JP2002514189A - 心不整脈の治療又は予防方法 - Google Patents
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- C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 哺乳動物における心不整脈の治療又は予防方法であって、約1μM以下の 濃度で超高速活性化遅延整流K+流(Ikur)の頻度依存的及び/又は速度依存的 遮断をもたらす化合物を投与することを包含する方法。 2. IKurを50%遮断する濃度(IC50)が徐活性化遅延整流カリウムK+流 (IKs)、高速活性化及び非活性化遅延整流カリウム流(Ikr)又は内向き整流K+ 流、IK1を遮断する濃度より少なくとも約10倍低い請求項1による方法。 3. 投与される化合物がピリダジノンもしくはホスフィン酸化物化合物又はそ の薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項2による方法。 4. 遮断が下記式Iによって示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る 塩、水和物もしくは結晶形態の使用により誘導される請求項3の方法。 (ここで、 R1及びR2は以下から選択され: (1)アリール、ここでアリールは各環に7つまでの構成要素を有する安定な 単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも1つの環が芳香族であるもの と定義され、 (2)3つまでの置換基X、Y、及びZが存在していてもよい置換アリールで あって、ここでX、Y及びZは以下から独立に選択され: (a)水素 (b)無置換であるか、又は以下から選択される1つ以上の置換基で置換され ているC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは各環に7つまでの構 成要素を有する安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも1つの 環が芳香族であり、かつ1ないし4個の炭素原子がN、O及びSからなる群より 選択されるヘテロ原子で置換されているものと定義され、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX’Y'、及びZ’である無置換又は置換ア リールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX’Y'、及びZ’である無置換又は置換 ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が独立に以下から選択される−NR3R4: (a')水素、 (b')無置換の、もしくは以下から選択される1つ以 上の置換基で置換されているC1-6アルキル: (i')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているアリ ール、 (ii')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているヘ テロアリール、 (iii')−OH、 (iv')−OR5、 (v')−C1-6アルコキシ、 (vi')−CO2H、 (vii')オキソ、 (viii')−C3-7シクロアルキル、 (ix')−C1-6アルキル−OH、 (x')−C1-6アルキル−OR5、 (c')又は、R3及びR4並びにそれらが結合するNは、O、S(O )p、NR6から独立に選択される1つもしくは2つのさらなるヘテロ原子を含ん でいてもよい無置換又は置換3ないし7員複素環を形成していてもよく、ここで R6は水素もしくはC1-6アルキルであり、かつpは0、1もしくは2であり;例 えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又は ピペラジンであり、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (c)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、−S(O)p−、−C O2−、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3CONR4−、−C H(OH)−、アルケニル又はアルキニルから選択される基によって置換され、 該アルキルは無置換であっても以下のものから選択される1つ以上の置換基で置 換されていてもよいC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (iX)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (d)無置換であるか、又は以下から選択される1つ以上の置換基で置換さ れているC1-10アルコキシ: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (e)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、S(O)p−、−CO2 −、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3CONR4−、−CH (OH)−、アルケ ニル又はアルキニルから選択される基によって置換され、該アルキルは無置換で あっても以下のものから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-10 、アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (f)アリール、 (g)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリール、 (h)アリールオキシ、 (i)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリールオキシ、 (j)ハロゲン、 (k)−NO2、 (l)R3及びR4が上に定義される−NR3R4、 (m)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (n)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (o)−NR3CONR3R4、 (p)−OCONR3R4、 (q)−CN、 (r)−CHON (s)−CO2HN (t)−CONR3R4、 (u)−CF3、 (v)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、もしくはフェニル であり、かつpが0、1もしくは2である−S(O)pR7、 (x)R8及びR9がC1-3アルキルであるか、又は一緒になってエチルもし くはプロピル架橋を形成する−CH(OR8)(OR9)、 (y)R3が上に定義され、かつnが1もしくは2であるR3C(O)n−、 (z)OH、 (a")OR5、及び (b")−R5; 又は、X、Y及びZのうちのいずれか2つが結合して5、6もしくは7個の環原 子を有する飽和環を形成してもよく、該環原子は1つもしくは2つの酸素原子を 含み、残りの環原子は炭素であり、例えば、ジオキソラニル又はジオキサニルで あり; X'、Y’及びZ’は以下のものから独立に選択され: (a)水素、 (b)C1-6アルキル、 (c)C2-6アルケニル、 (d)ハロゲン、 (e)R3、R4、及びmが上に定義される通りである−NR3R4、 (f)−CN、 (g)−CHO、 (h)−CO2H、 (i)−CONR3R4、 (j)−CF3、 (k)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はフェニルであ り、かつpが0、1もしくは2である−S(O)pR7、 (l)−OH、 (m)−OR5、及び (n)−R5; R5は以下のものから選択され: (a)M+が正に帯電した無機もしくは有機対イオンである−PO(OH) O−M+、 (b)−SO3−M+、 (c)qが1−3である−CO(CH2)qCO2 -M+、及び (d)R6及びR7が上に定義される通りであり、かつアルキルが無置換であ るか、又は以下のものから選択される1つ以上の置換基で置換されている−CO −C1-6アルキル−NR6R7: (i)ヒドロキシ、 (ii)C1-6アルコキシ、 (iii)R16及びR17が以下のものから独立に選択される−NR16R17 : (a')水素、及び (b')C1-6アルキル、 (iv)R6が上に定義される通りである−COOR6、 (v)フェニル、 (iv)置換基がX、Y及びZである置換フェニル、 vii)ヘテロアリール、 (viii)−SH、及び (ix)−S−C1-6アルキル; Mはpが上に定義されるS(O)pであり;並びに nは1又は2である。) 5. 投与されるホスフィン酸化物化合物が下記式IIによって示され、又はそ れらの薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項3による方 法。 (ここで、 R1aはフェニルであり; R2aはアリールであり; R3aは以下のものから選択され: a)アリール基が無置換であっても、ハロ及びC1−C3アルキルから独立に選 択される1つないし4つの置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル−ア リール、及び b)置換基が(C1−C5アルキル)nである無置換もしくは置換ベンジル; nは0、1、2、3及び4から選択される。) 6. 投与される化合物が、 (2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)シフェニルホスフィン酸化物 ; 2−(ジフェニルホスフィニルメチル)−4’−フルオロ−3,5,3’−トリ メチルビフェニル; 6−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル −3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル;及び 2−(4−メチルフェニル)−5−メチル−3−オキソ−6−(4−メチルフェ ニルチオ)−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル; からなる群より選択され、又はそれらの薬学的許容し得る塩、水和物もしくは結 晶形態である請求項3による方法。 7. 上室頻脈性不整脈の治療又は予防方法であって、約1μM以下の濃度で超 高速活性化遅延整流K+流(IKur)の頻度依存的及び/又は速度依存的遮断をも たらす化合物を投与することを包含する方法。 8. IKurを50%遮断する濃度(IC50)が徐活性化遅延整流カリウムK+流 (IK)、高速活性化及び非活性化遅延整流カリウム流(IKr)又は内回き整流K+ 流、IKlを遮断する濃度より少なくとも約10倍低い請求項7による方法。 9. 投与される化合物がピリダジノンもしくはホスフィン酸化物化合物又はそ の薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項7による方法。 10. 投与されるピリダジノン化合物が下記式Iによって示され、又はそれら の薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項9による方法。(ここで、 R1及びR2は以下から選択され: (1)アリール、ここでアリールは各環に7つまでの構成要素を有する安定な 単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも1つの環が芳香族であるもの と定義され、 (2)3つまでの置換基X、Y、及びZが存在していてもよい置換アリールで あって、ここでX、Y及びZは以下から独立に選択され: (a)水素 (b)無置換であるか、又は以下から選択される1つ以上の置換基で置換さ れているC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは各環に7つまでの構 成要素を有する安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも1つの 環が芳香族であり、かつ1ないし4個の炭素原子がN、O及びSからなる群より 選択されるヘテロ原子で置換されているものと定義され、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX′Y'、及びZ’である無置換又は置換ア リールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX’Y'、及びZ’である無置換又は置換 ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が独立に以下から選択される−NR3R4: (a')水素、 (b')無置換の、もしくは以下から選択される1つ以 上の置換基で置換されているC1-6アルキル: (i')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているアリ ール、 (ii')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているヘ テロアリール、 (iii')−OH、 (iv')−OR5、 (v')−C1-6アルコキシ、 (vi')−CO2H、 (vii')オキソ、 (viii')−C3-7シクロアルキル、 (ix')−C1-6アルキル−OH、 (x')−C1-6アルキル−OR5、 (c')又は、R3及びR4並びにそれらが結合するNは、O、S(O)p 、NR6から独立に選択される1つもしくは2つのさらなるヘテロ原子を含んで いてもよい無置換又は置換3ないし7員複素環を形成していてもよく、ここでR6 は水素もしくはC1-6アルキルであり、かつpは0、1もしくは2であり;例え ば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又は ピペラジンであり、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (c)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、S(O)p−、−CO2 −、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3CONR4−、−CH (OH)−、アルケニル又はアルキニルから選択される基によって置換され、該 アルキルは無置換であっても以下のものから選択される1つ以上の置換基で置換 されていてもよいC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール「の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (d)無置換であるか、又は以上から選択される1つ以上の置換基で置換さ れているC1-10アルコキシ: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxIii)オキソ、 (e)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、−S(O)p−、−C O2−、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3CONR4−、−C H(OH)−、アルケ ニル又はアルキニルから選択される基によって置換され、該アルキルは無置換で あっても以下のものから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-10 アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (f)アリール、 (g)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリール、 (h)アリールオキシ、 (i)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリールオキシ、 (j)ハロゲン、 (k)−NO2、 (l)R3及びR4が上に定義される−NR3R4、 (m)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (n)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (o)−NR3CONR3R4、 (p)−OCONR3R4、 (q)−CN、 (r)−CHO、 (s)−CO2H、 (t)−CONR3R4、 (u)−CF3、 (v)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、もしくはフェニル であり、かつpが0、1もしくは2である−S(O)pR7、 (x)R8及びR9がC1-3アルキルであるか、又は一緒になってエチルもし くはプロピル架橋を形成する−CH(OR8)(OR9)、 (y)R3が上に定義され、かつnが1もしくは2であるR3C(O)n−、 (z)OH、 (a")OR5、及び (b")−R5; 又は、X、Y及びZのうちのいずれか2つが結合して5、6もしくは7個の環原 子を有する飽和環を形成してもよく、該環原子は1つもしくは2つの酸素原子を 含み、残りの環原子は炭素であり、例えば、ジオキソラニル又はジオキサニルで あり; X'、Y’及びZ’は以上のものから独立に選択され: (a)水素、 (b)C1-6アルキル、 (C)C2-6アルケニル、 (d)ハロゲン、 (e)R3、R4、及びmが上に定義される通りである−NR3R4、 (f)−CN、 (g)−CHO、 (h)−CO2H、 (i)−CONR3R4、 (j)−CF3、 (k)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はフェニルであ り、かつpが0、1もしくは2である−S(O)pR7、 (l)−OH、 (m)−OR5、及び (n)−R5; R5は以下のものから選択され: (a)M+が正に帯電した無機もしくは有機対イオンである−PO(OH) O-M+、 (b)−SO3 -M+、 (c)qが1−3である−CO(CH2)qCO2 -M+、及び (d)R6及びR7が上に定義される通りであり、かつアルキルが無置換であ るか、又は以下のものから選択される1つ以上の置換基で置換されている−CO −C1-6アルキル−NR6R7: (i)ヒドロキシ、 (ii)C1-6アルコキシ、 (iii)R16及びR17が以下のものから独立に選択される−NR16R17 : (a')水素、及び (b')C1-6アルキル、 (iv)R6が上に定義される通りである−COOR6、 (v)フェニル、 (iv)置換基がX、Y及びZである置換フェニル、 (vii)ヘテロアリール、 (viii)−SH、及び (ix)−S−C1-6アルキル; Mはpが上に定義されるS(O)pであり;並びに nは1又は2である。) 11. 投与されるホスフィン酸化物化合物が下記式IIによって示され、又は それらの薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項9による 方法。 (ここで、 R1aはフェニルであり; R2aはアリールであり; R3aは以下のものから選択され: a)アリール基が無置換であっても、ハロ及びC1−C3アルキルから独立に選 択される1つないし4つの置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル−ア リール、及び b)置換基が(C1−C5アルキル)nである無置換もしくは置換ベンジル; nは0、1、2、3及び4から選択される。) 