択的に ５０％遮断し、Ｉ_Kr、Ｉ_Kl電流遮断の１０倍以上の選択比を示す化合物によって 、心拍数が上昇するにつれて同等以上に良好に心臓不応期を延長させる治療が行 われ、心拍数から独立の治療または心拍数依存性治療となることが認められた。 本発明に従って使用される化合物のうちのいくつかは、それ自体がガストリン およびコレシストキニン（ＣＣＫ）の拮抗薬として公知である。本発明には、そ れら化合物のラセミ混合物、分離されたＲ体およびＳ体のエナンチオマー、さら に好ましくはＲ体エナンチオマーが含まれる。本発明による好適な化合物の例は 、米国特許４８２０８３４号、ＥＰ−Ａ−０４３４３６０およびＥＰ−Ａ−０４ ３４３６９に開示されている。いくつかの好ましい化合物の例を以下に列記した 。 １．３（Ｒ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニル アミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− オン ２．３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニル アミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３．Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 ４．（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニ ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニ ル）尿素 ５．Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３− （イソプロピルスルホニルアミノカルボニル）フェニル］尿素（本明細書の実施 例２） ６．Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３（Ｒ，Ｓ）−（（（３−メチルフェニル）ア ミノ）カルボニル）アミノ）−１，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル） −２−オキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニルメチルアミン ７．（Ｒ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ８．Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）− Ｎ’−（ｍ−メチルフェニル）尿素 ９．（±）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４− ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−１Ｈ−インドール −２−カルボキサミド 10．Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド 11．（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノエチル）−５−（２−フルオロフェ ニル）−１，３−ジヒドロ−３−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル ）メチル）−２Ｈ−ベンゾジアゼピン−２−オン 12．Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−モルホリ ノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−３−メチルフェニ ル尿素 別のベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン誘導体で、Ｉ_Ks電流を遮断する ことが認められたものがある。その電流を遮断することのできる代表的な化合物 は、後述する実施例に示す。 ある種の化合物は、Ｉ_Ks電流の選択的遮断を示すことが明ら かになった。その化合物の例としては、以下のものがある。 ａ．（３ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフ ェニル）−尿素 ｂ．（３Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェ ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェ ニル）−尿素 ｃ． Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（ ３−メチルフェニル）−尿素 ｄ．（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−クロ ロフェニル）プロパンアミド ｅ．（３ＲＳ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル −５−フェニル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル） プロパンアミド ｆ．（−）−３−カルボヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１− メチル−２−オキソ−４−オキシド−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ｇ．（＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニ ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ヘキサンアミド ｈ．（＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニ ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ペンタンアミド ｉ．Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシル］プロパン アミド ｊ．Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニ ル）プロパンアミド ｋ．Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４− メトキシフェニル）−２−プロペンアミド ｌ．（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ プロパンアミド ｍ．（＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１− メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］プロパンアミド ｎ．（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（２，４− ジクロロフェニルチオ）−アセトアミド ｏ．（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３ −（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド ｐ．（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−フェニルブ タンアミド ｑ．（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−５−メチル−３ −フェニルイソキサゾール −４−カルボキサミド ｒ．Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−メトキシ フェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［２，４−ジ クロロフェニル］プロパンアミド ｓ．Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−エチル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プ ロパンアミド ｔ．Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２， ４−ジクロロフェニル）−２−プロペンアミド 上記の例示化合物の抗不整脈薬としての有用性は、in vitroでのモルモットの 単離心室筋細胞における以下の電圧固定および活動電位の試験ならびに in viv oでの非麻酔犬と麻酔犬での試験によって示される。これらの化合物のうちのい くつかはＣＣＫ拮抗薬活性を示すが、それらの抗不整脈活性は、主としてＩ_Ks電 流の遮断から来るものである。 Ｉ_Ks電流を遮断するということは、モルモットの単離筋細胞 で測定され、下記のセクションＩに記載の方法で定義される条件下で１秒間にお ける−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの定（holding）電圧からの細胞の電圧固定時に誘 導される時間依存性の正味外向電流の大きさの低下を意味する。電流の大きさは 、−５０ｍＶから＋５０ｍＶまでの膜内外電圧変化後の電気容量放出後の初期の 瞬間的電流レベルから１秒間の電圧段階終了後の電流レベルへの差として測定さ れる。通常、電流の大きさ上昇は、時間と心細胞膜の脱分極時の電圧の関数とし て生じ、その上昇した電流は、遅延整流Ｋ⁺電流（Ｉ_K）として定義されている。 細胞の電気生理学的研究から、Ｉ_Kが２つの薬理的および動力学的に異なるＫ⁺電 流サブタイプであるＩ_Kr（急速な活性化および不活化）およびＩ_Ks（遅い活性化 および不活化）から成ることが示されている。Ｉ_Ks電流は、心臓細胞膜における イオンチャンネルまたは孔の時間および電圧依存的開口、すなわち電圧低下と心 臓細胞に固有のＫ⁺イオンの濃度勾配結果として起こり、それによって細胞の内 側から外側への比較的選択的なカリウムイオン（Ｋ⁺）の流れが可能となる。従 って、Ｉ_Ks電流の遮断は最終的に、心細胞膜におけるある種のイオンのチャンネ ルまたは孔の遮断を反映するものである。しかしながら、 Ｉ_Ks電流の発生源であると考えられる単一の孔やチャンネルは、単一のチャンネ ルレベルで測定または確認すべきものとして残っている。 Ｉ_Ksの選択的遮断とは、化合物が、１μＭ以下の濃度（ＩＣ₅₀）で単離した筋 細胞で測定されるＩ_Ks電流を５０％だけ遮断し、Ｉ_Ksを５０％だけ遮断する濃度 はＩ_Krおよび／またはＩ_Klの５０％遮断を起こすのに必要な濃度より１０倍以上 低いことを意味している。 Ｉ．in vitroでのイオン電流および活動電位の電圧固定測定 細胞標本 ミトラらの報告（Mitraら，Am．J．Physiol．249: H1056-60(1985)）に記述の 方法の変法によって、モルモットの心室筋細胞を単離した。摘出した心臓を大動 脈によって（逆方向で）、下記の酸素化され温かい（３７℃）溶液で１０ｍＬ／ 分の速度で灌流した。その心臓は先ず、ＮａＣｌを１３２ｍＭ、ＫＣｌを４ｍＭ 、ＭｇＣｌ₂を１．２ｍＭ、ＨＥＰＥＳを１０ｍＭ、グルコースを５ｍＭで含有 しｐＨ＝７．２のタイロード液で７分間灌流し、次にII型コラゲナーゼ（Worthi ngton）を１５０単位／ｍＬおよびＸIV型プロテアーゼ（Sigma）を０５単位／ ｍＬで含有する同じ事実上Ｃａ²⁺を含有しない溶液で８分間灌流した。次に灌流 液をＣａＣｌ₂を０．２ｍＭで含有するタイロード液（酵素を含有しない）とし て５分間灌流した。消化された心室を刻んで小片とし、温和に振盪して、細胞を 肉眼的に分散させた。その細胞を、単離から８時間以内で用時まで室温で保存し た。 微小電極作製 ギレスらの報告（Giles，W,R,およびShibata，E.F.，′Voltage clamp of bul l-frog cardiac pacemaker cells: aquantitative analysis of potassium curr ents″．J．Physiol.368; 265-292(1985)）に記述の吸引微小電極法を行って、 細胞の電圧固定を行った。微小電極は、四角形の穴の開いた（外径１．０ｍｍ） ホウ珪酸キャピラリー管から２段階で得た引抜き管を用いて作製した。ピペット には、グルコン酸カリウムを０．５Ｍ、ＫＣｌを２５ｍＭおよびＫ₂ＡＴＰを５ ｍＭで含有する溶液を充填した。電極にその溶液を充填すると、抵抗が３〜７Ｍ Ωであった。全細胞記録モードを確立した後、微小電極ホルダーの吸引口への気 密配管を介して取り付けられた１ｍＬの気密注射器を用いてピペットに陰圧を維 持した。それにより、 ピペット液による細胞の透析が低減された。 電圧固定法 Ｋ⁺電流を測定するために、ニソルジピンを０．４ｍＭで含有するＣａ²⁺を含 まないタイロード液に細胞を浸した。ニソルジピンは、Ｌ型Ｃａ²⁺チャンネルの 比較的特異的な遮断薬であり、その濃度ではＫ⁺電流には影響しない（Kass，R.S .，″Nisoldipine: a new, more selective calcium current blocker in cardi ac Purkinje fibers″.，J．Pharmacol．Exp.Ther．223;446-456，1982）。Ｃａ²⁺ 電流を記録するために、ニソルジピンを含有せずＣａ²⁺を１．８ｍＭで含有す るタイロード液に浸した。温度を３５＋１℃に維持しながら、その細胞の入った 容器に１〜２ｍＬ／分の速度で溶液を注入した。Ｌｉｓｔ ＥＰＣ−７固定増幅 器を用いて、単離細胞の電圧固定を行った。直列抵抗を４０〜７０％補償し、電 流についてはカットオフ周波数１ｋＨｚで低域濾波をかけた。データの獲得およ び解析は、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Axon Instruments，Burlingame，CA）と 、ＡＳＴ２８６かまたはコンパック３８６コンピュータのいずれかとを用いて行 った。各種電圧のパルスプロトコルを用いて、Ｃａ²⁺電流および３種類のＫ⁺電 流、すなわち内向整流（Ｉ_Kl）、急速に活性化する遅延整流（Ｉ_Kr）および遅く 活性化する遅延整流（Ｉ_Ks）を測定した（Sanguinetti M.C,およびJurkiiewicz ，N.K.，″Two components of cardiac delayed rectifier K+ current Differe ntial sensitivity to block by Class III antiarrhythmic agents″J．Gen Ph ysiol 1990; 96: 194-214.）。データは、対照膜電流からの遮断％として解析し た。 電流固定法 活動電位を記録するため、単独の細胞をＣａ²⁺を１．８ｍＭで含有するタイロ ード液に浸した。その細胞容器に１〜２ｍＬ／分の速度で溶液を注入した。Ｌｉ ｓｔ ＥＰＣ−７固定増幅器を用いて、単離細胞の電流固定を行った。２ミリ秒 の１ｎＡ電流パルスによって周波数０．２Ｈｚで活動電位が誘発された。データ は、９０％再分極での活動電位期間（ＡＰＤ₉₀）の変化率（％）として解析した 。 溶液 ニソルジピンは、ポリエチレングリコール２００に入れた４ｍＭの原液として 準備した。このシリーズで調べた化合物は、１０ｍＭのポリエチレングリコール ４００またはジメチルスル ホキシド原液として準備した。使用した最終濃度では、ポリエチレングリコール ２００、４００およびジメチルスルホキシドのいずれも、膜電流に対して効果を 持たない。 結果 本シリーズの化合物の例として、前記の好ましい化合物リストの化合物番号４ は、Ｉ_Ksの濃度依存性遮断を示し、ＩＣ₅₀は２１５ｎＭであった。Ｉ_Ksの完全な 遮断は５ｍＭで認められた。Ｉ_Kl（１ｍＭ）、Ｉ_Kr（１ｍＭ）およびＩ_Ca（０． １ｍＭ）に対しては示した濃度ではほとんど効果は認められなかった。Ｉ_Krにつ いてのＩＣ₅₀は約５ｍＭと推定された。５ｍＭの化合物４に曝露された４つの細 胞から誘導された活動電位は、ＡＰＤ₉₀において２０２＋８５％の上昇を示した 。 II．非麻酔犬における心電図ＱＴ間隔 方法 体重８〜１６ｋｇの訓練を受けた雌雑種犬に慢性動脈アクセス口を設け、試験 前１８〜２４時間絶食させた。試験時に、そのイヌをAlice King Chathamナイロ ンメッシュ吊り網に入れて動きを軽く制限した。Grass Instrument社Ｅ２型白金 皮下電極４個をそのイヌの四肢に貼布し、ヒューレット・パッカード 4700A Cardiograph 多リード心電図（ＥＣＧ）記録装置に接続した。約３０分間 の安定化期間後、約３０秒間隔で１つまたは２つの前処理リードIIＥＣＧ追跡を 行った。次にイヌに対して、強制経口投与でラブラフィル（媒体）または被験化 合物を投与した。投与容量は２．０ｍＬ／ｋｇとし、その後水道水１５ｍＬを流 し入れた。１５分後、３０分後および６０分後ならびにその後３０分間隔で薬剤 投与後５時間にわたってリードIIＥＣＧ記録を得た。動脈アクセス口に接続した Modular Instrumentsデータ取得システムおよび変換器を介して、イヌの血圧変 化も監視した。投与後約２４時間の時点で最終ＥＣＧ追跡を行った。ＱＴ間隔長 さの平均を各時点で求め、ＱＴ_c値を計算して心拍数変動についての補正を行っ た（ＱＴ_c＝ＱＴ／｛（Ｒ−Ｒ）^1/2｝）。 本シリーズの化合物の例として、化合物４の経口投与によって、ＥＣＧ ＱＴ 間隔が用量に応じて延びた。非麻酔イヌにおいては、化合物４の他のＥＣＧ効果 および心血管効果はなかった。 III．クラスIII活性の心拍数依存性 主としてＩ_Krを遮断して低心拍数時に不整脈を起こすクラスIIIの抗不整脈薬 の性質は、それらの薬剤の「逆心拍数依存性」作用によるものである可能性が高 い。すなわち、それらの薬剤は、心拍数が大きい場合と比較して低い場合の方が 活性が高い（Hondeghem，L.M.およびSnyders，D.J.，″Class III anliarrhythm ic agents have a lot of potential, but a long way to go: reduced effecti veness and dangers of reverse use-dependence.″Circulation 81; 686-690, 1990; Hondeghem，L.M，，″Development of Class III antiarrhythmic agents ″．J．Cardiovasc. Pharmacol. (Suppl 2): S17-S22, 1992; Funck-Brentano， C.，″Rate-dependence of Class II actions in the heart″．Fundam，Clin， Pharmacol．7: 51-59，1993．）。細胞の電気生理学的研究から、Ｉ_Krを遮断す るクラスIII薬剤の逆心拍数依存性プロファイルは、他の外向電流（例えば、Ｉ_{K s} ）と比較して、心拍数が大きい場合における再分極に対するＩ_Kr電流の寄与低 下の結果であることが示されている（Jurkiewicz N.K．およびSanguinetti，M,S ,″Rate-dependent prolangation of cardiac action potentials by amethanes ulfon anilide Class III antiarrhythmic agent: Specific block of rapidly activa ting delayed rectifier K⁺ current by dofetilide″Circ．Res．72: 75-83， 1993）。Ｉ_Ksは心拍数が大きい場合に再分極に対してより寄与が大きいと考えら れることから、Ｉ_Ksの選択的遮断が、より安全でより有効なクラスIII抗不整脈 薬の目標となる。第１に、Ｉ_Ksの選択的遮断薬は、心拍数が小さい場合に活性上 昇を示さないはずで、それゆえに、逆心拍数依存性Ｉ_Kr遮断薬クラスIII抗不整 脈薬よりも好ましい安全性プロファイルを有するであろう。第２に、Ｉ_Ksの選択 的遮断薬は、心拍数が大きい場合に、同等以上の活性を持ち、それによって不整 脈に対してよりも大きい効力を持ち得るものでなければならない。以下に記載の in vitroでの細胞の電気生理学的研究およびIn vivoでの心臓の電気生理学的研 究を実施して、Ｉ_Ksの選択的遮断が、心拍数から独立（すなわち、心拍数が小さ い場合と大きい場合とで同等の活性）かあるいは前進的心拍数依存性（心拍数が 小さい場合と比較して大きい場合の方が活性が高い）のクラスIII活性を生じる という仮説について調べた。 III．Ａ．単離心室筋細胞におけるin vitroでの活動電位期間に対する心拍数依 存性効果 方法 細胞標本 セクションＩに記述の方法と同じ。 活動電位測定 膜内外の活動電位測定を、サラタらと同様の方法で行った（Salata，J.J.およ びWasserstrom，J,A．″Effects of quinidine on action potentials and ioni c currents in isolated canine ventricular myocytes″, Circ.Res. 62: 324- 337(1988)）。単離した心室筋細胞を、ＮａＣｌを１３２ｍＭ、ＫＣｌを４ｍＭ 、ＣａＣｌ₂を１．８ｍＭ、ＭｇＣｌ₂を１．２ｍＭ、ＨＥＰＥＳを１０ｍＭ、グ ルコースを５ｍＭで含有しｐＨ＝７．２のＨＥＰＥＳ−タイロード液を高さ２ｍ ｍまで満たしたガラス底の実験用灌流容器（１２×２５ｍｍ）に移した。筋細胞 が容器の底に沈殿した後、それに対して速度２．０ｍＬ／分で、予熱したＨＥＰ ＥＳ−タイロード液を連続的に注いだ。温度を注視して、３６±０．５℃に維持 した。その実験容器を倒立顕微鏡（Nikon Diaphot-TMD）の標本台に乗せて 細胞を観察した。３Ｍ ＫＣｌを充填し先端抵抗が４０〜６０ＭΩである従来の ガラス微小電極によって膜内外電位を記録した。その微小電極をＡｇ−ＡｇＣｌ 電極を通じて、高い入力インピーダンスを持ち入力電気容量中和可変の演算増幅 器（Axoclamp-2A, Axon Instruments, Foster City, CA）のヘッドステージ（he adstage）プリアンプ（HS-2型、利得＝１．０）に接続した。電流投入によって 生じる微小電極を通した電圧降下は、細胞の固定具直前にある能動的架橋回路に よって電子的に補償した。実験槽は３Ｍ ＫＣｌ寒天架橋およびＡｇ−ＡｇＣｌ 接合器を介して接地した。油圧式微小マニピュレータ（Narishige Model MO-303 , Greenvale, NY）を用いて、微小電極を注意深く細胞表面に位置決めした。入 力電気容量中和を短時間（１〜３ミリ秒）上昇させて細胞膜の貫通を起こすこと で、アンプの発振を起こさせた。安定な微小電極シールを行った後、筋細胞を容 器底から舞い上げて、細胞が完全に過融解（superfuse）するようにした。記録 電極から各種刺激速度で、時間１ミリ秒で閾値の１．２倍の強さのパルスを通す ことで活動電位を発生させた。細胞を２０分間安定化させてから、データ採取を 開始した。サンプリング周波数２ｋＨｚでアナロ グ−デジタル変換器（TL-1、DMAインターフェース、Axon Instruments，Foster City，CA）を用いて、電圧信号をデジタル化した。データの獲得および解析は、 ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Axon Instruments，Foster City，CA）およびＡＳ Ｔ４８６コンピュータ（Irvine，CA）を用いて行った。６０、１２０および１８ ０回／分のいずれかの速度で活動電位を刺激して、各速度について１分間安定さ せた。それらの各速度で３０秒間にわたって連続刺激を加えて、５回の連続刺激 の各回からその連続刺激の最後の活動電位を記録し、その５つの活動電位の平均 を求めた。対照での各刺激速度と所定の濃度で実施例２６の化合物を含有する溶 液の過融解（superfusion）から１０分後での各刺激速度での平均活動電位追跡 から、再分極９０％での活動電位期間（ＡＰＤ₉₀）を測定した。その化合物の注 入は段階的に濃度上昇させながら行った。実施例２６の化合物は、原液では濃度 １ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かしたものであり、必要に応じ て段階希釈を行うことによって直接希釈してＨＥＰＥＳタイロード液として、最 終試験濃度とした。 