DE69333108T2 - Benzodiazepin derivate verwendbar als cck-rezeptoren antagonisten - Google Patents

Benzodiazepin derivate verwendbar als cck-rezeptoren antagonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepin-Derivate, die als Arzneimittel von Nutzen sind, die Antagonismus am Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptor aufweisen, sowie deren Herstellung.
  • Im Zuge der Entwicklung von Psychopharmaka, die als Agonisten am "Benzodiazepin-Rezeptor" im zentralen Nervensystem wirken, wurden viele Benzodiazepin-Derivate beschrieben. In jüngerer Zeit wurde über Benzodiazepin-Derivate berichtet, die als Antagonisten an CCK-A(Cholecystokinin-A)- und CCK-B-Rezeptoren wirken. Ferner wurde berichtet, das solche Verbindungen, die selektive Antagonisten für den CCK-B-Rezeptor sind, die Sekretion von Magensäure als Reaktion auf die Verabreichung von Pentagastrin reduzieren können (V. J. Lotti & R. S. L. Chang, Eur. J. Pharmacol. 162, 273–280, 1989). Beispiele für Benzodiazepin-Derivate, die als Antagonisten am CCK-B-Rezeptor wirken, sind z. B. im US-Patent Nr. 4,820,834 offenbart.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neuartig. Sie unterscheiden sich von den im US-Patent Nr. 4,820,834 beschriebenen Verbindungen vor allem hinsichtlich der Beschaffenheit des Substituenten in Position 1 des Benzodiazepin-Nukleus. Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit besseren pharmakologischen Eigenschaften als solche, die im US-Patent Nr. 4,820,834 beschrieben werden; bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben eine höhere Affinität zum CCK-B-Rezeptor und/oder unterscheiden selektiver zwischen den CCK-B- und CCK-A-Rezeptoren als die zuvor beschriebenen Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Benzodiazepin-Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit:
    Figure 00020001
    wobei
    (a) R1-CH2CHOH(CH2)aR4 oder eine Ketongruppe -CH2CO(CH2)aR5 ist, wobei a 0 oder 1 ist und R4 und R5 ausgewählt sind aus C3 bis C8 Cycloalkylgruppen (die nichtsubstituiert oder substituiert sein können durch eine oder mehrere Alkylgruppen von bis zu 8 Kohlenstoffatomen); und gesättigten heterocyclischen Gruppen der Formel II und III:
    Figure 00020002
    wobei R6 H oder C1-C3 Alkyl oder Cl-C3 Acyl ist und b 1 oder 2 ist;
    (b) R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl und Pyridyl, wobei die optionalen Substituenten ausgewählt sind aus Halogenatomen und Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Carbonsäure-Cyanogruppen und Alkyl-, Alkoxy-, Alkyamino- und Dialkylaminogruppen, wobei die oder jede Alkylgruppe aus bis zu 6 Kohlenstoffatomen besteht; und
    (c) W und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogen- und Wasserstoffatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen von bis zu 8 Kohlenstoffatomen.
  • "Halogen" kann z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein. Die hierin genannten aromatischen Reste (R2, R3) können substituiert sein. Vorzugsweise ist wenigstens R2 und/oder R3 nichtsubstituiertes, monosubstituiertes oder disubstituiertes Phenyl oder nichtsubstituiertes, monosubstituiertes oder disubstituiertes 2-, 3-, oder 4-Pyridyl. Vorzugsweise ist W und/oder X (am bevorzugtesten beide) ein Wasserstoffatom.
  • R4 ist vorzugsweise Cyclo- oder Polycycloalkyl (das nichtsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine oder mehrere Alkylgruppen) und enthält zum Beispiel 3 bis 8 Kohlenstoffatome; oder hat die Formel II oder III:
    Figure 00030001
    wobei R6 H, Alkyl (z. B. C1-C3) oder -CO-Alkyl ist (wobei das Alkyl z. B. C1-C3 ist) und b 1 oder 2 ist. R5 entspricht vorzugsweise der Definition von R4.
  • Zu Beispielen für Cycloalkylgruppen gehören Cyclopentyl und Cyclohexanmethyl.
  • Zu Beispielen für gesättigte hetercyclische Gruppen gehören Pyrrolidyl und Tetrahydropyranyl. Zu Beispielen für Substituenten am Heteroatom gehören einfache Alkyl- und Acylgruppen (z. B. mit bis zu 3, 4, 5, oder 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, usw.).
  • Zu Beispielen für Substituenten auf aromatischen Resten (R2, R3) gehören Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, usw.); Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carbonsäure-, Carboxamido- und Cyano-Gruppen; und Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- und Dialkylaminogruppen, bei denen die oder jede Alkylkomponente vorzugsweise aus bis zu 6 (z. B. bis zu 3) Kohlenstoffatomen (Methyl; Ethyl usw.) besteht; für substituiertes R2 wird eine meta-Substitution bevorzugt.
  • R2 ist am bevorzugtesten nichtsubstituiertes Phenyl; Phenyl mit einem meta-Substituenten, ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, NO2, Me, -(CH2)c-CO2H, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO und -(CH2)c-SO3H, wobei c 0–2 ist; oder 2- 3- oder 4-Pyridyl, optional mit einem Substituenten, ausgewählt. aus F, Cl, CH3 und CO2H.
  • Am meisten bevorzugt wird, dass R3 Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist.
  • W und X sind vorzugsweise beide H, aber wenn eines Alkyl oder Alkoxy ist, hat es vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
  • Alle erfindungsgemäßen Verbindungen haben wenigstens ein stereogenes Zentrum und können so als optische Isomere existieren. Es ist zu verstehen, dass diese Isomere, entweder separat oder als Gemische, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder, in einigen Fällen, Basen bilden. Zu Beispielen für solche Salze gehören Chloride, Sulfate und Acetate oder Natrium- und Kaliumsalze. Es ist zu verstehen, dass diese Salze ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Bei bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist die absolute Konfiguration an der 3-Position des Benzodiazepin-Rings R (wie in IV dargestellt).
  • Figure 00040001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wirken als CCK-B- und Gastrin-Rezeptor-Antagonisten. Sie können als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch das Versagen einer physiologischen Funktion ausgelöst werden, die durch Gastrin gesteuert wird, wie Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, Gastritis, Refluxösophagitis, Magen- und Kolonkrebs und das Zollinger-Ellison-Syndrom; es gibt möglicherweise keine Nebenwirkungen aufgrund einer Wechselwirkung mit dem CCK-A-Rezeptor. Sie können als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die durch das Versagen einer physiologischen Funktion ausgelöst werden, die durch den zentralen CCK-B-Rezeptor gesteuert wird (z. B. zur Reduzierung von Angst oder zur Appetitregulierung).
  • Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die nachfolgend aufgelisteten und deren Salze. Es folgen Beispiele für einige der Verbindungen, wie hinter den jeweiligen Verbindungen angegeben wird.
  • N-((3RS)-1-Cyclobutylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (1. Beispiel);
    N-((3R5)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (2. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (3. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cycloheptylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (4. Beispiel);
    N-((3RS)-Cycloheptylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-chlorphenyl)harnstoff (5. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (6. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (7. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (8. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3- carboxyphenyl)harnstoff (9. Beispiel);
    N-((3R)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (10. Beispiel);
    N-((3S)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (11. Beispiel);
    N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-((2R)-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (12. Beispiel);
    N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-((2S)-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (13. Beispiel);
    N-((3RS)-1-((2R)-1-Acetyl-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (14. Beispiel);
    N-((3RS)-1-((2S)-1-Acetyl-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (15. Beispiel);
    N-((3RS)-1-((2RS)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (16. Beispiel);
    N-((3RS)-1-((2SR)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (17. Beispiel);
    N-((3R)-1-((2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (18. Beispiel);
    N-((3R)-1-((2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (19. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanophenyl)harnstoff (20. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo- 5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxymethylphenyl)harnstoff (21. Beispiel);
    N-((3RS)-1-(1-Adamantyl)carbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (22. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-pyridyl)harnstoff (23. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(6-methyl-2-pyridyl)harnstoff (24. Beispiel);
    N-((3RS)-1-(3-Cyclohexyl-3-methyl-2-oxobutyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff ( 25. Beispiel );
    N-((3RS)-1-Cyclohexylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (26. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylmethylcarbonylme-thyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (27. Beispiel);
    N-((3RS)-1-((1-Methylcyclohexyl)carbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (28. Beispiel);
    N-((3RS)-1-((1-Methylcyclopentyl)carbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-. methylphenyl)harnstoff (29. Beispiel);
    N-((3R)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff (30. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff (31. Beispiel);
    N-((3R)-1-((2RS)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff (32. Beispiel);
    N-((3R)-1-((2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff (33. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxamidophenyl)harnstoff (34. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimethylaminophenyl)harnstoff (35. Beispiel);
    N-((3R5)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methoxyphenyl)harnstoff (36. Beispiel);
    N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrophenyl)harnstoff (37. Beispiel);
    N-((3RS)-1-(1-Methylcyclopropyl)carbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (38. Beispiel).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit dem im folgenden Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00080001
  • Reagenzien: (a) NaH, DMF; (b) R7COCH2Br; (c) H2, Pd-C oder HBr;
    (d) R2NCO; (e) NaBH4
    (R7 repräsentiert R4 (CH2)a, oder R5(CH2)a)
  • Wenn R3 = Ph ist, dann ist das Ausgangsmaterial 1 eine bekannte Verbindung [M. G. Bock et al. J. Org. Chem. 52, 3232-3239, 1987]. Für andere Beispiele von R3, wie Pyridyl, kann das Ausgangsmaterial 1 in einer weise hergestellt werden, die analog zu der von Bock et al. beschriebenen ist. Der Einfachheit halber wird die Verbindung 1 (R3 = Ph) in den nachfolgenden spezifischen Beispielen als Bock-Benzodiazepin bezeichnet.