12. 投与される化合物が、 (2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)ジフェニルホスフィン酸化物 ; 2−(ジフェニルホスフィニルメチル)−4’−フルオロ−3,5,3’−トリ メチルビフェニル; 6−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル −3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル;及び 2−(4−メチルフェニル)−5−メチル−3−オキソ−6−(4−メチルフェ ニルチオ)−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル; からなる群より選択され、又はそれらの薬学的許容し得る塩、水和物もしくは結 晶形態である請求項9の方法。 13. 心房性不整脈の治療及び/又は予防方法であって、約1μM以下の濃度 で超高速活性化遅延整流K+流(IKur)の頻度依存的及び/又は速度依存的遮断 をもたらす化合物を投与することを包含する方法。 14. Ikurを50%遮断する濃度(IC50)が徐活性化遅延整流カリウムK+ 流(IKs)、高速活性化遅延整流カリウム流(IKr)又は内向き整流K+流、IK1 を遮断する濃度より少なくとも約10倍低い請求項13による方法。 15. 投与される化合物がピリダジノン又はホスフィン酸化物化合物である請 求項14による方法。 16. 投与されるピリダジノン化合物が下記式Iによって示され、又はそれら の薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項15による方法 。 (ここで、 R1及びR2は以下から選択され: (1)アリール、ここでアリールは各環に7つまでの構成要素を有する安定な 単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも1つの環が芳香族であるもの と定義され、 (2)3つまでの置換基X、Y、及びZが存在していてもよい置換アリールで あって、ここでX、Y及びZは以下から独立に選択され: (a)水素 (b)無置換であるか、又は以下から選択される1つ以上の置換基で置換さ れているC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは各環に7つまでの構 成要素を有する安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも1つの 環が芳香族であり、かつ1ないし4個の炭素原子がN、O及びSからなる群より 選択されるヘテロ原子で置換されているものと定義され、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロア リール、 (v)アリール上の置換基がX’Y'、及びZ’である無置換又は置換ア リールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX’Y'、及びZ’である無置換又は置換 ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が独立に以下から選択される−NR3R4: (a')水素、 (b')無置換の、もしくは以下から選択される1つ以上の置換基で置 換されているC1-6アルキル: (i')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているアリ ール、 (ii')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているヘ テロアリール、 (iii')−OH、 (iv')−OR5、 (v')−C1-6アルコキシ、 (vi')−CO2H、 (vii')オキソ、 (viii')−C3-7シクロアルキル、 (ix')−C1-6アルキル−OH、 (x')−C1-6アルキル−OR5、 (c')又は、R3及びR4並びにそれらが結合するNは、O、S(O)p 、NR6から独立に選択される1つもしくは2つのさらなるヘテロ原子を含んで いてもよい無置換又は置換3ないし7員複素環を形成していてもよく、ここでR6 は水素もしくはC1-6アルキルであり、かつpは0、1もしくは2であり;例え ば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又はピペリジンであり、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (c)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、−S(O)p−、−C O2−、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3CONR4−、−C H(OH)−、アルケニル又はアルキニルから選択される基によって置換され、 該アルキルは無置換であっても以下のものから選択される1つ以上の置換基で置 換されていてもよいC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無 置換もしくは置換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (d)無置換であるか、又は以下から選択される1つ以上の置換基で置換さ れているC1-10アルコキシ: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (e)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、−S(O)p−、−C O2−、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3CONR4−、−C H(OH)−、アルケニル又はアルキニルから選択される基によって置換され、 該アルキルは無置換であっても以下のものから選択される1つ以上の置換基で置 換されていてもよいC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (f)アリール、 (g)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリール、 (h)アリールオキシ、 (i)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリールオキシ、 (j)ハロゲン、 (k)−NO2、 (l)R3及びR4が上に定義される−NR3R4、 (m)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (n)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (o)−NR3CONR3R4、 (p)−OCONR3R4、 (q)−CN、 (r)−CHO、 (s)−CO2H、 (t)−CONR3R4、 (u)−CF3、 (v)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、もしくはフェニル であり、かつpが0、1もしくは2である−S(O)pR7、 (x)R8及びR9がC1-3アルキルであるか、又は一緒にになってエチルも しくはプロピル架橋を形成する−CH(OR8)(OR9)、 (y)R3が上に定義され、かつnが1もしくは2であるR3C(O)n−、 (z)OH、 (a")OR5、及び (b")−R5; 又は、X、Y及びZのうちのいずれか2つが結合して5、6もしくは7個の環原 子を有する飽和環を形成してもよく、該環原子は1つもしくは2つの酸素原子を 含み、残りの環原子は炭素であり、例えば、ジオキソラニル又はジオキサニルで あり; X'、Y’及びZ’は以下のものから独立に選択され: (a)水素、 (b)C1-6アルキル、 (c)C2-6アルケニル、 (d)ハロゲン、 (e)R3、R4、及びmが上に定義される通りである−NR3R4、 (f)−CN、 (g)−CHO、 (h)−CO2H、 (i)−CONR3R4、 (j)−CF3、 (k)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はフェニルであ り、かつpが0、1もしくは2である−S(O)pR7、 (l)−OH、 (m)−OR5、及び (n)−R5; R5は以下のものから選択され: (a)M+が正に帯電した無機もしくは有機対イオンである−PO(OH) O-M+、 (b)−SO3 -M+、 (c)qが1−3である−CO(CH2)qCO2 -M+、及び (d)R6及びR7が上に定義される通りであり、かつアルキルが無置換であ るか、又は以下のものから選択される1つ以上の置換基で置換されている−CO −C1-6アルキル−NR6R7: (i)ヒドロキシ、 (ii)C1-6アルコキシ、 (iii)R16及びR17が以下のものから独立に選択される−NR16R17 : (a')水素、及び (b')C1-6アルキル、 (iv)R6が上に定義される通りである−COOR6、 (v)フェニル、 (iv)置換基がX、Y及びZである置換フェニル、 vii)ヘテロアリール、 (viii)−SH、及び (ix)−S−C1-6アルキル; Mはpが上に定義されるS(O)pであり;並びに nは1又は2である。) 17. 投与されるホスフィン酸化物化合物が下記式IIによって示され、又は それらの薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項15によ る方法。 (ここで、 R1aはフェニルであり; R2aはアリールであり; R3aは以下のものから選択され: a)アリール基が無置換であっても、ハロ及びC1−C3アルキルから独立に選 択される1つないし4つの置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル−ア リール、及び b)置換基が(C1−C5アルキル)nである無置換もしくは 置換ベンジル; nは0、1、2、3及び4から選択される。) 18. 投与される化合物が、 (2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)ジフェニルホスフィン酸化物 ; 2−(ジフェニルホスフィニルメチル)−4’−フルオロ−3,5,3’−トリ メチルビフェニル; 6−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル −3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル;及び 2−(4−メチルフェニル)−5−メチル−3−オキソ−6−(4−メチルフェ ニルチオ)−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル; からなる群より選択され、又はそれらの薬学的許容し得る塩、水和物もしくは結 晶形態である請求項15による方法。 19. 心房粗動又は心房細動の治療及び/又は予防方法であって、約1μM以 下の濃度で超高速活性化遅延整流K+流(IKur)の頻度依存的及び/又は速度依存 的遮断をもたらす化合物を投与することを包含する方法。 20.IKurを50%遮断する濃度(IC50)が徐活性化遅延整流カリウムK+流 (IKs)、高速活性化及び非活性化遅延整流カリウム流(IKr)又は内向き整流K+ 流、IK1を遮断する濃度より少なくとも約10倍低い請求項19による方法。 21. 投与される化合物がピリダジノン又はホスフィン酸化物化合物である請 求項20による方法。 22. 投与されるピリダジノン化合物が下記式Iによって示され、又はそれら の薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項21による方法 。(ここで、 R1及びR2は以下から選択され: (1)アリール、ここでアリールは各環に7つまでの構成要素を有する安定な 単環式もしくは二環式炭素環であって、少な くとも1つの環が芳香族であるものと定義され、 (2)3つまでの置換基X、Y、及びZが存在していてもよい置換アリールで あって、ここでX、Y及びZは以下から独立に選択され: (a)水素 (b)無置換であるか、又は以下から選択される1つ以上の置換基で置換さ れているC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは各環に7つまでの構 成要素を有する安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも1つの 環が芳香族であり、かつ1ないし4個の炭素原子がN、O及びSからなる群より 選択されるヘテロ原子で置換されているものと定義され、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX’Y'、及びZ’である無置換又は置換ア リールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX’Y’、及びZ’である 