結果 これらの試験では、好ましい化合物である実施例２６の化合物によって、表１ に示したように、モルモットの単離筋細胞において活動電位の濃度依存性上昇お よび速度依存性上昇の両方が生じた。対照においては、刺激速度６０、１２０お よび１８０回／分でのＡＰＤ₉₀値はそれぞれ、２２９±２２、２０６±１５およ び１８９±１０ミリ秒であった。濃度１０ｎＭの実施例２６の化合物があると、 低速度の場合と比較して高速度の場合の方がＡＰＤ₉₀上昇が大きかった。例えば 、ＡＰＤ₉₀上昇は、１８０回／分では１２．４％であったのに対して６０回／分 では９．４％であった。従って、低濃度のその化合物によって、ＡＰＤ₉₀は前進 的心拍数依存的に上昇した。高濃度では、ＡＰＤ₉₀の上昇は、高速度と低速度で 同等であった。各種刺激速度で上昇率（パーセント）に統計的有意差はなかった ことから、高濃度ではＡＰＤ₉₀は心拍数から独立に上昇した。その化合物の除去 （ウォッシュアウト）から２０分後には、ＡＰＤ₉₀の上昇はほぼ完全に可逆的で あった。 III．Ｂ 麻酔犬におけるin vivoでの心臓不応期に対する心拍数依存性効果 方法 特別に飼育した（purpose-bred）雄または雌雑種犬（９．８〜１０．８ｋｇ） にα−クロラロース（静注で８０〜１００ｍｇ／ｋｇ）による麻酔を施し、従量 式人工呼吸器を用いてその動物の換気を行った。全身動脈血の測定および被験薬 投与のために、それぞれ右大腿の動脈および静脈を取り出し、カニューレ挿管を 行った。第４肋間腔、切開した心膜および心膜クレードル（cradle）に吊った心 臓において、右開胸術を行った。１本のステンレス製二極プランジ（plunge）電 極を右心室の前部表面に縫合して心室興奮閾値と不応期の測定を行い、別のステ ンレス製二極プランジ電極を右心室尖に縫合して心室ペーシングを行った。４０ ％ホルムアルデヒドの入った１ｍＬ注射器に取り付けられた２１ゲージステンレ ス製皮下針を穿刺創および巾着縫合を介して右心房中に導入した。房室（ＡＶ） 結節を確認し、スタイナーおよびコバリックの方法を用いて（Steiner C.および Kovalik,T.W.，″A simple technique for production of chronic complete he art block in dogs″；J．Appl．Phy siol．25: 631-632，1968）、ホルムアルデヒドによって化学的に剥離した。Ａ Ｖ結節の剥離後、心室尖ペーシングによって、実験プロトコールに記述の方法で 、心拍数を制御して、６０または１５０回／分に維持した。四肢に電極を取り付 けて、リードII心電図の連続記録を行った。 心室興奮閾値（ＥＴ）および相対不応期（ＲＲＰ）を、既報の追加刺激（extr astimulus）法を行って、６０回／分および１５０回／分の心拍数で交互に測定 した（Wallace A.A.ら，″Cardiac electrophysiologic and inotropic actions of new and polent melhanesulfonanilide Class III antiarrhythmic agents in the anesthetized dog″．J．Cardiovasc. Pharmacol．18: 687-695，1991） 。心室興奮閾値は、基礎となる心室尖拍動後の２５０〜３００ミリ秒の連結期に 導入された心室追加刺激に対する広汎性（propagated）応答を起こすのに必要な 最少電流と定義した。心室相対不応期は、心室興奮閾値の２倍の電流強度で導入 された心室追加刺激に対する広汎性応答を誘発しない最長の連結期と定義した。 各標本について基底線値を６０回／分および１５０回／分で入れ替えて複数のＲ ＲＰを測定し、被験薬投与前に必要な連続２〜３回の安定な基底線 ＲＲＰ測定値を得た。 この試験では、好ましい化合物の一つであるＥ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−３−イル］３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−プロペンア ミド（実施例２６の化合物）を、Ｉ_Ksの選択的遮断薬の例として用いた。その実 施例２６の化合物を、５匹の麻酔犬群に５分間かけて用量１．０ｍｇ／ｋｇにて 静脈投与した。被験薬濃度０．５ｍｇ／ｍＬで、媒体をクレモフォル２％／エタ ノール２％／生理食塩水９６％として、実施例２６の化合物を注入した。６０回 ／分および１５０回／分の心室ＲＲＰを、実施例２６の化合物の静脈投与直後、 １５分後および３０分後に再度測定した。低心拍数（６０回／分）と高心拍数（ １５０回／分）で測定した最後の相当する基底線値からの心室ＲＲＰにおける絶 対的上昇を比較することによって、実施例２６の化合物の活性の心拍数依存性を 評価した。 結果 以下の表に、実施例２６の化合物を用量１．０ｍｇ／ｋｇで静脈投与した後の 、低心拍数（６０回／分）と高心拍数 （１５０回／分）で認められたそれぞれの基底線値からの心室ＲＲＰの絶対的上 昇をまとめた。実施例２６の化合物を投与した後に心拍数６０回／分と心拍数１ ５０回／分で認められた心室ＲＲＰの上昇は同等であったことから、その化合物 が「心拍数依存性」のＲＲＰ上昇活性を示すことが示された。 本発明の化合物は、クラスIIIの抗不整脈薬に必要な薬理的性質を有する。す なわち、イヌにおいて、Ｖ_maxをあまり低下させずにin vitroでの心筋の活動電 位を延長するか、あるいは心臓不応期またはＱＴＣ間隔を延長する。さらに、そ のような Ｉ_Kr遮断薬とは対照的に、その新規化合物の多くが、高心拍数で同等以上に活動 電位期を延長する効果を有する。それらの化合物は、基準薬剤であるソタロール よりもかなり強力である。 本発明の化合物は、心室および心房（上心室性）不整脈などのあらゆる種類の 不整脈の治療および防止に有効である。本発明の化合物は、リエントリー性不整 脈を抑制し、心室細動による突然死を防止する上で特に有用である。 本発明の新規な不整脈治療法においては、化合物またはそれの医薬的に許容さ れる塩を、１日約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約１．０〜約３０ ｍｇ／ｋｇの用量で、単回投与または２〜４分割での投与にて投与する。 本発明の化合物は、単独の有効成分として、または他の抗不整脈薬その他心血 管薬との併用で投与することができる。 本発明の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩は、上記の用量で、 経口投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、経皮投与、舌下投与または静脈投 与される。それらは例えば、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液 、シロップ、ウェハー、チューインガムその他の当業界で公知の方法で製剤され た形で経口投与される。そのような治療上有用な組成物ま たは製剤中の有効成分の量は、好適な用量が得られるようなものとする。 以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれらと同一のものに限 定されるものではない。実施例１ 化合物４に代えて以下に列記した化合物を用いた以外は既述のプロトコールと 同様に行って、以下の結果を得た。 実施例２ Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル− ２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−（イ ソプロピルスルホニルアミノカルボニル）フェニル］尿素 段階１ ：イソプロピルスルホンアミド 塩化イソプロピルスルホニル（３．９ｍＬ、３５ミリモル）の乾燥テトラヒド ロフラン（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら３０分間アンモニア ガスを吹き込んだ。昇温させて室温とした後、その混合物を濾過し、濾液を減圧 蒸発したところ、白色固体が残った。それを酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ ｍＬ）の間で分配した。有機層を分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬで３回） で抽出した。有機層を合わせて脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）・減圧蒸発して、標題化合物 を融点５１〜５３℃の無色固体として得た（３．５ｇ、８１％）。¹Ｈ ＮＭＲ （３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．９２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３． ２２（１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ、広い１重線）。段階２ ：１−（イソプロピルスルホニルアミノカルボニル）−３−ニトロベンゼ ン イソプロピルスルホンアミド（１．７ｇ、１３．８ミリモル）、３−ニトロ安 息香酸（２．３１ｇ、１３．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（ １．６９ｇ、１３．８ミリモル）の乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、窒 素雰囲気下に１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジ イミド塩酸塩（２．６５ｇ、１３．８ミリモル）を加えた。その混合物を室温で ２０時間攪拌後、１Ｍ ＮａＯＨで抽出し、分液した水層を５Ｍ ＨＣｌを用い て酸性とした。沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄してから、真空乾 燥を行って、標題化合物を融点１７５〜１７７℃の無色固体として得た（２．７ ４ｇ、７５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．３４（６ Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７． ９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０および８．０Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｓ） 、１２．４０（１Ｈ、広い１重線）。段階３ ：１−（イソプロピルスルホニルアミノカルボニル）−３−アミノベンゼ ン １−（イソプロピルスルホニルアミノカルボニル）−３−ニトロベンゼン（２ ．５ｇ、９．２ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、１０％パラジウ ム炭素（０．２５ｇ、１０％（重量基準））分散液（水２ｍＬ）を加えた。その 混合物について４０ｐｓｉで１０分間水素化を行い、その後触媒を濾去し、エタ ノールで洗浄した。溶媒を減圧蒸発して、標題化合物を黄色固体として得た。そ れを熱エタノールから再結晶して、融点１９０〜１９３℃の淡黄色結晶固体を得 た（１．７ｇ、７５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１． ３０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ ）、５．３６（２Ｈ、広い１重線）、６．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９および １．２Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８およ び７．８Ｈｚ）。 段階４：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メ チル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３ −（イソプロピルスルホニルアミノカルボニル）フェニル］尿素 ５−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ）−［４− ニトロフェニロキシカルボニル）−アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン（０．３ｇ、０．６９ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（６ｍ Ｌ）溶液に、１−（イソプロピルカルボニルアミノスルホニル）−３−アミノベ ンゼン（０．１７５ｍｇ、０．７２ミリモル）を滴下した。熱エタノールからの 再結晶後、標題化合物を融点１６５℃（分解）の無色固体として得た（０．２４ ｇ、６５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．８７〜０．９８（１Ｈ、ｍ ）、１．１０〜１．６４（７Ｈ、ｍ）、１．３０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ） 、１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．８８〜１．９６（１Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、 ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５ ．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７（３Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ７．１および７．１Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９２ （１Ｈ、ｓ）、９．２２（１Ｈ、ｓ）、１１．９３（１Ｈ、広い１重線）。実施例３ Ｉ_Ksチャンネル遮断による不整脈治療の具体例を提供する他の化合物として、 以下のものが挙げられる。ただし、これらに限定されるものではない。 Ｎ−［３（ＲＳ）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３− ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素 段階Ａ ：２−（Ｎ−ブロモアセチル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチルの製造 臭化アセチルブロミド（２０９ｇ、１．０３モル）の塩化メチレン（２００ｍ Ｌ）溶液を、冷却した（氷浴）Ｎ−メチルアントラニル酸メチル（１５８ｇ、０ ．９６モル）の塩化メチレン溶液（１．４リットル）に加えた。水酸化ナトリウ ム（５９ｇ、１．４７モル）の水溶液（４００ｍＬ）をその氷冷溶液に滴下し、 次に添加後、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。有機相を分液し、１Ｍ塩酸 （５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ ０ｍＬ）で洗浄し、脱水後（硫酸ナトリウム）、蒸発して所望の生成物を固体と して得た（２５５ｇ、９２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３ ．２３（３Ｈ、ｓ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）、 ７．５１（１Ｈ、 ｄｄ、Ｊ₁＝Ｊ₂＝８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝ Ｊ₂＝８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。段階Ｂ ：２，５−ジオキソ−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピンの製造 ２−（Ｎ−ブロモアセチル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル（２５５ｇ、 ０．８９モル）のメタノール溶液（１．６リットル）を氷冷しながら、アンモニ アガスを吹き込んで飽和させた。冷却浴を外し、その反応混合物を室温で１８時 間放置した。沈澱物を回収して、所望の生成物を得た（７９ｇ）。濾液を蒸発し 、残留物について塩化メチレン（３００ｍＬ）と１０％クエン酸溶液（２００ｍ Ｌ）との間で分配を行った。有機層を分液し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄、 脱水（硫酸ナトリウム）した後、蒸発して固体を得、それについて塩化メチレン ／石油エーテル（６０〜８０）からの再結晶を行って、さらに生成物を得た（３ ２．５ｇ）。総収量＝１１１．５ｇ（７３％）。融点１９０〜１９３℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．４２（３Ｈ、ｓ）、３．８０（ ２Ｈ、広い１重線）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、 ７．２４（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝Ｊ₂＝８Ｈｚ ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝Ｊ₂＝８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂ 実測値：Ｃ６３．２０；Ｈ５．２５；Ｎ１４．７７ 計算値：Ｃ６３．１５；Ｈ５．３０；Ｎ１４．７３段階Ｃ ： ２，５−ジオキソ−１−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピンに代えて２，５ −ジオキソ−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピンを用いて、実施例１のパー トａ、ｂおよびｃと同様にして、所望の生成物を製造して白色固体を得、それを メタノール、水から再結晶することで所望の生成物を得た（７０ｍｇ）。融点１ ４５〜１４７℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₆−ＤＭＳＯ、δ０．９９（１ ０Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．６５（３Ｈ、ｓ）、３．３１（４Ｈ） ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８． ０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、７ ．１７（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．４９〜７．６９（３Ｈ、ｍ） 、８．８０（１Ｈ、ｓ）。 質量分析（ＣＩ）ｍ／ｅ４３４［ＭＨ］⁺ 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ６７．２２；Ｈ７．２３；Ｎ１５．２９ 計算値：Ｃ６７．１７；Ｈ７．３３；Ｎ１５．６７実施例４ （−）−Ｎ−［５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素塩酸塩 実施例２の段階Ａと同様にして、キラールＨＰＬＣによって実施例３のラセミ 体から所望の生成物を分離した。ピークＡ（最初に溶出）を実施例２パートＢと 同様に処理し、得られた遊離塩基を塩化メチレンに溶かした。塩化水素のエーテ ル溶液を加え、５分後、溶媒を減圧除去した。得られた油状物を塩化メチレン／ エーテルで結晶化させて、所望の塩酸塩を白色固体（１．００ｍｇ）として得た 。融点１９３〜１９５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₆−ＤＭＳＯ、トリフ ルオロ酢酸）δ０．９５〜１．９５（１０Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、３ ．１２（３Ｈ、ｓ）、３．４３（４Ｈ、ｍ）、５．３９（１ Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１１〜７．９０（７Ｈ 、ｍ）。 質量分析（ＣＩ）ｍ／ｅ［ＭＨ］⁺ 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ６０．４５；Ｈ７．０２；Ｎ１４．０５ 計算値：Ｃ６０．４１；Ｈ７．０２；Ｎ１４．３５ ［α］²² _D−１９５°（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）。 純度Ａ：Ｂ≧９９％実施例５ （＋）−Ｎ−［５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素塩酸塩 実施例２の段階Ａと同様にして、キラールＨＰＬＣによって実施例３のラセミ 体から所望の生成物を分離した。ピークＢ（２番目に溶出）を実施例５ピークＡ と同様に処理して所望の塩酸塩を得た（９０ｍｇ）。融点１９４〜１９６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）δ０．９５〜 １．９５（１０Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、 ３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．４３（４Ｈ、ｍ）、５．３９（１Ｈ、ｍ）、６．７ ６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０６〜７．８６（７Ｈ、ｍ）、９．２０ （１Ｈ、ｓ）。 質量分析（ＣＩ）ｍ／ｅ４３４［ＭＨ］⁺ 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・ＨＣｌ・２．３５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５８．２８；Ｈ６．８２；Ｎ１３．４７ 計算値：Ｃ５８．６１；Ｈ７．２２；Ｎ１３．６７ ［α］²² _D＋１５４°（Ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）。 純度Ｂ：Ａ＝９５％ Ｉ_Ks電流の遮断による不整脈の治療に有用な他の化合物の別の例としては、下 記式のようなものがある。ただし、これらに限定されるものではない。 上記式中、Ｘは−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹は１−ナフチルであり、Ｒ²とＲ³は一緒 になって−（ＣＨ₂）₆−を形成しており、Ｒ⁴はｎ−プロピルである。実施例６ （±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロ ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −３−フェニルプロパンアミド 段階Ａ ： １−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（５．０ｇ、２６ミ リモル）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶 液に、攪拌しながらＰＣｌ₅（６．６ｇ、３２ミリモル）の塩化メチレン（２５ ０ｍＬ）溶液を加えた。その溶液を室温で３時間攪拌してから、揮発分を留去し た。得られた泡状物を塩化メチレン２００ｍＬに溶かし、その溶液を冷却して０ ℃とし、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（１１．８ｍＬ、９１ミリモル）の塩 化メチレン（５０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。その反応混合物を昇温させ て室温とし、分配を行った。有機相をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し た後、溶媒を留去して泡状物として生成物を得た。収量６．