  • Im Schritt (i) wird die Verbindung 1 mit einer starken Base (typischerweise Natriumhydrid) deprotoniert und dann mit einem Brommethylketon R7COCH2Br zur Reaktion gebracht. Im Allgemeinen sind diese Ketone nicht im Handel erhältlich; sie können allerdings von handelsüblichen Carbonsäuren oder Carbonsäurechloriden mit dem in Schema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00090001
  • Reagenzien: (f) SOCl2; (g) CH2N2; (h) HBr
  • Die alkylierten Benzodiazepine 2 (Schema 1) werden dann einer Schutzaufhebung unterzogen. Schema 1 illustriert den. Fall, wenn die Aminogruppe durch eine Z-Gruppe (Z = Benzyloxycarbonyl) geschützt ist, die durch katalytische Hydrogenolyse oder Säurehydrolyse entfernt werden kann.
  • Wird eine andere Schutzgruppe als Z verwendet, dann muss der Schutzaufhebungsschritt möglicherweise entsprechend geändert werden. Das entschützte Benzodiazepin wird dann mit einem Arylisocyanat (R2NCO) behandelt. Ist R2 zum Beispiel 3-Methylpentyl, dann führt dies direkt zu den oben aufgelisteten Verbindungen 3 (z. B. Verbindungen 1–10, usw.). Enthält R2 eine geschützte funktionelle Gruppe (z. B. eine Carbonsäure, die als Ester geschützt ist), dann muss diese Gruppe demaskiert werden, um die aufgelistete Verbindung zu liefern. Das Keton 3 kann zum Beispiel durch Natriumborhydrid reduziert werden, um den entsprechenden Alkohol 4 zu erhalten (z. B. Verbindungen 18–21, usw.).
  • In einigen Fällen wird es bevorzugt, den Harnstoff mit einem alternativen Verfahren herzustellen. Dieses Verfahren wird in Schema 3 beschrieben.
  • Schema 3
    Figure 00100001
  • Reagenzien: (j) p-O2NC6H4OCOCl; (k) R2NH2
  • Das geschützte Benzodiazepin-Derivat 2 wird wie zuvor geschützt {Schema 1, Schritt (ii)}, wird jedoch anschließend mit p-Nitrophenylchlorameisensäureester behandelt, um das p-Nitrophenylcarbamat 5 zu erhalten. In Schritt (ii) wird dieses mit einem Amin R2NH2 zur Reaktion gebracht, um Harnstoff 3 zu erhalten. Dieses Verfahren ist besonders dann von Nutzen, wenn das Isocyanat R2NCO nicht, das Amin R2NH2 aber schon im Handel erhältlich ist.
  • Diese allgemeinen Methoden werden nachfolgend ausführlicher anhand von spezifischen, nicht beschränkenden Beispielen veranschaulicht. Außerdem werden Referenzbeispiele beschrieben, die jedoch keine Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung sind.
  • 1. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclobutylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-methylphenyl)harnstoff. Verbindung 3
  • 1A Brommethylcyclobutylketon (Schema 2, Schritte (i) -iii
  • In eine eiskalte Lösung aus Cyclobutancarbonsäure (1,5 g, 15 mmol) in Et2O (10 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (2,9 ml, 16 mmol) und anschließend Thionylchlorid (1,24 ml, 17 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann in eine eiskalte Lösung aus CH2N2 (hergestellt von Diazald®, 14,1 g, 66 mmol) in Et2O gegossen; das resultierende Gemisch wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine gesättigte Lösung von HBr in Et2O wurde tropfenweise zugegeben, bis sich kein Stickstoff mehr entwickelte. Die resultierende Etherlösung aus Brommethylketon wurde nacheinander mit gesättigtem KHCO3, Wasser und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Kolben-an-Kolben-Destillation (100°C, 5 mm Hg) gereinigt, um das Titelketon als farbloses, mobiles Öl zu gewinnen (1,13 g; 44%).
    NMR (CDCl3) δ 3,86 (2H, s); 3,57 (1H, Quintett, J = 8,5 Hz); 2,5–2,2 (6H, m); 2,2–1,8 (2H, m).
  • 1B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-cyclobutylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on {Schema 1, Schritt (i)}
  • In eine gerührte Lösung aus (3RS)-3-Benzyloxycarbonyl amino-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on [M. G. Bock et al. J. Org. Chem. 52, 3232–3239, 1987] (578 mg, von 605 mg Monohydrat, azeotrop gemacht mit DMF × 3, 1,5 mmol) in DMF (5 ml), die unter N2 auf –10°C gekühlt wurde, wurde Natriumhydrid (63 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 2,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei –10°C gerührt, woraufhin eine Lösung des Brommethylketons aus Beispiel 1A (398 mg, 2,25 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben wurde. Man ließ das resultierende Gemisch 1 Stunde lang unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen; anschließend wurde es in verdünntes wässriges HCl (100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde einmal mit EtOAc extrahiert, und die organische Lage wurde mit Wasser und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 60–80 Pet. ether 40 : 60 v/v), um das Titel-Benzodiazepin als glasartigen Feststoff zu gewinnen (490 mg, 68%).
    Rf'( EtOAc: 60–80 Petrolether 50 : 50) 0,54.
    NMR (CDCl3) δ 7,8–7,2 (14H, m); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz); 5,47 (1H, d, J = 8 Hz); 5,18 (2H, s); 4,69 (H, d, J = 7,5 Hz); 4,60 (1H, d, J = 7,5 Hz); 3,36 (1H, Quintett, J = 8 Hz); 2,5–1,8 (6H, m).
  • 1C N-((3RS)-1-Cyclobutylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • In eine desoxydierte Lösung des Benzodiazepins aus Beispiel 1B (490 mg, 1,02 mmol) in Eisessig (25 ml) wurden 5 Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (ca. 200 mg) gegeben. Wasserstoffgas wurde 4 Stunden lang durch die Suspension perlen gelassen, und die Reaktion wurde durch Stickstoffentgasung beendet. Das Gemisch wurde filtriert, und der Katalysatorrückstand wurde mit Methanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden in vacuo verdampft, und Lösungsmittelspuren wurden schließlich durch Coverdampfung mit Toluol entfernt. Der Rest wurde in CH2Cl2 (25 ml) aufgenommen und bei Raumtemperatur gerührt. In diese Lösung wurde m-Tolylisocyanat (0,13 ml, 1,02 mmol) gegeben, und der Rührvorgang wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 60–80 Petrolether 40 : 60 v/v). Schließlich wurde das Produkt in Essigsäure aufgenommen und lyophilisiert, um das Titel-Benzodiazepin als weißes Pulver (203 mg, 41%, > 95% rein durch HPLC) zu erhalten.
    Rf (EtOAc: 60–80 Petrolether 35 : 65) 0,12.
    NMR (CDCl3) δ 7,82 (2H, d, J = 7 Hz); 7,8–7,2 (11H, m); 7, 09 (1H, d, J = 8 Hz); 6, 99 (1H, d, J = 7 Hz); 5, 83 (1H, d, J = 8 Hz); 4,78 (2H, s); 3,44 (1H, Quintett, J = 8,5 Hz); 2,43 (3H, s); 2,4– 1,9 (6H, m).
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 481,8 (M + H).
  • 1. REFERENZBEISPIEL
  • N-((3RS)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2,3-hydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-v1)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • REF1A tert-Butylbrommethylketon (Schema 2, Schritte (ii) -(iii))
  • In eine eiskalte Lösung aus CH2N2 (hergestellt von Diazald®, 10,4 g, 49 mmol) in Et2O wurde Pivaloylchlorid (2 ml, 16 mmol) gegeben. Man ließ die Lösung unter Rühren 3 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen, woraufhin eine gesättigte Lösung aus HBr in EtOAc zugegeben wurde, bis sich kein Stickstoff mehr entwickelte. Die Lösung wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatmam® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert, um das Titelketon als mobiles hellbraunes Öl zu gewinnen (3,47 g, 82% rein durch NMR, Rest EtOAc, 99%).
    NMR (CDCl3) δ 4,15 (2H, s); 1,20 (9H, s).
  • REF1B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-tertbutylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus dem Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (578 mg, 1,5 mmol), Natriumhydrid (63 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 2,1 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 2A (491 mg, 82 rein, 2,25 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 60–80 Petrolether 50 : 50 v/v), um das Titel-Benzodiazepin als glasartigen Feststoff zu erhalten (700 mg, 97%).