無置換又は置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が独立に以下から選択される−NR3R4: (a')水素、 (b')無置換の、もしくは以下から選択される1つ以上の置換基で置 換されているC1-6アルキル: (i')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているアリ ール、 (ii')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているヘ テロアリール、 (iii')−OH、 (iv')−OR5、 (v')−C1-6アルコキシ、 (vi')−CO2H、 (vii')オキソ、 (viii')−C3-7シクロアルキル、 (ix')−C1-6アルキル−OH、 (x')−C1-6アルキル−OR5、 (c')又は、R3及びR4並びにそれらが結合するNは、O、S(O)p 、NR6から独立に選択される1つもしくは2つのさらなるヘテロ原子を含んで いてもよい無置換又は置換3ないし7員複素環を形成していてもよく、ここでR6 は水素もしくはC1-6アルキルであり、かつpは0、1もしくは2であり;例え ば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又はピペリジンであり、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (c)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、−S(O)p−、−C O2−、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3CONR4−、−C H(OH)−、アルケニル又はアルキニルから選択される基によって置換され、 該アルキルは無置換であっても以下のものから選択される1つ以上の置換基で置 換されていてもよいC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHON (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (d)無置換であるか、又は以下から選択される1つ以上の置換基で置換さ れているC1-10アルコキシ: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (e)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、−S(O)p−、−C O2−、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3CONR4−、−C H(OH)−、アルケニル又はアルキニルから選択される基によって置換され、 該アルキルは無置換であっても以下のものから選択される1つ以上の置換基で置 換されていてもよいC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (f)アリール、 (g)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリール、 (h)アリールオキシ、 (i)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリールオキン、 (j)ハロゲン、 (k)−NO2、 (l)R3及びR4が上に定義される−NR3R4、 (m)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (n)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (o)−NR3CONR3R4、 (p)−OCONR3R4、 (q)−CN、 (r)−CHO、 (s)−CO2H、 (t)−CONR3R4、 (u)−CF3、 (v)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、もしくはフェニル であり、かつpが0、1もしくは2である− S(O)pR7、 (x)R8及びR9がC1-3アルキルであるか、又は一緒にになってエチルも しくはプロピル架橋を形成する−CH(OR8)(OR9)、 (y)R3が上に定義され、かつnが1もしくは2であるR3C(O)n−、 (z)OH、 (a")OR5、及び (b")−R5; 又は、X、Y及びZのうちのいずれか2つが結合して5、6もしくは7個の環原 子を有する飽和環を形成してもよく、該環原子は1つもしくは2つの酸素原子を 含み、残りの環原子は炭素であり、例えば、ジオキソラニル又はジオキサニルで あり: X'、Y’及びZ’は以下のものから独立に選択され: (a)水素、 (b)C1-6アルキル、 (c)C2-6アルケニル、 (d)ハロゲン、 (e)R3、R4、及びmが上に定義される通りである−N R3R4、 (f)−CN、 (g)−CHO、 (h)−CO2H、 (i)−CONR3R4、 (j)−CF3、 (k)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はフェニルであ り、かつpが0、1もしくは2である−S(O)pR7、 (l)−OH、 (m)−OR5、及び (n)−R5; R5は以下のものから選択され: (a)M+が正に帯電した無機もしくは有機対イオンである−PO(OH) O-M+、 (b)−SO3 -M+、 (c)qが1−3である−CO(CH2)qCO2 -M+、及び (d)R6及びR7が上に定義される通りであり、かつアル キルが無置換であるか、又は以下のものから選択される1つ以上の置換基で置換 されている−CO−C1-6アルキル−NR6R7: (i)ヒドロキシ、 (ii)C1-6アルコキシ、 (iii)R16及びR17が以下のものから独立に選択される−NR16R17 : (a')水素、及び (b')C1-6アルキル、 (iv)R6が上に定義される通りである−COOR6、 (v)フェニル、 (iv)置換基がX、Y及びZである置換フェニル、 (vii)ヘテロアリール、 (viii)−SH、及び (ix)−S−C1-6アルキル; Mはpが上に定義されるS(O)pであり;並びに nは1又は2である。) 23. 投与されるホスフィン酸化物化合物が下記式IIによって示され、又は それらの薬学的に許容し得る塩、水和物もし くは結晶形態である請求項21による方法。 (ここで、 R1aはフェニルであり; R2aはアリールであり; R3aは以下のものから選択され: a)アリール基が無置換であっても、ハロ及びC1−C3アルキルから独立に選 択される1つないし4つの置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル−ア リール、及び b)置換基が(C1−C5アルキル)nである無置換もしくは置換ベンジル; nは0、1、2、3及び4から選択される。) 24. 投与される化合物が、 (2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)ジフェニル ホスフィン酸化物; 2−(ジフェニルホスフィニルメチル)−4’−フルオロ−3,5,3’−トリ メチルビフェニル; 6−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル −3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル;及び 2−(4−メチルフェニル)−5−メチル−3−オキソ−6−(4−メチルフェ ニルチオ)−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル; からなる群より選択され、又はそれらの薬学的許容し得る塩、水和物もしくは結 晶形態である請求項21による方法。 25. 心房細動の治療又は予防方法であって、約1μM以下の濃度で超高速活 性化遅延整流K+流(IKur)の頻度依存的及び/又は速度依存的遮断をもたらす 化合物を投与することを包含する方法。 26. IKurを50%遮断する濃度(IC50)が徐活性化遅延整流カリウムK+ 流(IKs)、高速活性化及び非活性化遅延整流カリウム流(IKr)又は内向き整流 K+流、IK1を遮断する濃度より少なくとも約10倍低い請求項25による方法 。 27. 投与される化合物がピリタジノン又はホスフィン酸化物化合物である請 求項26による方法。 28. 投与されるピリダジノン化合物が下記式Iによって示され、又はそれら の薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項27による方法 。 (ここで、 R1及びR2は以下から選択され: (1)アリール、ここでアリールは各環に7つまでの構成要素を有する安定な 単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも1つの環が芳香族であるもの と定義され、 (2)3つまでの置換基X、Y、及びZが存在していてもよい置換アリールで あって、ここでX、Y及びZは以下から独立に選択され: (a)水素 (b)無置換であるか、又は以下から選択される1つ以上の置換基で置換さ れているC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは各環に7つまでの構 成要素を有する安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも1つの 環が芳香族であり、かつ1ないし4個の炭素原子がN、O及びSからなる群より 選択されるヘテロ原子で置換されているものと定義され、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX’Y'、及びZ’である無置換又は置換ア リールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX’Y'、及びZ’である無置換又は置換 ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が独立に以下から選択される−NR3R4: (a')水素、 (b')無置換の、もしくは以下から選択される1つ以上の置換基で置 換されているC1-6アルキル: (i')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているアリ ール、 (ii')無置換の、もしくはX'、Y’及びZ’で置換されているヘ テロアリール、 (iii')−OHN (iv')−OR5、 (v')−C1-6アルコキシ、 (vi')−CO2H、 (vii')オキソ、 (viii')−C3-7シクロアルキル、 (ix')−C1-6アルキル−OH、 (x')−C1-6アルキル−OR5、 (c')又は、R3及びR4並びにそれらが結合するN は、O、S(O)p、NR6からなるものから独立に選択される1つもしくは2つ のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい無置換又は置換3ないし7員複素環を 形成していてもよく、ここでR6は水素もしくはC1-6アルキルであり、かつpは 0、1もしくは2であり;例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又 はピペリジンであり、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (c)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、− S(O)p−、−CO2−、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3 CONR4−、−CH(OH)−、アルケニル又はアルキニルから選択される基 によって置換され、該アルキルは無置換であっても以下のものから選択される1 つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)リール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置換 アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OHN (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (d)無置換であるか、又は以下から選択される1つ以上の置換基で置換さ れているC1-10アルコキシ: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OHN (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (e)アルキル炭素の1つ以上が−NR3−、−O−、−S(O)p−、−C O2−、−O2C−、−CONR3−、−NR3CO−、−NR3CONR4−、−C H(OH)−、アルケニル又はアルキニルから選択される基によって置換され、 該アルキルは無置換であっても以下のものから選択される1つ以上の置換基で置 