９ｇ。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７ ．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０（１／２ＡＢ、Ｊ＝１２． ２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（１／２ＡＢ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５ （ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．０〜２．０（ ｍ、１０Ｈ）。段階Ｂ ： 攪拌下に冷却（３０℃）したカリウムｔ−ブトキシド（７５０ｍｇ、６．７ミ リモル）のトルエン（２５ｍＬ）懸濁液に、２，３−ジヒドロ−１−メチル−２ −オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン（７７０ｍｇ、２．７ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を 加えた。−３０℃で３０分間攪拌後、亜硝酸イソアミル（５４０ｐＬ、４．０ミ リモル）を加え、その反応混合物を−２０℃で３時間攪拌した。その混合物を１ ０％クエン酸溶液／酢酸エチル中に投入し、１０分間攪拌後、分液を行った。有 機相をブラインで洗浄し、その有機相を脱水（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して 泡状物を得た。それを ＴＨＦ１５ｍＬに溶かし、エチルイソシアナート（３９５μＬ、５ミリモル）、 次にトリエチルアミンを加えた（７００μＬ、５ミリモル）。その反応混合物を ６０℃に２時間加熱し、冷却して室温として、揮発分を留去し、残留物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７５％酢酸エチル／ヘキサン）によっ て精製して、生成物７２０ｍｇを泡状物として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ：７〜７．６（ｍ、５Ｈ）、３．５（ｍ 、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７〜３．３（ｍ、５Ｈ）、１．１〜２（ ｍ、１０Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。段階Ｃ ： オキシムカーバメート（３５５ｍｇ、１．８５ミリモル）のメタノール（３０ ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素３００ｍｇで圧力５０ｐｓｉにて３時間に わたって水素化した。その混合物をセライト濾過し、濾液を蒸発して粗アミンを 得た。それをＤＭＦ５ｍＬに溶かし、フェニルプロピオン酸（３００ ｍｇ、２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０５ｍｇ、 ２ミリモル）、トリエチルアミン（２５０μＬ、１．８ミリモル）および１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３８０ｍｇ、２ミ リモル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水に投入して、酢 酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、脱 水（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒のを留去して固体を得た。その固体について酢酸エチ ル／ヘキサンから再結晶を行って、（±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロパンアミドを得た。 融点１６７〜１６８℃ 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・０．７５シクロヘキサン 計算値：Ｃ７３．９ ；Ｈ８．３４；Ｎ１１．３ 実測値：Ｃ７３．７５；Ｈ８．３６；Ｎ１０．７９ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．３〜７．６５（ｍ、９Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７ （１／２ＡＢ、 Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（１／２ＡＢ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１ 〜３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、０．９ 〜１．９（ｍ、１０Ｈ）。 フェニルプロピオン酸に代えて適切な酸を用い、実質的に実施例２に記載のよ うな方法を行うことによって、以下の化合物を製造した。実施例７ （±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロ ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −２−シクロヘキシルアセトアミド 融点１５８〜１５９℃ 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂・０．８５シクロヘキサン 計算値：Ｃ７２．８６；Ｈ９．３９；Ｎ１１．２９ 実測値：Ｃ７２．４６；Ｈ９．４ ；Ｎ１０．９ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ） 、７．５〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、 １Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５ 〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１． ９５〜２．１（ｍ、２Ｈ）、０．８〜１．９（ｍ、２１Ｈ）。実施例８ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシル −Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−フ ェニルブタンアミド 融点１４０〜１４１℃ 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂・０．７Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７０．６２；Ｈ７．７７；Ｎ１２．２ 実測値：Ｃ７０．５８；Ｈ７．５４；Ｎ１２．１１ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ） 、７．１〜７．６（ｍ、９Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３． １〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２ ．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９〜１．９（ｍ、 １２Ｈ）。実施例９ （±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロ ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −３−シクロヘキシルプロパンアミド 融点１７０〜１７１℃ 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂・０．５５ＥｔＯＡｃ・０．５シクロヘキサン 計算値：Ｃ７０．８１；Ｈ９．２２；Ｎ１０．５９ 実測値：Ｃ７０．８８；Ｈ９．２ ；Ｎ１０．５５ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ） 、７．２８〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．１〜３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、 ２．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．７〜１．９（ｍ、２３Ｈ）。実施例１０ （±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジ エチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−５−フェニル ペンタンアミド 融点１３４〜１３５℃ 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７０．６４；Ｈ７．７１；Ｎ１３．１８ 実測値：Ｃ７０．７ ；Ｈ７．９４；Ｎ１３．１６ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ） 、７．１〜７．６（ｍ、９Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３． ２５〜３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９５〜３．１（ｍ、２ Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ 、２Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．１ＨＺ、６Ｈ ）。実施例１１ （±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジ エチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−シクロヘ キシルアセトアミド 融点１９２〜１９３℃ 元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・０．９Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．９３；Ｈ８．５ ；Ｎ１３．９８ 実測値：Ｃ６５．９１；Ｈ７．９ ；Ｎ１４．０５ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ） 、７．２〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３ ．２〜３．３（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ、２Ｈ ）、１．９５〜２．１（ｍ、２Ｈ）、０．８〜１．７（ｍ、１７Ｈ）。実施例１２ （±）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジ エチルアミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘ キシルプロパンアミド 融点２０９〜２１０℃ 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ６９．３１；Ｈ８．６ ；Ｎ１４．０６ 実測値：Ｃ６９．３８；Ｈ８．６９；Ｎ１３．６９ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝ ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝８． １Ｈｚ、１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９ 〜３．１（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．７〜１． ７（ｍ、１９Ｈ）。 Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンに代えてヘキサヒドロアゼピンを用い、適切 な酸を用いることにより、実質的に実施例６に記載の製造方法を行って、以下の 化合物を製造した。実施例１３ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ヘキサヒドロアゼピ ン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−シクロヘ キシルアセトアミド 融点２０５〜２０７℃ 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７０．２１；Ｈ８．３５；Ｎ１３．６５ 実測値：Ｃ６９．４４；Ｈ８．３８；Ｎ１３．５０ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９５〜２．８３（ｍ、１９Ｈ）、 ２．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、４．９４（ｓ、３Ｈ）、５．０ ９（ｄ、１Ｈ）、７．２９〜 ７．６３（ｍ、４Ｈ）実施例１４ （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−５−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］プロパンアミド 融点１００〜１０２℃ 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌ・０．５０Ｈ₂Ｏ・０．３０ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ６３．３８；Ｈ８．２ ；Ｎ１１．２８ 実測値：Ｃ６３．３６；Ｈ８．０９；Ｎ１１．３ ＮＭＲ δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．７４（ｍ 、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ、 ２Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５〜４．４ （ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４９（ｍ、２ Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜１ ．９７（ｍ、５Ｈ）、１．８２〜１．５１（ｍ、１０Ｈ）、１．２８〜１．１２ （ｍ、４Ｈ）、０．９３〜０．８５（ｍ、２Ｈ）。 Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンに代えてＮ−メチルベンジルアミンを用い、 適切な酸を用いて、実質的に実施例６に記載の製造方法を行って、以下の化合物 を製造した。実施例１５ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプ ロパンアミド 融点１９７．５〜１９８℃ 元素分析；Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・０．０５ 計算値：Ｃ６８．０８；Ｈ８．１６；Ｎ１５．１２ 実測値：Ｃ６７．９１；Ｈ８．１７；Ｎ１４．９５ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：０．８１〜１．７７（ｍ、１３Ｈ）、 ２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、５．２ ６（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、７．２２〜７．５２（ｍ、４Ｈ）。 ボックら記述の方法（Bockら，J．Org．Chem，52: 1644，(1987)）を行って、 Ｎ−ベンジルイサトイン酸無水物（Transworld Chemicals）とグリシンから、２ ，３−ジヒドロ−１−ベンジル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２， ５−ジオンを製造した。次にそれを、実質的に実施例６に記載の方法で、Ｎ−メ チルシクロヘキシルアミンに代えたジメチルアミンおよび適切な酸と反応させて 、以下の化合物を得た。実施例１６ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−プロピル−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシル アセトアミド 融点１９６〜１９７℃ 元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ６８．７２；Ｈ８．３９；Ｎ１４．５７ 実測値：Ｃ６８．５４；Ｈ８．３１；Ｎ１４．４４ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：０．５９〜２．１２（ｍ、１６Ｈ）、２ ．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１９ （ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３０〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、８． ４６（ｄ、１Ｈ）。 選択的にＩ_Ksチャンネルを遮断するのに使用することができる別の化合物には 例えば、以下のものなどがある。実施例１７ （Ｅ）−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ −５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニル −２−プロペンアミド ３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（J．Org．Chem．1987，52: 3232-3239）（ ５３１ｍｇ、２．０ミリモル）およびトリエチルアミン（３０７μＬ、２２５ｍ ｇ、２．２ミリモル）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に、（Ｅ）−３−フェニ ル−２−プロペノイルクロリド（３６７ｍｇ、２．２ミリモル）の塩化メチレン 溶液（１ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で２５分間攪拌し、溶媒を減圧留去 した。残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ（９５：５）とするシリ カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行 い、残留物についてＥｔ₂Ｏで磨砕した。その固体を回収し、７０℃で減圧下に 乾燥して、（Ｅ）−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３ −フェニル−２−プロペンアミドを融点１４０〜１４２℃の無色固体として得た （１７０ｍｇ）２１％）。［α］_D＋８６．７°（ｃ＝０．１７３、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．７０〜７．２６（１６Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）および３．５０（ ３Ｈ、ｓ） 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂・０．１５（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ 計算値：Ｃ７５．６３；Ｈ５．５８；Ｎ１０．３３ 実測値：Ｃ７５．２９；Ｈ５．５７；Ｎ１０．３３ （Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノイルクロリドに代えて適切な酸塩化物を 用いた以外は実質的に上記の方法に従って、以下の化合物を製造した。実施例１８ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ベンズアミド 融点２２４〜２２５℃、［α］_D＋８９．２°（ｃ＝０．１４１、ＣＨ₂Ｃｌ₂） 。 δ^H（ＣＤＣｌ₃）：８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、 ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．６４〜７．３６（１０Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ、 ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）および３．５１ （３Ｈ、ｓ） 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂・０．２０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７４．０６；Ｈ５．２４；Ｎ１１．２６ 実測値：Ｃ７４．１３；Ｈ５．１２；Ｎ１１．１６実施例１９ 最初に溶出したジアステレオマー（−）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］（トランス−２−フェニ ル−１−シクロプロパン）カルボキサミド 融点１８０〜１８１℃、［α］_D−１５５．８°（ｃ＝０．４３４、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）。 δ^H（ＣＤＣｌ₃）：７．６２〜７．０９（１５Ｈ、ｍ）、５．５９（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、２．５２〜２．４５（１Ｈ、ｍ）、 １．９０〜１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．６９〜１．５６（１Ｈ、ｍ）および１． ３８〜１．３２（１Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７５．４３；Ｈ５．７２；Ｎ１０．１５ 実測値：Ｃ７５．３８；Ｈ５．６４；Ｎ ９．９４ ２番目に溶出したジアステレオマー（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］（トランス−２−フェニ ル−１−シクロプロパン）カルボキサミド 融点１０４〜１０７℃、［α］_D＋３２８．２°（ｃ＝０．０９８、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６２〜７．１３（１５Ｈ、ｍ）、５．６０（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、２．５９〜２．５４（１Ｈ、ｍ）、 １．９３〜１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．５６（１Ｈ、ｍ）水のピーク と重なっている）および１．３３〜１．２５（１Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂・０．５０Ｈ₂Ｏ・０．４５ＰｈＣＨ₃ 計算値：Ｃ７６．１３；Ｈ５．９５；Ｎ９．１４ 実測値：Ｃ７６．１０；Ｈ５．９４；Ｎ９．１７ 実施例２０（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２ −カルボキサミド 融点１６７〜１７７℃、［α］_D＋１１３°（ｃ＝１．１０３、ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：９．１５（１Ｈ、広い１重線）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）、７．７５〜７．１０（１４Ｈ、ｍ）、５．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）および３．５０（３Ｈ）ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ７３．５１；Ｈ４．９４；Ｎ１３．７２ 実測値：Ｃ７３．３１；Ｈ４．８０；Ｎ１３．６２実施例２１ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ヘプタンアミド 融点４９〜５４℃、［α］_D＋６９．