    Rf (EtOAc: 60–80 Petrolether 50 : 50) 0,56
    NMR (CDCl3) δ 7,8–7,2 (14H, m); 6,74 (1H, d, J = 8 Hz); 5, 53 (1H, d, J = 8 Hz); 5,23 (2H, s); 5,05 (1H, d, J = 18 Hz; 4,77 (1H, d, J = 18 Hz); 1,33 (9H, s)
  • REF1C N-((3RS)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Referenzbeispiel REF1B (700 mg, 1,45 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (ca. 300 mg) und m-Tolylisocyanat (0,19 ml, 1,5 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 60–80 Petrolether 40 : 60 v/v), in Essigsäure aufgenommen und lyophilisiert, um das Titel-Benzodiazepin als weißes Pulver zu erhalten (233 mg, 33%, > 97% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc: 60–80 Petrolether 40 : 60) 0,31
    NMR (CDCl3) δ 7,72 (2H, d, J = 8 Hz); 7,7–7,0 (12H, m); 6,87 (1H, d, J = 7 Hz); 5,73 (1H, d, J = 8 Hz); 4, 92 (1H, d, J = 18 Hz); 4,82 (IH, d, J = 18 Hz); 2,32 (3H, s); 1,26 (9H, s)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 483,2 (M + H)
  • 2. REFERENZBEISPIEL (REF2)
  • N-((3RS)-1-Diethylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-methylphenyl)harnstoff
  • REF2A Brommethyldiethylmethylketon (Schema 2, Schritte (i) – (iii))
  • Zu 2-Ethylbuttersäure (2,09 g, 18 mmol) wurde bei 0°C Thionylchlorid (5,2 ml, 71,5 mmol) gegeben, das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 25 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde mit trockenem THF verdünnt, anschließend in vacuo bei Umgebungstemperatur konzentriert, wobei eine Azeotropbildung mit weiterem trockenem THF durchgeführt wurde; um letzte Spuren von SOCl2 zu beseitigen. Der Ölrückstand wurde in trockenem THF (10 ml) aufgenommen, auf eine eiskalte Lösung aus CH2N2 (hergestellt von Diazald®, 9 g, 42 mmol) in Et2O gegossen, und das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 90 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde mit AcOH (× 5) abgeschreckt, basisch gestellt (5% KHCO3) und mit EtOAc (× 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und anschließend mit gesättigter Lake. gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert. Das Rohöl wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether, 5 : 95 v/v), um Diazomethyldiethylmethylketon als hellgelbe Flüssigkeit zu gewinnen (261 mg, 1,86 mmol). In eine Lösung dieses Diazoketons in EtOAc (10 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise eine gesättigte Lösung aus HBr in EtOAc gegeben, bis sich kein Stickstoff mehr entwickelte. Die Reaktion wurde basisch gestellt (5% KHCO3) und mit EtOAc (× 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittelgradient von EtOAc: 40–60 Petrolether, 4 : 96 bis 10 : 90 v/v), um das Titelketon als hellbraunes mobiles Öl zu erhalten (268 mg, 7,7%).
    NMR (CDCl3) (für das Hauptrotamer 88,8%). δ 3,95 (2H, s); 1,56–1,46 (4H, m); 2,75–2,65 (1H, m); 0,91–0,85 (6H, m).
  • REF2B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-diethylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel IB unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (3,56 mg., 0,925 mmol), Natriumhydrid (39 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 1,3 mmol) und des Brommethylketons aus Referenzbeispiel REF2A (268 mg, 1,4 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 25 : 85 v/v), um das Titel-Benzodiazepin als farbloses Öl zu erhalten (351 mg).
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 40 : 60) 0,35
    NMR (CDCl3) δ 7,64–7,13 (14H, m); 6,67 (1H, d, J = 8, 25 Hz); 5,43 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,27 (2H, s); 5,15 (1H, d, J = 18 Hz); 4,78 (1H, d, J = 18 Hz); 2,45–2,35 (1H, m); 1,76–1,42 (4H, m); 0,9 –0,85 (6H, m)
  • REF2C N-((3RS)-1-Diethylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Referenzbeispiel REF2B (351 mg, 0,68 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (350 mg) und m-Tolylisocyanat (87 μl, 0,71 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (229 mg, 68%, > 99% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 40 : 60) 0,24
    NMR (CDCl3) δ 7,66–6,80 (15H, m); 5,66 (1H, d, J = 8 Hz); 4,73 (1H, d, J = 18 Hz); 4,64 (1H, d, J = 18 Hz); 2,49-2,31 (1H, m); 2,26 (3H, s); 1,71–1,39 (4H, m); 0,86-0,81 (6H, m)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 497,3 (M + H)
  • 2. BEISPIEL
  • N-((3R5)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 2A Brommethylcyclopentylketon (Schema 2, Schritte (i) -iii
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Referenzbeispiel REF2A hergestellt. Das intermediäre Diazoketon wurde von Cyclopentancarbonsäure (2,05 g, 18 mmol), Thionylchlorid (5,2 ml, 72 mmol) und CH2N2 (erzeugt von Diazald® δ g, 42 mmol) hergestellt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 15 : 85 v/v). Das Diazoketon wurde anschließend mit einer gesättigten Lösung aus HBr in EtOAc behandelt. Eine Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittelgradient EtOAc: 40–60 Petrolether 4 : 96 bis 10 : 90 v/v) brachte das Titelketon als hellbraunes mobiles Öl hervor (1,29 g, 37%).
    NMR (CDCl3) δ 3,99 (2H, s), 3,18 (1H, q, J = 8 Hz), 1,93-1,56 (8H, m)
  • 2B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (578 mg, 1,5 mmol), Natriumhydrid (63 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 2,1 mmol) und dem Brommethylketon aus dem 2. Beispiel (431 mg, 2,25 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 30 : 70 v/v), um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu gewinnen (682 mg, 88,5%).
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether, 40 : 60) 0,25
    NMR (CDCl3) δ 7,64– 7,17 (14H, m); 6,60 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,42 (1H, d, J = 8, 25 Hz); 5, 14 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17,8 Hz); 4,63 (1H, d, J = 17,8 Hz); 2,92 (1H, q, J = 8 Hz); 1,85–1,55 (8H, m)
  • 2C N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 2, Schritt (ii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 2B (680 mg, 1,32 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (600 mg) und m-Tolylisocyanat (169 μl, 1,39 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung zu gewinnen (463 mg, 71%).
  • Die Titelverbindung wurde von heißem Methanol rekristallisiert, um 161,8 mg an kristallinem Feststoff zu erhalten (> 99% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether, 40 : 60) 0,16
    NMR (CDCl3) δ 7,66–6,80 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,74 (1H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 2,95-2,83 (1H, m); 2,28 (3H, s); 1,90–1,53 (6H, m)
    M. S. (FAB pos. Ion) m/e 495,2 (M + H)
  • 4. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cycloheptylcarbonylmethyl-2,3-dihvdro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 4A Brommethylcycloheptylketon (Schema 2, Schritte (i) - iii
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2A hergestellt. Das intermediäre Diazoketon wurde von Cycloheptancarbonsäure (3 g, 21 mmol), Thionylchlorid (6,24 ml, 84 mmol) und CH2N2 (erzeugt von Diazald® 12 g, 56 mmol) hergestellt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether, 10 : 90 v/v). Das Diazoketon wurde anschließend mit einer gesättigten Lösung aus HBr in EtOAc behandelt. Eine Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittelgradient EtOAc: 40–60 Petrolether, 5,95 bis 10 : 90 v/v) brachte das Titelketon als braunes Öl hervor (1,8 g, 8,22 mmol, 39%).
    NMR (CDCl3) δ 3,98 (2H, s); 2,95–2,85 (1H, m); 1,93-1,50) (12H, m)
  • 4B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1cycloheptylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (578 mg, 1,5 mmol), Natriumhydrid (63 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 2,1 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 4A (493 mg, 2,25 mmol) hergestellt. Die Reaktion war nach 30 Minuten abgeschlossen.
  • Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–80 Petrolether, 40 : 60 v/v), um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu gewinnen (764 mg, 93 s).
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 40 : 60) 0,3
    NMR (CDCl3) δ 7,64–7,13 (14H, m); 6,64 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,42 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,14 (2H, s), 4,79 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,63 (1H, d, J = 17,5 Hz); 165–2,65 (1H, m); 1,93–1,28 (12H, m)
  • 4C N-((3RS)-1-Cycloheptylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 4B (787 mg, 1,5 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (600 mg) und m-Tolylisocyanat (0,20 ml, 1,58 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 30 : 70 v/v), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (53,6 mg, 10%, > 98% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 40 : 60) 0,27
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 523,3 (M + H)
  • 5. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cycloheptylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-chlorphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 48 (764 mg, 1,41 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (600 mg) und m-Chlorphenylisocyanat (180 μl, 148 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Rekristallisation von heißem EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu erhalten (379 mg, 69,8%) (> 99% rein durch HPLC).
    NMR (CDCl3) δ 7,68–6,89 (15H, m); 5,64 (1H, d, J = 8 Hz); 4,74 (1H, d, J = 18 Hz); 4,66 (1H, d, J = 18 Hz); 2,60-2,52 (1H, m); 1,92–1,22 (12H, m)
    M. S. (FAB pos. Ion) m/e 543,1 (M + H)
  • 3. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 3A Brommethylcyclohexylketon (Schema 2, Schritte (i) -iii
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Referenzbeispiel REF2A hergestellt. Das Diazoketon wurde von Cyclohexancarbonsäure (1,92 g, 15 mmol), Thionylchlorid (4,46 ml, 60 mmol) und Diazomethan (erzeugt von Diazald® 7,16 g, 33,4 mmol) hergestellt. Das Diazoketon wurde ohne Reinigung mit einer gesättigten Lösung von HBr in Ethylacetat behandelt, bis sich kein Stickstoff mehr entwickelte. Eine Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel EtOAc : Petrolether 5 : 95) brachte die Titelverbindung als gelbes Öl hervor (0,91 g, 30%).
    NMR (CDCl3) δ 54,00 (2H, s); 2,75 (1H, m); 1,95–1,20 (10H, m).
  • 3B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1cyclohexylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (385 mg, 1,0 mmol), Natriumhydrid (42 mg, 80%ige Dispersion in Öl, 1,4 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 3A (308 mg, 1,5 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel EtORc: 40–60 Petrolether, 35 : 65, v/v), um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (490 mg, 96%).