換されていてもよいC1-10アルキル: (i)アリール、 (ii)置換基がX'、Y’及びZ’である置換アリール、 (iii)ヘテロアリール、 (iv)置換基がX'、Y’及びZ’である置換ヘテロアリール、 (v)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは置 換アリールオキシ、 (vi)アリール上の置換基がX'、Y’及びZ’である無置換もしくは 置換ヘテロアリールオキシ、 (vii)C1-6アルコキシ、 (viii)−OCOC1-6アルキル、 (ix)−OCO2C1-6アルキル、 (x)−NO2、 (xi)R3及びR4が上に定義されている−NR3R4、 (xii)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (xiii)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (xiv)−NR3CONR3R4、 (xv)−OCONR3R4、 (xvi)−CHO、 (xvii)−CO2H、 (xviii)−CONR3R4、 (xix)−OH、 (xx)−OR5、 (xxi)−OC1-6アルキルOH、 (xxii)−OC1-6アルキルOR5、 (xxiii)オキソ、 (f)アリール、 (g)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリール、 (h)アリールオキシ、 (i)置換基がX'、Y’又はZ’である置換アリールオキ ン、 (j)ハロゲン、 (k)−NO2、 (l)R3及びR4が上に定義される−NR3R4、 (m)−NR3COC1-6アルキル−R4、 (n)−NR3CO2C1-6アルキル−R4、 (o)−NR3CONR3R4、 (p)−OCONR3R4、 (q)−CN、 (r)−CHO、 (s)−CO2H、 (t)−CONR3R4、 (u)−CF3、 (v)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、もしくはフェニル であり、かつpが0、1もしくは2である−S(O)pR7、 (x)R8及びR9がC1-3アルキルであるか、又は一緒になってエチルもし くはプロピル架橋を形成する−CH(OR8)(OR9)、 (y)R3が上に定義され、かつnが1もしくは2であるR3C(O)n−、 (z)OH、 (a")OR5、及び (b")−R5; 又は、X、Y及びZのうちのいずれか2つが結合して5、6もしくは7個の環原 子を有する飽和環を形成してもよく、該環原子は1つもしくは2つの酸素原子を 含み、残りの環原子は炭素であり、例えば、ジオキソラニル又はジオキサニルで あり; X'、Y’及びZ’は以下のものから独立に選択され: (a)水素、 (b)C1-6アルキル、 (c)C2-6アルケニル、 (d)ハロゲン、 (e)R3、R4、及びmが上に定義される通りである−NR3R4、 (f)−CN、 (g)−CHO、 (h)−CO2H、 (i)−CONR3R4、 (j)−CF3、 (k)R7が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はフェニルであ り、かつpが0、1もしくは2である−S(O)pR7、 (l)−OH、 (m)−OR5、及び (n)−R5; R5は以下のものから選択され: (a)M+が正に帯電した無機もしくは有機対イオンである−PO(OH) O-M+、 (b)−SO3 -M+、 (c)qが1−3である−CO(CH2)qCO2 -M+、及び (d)R6及びR7が上に定義される通りであり、かつアルキルが無置換であ るか、又は以下のものから選択される1つ以上の置換基で置換されている−CO −C1-6アルキル−NR6R7: (i)ヒドロキシ、 (ii)C1-6アルコキシ、 (iii)R16及びR17が以下のものから独立に選択される−NR16R17 : (a')水素、及び (b')C1-6アルキル、 (iv)R6が上に定義される通りである−COOR6、 (v)フェニル、 (iv)置換基がX、Y及びZである置換フェニル、 vii)ヘテロアリール、 (viii)−SH、及び (ix)−S−C1-6アルキル; Mはpが上に定義されるS(O)pであり;並びに nは1又は2である。) 29. 投与されるホスフィン酸化物化合物が下記式IIによって示され、又は それらの薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは結晶形態である請求項27によ る方法。 (ここで、 R1aはフェニルであり; R2aはアリールであり; R3aは以下のものから選択され: a)アリール基が無置換であっても、ハロ及びC1−C3アルキルから独立に選 択される1つないし4つの置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキルーア リール、及び b)置換基が(C1−C5アルキル)nである無置換もしくは置換ベンジル; nは0、1、2、3及び4から選択される。) 30. 投与される化合物が、 (2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)ジフェニルホスフィン酸化物 ; 2−(ジフェニルホスフィニルメチル)−4’−フルオロ−3,5,3’−トリ メチルビフェニル; 6−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル −3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル;及び 2−(4−メチルフェニル)−5−メチル−3−オキソ−6−(4−メチルフェ ニルチオ)−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル; からなる群より選択され、又はそれらの薬学的許容し得る塩、水和物もしくは結 晶形態である請求項27による方法。 31. 医薬化合物及び適切な医薬担体を含む、哺乳動物における心不整脈の治 療において有用な組成物であって、該化合物が約1μM以下の濃度で超高速活性 化遅延整流K+流(IKur)の頻度依存的及び/又は速度依存的遮断をもたらす組 成物。 32. IKurを50%遮断する濃度(IC50)が徐活性化遅延整流カリウムK+ 流(IKs)、高速活性化遅延整流カリウム流(IKr)又は内向き整流K+流、IK1 を遮断する濃度より少なくとも約10倍低い請求項31による組成物。
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