５°（ｃ＝１．０００、ＭｅＯＨ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂・０．４０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７１．８１；Ｈ７．２８；Ｎ１０．９２ 実測値：Ｃ７１．９０；Ｈ７．０９；Ｎ１０．８５実施例２２ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ヘキサンアミド ［α］_D＋７２．６°（ｃ＝０．９２０、ＭｅＯＨ）。 元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ７２．７０；Ｈ６．９３；Ｎ１１．５６ 実測値：Ｃ７２．４４；Ｈ６．７５；Ｎ１１．２５実施例２３ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ペンタンアミド ［α］_D＋６８．２°（ｃ＝１．３１０、ＭｅＯＨ）。 元素分析；Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂・０．２５ＣＨＣｌ₃ 計算値：Ｃ６８．２１；Ｈ６．２６；Ｎ１１．２６ 実測値：Ｃ６８．２ ；Ｈ６．２９；Ｎ１１．１７実施例２４ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロパン アミド ３−フェニルプロパン酸（２４９ｍｇ、１．６６ミリモル）とＤＭＦ（１滴） のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１５８μＬ、２３０ｍｇ、１． ８１ミリモル）を加え、その混合物を室温で４０分間攪拌した。３（Ｒ）−アミ ノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−オン（J．Org．Chem．1987，52: 3232-3239）（４００ｍｇ、１． ５１ミリモル）およびトリエチルアミン（２５２μＬ、１８３ｍｇ、１．８１ミ リモル）を加え、その混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物を飽和 重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍ Ｌで３回）。合わせた有機相を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧蒸発した。残 留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ（９５：５）とするシリカゲルで のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、得られた残渣をトル エン／ヘキサンから再結晶して、融点１７９℃の無色固体として（＋）−Ｎ−［ （３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロパンアミドを得た（ ３８０ｍｇ、６３％）。 ［α］_D＋１００．４°（ｃ＝０．２２５、ＣＨ₂Ｃｌ₂）。δ_H（ＣＤＣｌ₃）： ７．６２〜７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．２１（１３Ｈ、ｍ）、５．５ ４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．０３（２Ｈ、ｔ 、Ｊ＝７．８Ｈｚ）および２．７３〜２．６７（２Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂・０．１５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７５．０４；Ｈ５．８７；Ｎ１０．５０ 実測値：Ｃ７５．０６；Ｈ５．７８；Ｎ１０．５５ ３−フェニルプロパン酸に代えて適切なカルボン酸を用いた 以外は、実質的に上記と同様の方法によって、以下の化合物を製造した。実施例２５ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジ クロロフェニル）−２−プロペンアミド 融点１４５〜１４７℃、［α］_D＋７７．８°（ｃ＝０．１２６、ＣＨ₂Ｃｌ₂） 。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６４〜７．２５（１４Ｈ、ｍ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）および３．５０（ ３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ６４．６７；Ｈ４．１２；Ｎ９．０５ 実測値：Ｃ６４．５７；Ｈ４．２５；Ｎ９．０１実施例２６ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジ クロロフェニル）−２−プロペンアミド 融点１３７〜１３９℃、［α］_D＋６６．０°（ｃ＝０．１４４、ＣＨ₂Ｃｌ₂） 。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．７３〜７． ２６（１３Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．８１（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）および３．５３（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ６４．６７；Ｈ４．１２；Ｎ９．０５ 実測値：Ｃ６４．２８；Ｈ４．２４；Ｎ８．８３実施例２７ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−メチル フェニル）−２−プロペンアミド 融点１３３〜１３５℃、［α］_D＋９０．４°（ｃ＝０．１２５、ＣＨ₂Ｃｌ₂） 。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６８〜７．１９（１５Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ 、ｓ）および２．３８ （３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ７６．２６；Ｈ５．６６；Ｎ１０．２６ 実測値：Ｃ７５．９３；Ｈ５．８２；Ｎ１０．１０実施例２８ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル一２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−メトキ シフェニル）−２−プロペンアミド 融点１２９〜１３３℃、［α］_D＋８９．９°（ｃ＝０．１８８、ＣＨ₂Ｃｌ₂） 。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６５〜７．２４（１４Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ 、ｓ）および３．５０（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃・０．３０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７２．４８；Ｈ５．５２；Ｎ９．７５ 実測値：Ｃ７２．７５；Ｈ５．６０；Ｎ９．３６実施例２９ （＋）−５−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］インドール −２−カルボキサミド 融点１６０〜１６４℃、［α］_D＋１０３．８°（ｃ＝０．１６０、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：９．７１（１Ｈ、広い１重線）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）、７．６８〜７．０９ （１３Ｈ、ｍ）、５．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）および３．５３（３Ｈ Ｎｓ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₁₉ＣｌＮ₄Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ・０．１５ＰｈＣＨ₃ 計算値：Ｃ６７．８４；Ｈ４．４９；Ｎ１２．１５ 実測値：Ｃ６７．８０；Ｈ４．４１；Ｎ１２．０７実施例３０ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２，２−ジフェニルエ タンアミド 融点２００〜２０１℃、［α］_D＋９７．０°（ｃ＝０．１６８、ＣＨ₂Ｃｌ₂） 。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６０〜７．２２（２０Ｈ、ｍ）、 ５．５８（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、ｓ）および３．４４ （３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂・０．１５ＰｈＣＨ₃ 計算値：Ｃ７８．７９；Ｈ５．５５；Ｎ８．８８ 実測値：Ｃ７８．８１；Ｈ５．６３；Ｎ９．０７実施例３１ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−フェニルエタンア ミド 融点２４１〜２４２℃（分解）、［α］_D＋８５．５°（ｃ＝０．１５９、ＣＨ₂ Ｃｌ₂）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．５９〜７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．２２（１ ２Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝８．１Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｓ）および３．４４（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂・０．５５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７３．２８；Ｈ５．６６；Ｎ１０．６８ 実測値：Ｃ７３．２５；Ｈ５．３８；Ｎ１０．４７実施例３２ （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プ ロパンアミド 融点１４４．５〜１４５．５℃、［α］_D＋８３．１°（ｃ＝０．１１６、ＣＨ₂ Ｃｌ₂）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６２〜７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．２１（７ Ｈ、ｍ）、５．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、２．４１〜２．３６（２Ｈ、ｍ）、１． ７７〜１．５８（７Ｈ、ｍ）、１．３１〜１．１６（４Ｈ、ｍ）および０．９８ 〜０．９０（２Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ７４．４１；Ｈ７．２４；Ｎ１０．４１ 実測値：Ｃ７４．４６；Ｈ７．２７；Ｎ１０．５８実施例３３ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−シアノフェ ニル）プロパンアミド 融点８１〜８５℃、［α］_D＋９１．０°（ｃ＝０．１１１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６４〜７．５５（４Ｈ、ｍ）、 ７．４８〜７．１６（１０Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、 ３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）および２．７４ 〜２．６９（２Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂・０．６０Ｈ₂Ｏ・０．５０ＰｈＣＨ₃ 計算値：Ｃ７３．９３；Ｈ５．６２；Ｎ１１．６９ 実測値：Ｃ７３．９８；Ｈ５．６１；Ｎ１１．７１実施例３４ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−クロロフェ ニル）プロパンアミド 融点１５７〜１５９℃、［α］_D＋９０．７°（ｃ＝０．１３４、ＣＨ₂Ｃｌ₂） 。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６２〜７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．１２（１ １Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、 ３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）および２．７１〜２．６６（２Ｈ、ｍ） 。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₂・０．５５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６７．９６；Ｈ５．２７；Ｎ９．５１ 実測値：Ｃ６７．９９；Ｈ５．１８；Ｎ９．２６実施例３５ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ブロモ フェニル）−２−プロペンアミド 融点２２１〜２２３℃、［α］_D＋６５．５°（ｃ＝ ０．２０６、ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６９（１Ｈ、広い１重線）、７．６４〜７．５７（４Ｈ 、ｍ）、７．５１〜７．３７（６Ｈ、ｍ）、７．２９〜７．１９（４Ｈ、ｍ）、 ６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ ｚ）および３．５０（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₀ＢｒＮ₃Ｏ₂・０．３５Ｈ₂Ｏ・０．２０ＰｈＣＨ₃ 計算値：Ｃ６３．５４；Ｈ４．４６；Ｎ８．４２ 実測値：Ｃ６３．５０；Ｈ４．３９；Ｎ８．４２実施例３６ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−フェニルブタンア ミド 融点６５〜７４℃、［α］_D＋７７．４°（ｃ＝０．１５５、ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６２〜７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．１９（１ ２Ｈ、ｍ）、５．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、 ２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４２〜２．３７（２Ｈ、ｍ）およ び２．０９〜２．０１（２Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂・０．３０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７４．９１；Ｈ６．１９；Ｎ１０．０８ 実測値：Ｃ７４．９３；Ｈ６．０５；Ｎ１０．０７実施例３７ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−シアノフェ ニル）プロパンアミド 融点１１０〜１１２℃、［α］_D＋８４．２°（ｃ＝０．２０２、ＣＨ₂Ｃｌ₂） 。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６３〜７．２２（１４Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈ ｚ）および２．７４〜２．６８（２Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂・０．５０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７２．３７；Ｈ５．３７；Ｎ１２．９８ 実測値：Ｃ７２．５２；Ｈ５．１２；Ｎ１２．５９実施例３８ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−メチルペンタンア ミド 融点１２３〜１２５℃、［α］_D＋６６．８°（ｃ＝０．５００、ＭｅＯＨ）。 元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂・０．４５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７１．１２；Ｈ７．０３；Ｎ１１．３１ 実測値：Ｃ７１．０８；Ｈ６．８１；Ｎ１１．４２実施例３９ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２，３−ジヒドロベン ゾフラン−２−カルボキサミド ３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（J，Org，Chem．，1987，52: 3232-3239） （４００ｍｇ、１．５ミリモル）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボ ン酸（２７４ｍｇ、１．７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８３ｍｇ、３．０ミリモル）および１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（４７９ｍｇ、３．１ミリモル）のＤＭＦ（４．５ ｍＬ）溶液を冷却（０℃）・攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（０． ３ｍＬ、２２３ｍｇ、１．７２ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１８時 間攪拌し、塩酸（３Ｍ、１２ｍＬ）中に投入し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍ Ｌで３回）。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水（２０ｍＬ）で洗浄し、 脱水（ＭｇＳＯ₄）後、減圧蒸発した。残留物について、２−クロロ−２−メチ ルプロパン／ヘキサンから結晶化させることによって、融点１４１〜１８０℃、 ［α］_D＋１２７．１°（ｃ＝０．４２５、ＣＨＣｌ₃）の無色固体として（＋） −Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミドを得た（１５６ｍｇ、２ ５％）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）（ジアステレオマーの３：１混合物）：８．４４（１Ｈ、ｍ） 、７．６５〜６．９１（１３Ｈ、ｍ）、５．５２（１Ｈ、ｍ）、５．２８（１Ｈ 、ｍ）および３．７０〜３．４０（５Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃・０．２５ヘキサン 計算値：Ｃ７３．５０；Ｈ５．７０；Ｎ９．７１ 実測値：Ｃ７４．１２；Ｈ５．５７；Ｎ９．７１実施例４０ 純粋なＩ_Kr阻害薬ではないが、（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−１’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）スピロ（シクロヘキ サン−４，４’−ピペリジン）−１−カルボキサミドの合成は、活性を有する他 の化合物の製造手順を示すものである。段階Ａ ： １−ベンジルピペリジン−４，４−二酢酸ジエチル エタノール（１２０ｍＬ）を氷冷し、アンモニアを吹き込んで飽和溶液を得た 。１−ベンジル−４−ピペリドン（４０．０ｇ、２１１ミリモル）およびシアノ 酢酸エチル（４７．８ｇ、４２３ミリモル）を加え、反応容器に栓を施し、０℃ で終夜保存した。固体を回収し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、減圧乾燥 して、黄色固体を得た（６８．８６ｇ）。その固体（５８．８６ｇ）を硫酸（７ ０ｍＬ、９８％）および水（６０ｍＬ）の混合物に溶解させ、３日間加熱還流し 、その混合物を冷却し、ほとんどの水を留去した。残留物についてエタノールと 共沸させ（７５０ｍＬで４回）、さらにエタノールを加え （５００ｍＬ）、その混合物を２０時間加熱還流し、氷冷し、高攪拌下に炭酸ナ トリウム（１００ｇ）をゆっくり加えた。エタノールを減圧蒸発し、水を加え（ ８００ｍＬ）、その混合物を塩化メチレンで抽出した（４００ｍＬで３回）。合 わせた有機相を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を留去して、１−ベンジルピペリジ ン−４，４−二酢酸ジエチル（３７．５１ｇ）を得た。その少量をフラッシュカ ラムクロマトグラフィーによって精製した。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．１ １（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、４Ｈ ）、２．４（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ 、６Ｈ）。段階Ｂ ： １−ベンジルピペリジン−４，４−ジエタノール ＬｉＡｌＨ₄（２．１ｇ、５５ミリモル）のエーテル（４００ｍＬ）懸濁液を 、アルゴン下に冷却（−３０℃）・攪拌しながら、上記ジエステル（１２．２ｇ 、３５ミリモル）のエーテル（２５ｍＬ）溶液を加えた。ＴＨＦ（６０ｍＬ）を 加え、その反応混合物を昇温させて室温とした。再冷却して０℃とした後、水（ ２．２ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（４．４ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、その 反応混合物を３０分間高攪拌し、固体を濾去し、エーテルで十分に洗浄した。合 わせた濾液を蒸発すると白色固体が得られ、これをエーテルで磨砕して、１−ベ ンジルピペリジン−４，４−ジエタノール８ｇを得た。 融点７５〜７８℃。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、３．７ （ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．７（広い１重線、 ２Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、１． ５（ｍ、４Ｈ）。段階Ｃ ： １−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４，４−ジェタノール ベンジルアミン（２．０７ｇ、７．９ミリモル）をメタノール（６０ｍＬ）に 溶かし、ＢＯＣ₂Ｏ（１．７２ｇ、７．９ミリモル）を加え、その混合物を１０ ％水酸化パラジウム炭素（２００ｍｇ）にて５０ｐｓｉで１８時間水素化した。 その反応混合物をセライト濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発して、１− ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４，４−ジエタノールを得た（２．０ｇ） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：３．７（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｍ、６ Ｈ）、１．６５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。段階Ｄ ： １−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４，４−ジエタノール ビス（メタン スルホネート） 上記ジオール（２．