    Rf EtOAc: 40–60 Petrolether 40 : 60) 0,3
    NMR (CDCl3) δ: 7,8–7,2 (14H, m); 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz); 5,42 (1H, d, J = 8, 2 Hz); 5,18 (2H; s) 4,72 (2H, d, J = 7,5 Hz); 4,61 (2H, d, J = 7,5 Hz); 2,40 (1H, m); 1,9-1,0 (10H, m)
  • 3C N-((3RS)-1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 3B (480 mg, 0,945 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (ca. 400 mg) und m-Tolylisocyanat (0,130 ml, 1 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrol, 35 : 65, v/v) und durch Kristallisation von Ethylacetat/Petrol gereinigt, um das Titel-Benzodiazepin als farblosen Feststoff zu erhalten (245 mg, 52%, > 98% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 40 : 60) 0,32
    NMR (CDCl3) δ 7,7 (2H, d, J = 8 Hz); 7,65–7,00 (12H, m); 6,88 (1H, d, J = 7 Hz); 5,62 (1H, d, J = 8 Hz); 4,67 (2H, s); 2,39 (1H, m); 2,21 (3H, s); 1,9–0,8 (10H, m)
    M. S. (FAB pos. Ion) m/e 509 (M + H)
  • 13. BEISPIEL
  • N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-((2S)-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoffhydrochlorid
  • 13A (2S)-1-tert-Butyloxycarbonyl-2-pyrrolidvldiazomethylketon (Schema 2, Schritte (i) – (ii))
  • In eine Lösung aus Boc-L-Prolin (5,5 g, 25,6 mmol) und N-Methylmorpholin (3,1 ml, 28,2 mmol) in trockenem THF (80 ml) wurde bei –20°C Isobutylchlorameisensäureester (3,5 ml, 27,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C 1 Stunde lang gerührt und dann in eine eiskalte Lösung aus CH2N2 (hergestellt von Diazald®, 18 g, 84 mmol) in Et2O gegeben; das resultierende Gemisch wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Überschüssiges CH2N2 wurde mit glazialem AcOH abgeschreckt und die resultierende Lösung anschließend mit 5%iger wässriger KHCO3- Lösung basisch gestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrennt, mit Wasser und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 30 : 70) 0,12
  • 13B (2S)-1-tert-Butyloxycarbonyl-2-pyrrolidylbrommethylketon (Schema 2, Schritt (iii))
  • In eine gerührte Lösung des Diazoketons aus Beispiel 13A in EtOAc wurde tropfenweise eine gesättigte Lösung aus HBr in EtOAc gegeben, bis sich kein Stickstoff mehr entwickelte. Die resultierende Lösung aus Brommethylketon wurde nacheinander mit gesättigtem KHCO3, Wasser und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 15 : 85 v/v), um das Titelketon als braunes Öl zu gewinnen (1,25 g, 17 für zwei Schritte).
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 20 : 80) 0,2
    NMR (CDCl3) δ 4,66–4,49 (1H, breit m), 4,1–4,0 (2H, breit m), 3,73–3,50 (2H, breit m), 2,40–1,67 (4H, m), 1,46 und 1,44 (9H, 2 Singuletts)
  • 13C (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-((2S)-tertbutyloxycarbonyl-2-pvrrolidylcarbonylmethyl)-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazegin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (1,2 g, 2,97 mmol), Natriumhydrid (125 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 4,2 mmol) und des Brommethylketons aus dem Beispiel 13B (1,25 g, 4,46 mmol) hergestellt.
  • Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten (798 mg, 45 %).
    NMR (CDCl3) δ 7,62–7,18 (14H, m), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 5,42 (1H, d, J = 8 Hz), 5,14 (2H, s), 4,95–4,72 (1H, m), 4,64–4,40 (1H, m), 4,38–4,28 (1H, m), 3,60-3,44 (2H, m), 2,23–1,82 (4H, m), 1,44 (9H, s)
  • 13D N-((3RS)-1-((2S)-tert-Butyloxycarbonyl-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (iii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 13C (798 mg, 1,33 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (ca. 600 mg) und m-Tolylisocyanat (180 μl, 1,4 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : 40 : 60 Petrolether 45 : 65 v/v), um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten (559 mg, 71,1 %).
    NMR (CDCl3) δ 7,65–6,81 (15H, m), 5,66 (1H, d, J = 9 Hz), 4,97–4,56 (2H, m), 4,40–4,25 (1H, m), 3,56–3,38 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,21–1,86 (4H, m), 1,44 und 1,42 (9H, 2 Singuletts)
  • 13E N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-((2S)-2-pyrrolidylcarbonylmethyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoffhydrochlorid
  • Die Boc-geschützte Verbindung aus Beispiel 13D (559 mg, 0,95 mmol) wurde in HCl-Dioxan (4M, XS) gelöst und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und zweimal mit trockenem Toluol azeotrop gemacht, um letzte Dioxanspuren zu entfernen. Der Rest wurde von Chloroform/Ether kristallisiert, um das Titelsalz als weißen Feststoff zu erhalten (245 mg, 48,5%, > 98% rein durch HPLC).
    Rf (CHCl3 : MeOH : AcOH, 12 : 2 : 1) 0,32
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 495,2 (M + H)
  • 15. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-((25)-1-Acetyl-2-pyrrolidylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • In eine Lösung des Benzodiazepinsalzes aus Beispiel 13E (166 mg, 0,32 mmol) in CH2Cl2 wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre DIEA (0,11 ml, 0,63 mmol) und anschließend Acetylchlorid (22 μl, 0,32 mmol) gegeben. Die Reaktion war nach 10 Minuten abgeschlossen. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rest zwischen CH2Cl2 und 0,3 M KHSO4 aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet (Na2SO4s), filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : AcOH, 100 : 2 v/v), um einen weißen Feststoff zu erhalten, der in Acetonitril/Wasser aufgenommen und lyophilisiert wurde, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten (148 mg, 89%, > 99% rein durch HPLC).
    NMR (CDCl3) δ 7,91–6,95 (14H, m), 6,76 (1H, m), 5,68-5,62 (1H, m), 4,94–4,43 (3H, m), 3,48–3,35 (2H, m), 2,35 (1H, s), 2,23 (3H, s), 2,1–1,79 (6H, m)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e = 538,3 (M + H)
  • 12. BEISPIEL
  • N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-((2R)-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-methyl-phenyl)harnstoffhydrochlorid
  • 12A (2R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-2-pyrrolidyldiazomethylketon (Schema 2, Schritte (i) (iii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 13A unter Verwendung von Boc-D-Prolin (4 g, 19,4 mmol), NMM (2,1 ml, 19,4 mmol) und Isobutylchlorameisensäureester (2,7 ml, 20,5 mmol) hergestellt. Eine Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 35 : 65 v/v) brachte die Titelverbindung als Öl hervor (1,68 g, 38%).
    NMR (CDCl3) δ 5,45 (1H, d, J = 23 Hz), 4,24 (1H, d, J = 23 Hz), 3,51–3,43 (2H, m), 2,19–1,83 (4H, m), 1,47 und 1,43 (9H, 2 Singuletts)
  • 12B (2R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-2-pyrrolidylbrommethylketon (Schema 2, Schritt (iii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 13B unter Verwendung des Diazoketons aus Beispiel 12A (1,68 g, 7,4 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 20 : 80 v/v), um das Titelketon als braunes Öl zu erhalten (986 mg, 47,5%).
    Rf (EtORc: 40–60 Petrolether 20 : 80) 0,19
  • 12C 3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-((2R)-1-tertbutyloxycarbonyl-2-pyrrolidylcarbonylmethyl-2,3-dihvdro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1 Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (950 mg, 2,35 mmol), Natriumhydrid (99 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 3,29 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 12B (986 mg, 3,67 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 40 : 60 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten (1,3 g, 92%).
    NMR (CDCl3) δ 7,62–7,18 (14H, m), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 5,43 (1H, d, J = 8 Hz), 5,14 (2H, s), 5,09–4,8 (1H, m), 4,65–4,4 (1H, m), 4,37–4,27 (1H, m), 3,49–3,44 (2H, m), 2,22–1,85 (4H, m), 1,43 (9H, s)
  • 12D N-((3RS)-1-((2R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1 Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 12C (394 mg, 0,65 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (ca. 200 mg) und m-Tolylisocyanat (88 μl, 0,68 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 40–60 v/v), um die Titelverbindung als kristallinen Feststoff (175 mg, 65%) zu erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,63–7,0 (13H, m), 6,97–6,78 (1H, m), 5,64 (1H, d, J = 10 Hz), 4,8–4,7 (2H, m), 4,37–4,08 (1H, m), 3,48–3,37 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,2 –1,76 (4H, m), 1,49–1,34 (9H, 2 Singuletts)
  • 12E N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-((2R)-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoffhydrochlorid
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 13E unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 12D (175 mg, 0,3 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde in AcOH aufgenommen und lyophilisiert, um die Titelverbindung ohne Reinigung als weißes Pulver zu erhalten (125 mg, 78% > 99% rein durch HPLC).
    M. S. (FAB), pos. Ion) m/e = 496,2 (M + H)
  • 14. BEISPIEL
  • (N-((3RS)-1-((2R)-1-Acetyl-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-2,3-dihvdro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus dem 15. Beispiel unter Verwendung des Benzodiazepinsalzes aus Beispiel 12E (244 mg, 0,46 mmol), DIEA (0,16 ml, 0,92 mmol) und Acetylchlorid (32,7 μl, 0,46 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : AcOH, 100 : 2 v/v), um das reine Produkt zu erhalten, das daraufhin in glazialem AcOH aufgenommen und lyophilisiert wurde, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten (173 mg, 70%, > 99% rein durch HPLC).