４１ｇ、８．９ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に 溶かし、アルゴン雰囲気下にその溶液を冷却して−２０℃としてから、トリエチ ルアミン（３．７ｍＬ、２６ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１．６ｍ Ｌ、２０ミリモル）を加えた。３０分後、その反応混合物を氷冷した１０％クエ ン酸中に投入し、エーテルで抽出した（３回）。合わせた抽出液を水、飽和Ｎａ ＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して、１− ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４，４−ジエタノール ビス（メタンスル ホネート）を得た（３．２ｇ）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：４． ３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、 ３．４（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、 ４Ｈ）。段階Ｅ ： ３−ｔ−ブチロキシカルボニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９，９ −二カルボン酸ジエチル ６０％ＮａＨ（２．０４ｇ、０．５１モル）がトルエン（１６０ｍＬ）中に入 ったスラリーに、アルゴン雰囲気下で、マロン酸ジエチル（３．７２ｍＬ、２４ ．３ミリモル）をゆっくり加えた。その混合物を冷却して０℃とし、ビスメシレ ート１（７．０ｇ、１６．３ミリモル）を固体として加え、その混合物を１８時 間加熱還流した。その反応液を１０％クエン酸（１００ｍＬ）に投入して停止し 、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（１５０ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、濃縮して油状物を得て、それについてシリカゲルでのクロマトグラフ ィーを行って、３−ｔ−ブチロキシカルボニル−３−アザスピロ［５．５］ウン デカン−９，９−二カルボン酸ジエチル３．８３ｇ（６０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．２２（ｔ、６Ｈ）、１．４（ ｓ、９Ｈ）、２．０（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、４．２（ｑ、４Ｈ） 。段階Ｆ ： ３−ｔ−ブチロキシカルボニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カ ルボン酸 上記ジエステル２（３．６９ｇ、０．００９３モル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶 液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（４７ｍＬ）を加えた。その反応液を２５℃で３日間攪拌 し、水（５０ｍＬ）で希釈し、 ＫＨＳＯ₄でｐＨを２．２に調節した。生成物を酢酸エチル中に抽出し（７５ｍ Ｌで２回）、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、濃縮して泡状物とした（３．５ｇ）。その 固体をフラスコ中で１４０℃で２時間加熱して融解させ、冷却後、得られた油状 物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を加え、その混 合物を３０℃で終夜攪拌した。その反応液を濃縮してＴＨＦを除去し、水（２０ ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。ＫＨＳＯ₄でｐＨ を２．５に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。その抽 出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過後、濃縮して、３−ｔ−ブチロキシカルボニ ル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸を泡状物として得た （２．４８ｇ、９０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、一部）δ：１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ ）。段階Ｇ ： （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−１’−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）スピロ（シクロヘキサン−４，４’−ピペリジン）− １−カルボキサミド 融点１３５〜１３８℃、［α］_D＋５８．８°（ｃ＝０．９２５、ＣＨＣｌ₃） δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６１〜７．２３（１０Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．３７（４Ｈ、ｍ）、２．２８（ １Ｈ、ｍ）および１．８１〜１．１８（２１Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ７０．５６；Ｈ７．４０；Ｎ１０．２９ 実測値：Ｃ７０．２１；Ｈ７．４０；Ｎ１０．１６ ２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸に代えて適切な酸を用いた以 外は実質的に実施例３９に記載の方法に従って、以下の化合物を製造した。実施例４１ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（フラン−２−イ ル）プロパンアミド 融点１１５〜１１８℃、［α］_D＋６５．８°（ｃ＝０．８００、ＣＨＣｌ₃） δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６２〜７．２６（１１Ｈ、ｍ）、６．２８（１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ＝３．２、２．０Ｈｚ）、６．０８ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．７Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ ｚ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）および２ ．７５（２Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃・０．３ヘキサン 計算値：Ｃ７２．０７；Ｈ６．１５；Ｎ１０．１７ 実測値：Ｃ７１．７８；Ｈ６．３０；Ｎ ９．７７実施例４２ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］シクロヘキシルカルボキ サミド 融点２１３〜２１４℃、［α］_D＋６２．４°（ｃ＝１．０００、ＭｅＯＨ） 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ７３．７７；Ｈ６．４６；Ｎ１１．２２ 実測値：Ｃ７３．８６；Ｈ６．８１；Ｎ１１．１５実施例４３ （Ｅ）−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ −５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）−２−プロペンアミド 融点１４３〜１４５℃、［α］_D＋６２．３°（ｃ＝０．９６０、ＭｅＯＨ） 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄・０．１０Ｈ₂Ｏ・０．２０Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ６９．７８；Ｈ５．２７；Ｎ９．４６ 実測値：Ｃ６９．７８；Ｈ４．９８；Ｎ９．２８実施例４４ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェニルアミノ ）アセトアミド 段階Ａ ： Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−ブロモアセトアミド ３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（J．Org．Chem．1987，52: 3232-3239）（ ５００ｍｇ、１．８８ミリモル）およびトリエチルアミン（２６４μＬ、１９２ ｍｇ、 １．９ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、それに臭化アセチ ルブロミド（１６５μＬ、３８３ｍｇ、１．９ミリモル）を加え、その混合物を 室温で１時間攪拌した。その混合物を水で洗浄し（１０ｍＬで３回）、脱水（Ｍ ｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去してＮ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メ チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−２−ブロモアセトアミドを無色泡状物として得た（７６０ｍｇ、１００％） 。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４〜７．２ ４（９Ｈ、ｍ）、５．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｍ ）および３．５０（３Ｈ、ｓ）。段階Ｂ ： （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェニルアミノ ）アセトアミド Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−ブロモアセトアミド（６ ００ｍｇ、１．５５ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、アニリン（２ ９７μＬ、３０４ｍｇ、３．２６ミリモル）を加え、その混合物を２４時間還流 加熱した。その混合物を冷却し、固体を回収して、エタノール（２０ｍＬ）から 再結晶して、融点２４５〜２４６℃、［α］_D＋１１９°（Ｃ＝０．８５０、Ｃ ＨＣｌ₃）の無色固体として、（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−２−（フェニルアミノ）アセトアミドを得た（５００ｍｇ、８１％）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６３〜７．２ ０（１２Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ、 ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．９５（２ Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１．５Ｈｚ）および３．４５（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ７２．３４；Ｈ５．５７；Ｎ１４．０６ 実測値：Ｃ７２．３７；Ｈ５．５９；Ｎ１４．３２ アニリンに代えて２−クロロアニリンまたは４−（トリフルオロメチル）アニ リンを用いた以外は、実質的に上記の方法に従って、以下の化合物を製造した。実施例４５ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（２−クロロフェ ニルアミノ）アセトアミド 融点２２２〜２２４℃、［α］_D＋１１１°（ｃ＝０．９７３、ＣＨＣｌ₃） δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０〜７．１ ６（１２Ｈ、ｍ）、６．７１（２Ｈ、ｍ）、５．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ ｚ）、４．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）および３．４５（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ６６．５９；Ｈ４．８９；Ｎ１２．９４ 実測値：Ｃ６６．４０；Ｈ４．９４；Ｎ１２．９２実施例４６ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェノキシ）ア セトアミド 水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品、４４ｍｇ、１．１ミリモル）のトルエ ン（１０ｍＬ）懸濁液にフェノール（１０４ ｍｇ、１．１ミリモル）を加えた。水素の発生が停止したところで、Ｎ−［（３ Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−ブロモアセトアミド（４００ｍｇ、１ ．０４ミリモル）を加え、その混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物を 水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、脱水（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去した。 残留物を２−プロパノールで磨砕し、固体を回収して、２−プロパノール（５ｍ Ｌ）から再結晶して、（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］− ２−（フェノキシ）アセトアミドを融点１２６〜１２８℃、［α］_D＋８１．６ °（ｃ＝０．６９２、ＣＨＣｌ₃）の無色固体として得た（１１２ｍｇ、２７％ ）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６４〜７．０ １（１４Ｈ、ｍ）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）および３． ５０（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃ 計算値：Ｃ７２．１７；Ｈ５．３０；Ｎ１０．５２ 実測値：Ｃ７１．８４；Ｈ５．２５；Ｎ１０．４１ フェノールに代えて２，４−ジクロロフェノール、チオフェノールまたは２， ４−ジクロロチオフェノールを用いた以外、実質的に上記と同じ方法によって、 以下の化合物を製造した。実施例４７ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェニルチオ） アセトアミド ［α］_D＋１０４．９°（ｃ＝０．３１６、ＣＨＣｌ₃）。δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８ ．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６０〜７．２０（１４Ｈ、ｍ）、５ ．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝９．０Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｍ）および３．４５（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ 計算値：Ｃ６９．３７；Ｈ５．１０；Ｎ１０．１１ 実測値：Ｃ６８．９８；Ｈ５．０６；Ｎ ９．７６実施例４８ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（フェニルアミノ ）プロパンアミド ３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（J．Org．Chem．1987，52: 3232-3239）（ ５．０ｇ、１８．８ミリモル）およびトリエチルアミン（２．７９ｍＬ、２．０ ２ｇ、 ２０ミリモル）の塩化メチレン（８５ｍＬ）溶液を氷冷し、それに３−臭化プロ ピオニルブロミド（２．０１ｍＬ、３．４２８ｇ、２０ミリモル）を加え、その 混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（ ８５ｍＬ）、水（８５ｍＬで２回）およびブライン（８５ｍＬ）で洗浄し、脱水 （ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去した。サンプル（０．５ｇ、１．２５ミリモ ル）をエタノール（２５ｍＬ）に溶かし、アニリン（２３０μＬ、２３３ｍｇ、 ２．５ミリモル）を加え、その混合物を７０時間加熱還流した。その混合物を冷 却し、固体を回収し、エタノールから再結晶して、（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）プロパンアミドを融点２１ ８〜２２１℃、［α］_D＋５８．２°（ｃ＝０．５８５、ＣＨＣｌ₃）の無色固体 として得た。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６０〜６．７１（１６Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ、 ｓ）および２．７０（２Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂・０．５ＥｔＯＨ 計算値：Ｃ７１．７０；Ｈ６．２５；Ｎ１２．８７ 実測値：Ｃ７１．４２；Ｈ５．９８；Ｎ１２．８４実施例４９ （−）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル −２−オキソ−４−オキシド−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］プロパンアミド （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ プロパンアミド（０．６０ｇ、１．５ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶 液に、３−クロロ過安息香酸（８０％、０．３２ｇ、１．５ミリモル）を加え、 その混合物を室温で１８時間撹拌した。さらに３−ク ロロ過安息香酸（８０％、０．１ｇ、０．５ミリモル）を追加し、その混合物を ２４時間撹拌した。その混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬで４回 ）、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｍｇ₂ ＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去した。残留物についてトルエン／ヘキサン（６５： ３５）から再結晶を行って、融点２２２〜２２４℃、［α］_D−８０．７°（ｃ ＝１．１５、ＣＨＣｌ₃）の無色プリズムとして（−）−３−シクロヘキシル− Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−オキシド− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミドを 得た。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．７１〜７．２３（１０Ｈ、ｍ）、６．０１（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、２．４８（２Ｈ、ｍ）および１．７ ６〜０．８９（１３Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７０．０６；Ｈ７．０６；Ｎ９．８１ 実測値：Ｃ７０．１０；Ｈ６．８０；Ｎ９．７９実施例５０ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２− チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸フェニル メチル （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸フェニル メチル（４．０ｇ、１０ミリモル）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル ）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジルスフィド（４．５ ｇ、１１ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を７５分間加熱還流した。そ の混合物を冷却し、減圧蒸発で容量を３０ｍＬに減らした。残留物について、溶 離液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７５：２５）とするシリカゲルでのフラッシ ュカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、融点１２８〜１３１℃、［α ］_D＋２２．５°（ｃ＝０．６５６、ＣＨＣｌ₃）の固体として（＋）−Ｎ−［（ ３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２−チオキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸フェニルメチルを得た。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６５〜７．２６（１５Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１４（２Ｈ、ｓ）および３．８６（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６８．６３；Ｈ５．１６；Ｎ１０．０１ 実測値：Ｃ６８．２８；Ｈ５．２１；Ｎ１０．０６実施例５１ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２ −チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２ −チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸フェニ ルメチル（０．９ｇ、２．１ミリモル）、酢酸（５ｍＬ）および塩化メチレン（ ５ｍＬ）の溶液に室温で臭化水素を吹き込んだ。２時間後、溶媒を減圧留去し、 エーテルを加え、固体を回収し、減圧乾燥した。サンプル（０．５８ｇ、１．８ ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ 、０．１８ｇ、１．８ミリモル）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。 別のフラスコ中で、シクロヘキサンプロピオン酸（０．３３ｍＬ、０．３０ｇ、 １．９ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にオキサリル クロリド（０．２０ｍＬ、０．２９ｇ、２．３ミリモル）を加え、その混合物を 室温で３時間撹拌した。その２つの混合物を混合し、トリエチルアミン（０．３ ２ｍＬ、０．２３ｇ、２．３ミリモル）を加え、その混合物を室温で２．５時間 撹拌した。溶媒を減圧留去し、水 を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、重炭酸ナト リウム飽和水溶液、水（２回）およびブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後 、溶媒を減圧留去した。残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９ ．５：０．