    M. S. (FAB), pos. Ion) m/e = 538,3 (M + H)
  • 16. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-((2RS)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff und
  • 17. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-((25R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • In eine Lösung des Benzodiazepins aus Beispiel 2C (240 mg, 0,49 mmol) in Ethanol wurde bei 0°C Natriumborhydrid (29 mg, 0,76 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann bei Raumtemperatur weitere 90 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rest einer Flashchromatographie auf Kieselgel unterzogen (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 35 : 65 v/v), um zwei Verbindungen zu erhalten. Diese wurden jeweils in Acetonitril/Wasser aufgenommen und lyophilisiert, um die Titelverbindungen zu erhalten.
  • Weniger polares Produkt: 66 mg, 26% > 98% rein durch HPLC
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 35 : 65) 0,14
    NMR (CDCl3) δ 7,74–6,90 (14H, m), 6,78 (1H, d, J = 8 Hz), 5,62 (1H, d, J = 8 Hz), 4,41–4,34 (1H, m), 3,65–3,55 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,67–1,11 (9H, m).
    M. S. (FAB, pos. Ion) 497,2 (M + H)
  • Stärker polares Produkt: 95 mg, 38%, > 96% rein durch HPLC
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 35 : 65) 0,10
    NMR (CDCl3) δ 7,73–7,0 (14H, m), 6,87–6,78 (1H, m), 5,59 –5,56 (1H, d, J = 8 Hz), 4,05–3,70 (3H, m), 2,24 (3H, s), 1,76–1,14 (9H, m)
    M. S. (FAB, pos. Ion) 497,0 (M + H)
  • 6. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 6A (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • In eine gerührte Lösung aus (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (R. M. Freidinger et al. Eur. Pat. Nr. 0 434 364 A2) (388 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml), gekühlt auf –10°C unter N2, wurde Natriumhydrid gegeben (42 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 1,4 mmol). Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei –10°C gerührt, woraufhin eine Lösung des Brommethylketons aus Beispiel 2A (250 mg, 1,4 mmol) zugegeben wurde. Man ließ das resultierende Gemisch über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen und goss es dann in verdünntes wässriges HCl (100 ml). Das Gemisch wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAcf/40–60 Petrolether 90 : 10 v/v), um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (426 mg, 86%).
    Rf (EtOAc) 0,35
    NMR (CDCl3) δ 8,62 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, t, J = 8 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8 Hz), 7,4 –7,15 (9H, m), 6,76 (1H, d, J = 8, 5 Hz), 5, 51 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,16 (2H, m), 4,80 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,42 (1H, d, J = 17,5 Hz), 2,92 (1H, m), 1,9–1,5 (8H, m)
  • 6B N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl}-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 6A (426 mg, 0,86 mmol) wurde mit 40%igem HBr in Essigsäure (6 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit Toluol azeotrop gemacht und der Rest zwischen EtOAc und 1 M NaOH aufgeteilt. Der organische Teil wurde filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator), verdampft, in CH2Cl2 (5 ml) aufgenommen und mit m-Tolylisocyanat (130 μl, 0,95 mmol) bei Raumtemperatur unter Rühren 2 Stunden lang behandelt. Das Gemisch wurde verdampft und chromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/40–60 Petrolether 70 : 30 v/v), um einen gelben Feststoff zu erhalten, der von Acetonitril rekristallisiert wurde, um das farblose Produkt zu erhalten (73 mg, 17%).
    Rf (EtOAc/Hexan, 60 : 40 v/v) 0,38
    NMR (CDCl3) δ 8,6 (1H, d, J = 6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 6 Hz), 7,6–7,0 (10H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,78 (1H, d, J = 8, 5), 5,10 (1H, d, J = 14 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14 Hz), 2,82 (1H, m), 2,14 (3H, s), 1,90– 1,50 (8H, m)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e. 496,3 (M + H)
  • 8. BEISPIEL
  • N-((3-RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2 3-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 8A (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-diyhdro-2-oxo-5-(4-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1 Schritt (i))
  • Eine Lösung aus (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Freidinger et al. Eur. Pat. Nr. 0 434 364 A2) (388 mg, 1 mmol) wurde wie in Beispiel 6A beschrieben alkyliert, um das Produkt nach dem Chromatographieren als farblosen Feststoff zu gewinnen (Elutionsmittel EtOAc) (460 mg, 93%).
    Rf (EtOAc) 0,22
    NMR (CDCl3) δ 8,62 (2H, d, J = 7, 5 Hz), 7,55 (3H, m), 7,4-7,1 (8H, m), 6,80 (1H, d, J = 8, 5 Hz), 5,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,12 (2H, s), 4,72 (2H, m), 2,85 (1H, m), 1,9-1,4 (8H, m)
  • 8B N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 8A (375 mg, 0,724 mmol) wurde wie in Beispiel 6B beschrieben in den Harnstoff umgewandelt. Das Produkt wurde chromatographiert (Elutionsmittel CHCl3/MeOH/AcOH 200 : 2 : 1 v/v/v), um einen weißen Feststoff zu erhalten (59 mg, 16%).
    Rf (EtOAc) 0,30
    NMR (CDCl3) δ 8,62 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,7–7,0 (11H, m), 6,8 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,85 (1H, d, J = 16 Hz), 4,60 (1H, d, J = 16 Hz), 2,80 (1H, m), 2,15 (3H, s), 1,8–1,4 (8H, m)
    M. S. (FAB), pos. Ion) m/e 496,2 (M + H)
  • 9. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff
  • 9A (3RS)-3-p-Nitrobenzyloxycarbonylamino-1cvclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 3, Schritt (i))
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 2B (2,04 g, 4,13 mmol) wurde über 5% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (1,2 g) wie in Beispiel 1C beschrieben hydriert. Das Amin wurde in trockenem THF (15 ml) und Triethylamin (0,626 ml, 4,5 mmol) aufgenommen, und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Das gerührte Gemisch wurde mit p-Nitrophenylchlorameisensäureester (0,91 g, 4,5 mmol) behandelt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend verdampft und flashchromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/Hexan 40 : 60 v/v), um das Produkt als gelben Feststoff zu erhalten (675 mg, 32%).
    Rf (EtOAc)/Hexan), 60 : 40 v/v) 0,52
    NMR (CDCl3) δ 8,2 (2H, d, J = 8 Hz), 7,6–7,0 (12H, m), 5,42 (1H, d, 8,5 Hz), 4,82 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,62 (1H, d, J = 16,5 (Hz), 2,97 (1H, m), 1,9–1,4 (8H, m)
  • 9B N-((3RS-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff (Schema 3, Schritt (ii))
  • In eine gerührte Lösung des Benzodiazepins aus Beispiel 9A (175 mg, 0,333 mmol) in DMF (5 ml) wurden m-Aminobenzoesäure (72 mg, 0,52 mmol) und Triethylamin (125 μl) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 45°C gerührt, gekühlt und mit EtOAc verdünnt. Das Gemisch wurde mit 0,3 M HCl und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft. Der Rest wurde flashchromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/Hexan/Essigsäure 60 : 40 : 2 v/v/v), um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (132 mg, 76%).
    Rf (EtORc/Hexan/Essigsäure 60 : 40 : 2 v/v/v) 0,25
    NMR (CDCl3) δ 8,41 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,7–7,2 (12H, m), 5,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,81 (1H, d, J = 15 Hz), 4,66 (1H, d, J = 15 Hz), 2,95 (1H, m), 1,95–1,5 (8H, m)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 419 (M + Na – H2NC6H4CO2H)
  • 10. BEISPIEL
  • N-((3R)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 2B (1,13 g, 2,3 mmol) wurde wie in Beispiel 2C beschrieben hydriert und das Amin chromatographiert (Elutionsmittel CHCl3/MeOH/AcOH) 25 : 2 : 1), um ein gelbes Öl zu erhalten. Dieses wurde in Acetonitril aufgenommen, (S)-Mandelsäure (335 mg, 2,20 mmol) wurde zur gerührten Lösung gegeben, 30 Minuten später gefolgt von 3,5-Dichlorsalicylaldehyd (10 mg). Nach einem Rührvorgang über Nacht wurde das resultierende Präzipitat durch Saugfiltration aufgefangen und mit kaltem Acetonitril gewaschen, um einen weißen Feststoff zu erhalten (680 mg, 59%).
  • Der Feststoff (460 mg, 0,897 mmol) wurde zwischen CHCl3 und 0,5 M NaOH aufgeteilt. Der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft. Der Rest wurde in CH2Cl2 (5 ml) aufgenommen und 1 Stunde lang mit m-Tolylisocyanat (110 μl, 0,852 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde verdampft und chromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/Hexan 40 : 60 v/v), um einen farblosen Feststoff zu erhalten (320 mg, 76%).
    Rf (EtOAc/Hexan 40 : 60 v/v) 0,16
    [α]D = +100,4° (CHCl3, C = 0,96)
    NMR und M. S. identisch mit Beispiel 2C.
  • 11. BEISPIEL
  • (N-((3S)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 2B (1,98 g, 4 mmol) wurde wie in Beispiel 2C beschrieben hydriert und das Amin chromatographiert (Elutionsmittel CHCl3/MeOH/AcOH 25 : 2 : 1), um ein gelbes Öl zu erhalten (1,15 g, 79%). Dieses wurde in Acetonitril aufgenommen, (S)-Mandelsäure (290 mg, 1,91 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration aufgefangen (300 mg, 19%), und das Filtrat wurde verdampft und zwischen CHCl3 und 0,25 M NaOH aufgeteilt. Der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft. Der Rest wurde in Acetonitril aufgenommen, (R)-Mandelsäure (420 mg, 2,77 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 20 Minuten lang bei 0°C gerührt, anschließend wurde 3,5-Dichlorsalicylaldehyd (5 mg) zugegeben und der Rührvorgang über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das resultierende weiße Präzipitat wurde durch Filtration aufgefangen und mit kaltem Acetonitril gewaschen (800 mg, 56%).
  • Der Feststoff (780 mg, 1,52 mmol) wurde zwischen CHCl3 und 0,25 M NaOH aufgeteilt und der organische Teil mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft. Der Rest wurde in CH2Cl2 (10 ml) aufgenommen und mit m-Tolylisocyanat (220 μl, 1,70 mmol) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde verdampft und chromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/Hexan 40 : 60 v/v), um einen farblosen Feststoff zu erhalten (650 mg, 87%).
    Rf (EtOAc/Hexan 40 : 60 v/v) 0,16
    [α]D = –96,0° (CHCl3, c = 1,58)
    NMR und M. S. identisch mit Beispiel 2C.
  • 18. BEISPIEL
  • N-((3R)-1-((2R-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff und
  • 19. BEISPIEL
  • N-((3R)-1-((2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Das Benzodiazepin aus dem 10. Beispiel (335 mg, 0,677 mmol) wurde wie in den Beispielen 16 und 17 beschrieben mit Natriumborhydrid in Ethanol behandelt. Der Rest wurde chromatographiert, um die beiden Titelverbindungen zu erhalten (Elutionsmittel EtOAc/Hexan 35 : 65 v/v).
    Weniger polares Produkt: 105 mg 31
    Stärker polares Produkt: 145 mg 43
    Identisch mit den Beispielen 16 und 17 durch TLC, NMR und M. S.
  • 7. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonvlmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 7A 2-Nitro-α-(3-pyridyl)benzylalkohol
  • 3-Brompyridin (7,90 g, 50 mmol) wurde in trockenem THF (50 ml) aufgenommen und tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M Lösung, 32 ml, 51,2 mmol) bei –100°C (Innentemperatur) behandelt, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei –100°C gerührt. 2-Nitrobenzaldehyd (8,25 g, 54,6 mmol) wurde tropfenweise in eine Lösung aus THF (20 ml) gegeben und das Gemisch über einen Zeitraum von 40 Minuten auf 0°C erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser (5 ml) abgeschreckt und dann verdampft und zwischen EtOAc und 5% KHCO3 aufgeteilt. Der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft. Der Rest wurde chromatographiert (EtOAc/Hexan, 95 : 5 v/v), um einen gelben Feststoff (5,72 g, 50%) zu erhalten.
    Rf (EtOAc) 0,30
    NMR (CDCl3) δ 8,38 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,26 (1H, m); 7,96 (2H, m); 7,70 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,22 (1H, m); 6,45 (1H, s)
    13C NMR (CDCl3) δ 148,0, 147,9, 147,6, 138,5, 138,3, 135,2, 133,6, 128,9, 128,5, 124,5, 123,5, 68,6
  • 7B 3-(2-Nitrobenzoyl)pyridin
  • Oxalylchlorid (2,3 ml, 25,8 mmol) wurde in CH2Cl2 (40 ml) aufgenommen und tropfenweise mit Dimethylsulfoxid (3,67 ml, 51,7.5 mmol) 10 Minuten lang bei –60°C behandelt. Eine Lösung aus dem Alkohol aus Beispiel 7A (5,22 g, 22,7 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gegeben, gefolgt von Triethylamin (15,8, 113,3 mmol). Das Gemisch wurde 5 Minuten lang bei –60°C und dann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit 5% KHCO3 und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft. Der Rest wurde chromatographiert (EtOAc/Hexan, 90 : 10 v/v), um einen gelben Feststoff zu erhalten (3,25 g, 63%).
    Rf (EtOAc) 0,38
    NMR (CDCl3) δ 8,90 (1H, d, J = 1, 5 Hz); 8,82 (1H, m); 8,31 (1H, d, J = 8 Hz); 8,18 (1H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,80 (2H, m); 7,50 (2H, m)
    13C NMR (CDCl3) δ 192,0, 153,9, 150,3, 146,3, 136,0, 134,9, 134,4, 131,4, 131,0, 128,5, 124,6, 123,6
  • 7C 3-(2-Aminobenzoyl)pyridin
  • Das Keton aus Beispiel 7B (1,83 g, 8,06 mmol) wurde in Ethanol/Wasser (1 : 1, v/v, 10 ml) aufgenommen und mit Eisenpulver (2,78 g, 48 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt; anschließend wurde konzentriertes HCl (0,17 ml) in Ethanol/Wasser (1 : 1, v/v, 2 ml) zugegeben. Die Erwärmung wurde eine weitere Stunde aufrechterhalten; anschließend wurde das Gemisch gekühlt, filtriert und verdampft. Der Rest wurde zwischen 0,5 M NaOH und CHCl3 aufgeteilt, und der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und chromatographiert (EtOAc/Hexan, 65 : 35 v/v), um einen gelben Feststoff zu erhalten (700 mg, 44%).
    Rf (EtOAc) 0,45
    NMR (CDCl3) δ 8,72 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,60 (1H, d, J = 7 Hz); 7,80 (1H, m); 7,20 (3H, m); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz); 6,48 (1H, t, J = 8 Hz); 6,12 (2H, br.s)
    13C NMR (CDCl3) δ 196,3, 151,3, 149,6, 149,5, 136,4, 135,7, 134,5, 133,5, 123,0, 117,2, 115,6, 115,4
  • 7D (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-5-(3-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde von dem Amin aus Beispiel 7C (700 mg, 3,57 mmol) mit dem Verfahren von Freidinger et al. (Eur. Pat. Nr. 0 434 364 A2) als weißer Feststoff hergestellt (142 mg, 10%).
    Rf (EtOAc) 0,2
    NMR (CDCl3) δ 10,12 (1H, s); 8,6 (2H, m); 7,83 (1H, d, J = 7 Hz); 7,4–7,0 (5H, m); 6,76 (1H, d, J = 8 Hz); 5,25 (1H, d, J = 8 Hz); 5, 08 (2H, s)
  • 7E (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-(3-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 7D (142 mg, 0,35 mmol) wurde mit dem Brommetylketon aus Beispiel 2A (90 mg, 0,49 mmol) mit dem in Beispiel 1B beschriebenen Verfahren alkyliert. Die Titelverbindung wurde nach dem Chromatographieren als weißer Feststoff erhalten (EtOAc/Hexan, 95 : 5 v/v) (164 mg, 96%).
    Rf (EtOAc) 0,28
    NMR (CDCl3) δ 8,68 (1H, s); 8,58 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,98 (1H, d, J = 8 Hz); 7,88 (1H, s); 7,45 (1H, m); 7,3–7,1 (3H, m); 6,62 (1H, d, J = 8 Hz); 5,37 (1H, d, J = 8 Hz); 5,06 (2H, s); 4,63 (2H, s); 2,80 (1H, m); 1,8–1,4 (8H, m)
  • 7F N-((3R5)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl))-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 7E (160 mg, 0,32 mmol) wurde in CH2Cl2 (2 ml) bei –70°C aufgenommen und tropfenweise unter Rühren mit Bortribromid (1,0 M in CH2Cl2, 2,0 ml) behandelt. Man ließ das Gemisch über einen Zeitraum von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen und setzte den Rührvorgang weitere 3 Stunden fort. Die Lösung wurde dann mit Wasser abgeschreckt und zwischen EtOAc und 1 M NaOH aufgeteilt. Der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft. Der Rest wurde in CH2Cl2 (3 ml) aufgenommen und mit m-Tolylisocyanat (45 μl, 0,35 mmol) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde verdampft und chromatographiert (EtOAc/Hexan, 90 : 10, v/v), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (70 mg, 44%).
    Rf (EtOAc) 0,28
    NMR (CDCl3) δ 8,88 (1H, s); 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,30 (1H, d, J = 8 Hz); 7,70–7,20 (10H, m); 6,96 (IH, m); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,01 (1H, d, J = 14 Hz); 4,80 (1H, d, J = 14 Hz); 3,02 (1H, m); 2,41 (3H, s); 2,0-1,65 (8H, m)
    M. S. (FAB) [M + H]+ = 496,3
  • 31. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff
  • 31A N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methoxycarbonylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 6A (180 mg, 0,363 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) aufgenommen und unter Stickstoff auf –70°C gekühlt. Bortribromid (2,2 ml einer 1 M Lösung in CH2Cl2) wurde tropfenweise zugegeben und das Gemisch über 1 Stunde gerührt, währenddessen das Kältebad erwärmte, und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde mit eisgekühltem Wasser abgeschreckt und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M NaOH gewaschen. Der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft, um ein braunes Öl zu erhalten.
  • Methyl(3-amino)benzoat (151 mg, 1 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde bei –20°C unter N2 mit Triphosgen (110 mg, 0,37 mmol) und Pyridin (81 μl, 1 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei –20°C 30 Minuten lang gerührt, anschließend wurde ein weiterer Teil Pyridin (81 μl, 1 mmol) zugegeben, gefolgt vom oben genannten Amin. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend verdampft und zwischen EtOAc und 5% KHCO3 aufgeteilt. Der organische Teil wurde mit 10%iger Zitronensäure und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft, und der Rest wurde chromatographiert (Elutionsmittel EtOAc), um einen gebrochen weißen Feststoff zu erhalten (95 mg, 49%).
    Rf EtOAc 0,28
    NMR (CDCl3) δ 8,60 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,10–8,10 (M, 13H); 5,65 (d, 1H, J = 8 Hz); 4,62 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 1,4–1,95 (m, 8H)
  • 31B N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonvlmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 31A (95 mg, 0,176 mmol) wurde in Dioxanwasser aufgenommen (1 : 1, v/v, 2 ml) und mit LiOH-H2O (12 mg, 1,5 Äq.) 16 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde verdampft und zwischen CHC13 und 10%iger Zitronensäure aufgeteilt. Der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft. Der Rest wurde chromatographiert (Elutionsmittel CHCl3/MeOH/AcOH, 100 : 2 : 1 v/v/v), um einen weißen Feststoff zu erhalten, der von Dioxan/Wasser gefriergetrocknet wurde, um die Titelverbindung zu erhalten (34 mg, 37%).