５）とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ って精製を行い、得られた物についてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶を行って、 融点２１９〜２２１℃の固体として３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒド ロ−１−メチル−５−フェニル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル）プロパンアミドを得た。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．９５（１Ｈ、広い２重線、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６５ 〜７．３０（９Ｈ、ｍ）、５．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８７（ ３Ｈ、ｓ）、２．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）および１．８０〜０．８５ （１３Ｈ、ｍ）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃ＯＳ・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７０．８１；Ｈ７．０１；Ｎ９．９１ 実測値：Ｃ７０．８０；Ｈ６．９１；Ｎ９．９５実施例５２ （Ｅ）−および（Ｚ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒ ドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル） プロパンアミド ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル− ２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド（ ７４０ｍｇ、１．８３ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、２ ミリモル）およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２０３ｍｇ、２ミリモル）の メタノール（１５ｍＬ）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。溶 媒を減圧留去し、残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２） とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ て精製を行った。得られた物について酢酸エチルから再結晶を行った。最初に結 晶化した異性体を酢酸エチルから再結晶して、融点１９６℃の固体として（Ｅ） −３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミノ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミドを得た 。 δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１２．２０（１Ｈ、ｓ）、９．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．０Ｈｚ）、７．７０〜７．３０（１０Ｈ、ｍ）、５．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．０Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ、ｍ）および１．８０〜０．７５（１３Ｈ、ｍ）。 ２番目に結晶化した異性体をメタノールから再結晶して、融点２１９℃の固体 として（Ｚ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ イミノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパン アミドを得た。 δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：９．９５（１Ｈ、ｓ）、８．９５（１Ｈ、ｓ）、８．７ ５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０〜７．００（９Ｈ、ｍ）、５．７０ （１Ｈ、ｄ）Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）および１．７５〜 ０．７５（１３Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ７１．２６；Ｈ６．９８；Ｎ１３．８５ 実測値：Ｃ７０．８９；Ｈ６．９９；Ｎ１３．５５実施例５３ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル− ２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド（ ２００ｍｇ、０．５ミリモル）のエタノール溶液に、調製したばかりのラネーニ ッケル（４００ｍｇ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物 を濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物につい て、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９．７５：０．２５）とするシリカゲル でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を行って、泡状物として ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミドを得た。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６０〜６．８０（９Ｈ、ｍ）、６．３７（１Ｈ、広い２ 重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ、ｍ）、３．６０（２Ｈ、ｍ）、２． ７７（３Ｈ、ｓ）、２．２１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）および１．８５〜０ ．８０（１３Ｈ）ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ７４．４５；Ｈ７．７９；Ｎ１０．３４ 実測値：Ｃ７４．６８；Ｈ７．８７；Ｎ１０．２３実施例５４ １−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−チエ ノ−［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェ ニル）尿素 段階Ａ ： （２−アミノ−３−チエニル）フェニルメタノン β−オキソベンゼンプロパンニトリル（１８．６ｇ、１２８ミリモル）および １，２−ジチアン−２，５−ジオール（９．８ｇ、６４ミリモル）のエタノール （１２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４．９４ｇ、４９ミリ モル）を加え、その混合物を５０℃で１８時間撹拌した。その混合物を冷却し、 溶媒を減圧留去した。塩化メチレンを加え、その混合物を塩酸（０．５Ｍ）、水 酸化ナトリウム水（１Ｍ）およびブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶 媒を減圧留去した。残留物をアセトニトリルから再結晶して、橙色固体として（ ２−アミノ−３−チエニル）フェニルメタノンを得た（５．７ｇ、４４％）。 δ_H ＣＤＣｌ₃）：７．７０〜７．３５（５Ｈ、ｍ）、 ６．９５（２Ｈ、広い１重線）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）および ６．１５（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝６．３Ｈｚ）。段階Ｂ ：２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジア ゼピン−２−オン （２−アミノ−３−チエニル）フェニルメタノン（６．８ｇ、３３ミリモル） 、ピリジン（６．３４ｍＬ、６．２０ｇ、７８ミリモル）および４−ジメチルア ミノピリジン（０．７９ｇ、６．５ミリモル）の塩化メチレン（１３０ｍＬ）中 の混合物を冷却し（０℃）、それに１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ −イソインドール−２−アセチルクロリド（８．６ｇ、３８ミリモル）の塩化メ チレン（２０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。その混合物を０℃で３０分間攪拌し 、塩化メチレン（８０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｍ）、重炭酸ナトリウム飽和水 溶液およびブラインで洗浄した。その混合物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を減 圧留去した。残留物をエタノールで磨砕し、固体を回収し、真空乾燥して、Ｎ− （３−ベンゾイルチエン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ− ２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミドを固体として 得た（９．８ｇ、７６％）。 Ｎ−（３−ベンゾイルチエン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ キソ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミド（１０．９ｇ、２８ミリモル） およびヒドラジン（１．９ｍＬ、１．９４ｇ、６０ミリモル）のＴＨＦ（５００ ｍＬ）中の混合物を４時間還流加熱した。混合物を冷却し、濾過後、溶媒を減圧 留去した。重炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで 抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を 減圧留去した。酢酸（３００ｍＬ）を加え、混合物を１５分間加熱還流した。そ の混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、 その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水 （Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去して、２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１ Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オンを泡状物として得た （３．５ｇ、５２％）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：９．７５（１Ｈ、広い１重線）、７．９０〜７．３０（５Ｈ 、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６ ．０Ｈｚ）および ４．４５（２Ｈ、ｓ）。段階Ｃ ： ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］− １，４−ジアゼピン−２−オン ２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジ アゼピン−２−オン（２．６１ｇ、１０．８ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液 を冷却し（０℃）、それに水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品、７５７ｍｇ、 １１．３ミリモル）を加えた。追加のＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、その混合物を ３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．６７ｍＬ、１．５３ｇ、１０．８ミリモ ル）のエーテル（２０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を１時間撹拌した。その混 合物を水に投入し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブ ラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、減圧蒸発した。残留物について、溶離 液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）とするシリカゲルでのフラッシュカラム クロマトグラフィーによって精製を行って、２，３−ジヒドロ−１−メチル−５ −フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オンを得 た（１．５ｇ、５４％）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６７〜７．３５（５Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝６．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、広 い１重線）および３．５０（３Ｈ、ｓ）。段階Ｄ ： ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２ ，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエ ノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（１．５ｇ、５．８ミリモル ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かした。その混合物を冷却して−１０℃とし、カ リウムｔ−ブトキシド（１．７ｇ、１５．１ミリモル）を加えた。その混合物を −１０℃で１５分間撹拌し、次に亜硝酸イソアミル（１．０ｍＬ、０．８７ｇ、 ７．４ミリモル）を加えた。その混合物を−１０℃で１時間撹拌し、昇温させて 室温とし、水（５０ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）の混合液に投入した。その混合物を 酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄） 後、溶媒を減圧留去した。残留物について、溶離液をＥｔＯＡｃ／ヘキサンとす るシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を行って、 ２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ− チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オンを得た（０．８０ｇ、４ ８％）。 ２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ −チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（０．８０ｇ、２．８ ミリモル）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（２ｇ）を加え た。ラ ネーニッケルを少量ずつ追加しながら（１０ｇ）、その混合物を水素雰囲気下（ ５０ｐｓｉ）に５日間振盪した。その混合物を濾過し、溶媒を減圧留去した。残 留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨとするシリカゲルでのフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製を行って、３−アミノ−２，３−ジヒド ロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼ ピン−２−オンを得た（２４８ｍｇ、３３％）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．５０〜７．３０（５Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝６．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ、ｓ ）、３．５５（３Ｈ、ｓ）および１．７０（２Ｈ、広い１重線）。段階Ｅ ： １−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−チエ ノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニ ル）尿素 ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［ ２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（１２４ｍｇ、０．４６ミリモル ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、３−メチルフェニルイソシアナート （６０μＬ、６２ｍｇ、０．４６ミリモル）を加えた。その混合物を室温で２時 間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）から結晶化させ て、１−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフ ェニル）尿素を固体として得た（９４ｍｇ、５０％）。 融点１２８〜１３０℃ δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．７０（１Ｈ、ｓ）、７．６５〜６．７５（１２Ｈ、ｍ） 、５．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．５５（３Ｈ、ｓ）および２．３ ０（３Ｈ、ｓ）。 元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．６２；Ｈ４．９９；Ｎ１３．７０ 実測値：Ｃ６４．６８；Ｈ４．９６；Ｎ１３．７０実施例５５ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２ ，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド 段階Ａ ： ３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（J．Org．Chem．1987，52: 3232-3239）（ ３．９８ｇ、１５．０ミリモル）の濃硫酸（１５ｍＬ）中の混合物を氷浴で氷冷 し、それに硝酸カリウム（２．１２ｇ、２１．０ミリモル）の濃硫酸（６ｍＬ） 溶液を滴下した。その混合物を冷却しながら２時間、室 温で１．５時間攪拌した。氷（８０ｇ）を加え、混合物を濃アンモニア水でｐＨ ９の塩基性とした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２２０ｍＬで３回 ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧留 去した。残留物について溶離液をクロロホルム／メタノール（９７：３）とする シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出物 をさらに、溶離液を酢酸エチル／メタノール（９５：５）とするシリカゲルでの フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出物をｎ−ブチルク ロリド（３０ｍＬ）中で攪拌し、溶媒を減圧留去して、分離できない３（Ｒ）− アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ −１−メチル−７−ニトロ−５−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−オンの３：１混合物を黄色固体として得た（３．８１ｇ）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）（モノニトロ化合物）：８．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈ ｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．５２（ ２Ｈ、ｍ）、７．４４（２ Ｈ、ｍ）、４．４７（１Ｈ、ｓ）、３．５３（３Ｈ、ｓ）および２．４２（２Ｈ 、広い１重線）；（ジニトロ化合物）８．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ） 、８．４２（１Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ 、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６〜７．４（２Ｈ、ｍ）、４ ．５２（１Ｈ、ｓ）、３．５６（３Ｈ、ｓ）および２．４２（２Ｈ、広い１重線 ）。段階Ｂ ： ３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（４８２ｍｇ、２．２ミリモ ル）、ＤＭＦ（０．０１７ｍＬ、０．２２ミリモル）および塩化チオニル（０． ２４ｍＬ、３．３ミリモル）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液を１時間加熱還 流した。溶媒を減圧留去して、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル クロリドを得た（５２０ｍｇ、１００％）。３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒド ロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オンおよび３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニト ロ−５−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン の混合物（３：１）（６２１ｍｇ、２ミリモル）およびトリエチルアミン（０． ３０５ｍＬ、 ２．２ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、３−（２，４−ジクロロ フェニル）プロピオニルクロリド（５２０ｍｇ、２．２ミリモル）の塩化メチレ ン（１．５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、溶媒の一部を減 圧留去し、その反応混合物について溶離液を塩化メチレン／エーテル（９０：１ ０）とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し て、（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−２ −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３− （２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドおよび（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−２−オキソ−５−（２−ニトロフ ェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジク ロロフェニル）プロパンアミドの３：１混合物を白色泡状固体として得た（８５ ０ｍｇ、８４％）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）（モノニトロ化合物）：８．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈ ｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．５４（３Ｈ、ｍ）、７．４５（ ２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２６〜７．１８（４Ｈ、 ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、 ３．１０（２Ｈ、ｍ）および２．７０（２Ｈ、ｍ）；（ジニトロ化合物）８．５ １（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） 、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．１５（４Ｈ、 ｍ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５５（３Ｈ、ｓ）、３．１０（ ２Ｈ、ｍ）および２．７０（２Ｈ、ｍ）。段階Ｃ ： Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４− ジクロロフェニル）プロパンアミドおよび（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジ ヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−２−オキソ−５−（２−ニトロフェニル）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニ ル）プロパンアミドの３：１混合物（７７０ｍｇ、１．５ミリモル）の酢酸（６ ｍＬ）溶液に、１５％の塩化チタン（III）の２０〜３０％塩酸溶液（７．８ｍ Ｌ、９．０ミリモル）を、１．５時間かけて少量ずつ滴下した。得られた溶液を ３０分間攪拌し、２０％水酸化ナトリウム 水溶液で塩基性とし（ｐＨ９）、水（８０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出 した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去した。残留物について、溶離液を酢酸エチル／ヘキ サン（７５：２５から１００：０まで増加）とするシリカゲルでのフラッシュカ ラムクロマトグラフィーによって精製を行った。最初に溶出した化合物を酢酸エ チルから結晶化させて、（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−７−アミノ−２，３−ジヒド ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド（４１３ｍｇ 、５７％）を、融点１７９〜１８０℃、［α］_D＋６０．２°（ｃ＝０．５００ 、ＣＨＣｌ₃）の淡黄色固体として得た。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４９〜７．３６（ ５Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、６． ９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，３Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５ ．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８０〜３．５０（２Ｈ、広い１重線）、 ３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）および２．６８（２ Ｈ、ｄｔ、Ｊｄ＝３Ｈｚ、Ｊｔ ＝８Ｈｚ）。元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ６２．３８；Ｈ４．６１；Ｎ１１．６４ 実測値：Ｃ６２．５８；Ｈ４．６８；Ｎ１１．６５ 次に溶出した化合物を酢酸エチルから結晶化させて、（＋）−Ｎ−［（３Ｒ） −７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（２−アミノ フェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジ クロロフェニル）プロパンアミド（１１４ｍｇ、１５％）を、融点１８８〜１８ ９℃、［α］_D＋５０．０°（ｃ＝０．１００、ＭｅＯＨ）の淡黄色固体として 得た。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 、７．１５（３Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｍ）、６．８８（２Ｈ、ｍ）、６． ７９（１Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、広い１重線）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）、４．１０〜２．８０（４Ｈ、広い１重線）、３．４０（３Ｈ、ｍ）、 ３．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）および２．６９（２Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂・０．０５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ６０．４３；Ｈ４．７１；Ｎ１３．９９ 実測値：Ｃ６０．７９；Ｈ４．７４；Ｎ１３．８３実施例５６ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピリ ド［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（シクロヘキシル） プロパンアミド ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［ ４，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（９３ｍｇ、０．３５ミリモル） およびシクロヘキサンプロピオン酸（０．０６５ｍＬ、０．３８ミリモル）のテ トラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下でジシクロヘキシル カルボジイミド（８７ｍｇ、０．４２ミリモル）の塩化メチレン（０．１７ｍＬ ）溶液を加えた。得られた混合物を５時間攪拌し、濾過後、濾液を減圧留去した 。残留物につい て、溶離液をメタノール／クロロホルム／酢酸（５：９５：１）とするシリカゲ ルでの分取プレートクロマトグラフィーによって精製を行った。その精製した物 質をクロロホルム（５ｍＬ）中で、炭酸カリウム（０．１ｇ）および水（２滴） とともに５分間攪拌した。その混合物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を減圧留去 した。残留物をトルエンから結晶化させて、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼ ピン−３−イル）−３−（シクロヘキシル）プロパンアミド（４７ｍｇ、３３％ ）を、融点１７０〜１７３℃の白色結晶固体として得た。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．７５（１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、７ ．５８（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３１ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．５４（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５１（３Ｈ、ｓ）、２．３９（２Ｈ、ｍ）、１．７ ３（４Ｈ、ｍ）、１．６３（３Ｈ、ｍ）、１．８５〜１．１２（４Ｈ、ｍ）およ び０．９４（２Ｈ、ｍ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂・０．１０ＰｈＣＨ₃ 計算値：Ｃ７１．７０；Ｈ７．０２；Ｎ１３．５４ 実測値：Ｃ７１．７８；Ｈ７．０１；Ｎ１３．５７ シクロヘキサンプロピオン酸に代えて３−（トリフルオロメチルフェニル）− プロピオン酸を用いた以外は実質的に上記の方法に従って、以下の化合物を製造 した。実施例５７ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピリ ド［３，４−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロ フェニル）プロパンアミド 段階Ａ ： ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］ −１，４−ジアゼピン−２−オン（Can．J．Chem．1987，65: 1158-1161）（１ ．４３ｇ、５．７ミリモル）のトルエン（２８ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下に −２０℃ （氷／メタノール浴）に冷却し、その溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１．５９ ｇ、１４．２ミリモル）を加えた。得られた紫色懸濁液を−２０℃で１５分間攪 拌し、亜硝酸イソアミル（０．９２ｍＬ、６．８ミリモル）を加えた。その混合 物を−２０℃で３０分間攪拌し、水（２５ｍＬ）、酢酸（２．５ｍＬ）および酢 酸エチル（５５ｍＬ）の混合液中に投入した。その混合物を攪拌して固体を全て 溶解させ、分液を行った。水層を酢酸エチルで抽出した（５５ｍＬで２回）。合 わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し（それぞれ ２０ｍＬ）、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去した。残留物をヘキサンで 磨砕し、固体を回収して、真空乾燥することで、２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ キシイミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］−１，４ −ジアゼピン−２−オンを黄褐色泡状物として得た（１．６０ｇ、１００％）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ） 、７．８１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７． ４９（３Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）および３．５５（３Ｈ、 ｓ）。段階Ｂ ： ２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ −ピリド［３，４−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（１．５４ｇ、５．５ ミリモル）を氷浴で冷却し、それに塩化第１スズ・２水和物（３．７２ｇ、１６ ．５ミリモル）の濃塩酸（１１ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を室温で３ 時間攪拌した。その溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、濃アンモニア水（１８ｍＬ ）で塩基性として、エーテルで抽出した（７５ｍＬで４回）。合わせた有機相を ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去した。 残留物について、溶離液をメタノール／クロロホルム／酢酸（５：９５：１から １０：９０：１に増加）とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ ィーによる精製を行って、融点９４〜１１８℃の黄色固体として、３−アミノ− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］− １，４−ジアゼピン−２−オンを得た（２４１ｍｇ、１６％）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） 、７．６２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｓ）、３．５５（３Ｈ、ｓ）および ２．２（２Ｈ、広い１重線）。元素分析；Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ・０．２５（Ｃ₂Ｈ₅）₂ Ｏ 計算値：Ｃ６７．４６；Ｈ５．８４；Ｎ１９．６７ 実測値：Ｃ６７．２８；Ｈ５．６６；Ｎ１９．５３ 高分解能質量分析スペクトラム：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ（Ｍ＋１） 理論質量：２６７．１２４５８６ 測定質量：２６７．１２３０９３段階Ｃ ： ３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（４８ｍｇ、０．２２ミリモ ル）およびＤＭＦ（１滴）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、 それにオキサリルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２６ミリモル）の塩化メチレ ン（０．２ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を冷却しながら１時間攪拌した 。溶媒を減圧留去して、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニルクロリ ドを得た（５２ｍｇ、１００％）。３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル −５−フェ ニル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（５３ｍｇ 、０．２０ミリモル）およびピリジン（０．０２１ｍＬ、０．２２ミリモル）の 塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニ ルクロリド（５２ｍｇ、０．２２ミリモル）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液 を加えた。その混合物を１時間攪拌し、溶媒の一部を減圧留去し、その反応混合 物について、溶離液をメタノール／エーテル（５：９５から７．５：９２．５に 増加）とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を 行った。溶出物をトルエン／ヘキサンから結晶化させて、Ｎ−（２，３−ジヒド ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］−１ ，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンア ミドを融点２２０〜２２１℃の白色結晶固体として得た（３８ｍｇ、３８％）。 δ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．８１（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） 、７．５６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｍ）、７． ４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ、ｍ） 、７．１８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５５（３Ｈ、ｓ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）およ び２．７１（２Ｈ、ｄｔ、Ｊｄ＝２Ｈｚ，Ｊｔ＝８Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・０．２５ＰｈＣＨ₃ 計算値：Ｃ６３．０６；Ｈ４．５２；Ｎ１１．４３ 実測値：Ｃ６３．０３；Ｈ４．４８；Ｎ１１．２５実施例５８ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プ ロパンアミド 段階Ａ ： ベンゾジアゼピン（１．０ｇ、５．３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を アルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、それに６０％ＮａＨ（０．２５２ｇ、６ ．３ミリモル）を加え、 その混合物を−７８℃で１／２時間攪拌した。その反応液を昇温させて２５℃と し、２時間攪拌してから、冷ＮＨ₄Ｃｌ水（１０％）中に投入して停止し、生成 物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）した抽出液 を濃縮することによって油状物が得られ、それをシリカに通して（ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）、生成物１．３５ｇを得た（８９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６０（ｓ、９Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、 ３．９５（広い２重線、１Ｈ）、４．８０（広い２重線、１Ｈ）、７．２０（ｄ 、１Ｈ）、７．３０（ｑ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ ）。段階Ｂ ： ＢＯＣ−ベンゾジアゼピン（４．０ｇ、１３．８ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍ Ｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下に、イソプロ ピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、７．６６ｍＬ、１５．３ミ リモル）を急速に加えた。その反応液を１／２時間攪拌し、ＮＨ₄Ｃｌ水（５０ ｍＬ）に投入して停止し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機抽 出液を濃縮し、シリカでのクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） を行って、生成物１．５５ｇ（３４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１４（ｄ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）、 １．４０（ｓ、９Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２〜３．８（ｍ、３Ｈ）、 ５．４５（広い１重線、１Ｈ）、７．２８（ｄｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄｔ、１ Ｈ）、７．５６（ｄｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）。段階Ｃ ： イソプロピルフェノン（１．５５ｇ）の酢酸エチル溶液を０ ℃とし、それに無水ＨＣｌガスを９０分間通じた。その反応液を減圧下に濃縮し 、固体をＨ₂Ｏ（４０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＬｉＯＨを用いてｐＨを１１．０ に調節した。３０分後、１１．０のｐＨを１Ｎ ＨＣｌを用いて７．０に調節し 、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過後 、濃縮して、固体を１．２２ｇ得た（１００％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（ｄ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、 ３．１６（７重線、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ）、４ ．６０（ｄ、１Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ、 ２Ｈ）。段階Ｄ〜Ｆ ： それぞれ実施例５５の段階Ａ、ＢおよびＣに記載の方法に従って、上記ベンゾ アゼピンを（Ｄ）相当するオキシムに変換し、（Ｅ）還元し、（Ｆ）（２，４− ジクロロフェニル）プロピオン酸と結合させて、Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１− メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドを得た。 融点１７３〜１７４℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、 ２．６５（ｄｔ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、３．１５（７重線、１Ｈ）、 ３．４０（ｓ、３Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、８Ｈ）。 実施例５８に記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。実施例５９ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミド 融点１６４〜１６５℃ ＣＨＮ： 計算値：Ｃ７１．５１；Ｈ８．４６；Ｎ１１．３７ 実測値：Ｃ７１．７２；Ｈ８．３９；Ｎ１１．３２実施例６０ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニ ル）プロパンアミド 融点１８７〜１８８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、 ２．６６（ｄｔ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、３．１５（７重線、１Ｈ）、 ３．４０（ｓ、３Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１４（広い２重線、１Ｈ） 、７．２５〜７．６（ｍ、８Ｈ）。実施例６１ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（２−フラニル）−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］３−シクロヘキシルプロパンアミド 融点１６８〜１６９℃ ＣＨＮ： 計算値：Ｃ７０．２１；Ｈ６．９２；Ｎ１０．６８ 実測値：Ｃ７０．１５；Ｈ６．６７；Ｎ１０．６４実施例６２ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（２−フラニル）−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］３−（４−トリフルオロメチルフェ ニル）プロパンアミド 融点１５５〜１５７℃ ＣＨＮ： 計算値：Ｃ６３．２９；Ｈ４．４３２；Ｎ９．２３ 実測値：Ｃ６３．２２；Ｈ４．４４ ；Ｎ９．０７実施例６３ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（２−フラニル）−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］３−（２，４−ジクロロフェニル） プロパンアミド 融点１３２〜１３３℃ ＣＨＮ： 計算値：Ｃ６０．５４；Ｈ４．２０；Ｎ９．２１ 実測値：Ｃ６０．６２；Ｈ４．０７；Ｎ９．