    NMR (CDCl3) δ 8,62 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,1–8,2 (m, 13H); 5,70 (d, 1H, J = 8 Hz); 4,58 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 1,4-2,0 (m, 8H)
    M. S. (pos. FAB) (M + H)+ = 526,2
  • 30. BEISPIEL
  • N-((3R)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzidiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff
  • Das Benzodiazepin aus Beispiel 2B wurde hydriert und wie im 17. Beispiel beschrieben aufgelöst. Das resultierende (S)-Mandelatsalz (430 mg, 0,838 mmol) wurde zwischen CHC13 und 0,25 M NaOH aufgeteilt, und der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft, um das freie Amin als farbloses Öl zu erhalten.
  • Methyl-m-aminobenzoat (315 mg, 2,1 mmol) wurde in CH2Cl2 (3 ml) und Pyridin (170 μl, 2,1 mmol) aufgenommen und unter Stickstoff auf –60°C gekühlt. Triphosgen (207 mg, 0,7 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch über 15 Minuten gerührt; während dieser Zeit stieg die Temperatur auf –20°C an. Weiteres Pyridin (170 μl, 2,1 mmol) wurde zugegeben, worauf ein 10-minütiger Rührvorgang bei –20°C folgte; anschließend wurde das oben genannte Amin zu CH2Cl2 (1 ml) gegeben und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch würde dann mit EtOAc verdünnt und mit 1 M HCl und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® PS Papier) und chromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/Hexan, 40 : 60 v/v), um den Zwischenester als farblosen Feststoff zu erhalten (375 mg, 83%).
  • Der Ester wurde in Dioxan/Wasser (1 : 1; v/v, 5 ml) aufgenommen und mit LiOH.H2O (41 mg, 1,4 Äq.) 16 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde verdampft und zwischen EtOAc und 1M HCl aufgeteilt. Der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Papier) und verdampft. Der Rest wurde chromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/Hexan/AcOH, 60/40/2, v/v/v), um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (300 mg, 75%).
    Rf (EtOAc/Hexan/Essigsäure, 60 : 40 : 2 v/v/v) 0,24
    [α]D= +68,4 (EtOAc, c = 0,92)
    1H NMR und M. S. identisch mit Beispiel 16.
  • BEISPIELE 32 UND 33
  • (N-((3R)-1-((2RS)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harrtstoff und
  • N-((3R)-1-((2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff
  • Das Benzodiazepin aus dem 30. Beispiel (120 mg, 0,229 mmol) wurde in Ethanol bei 0°C aufgenommen und mit Natriumborhydrid (16 mg, 0,4 mmol) 15 Minuten lang behandelt; anschließend wurde das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann verdampft und der Rest chromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/Hexan/Essigsäure, 60/40/2, v/v/v), um die folgenden zwei Produkte zu erhalten
    Beispiel 32 = ein 1 : 1 Gemisch aus schnelleren und langsameren Isomeren (33 mg)
    Beispiel 33 = das reine langsamere Isomer (46 mg)
    TLC (EtOAc/Hexan/Essigsäure 60/40/2, v/v/v)
    Rf schnelleres Isomer = 0,24
    Rf langsameres Isomer = 0,20
    M. S. (M + H)+ = 527 identisch für beide Beispiele
  • 3. REFERENZBEISPIEL
  • N-((3R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenvl)harnstoff
  • Das Benzodiazepin aus Referenzbeispiel REF1B wurde hydriert und das resultierende Amin wie im 10. Beispiel beschrieben in sein (R)-Isomer (S-)-Mandelatsalz aufgelöst.
  • Ein Teil des Salzes (150 mg, 0,299 mmol) wurde zwischen CHCl3 und 0,25 M NaOH aufgeteilt. Der organische Teil wurde mit Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1PS Papier) und verdampft. Der Rest wurde in CH2Cl2 aufgenommen und m-Tolylisocyanat (42 μl, 0,33 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend verdampft und chromatographiert (Elutionsmittel EtOAc/Hexan, 40/60, v/v), um einen weißen Feststoff zu erhalten, der von Acetonitril/Wasser (125 mg, 87%) gefriergetrocknet wurde.
  • Daten identisch mit Referenzbeispiel 1C.
  • 24. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(6-methyl-2-pyridyl)harnstoff
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 2B (165 mg, 0,33 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (80 mg) und des nachfolgend hergestellten Isocyanats hergestellt.
  • In eine gerührte Lösung aus 2-Amino-6-picolin (108 mg, 1 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurden bei –20°C Triphosgen (110 mg, 0,37 mmol) und Pyridin (79 mg, 1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Pyridin (79 mg, 1 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde 30 Minuten lang auf Rückfluss erhitzt. Die resultierende Isocyanatlösung wurde auf 0°C gekühlt und direkt verwendet.
  • Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 80–20 v/v), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (45 mg, 28%, 96% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc: 40–60 Petrolether 20 : 80) 0,20
    NMR (CDCl3) δ 10,8 (1H, breit); 7,70–6,80 (13H, m); 5,70 (1H, d, J = 8Hz); 4,82 (1H, d, J = 17Hz); 4,75 (IH, d, J = 17 Hz); 2,95 (1H, Quintett, J = 7Hz); 2,60 (3H, s); 1,95–1,75 (4H, m); 1,70–1,45 (4H, m)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 496,0 (M + H)
  • 23. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-pyridyl)harnstoff
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 2B (270 mg, 0,55 mmol), 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (100 mg) und des nachfolgend hergestellten Isocyanats hergestellt:
  • In eine gerührte Lösung aus Nicotinsäure (172 mg, 1,4 mmol) und Diisopropylethylamin (250 μl, 1,4 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 0°C Isobutylchlorameisensäureester (182 μl, 1,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C 30 Minuten lang gerührt, anschließend wurde eine Lösung aus Natriumazid (97 mg, 1,5 mmol) in H2O (1 ml) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden lang unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo verdampft und der Rest wurde in kaltem EtOAc aufgenommen, mit kaltem gesättigtem KHCO3 und kalter Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde in THF (5 ml) bei 60°C 5 Minuten lang erhitzt, um das Isocyanat zu erhalten, und direkt verwendet.
  • Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel CHCl3 : MeOH : AcOH 100 : 2 : 1 v/v), um die Titelverbindung als kristallinen Feststoff zu erhalten (34 mg, 13%, > 99% rein durch HPLC).
    Rf (CHCl3 : MeOH : AcOH, 100 : 2 : 1) 0,10
    NMR (CDCl3) δ 8,70–7,20 (16H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (1H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 3,70 (1H, m), 1, 90 – 1, 20 (8H, m)
    MS (FAB), pos. Ion)2/m 482, 0 (M + H)
  • 21. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxymethylphenyl)harnstoff
  • 21A Methyl-3-aminophenylacetat
  • In eine Lösung aus 3-Aminophenylessigsäure (3,02 g, 20 mmol) und Methanol (60 ml) wurde Acetylchlorid (2 ml, 28 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde sechs Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft. Das resultierende Produkt wurde in CHC13 aufgenommen und mit gesättigtem KHCo3 und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert, um das Titelacetat als braunes mobiles Öl zu erhalten (3,0 g, 91%).
    NMR (CDCl3) δ 7,35 – 6,90 (4H, m); 4,75 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3, 65 (2H, s)
  • 21B N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methoxycarbonylmethylphenyl)harnstoff (Schema 1 Schritt ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 2B (165 mg, 0,33 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (80 mg) und des von dem Amin aus Beispiel 21A mit dem Verfahren aus dem 29. Beispiel hergestellten Isocyanats hergestellt.
  • Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 60 : 40 v/v), um den Methylester als weißen Feststoff zu erhalten (180 mg, 97%).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 60 : 40) 0,23
  • 21C N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxymethylphenyl)harnstoff
  • In eine Lösung des Benzodiazepins aus Beispiel 21B (180 mg, 0,32 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde eine Lösung aus LiOH.H2O (27 mg, 0,64 mmol) in H2O (6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, anschließend wurde verdünntes wässriges HCl (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die kombinierten organischen Lagen wurden mit Wasser und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr : AcOH 70 : 30 : 2 v/v/v), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (105 mg, 61 %, > 98% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr : AcOH, 70 : 30 : 2) 0,20
    NMR (CDCl3) δ 8,00 (1H, s); 7,65–6,90 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,71 (2H, s); 3,50 (2H, s); 1,95–1,50 (9H, m)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 539,1 (M + H)
  • 26. BEISPIEL.
  • N-((3RS)-1-Cyclohexylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 32A Brommethylcyclohexylmethylketon (Schema 2, Schritte (i) - (iii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Referenzbeispiel REF3A hergestellt. Das intermediäre Diazoketon wurde von Cyclohexylessigsäure (4,27 g, 30 mmol), Thionylchlorid (8,7 ml, 120 mmol) und CH2N2 (erzeugt von Diazald® 14,3, 66 mmol) hergestellt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 15 : 85 v/v). Das Diazoketon wurde anschließend mit einer gesättigten Lösung aus HBr in EtOAc behandelt. Im Rahmen einer Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 5 : 95 v/v) wurde die Titelverbindung als hellbraunes mobiles Öl erhalten (2,8 g, 43%).