０７実施例６４ Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロ ピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロ パンアミド Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミド （５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加 えたものを、１気圧の水素雰囲気下に１８時間撹拌した。その反応液の濾過、濃 縮およびジエチルエーテルからの結晶化によって、Ｎ−［２，３，４，５−テト ラヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３− イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミド２１ｍｇを得た。 ＣＨＮ： 計算値：Ｃ７１．１２；Ｈ８．９５；Ｎ１１．３１ 実測値：Ｃ７０．９８；Ｈ８．９７；Ｎ１１．１５ 融点１１４〜１１５℃実施例６５ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−メチル−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン アミド 段階Ａ ： ＣＢＺ−ベンゾジアゼピン（２５０ｍｇ、０．７７６ミリモル）のトルエン（ ２５ｍＬ）溶液を加熱還流させ、それにＤＭＦジメチルアセタール（１．０９ｍ Ｌ）のトルエン（１０ｍＬ） 溶液を滴下した。その反応液を５時間加熱還流し、冷却後、濃縮して油状物を得 た。その油状物をエーテルで磨砕して、白色固体（１２４ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、 ５．１２〜５．２０（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２５〜６．４（ ｍ、７Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、２Ｈ）。段階Ｂ ： ＣＢＺ−アミン−Ｎ−メチルアミド（１９０ｍｇ）を、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯ Ｈ（０．８ｍＬ）によって室温で１時間処理した。その反応混合物を０℃でエー テル（１０ｍＬ）に投入し、固体を濾過した。１０％ＮａＯＨ水（５ｍＬ）およ びＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶かし、有機層を分液し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、 濾過後、濃縮して油状物を得た（１７２ｍｇ、１１０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（広い１重線、 ２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、 ４Ｈ）。段階Ｃ ： 前記と同様の方法によって、Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１− メチル−２−オキソ−５−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドを製造した。 融点１９４〜１９５℃ ＣＨＮ： 計算値：Ｃ５９．４２；Ｈ４．７４；Ｎ１０．３９ 実測値：Ｃ５９．５０；Ｈ４．７４；Ｎ１０．４４¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４９（広い１重線、３Ｈ）、２．６５（ｄｔ 、２Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ ）、７．１〜７．６（ｍ、８Ｈ）。実施例６６ ３Ｒ−（＋）−３−（フェニルチオ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プ ロパンアミド ３−ブロモプロピオン酸（１．０ｇ、６．５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ） 溶液を攪拌しながら、それにＫ₂ＣＯ₃（１．８ｇ、１３ミリモル）およびチオフ ェノール（０．７２ｇ、６．５ミリモル）を加えた。それを５０℃で１時間加熱 した。その反応液をＨ₂Ｏ２００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで２回抽 出した。合わせた有機相をＨ₂Ｏ１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。 それを蒸発して、無色油状物１．５２ｇを得た。それについてＮＭＲで残留ＤＭ Ｆに関する補正を行ったところ、１．１８ｇであった。 上記の油状物をＤＭＦ３０ｍＬに取り、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４５ｇ、１２．８ミリモル）および１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７３ｇ、１２．８ミリモル）を加 えた。それを室温で５分間撹拌した。３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ− １−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０． ６６ｇ、２．６ミリモル）を加え、 その反応液を室温で終夜撹拌した。その反応液をＨ₂Ｏ２００ｍＬで希釈し、Ｅ ｔＯＡｃ１５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をＨ₂Ｏ１００ｍＬで１回 洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、蒸発した。残留物について、溶離液を２％ＭｅＯ Ｈ：ＣＨＣｌ₃とするシリカでのクロマトグラフィーを行った。純粋な分画を集 め、蒸発を行った。ジエチルエーテルから蒸発することで、白色油状物７７０ｍ ｇを得た。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・０．０５ヘキサン 計算値：Ｃ７０．０４；Ｈ５．５１；Ｎ９．６９ 実測値：Ｃ６９．９１；Ｈ５．４０；Ｎ９．７８実施例６７ ３Ｒ−（＋）−５−（メチルチオ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２ −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロ パンアミド Ｋ₂ＣＯ₃（０．７６ｇ、５．５ミリモル）の水溶液に、５−ブロモペンタン酸 およびナトリウムチオメトキシドを加えた。それを室温で終夜撹拌した。その反 応液をＨ₂Ｏ５０ｍＬで希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性としてｐＨ＝０とした。Ｅ ｔＯＡｃ５０ｍＬで２回抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、蒸発して、黄色油状物０ ．５５ｇを得た。 上記の油状物をＤＭＦ１０ｍＬに取り、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３０ｇ、６．８ミリモル）および１− ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９２ｇ、６．８ミリモル）を加えた 。３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．８５ｇ、３．４ミリモル）を加え、 その反応液を室温で終夜撹拌した。その反応液をＨ₂Ｏ１００ｍＬで希釈し、Ｅ ｔＯＡｃ５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で脱水し、蒸発して、黄色油状物を 得た。残留物について、溶離液を５０：５０ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃまでのシリカでのクロマトグラフィーを行った。純粋な分画を集めて 無色油状物１．３３ｇを得た。そのうちの０．４ｇについて溶離液を２％ＭｅＯ Ｈ：ＣＨ₂Ｃｌ₂とするシリカでのクロマトグラフィーを行った。純粋な分画を集 め、蒸発を行った。酢酸エチル：ヘキサンから蒸発することで、融点６１〜６５ ℃の白色粉末を得た。 元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・０．３５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．７６；Ｈ６．４５；Ｎ１０．４６ 実測値：Ｃ６５．８１；Ｈ６．２１；Ｎ１０．５７実施例６８ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ）−エチ ルヘキサンアミド ３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１． ３３ｇ、５．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液と 、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（１．３５ｍＬ、５．０ミ リモル）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）とを混合した。その混合物を撹 拌下に４時間加熱還流した。その後、その反応液を冷却して室温とし、水１５０ ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相を合わせ、 硫酸マグネシウムで脱水し、重力濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた油状物 について１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離系とするシリカでのクロマトグラフ ィーを行い、モノアルキル化物（１．２ｇ、６５％）とともに原料の１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オンおよびビスアルキル化物を得た。モノアルキル化物（ １．２ｇ、３．２７ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ヘキサノイ ルクロリド（０．９６ｍＬ、３．２７ミリモル）を加え、その反応液を０．２５ 時間撹拌した。次にその反応液を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和重 炭酸ナトリウム水（１５０ｍＬ）を加えた。水相を再度塩化メチレンで抽出し（ １００ｍＬで２回）、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、重力濾過し、 溶媒を減圧除去した。得られた油状物について、溶 離系を１：１酢酸エチル：ヘキサンとするシリカでのクロマトグラフィーを行っ て、生成物５８０ｍｇ（３８％）を油状物として得た。［α］_D０．００°；ｃ ＝０．２７；ＭｅＯＨ 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄・０．８０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６７．５６；Ｈ７．６９；Ｎ８．７５ 実測値：Ｃ６７．５６；Ｈ７．３９；Ｎ８．８５実施例６９ （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）ヘ キサンアミド ３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．３３ｇ、５．０ミリモル）のアセト ニトリル（４０ｍＬ）溶液と、５−クロロペンタン−１−オール（０．６１ｇ、 ５．０ミリモル）とを混合し、その混合液中に重炭酸ナトリウム（２．０ｇ）を 懸濁させた。その混合物を撹拌下に１２時間加熱還流した。その後、その反応液 を冷却して室温とし、水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬ で３回）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力濾過し、溶媒を減 圧除去した。得られた油状物について１：４９メタノール：クロロホルムを溶離 系とするシリカでのクロマトグラフィーを行い、モノアルキル化物（１．１ｇ、 ６２％）とともに原料の１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよびビスアルキ ル化物を得た。モノアルキル化物（０．５０ｇ、１．４２ミリモル）の塩化メチ レン（３０ｍＬ）溶液に、ヘキサノイルクロリド（０．２０ｍＬ、１．４２ミリ モル）を加え、その反 応液を０．２５時間撹拌した。次にその反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で 希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水（１００ｍＬ）を加えた。水相を再度塩化メチ レンで抽出し（７５ｍＬで２回）、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し 、重力濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた油状物について、溶離系を１：１ 酢酸エチル：ヘキサンとするシリカでのクロマトグラフィーを行って、生成物３ ６０ｍｇ（６４％）を泡状物として得た。［α］_D＋８．３６°（ｃ＝０．６１ ；ＭｅＯＨ） 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７１．４２；Ｈ７．８８；Ｎ９．２５ 実測値：Ｃ７１．４７；Ｈ７．８９；Ｎ９．１２実施例７０ （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（テト ラゾリルメチル）プロパンアミド （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（ヒドロキシメチル）ヘキ サンアミド（０．６７ｇ、１．５６ミリモル）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に 溶かし、それにテトラゾール（０．３３ｇ、４．７ミリモル）と次にＮ，Ｎ−ジ イソプロピル−ジベンジルホスホルアミダイト（１．０７ｇ、３．１ミリモル） を加えた。２時間後、その混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、重炭 酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、硫 酸マグネシウムで脱水し、重力濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた油状物に ついて、溶離系を１：１酢酸エチル：ヘキサンとするシリカでのクロマトグラフ ィーを行って、２つの異性体、ａ（６５ｍｇ、９％）およびｂ（５６ｍｇ、７． ５％）を得た。 異性体Ａ： 融点９６〜９８℃、［α］_D＋１８８．９°（ｃ＝０．１９、ＭｅＯＨ） 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₂・０．３０ＴＦＡ 計算値：Ｃ６３．７８；Ｈ６．０７；Ｎ１８．８６ 実測値：Ｃ６３．７ ；Ｈ６．１２；Ｎ１８．７６ 異性体Ｂ： 融点９２〜９５℃、［α］＋８１．３°（ｃ＝０．３１、ＭｅＯＨ） 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₂・０．３５ＴＦＡ 計算値：Ｃ６３．３１；Ｈ６．０１；Ｎ１８．６６ 実測値：Ｃ６３．３５；Ｈ６．０２；Ｎ１８．７４

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 リンチ，ジヨージフ・ジエイ，ジユニア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 サラタ，ジヨージフ・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 遅く活性化する遅延整流カリウム（Ｋ⁺）電流（Ｉ_Ks）および急速に活性 化および不活化する遅延整流カリウム電流（Ｉ_Kr）の遮断を含む、非ヒト哺乳類 における心臓不整脈の治療方法。 ２． 単離筋細胞における遅く活性化する遅延整流カリウム（Ｋ⁺）電流（Ｉ_Ks ）を濃度１μＭ以下（ＩＣ₅₀）の化合物によって選択的に遮断し、Ｉ_Ksを５０％ 遮断する濃度がＩ_Krおよび／またはＩ_Klの５０％遮断を起こすのに必要な濃度の 少なくとも１０倍以上低いものである請求項１に記載の方法。 ３． 前記遮断によって、心拍数が上昇するにつれてそれと同等以上に心臓不応 期が長くなる請求項２に記載の方法。 ４． 前記遮断が心拍数から独立である請求項３に記載の方法。 ５． 前記遮断が１，４−ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン誘導体を用 いることで誘発される請求項１に記載の方法。 ６． 前記ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン誘導体が、遅く活性化する 遅延整流カリウム（Ｋ⁺）電流（Ｉ_Ks）を選択的に遮断する請求項５に記載の方 法。 ７． 前記１，４−ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン誘導体が、濃度１ μＭ以下で単離筋細胞において測定されるＩ_Ks電流を５０％遮断し、Ｉ_Kr、Ｉ_Kl およびＩ_Caの遮断に対して１０倍を超える選択比を示す化合物から成る群から選 択される請求項６に記載の方法。 ８． ３（Ｒ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニ ルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −オン；（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニル アミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− オン；Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 ；（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル） 尿素；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３− （イソプロピルスルホニルアミノカルボニル）フェニル］尿素；Ｎ， Ｎ−ジメチル−４−（３（Ｒ，Ｓ）−（（（３−メチルフェニル）アミノ）カル ボニル）アミノ）−１，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキ ソ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニルメチルアミン；（Ｒ）−３ −アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−オン；Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（ｍ−メ チルフェニル）尿素；（±）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−１ Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４ −メチルベンゼンスルホンアミド；（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノエチル ）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−（（１−メチル− １Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２Ｈ−ベンゾジアゼピン−２−オン； Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−モルホリノ）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−３−メ チルフェニル尿素 から成る群から選択されるベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン誘導体。 ９． 医薬用化合物および適切な医薬用キャリアを含有する哺乳類における心臓 不整脈治療に有用な組成物であって、該化合物が遅く活性化する遅延整流カリウ ム（Ｋ⁺）電流（Ｉ_Ks）の選択的遮断を行うものである組成物。 １０． 医薬用化合物が、１，４−ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン誘 導体である請求項９に記載の組成物。 １１． １，４−ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン誘導体が、３（Ｒ） −（＋）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１− メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン；（Ｓ）− （−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メ チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン；Ｎ−（２， ３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；（Ｒ）−Ｎ−（ ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル ）尿素；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メ チル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３ −（イソプロピルスルホニルアミノカルボニル）フェニル］尿素；Ｎ，Ｎ−ジメ チル−４−（３（Ｒ，Ｓ）−（（（３−メチルフェニル）アミノ）カルボニル） アミノ）−１，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１， ４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニルメチルアミン；（Ｒ）−３−アミノ −１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン；Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェ ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（ｍ−メチルフェ ニル）尿素；（±）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− （４−ピリジニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−１Ｈ−イン ドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−メチル ベンゼンスルホンアミド；（Ｒ）−１−（２−（ジメチル アミノエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−（（ １−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２Ｈ−ベンゾジアゼピン −２−オン；Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−モ ルホリノ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−３−メチル フェニル尿素 から成る群から選択される請求項１０に記載の組成物。