    NMR (CDCl3) δ 3,99 (2H, s); 2,70 (2H, d, J = 8 Hz); 2,00 (1H, m); 1,85–1,10 (10H, m)
  • 26B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1cyclohexylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (250 mg, 0,62 mmol), Natriumhydrid (26 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 0,87 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 26A (219 mg, 1 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel-Elutionsmittel gereinigt (EtOAc : Hexan fr 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten (315 mg, 97%).
    Rf (EtOAC : Hexan fr, 40 : 60) 0,25
    NMR (CDCl3) δ 7,50–7,00 (14H, m); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz); 5,40 (1H, d, J = 8 Hz); 5,10 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, J = 17 Hz); 2,35 (2H, m); 1,85 (1H, m), 1,65–0,90 (10H, m)
  • 26C N-((3RS)-1-Cyclohexylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 26B (315 mg, 0,60 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (250 mg) und m-Tolylisocyanat (91 ml, 0,71 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 40 : 60 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von Acetonitril kristallisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu gewinnen (51 mg, 16%, > 98% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr, 40 : 60) 0,20
    NMR (CDCl3) δ 7,80–6,90 (15H, m); 5,70 (1H, d, J = 8 Hz); 4,74 (IH, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 2,45-2,20 (5H, m); 1,95 – 0,90 (11H, m)
    M. S. (FAB pos. Ion) m/e 523,1 (M + H)
  • 27. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 27A Brommethylcyclopentylmethylketon (Schema 2, Schritte (i) - (iii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Referenzbeispiel REF3A hergestellt. Das intermediäre Diazoketon wurde von Cyclopentylessigsäure (3,85 g, 30 mmol), Thionylchlorid (8,7 ml, 120 mmol) und CH2N2 (erzeugt von Diazald®, 14,3 g, 66 mmol) hergestellt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc: 40–60 Petrolether 15 : 85 v/v). Das Diazoketon wurde anschließend mit einer gesättigten Lösung aus HBr in EtOAc behandelt. Eine Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel Et0Ac: 40-60 Petrolether 5 : 95 v/v) brachte das Titelketon als mobiles Öl hervor (2,1 g, 34%).
    NMR (CDCl3), δ 3,99 (2H, s); 2,80 (2H, d, J = 8 Hz); 2,35 (1H, m); 1,95–1,30 (8H, m)
  • 27B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-cyclopentylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (250 mg, 0,62 mmol), Natriumhydrid (26 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 0,87 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 27A (205 mg, 1 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten (300 mg, 95%).
    Rf (EtOAc : Hexan Fr 40 : 60) 0,25
    NMR (CDCl3) δ 7,70–6,75 (15H, m); 5,50 (1H, d, J = 8Hz); 5,20 (2H, s); 4,74 (1H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 2,50 (2H, m); 2,25 (1H, m); 1,85–1,15 (8H, m)
  • 27C N-((3RS)-1-Cyclopentylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 27B (300 mg, 0,59 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (250 mg) und m-Tolylisocyanat (91 μl, 0,71 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 40 : 60 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von Acetonitril kristallisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu gewinnen (171 mg, 57%, > 99% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 40 : 60) 0,20
    NMR (CDCl3) δ 7,85–6,98 (15H, m); 5,85 (1H, breit s); 4,80 (2H, s); 2,55 (2H, m); 2,45 (3H, s); 2,43–2,30 (1H, m); 1,90–1,20 (8H, m)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 509,1 (M + H)
  • 28. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-(1-Methylcyclohexyl)carbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1;4-benzodiazepin-3-y1)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • 28A Brommethyl(1-methylcyclohexyl)keton (Schema 2, Schritte (i) – (iii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Referenzbeispiel REF3A hergestellt. Das intermediäre Diazoketon wurde von 1-Methyl-1-cyclohexancarbonsäure (4,27 g, 30 mmol), Thionylchlorid (8,7 ml, 120 mmol) und CH2N2 (erzeugt von Diazald® 14,3 g, 66 mmol) hergestellt. Das Diazoketon wurde anschließend ohne Reinigung mit einer gesättigten Lösung aus HBr in EtOAc behandelt. Eine Flashchromatographie (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 5 : 95 v/v) brachte das Keton als mobiles Öl hervor (1,90 g, 29%).
    NMR (CDCl3) δ 4,25 (2H, s); 2,05 (2H, m); 1,70–1,40 (8H, m); 1,25 (3H, s)
  • 28B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-((1-methylcyclohexyl)carbonylmethyl)-2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (250 mg, 0,62 mmol), Natriumhydrid (26 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 0,87 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 28A (219 mg, 1 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten (270 mg, 86%).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 40 : 60) 0,24
    NMR (CDCl3) δ 7,70–7,10 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,55. (1H, d, J = 8Hz); 5,30 (2H, s); 5,10 (1H, d, J = 17Hz); 4,75 (1H, d, J = 17Hz); 2,10 (2H, m); 1,70-1,40 (10H, m); 1,30 (3H, s)
  • 28C N-((3RS)-1-((1-Methylcvclohexyl)carbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 28B (270 mg, 0,52 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (150 mg) und m-Tolylisocyanat (84 μl, 0,66 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 40 : 60 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von Acetonitril kristallisiert wurde, um einen kristallinen Feststoff zu gewinnen (98 mg, 36%, > 99% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 40 : 60) 0,20
    NMR (CDCl3) δ 7,70–6,90 (15H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 {1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,00 (2H, m); 1,60–1,35 (10H, m); 1,20 (3H, s)
    M. S. (FAB pos. Ion) m/e 523,3 (M + H)
  • 34. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopenthylcarbonylmethyl-2,3-dihvdro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxamidophenyl)harnstoff
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 9B unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 9A (225 mg, 0,43 mmol) und 3-Aminobenzamid (87 mg, 0,64 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc), um die Titelverbindung als kristallinen Feststoff zu erhalten (30 mg, 13%, > 99% durch HPLC).
  • 35. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihvdro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(dimethylaminophenyl)harnstoff
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 2B (400 mg, 0,8 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (400 mg) und des im 38. Beispiel hergestellten Isocyanats (3 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 60 : 40 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von Acetonitril kristallisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu gewinnen (84 mg, 25%, > 99% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 60 : 40 v/v) 0,20
    NMR (CDCl3) δ 7,60–6,50 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz), 4,65 (s, 2H), 2,8 (s, 6H); 1,90–1,40 (9H, m)
    M. S. (FAB), pos. Ion) m/e 524,5 (M + H)
  • 36. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methoxyphenyl)harnstoff
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 2B (400 mg, 0,8 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (300 mg) und 3-Methoxyphenylisocyanat (136 μl, 1,04 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 50 : 50 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von Acetonitril kristallisiert wurde, um ein weißes Pulver zu gewinnen (265 mg, 65%, > 99% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 50 : 50) 0,20
    NMR (CDCl3) δ 7,66–6,80 (15H, m); 5,75 (1H, d, J = 8Hz); 4,85 (2H, d, J = 8 Hz); 3,90 (3H, s); 3,00 (1H, m); 1,95 –1,40 (8H, m)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e
  • 37. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrophenyl)harnstoff Verbindung 49
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 2B (400 mg, 0,8 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (300 mg) und 3-Nitrophenylisocyanat (171 mg, 1,04 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 45 : 55 v/v) und von Acetonitril kristallisiert, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu gewinnen (291 mg, 69%, > 99% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 50 : 50) 0,22
    NMR (CDCl3) δ 8,00–7,10 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz}; 4,74 (1H, d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, J = 17 Hz); 2,95 (1H, m); 1,90–1,30 (8H, m)
    M. S.
  • 29. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-((1-Methylcyclopentyl)carbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-y1)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 29A 1-Methylcyclopentancarbonsäure
  • Cyclohexen (25 ml, 0,246 Mol) wurde mit konz. Schwefelsäure (100 ml) und Ameisensäure (18,9 ml, 0,5 Mol) zwei Stunden lang bei 5°C behandelt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Lake gewaschen und anschließend mit 2M KOH extrahiert. Das basische Extrakt wurde mit 2M HCl angesäuert und mit CHC13 extrahiert, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft. Das resultierende braune Öl wurde durch Kolben-an-Kolben-Destillation gereinigt (125°C/Ölpumpe), um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten (860 mg, 2%).
  • 29B Brommethyl-1-methylcyclopentylketon (Schema 2, Schritte (i) - (iii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Referenzbeispiel REF3A hergestellt. Das intermediäre Diazoketon wurde von der Säure aus Beispiel 29A (860 mg, 6,7 mmol), Thionylchlorid (2 ml, 30 mmol) und CH2N2 (erzeugt von Diazald® 4,3 g, 20 mmol) hergestellt. Das Diazoketon wurde anschließend mit einer gesättigten Lösung aus HBr in EtOAc behandelt. Eine, Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 7 : 93 v/v) brachte die Titelverbindung hervor (270 mg, 20%).
    NMR (CDCl3) δ 4,20 (2H, s); 2,15–1,45 (8H, m); 1,35 (3H, S).
  • 29C (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-(1-methylcyclopentyl)carbonylmethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (202 mg, 0,5 mmol), Natriumhydrid (21 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 0,70 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 29B (133 mg, 0,65 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch . Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 40 : 60 v/v), um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten (190 mg, 74%).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 40 : 60) 0,24
    NMR (CDCl3) δ 7,55–7,05 (14H, m); 6,55 (1H, d, J = 8Hz); 5,35 (1H, d, J = 8 Hz); 5,05 (2H, s); 4,77 (1H, d, J = 17 Hz); 4,66 (1H, d, J = 17 Hz); 2,10–1,40 (8H, m); 1, 20 (3H, s)
  • 29D N-((3RS)-1-((1-Methylcyclopentyl)carbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 29C (190 mg, 0,37 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (150 mg) und m-Tolylisocyanat (65 μl, 0,50 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 40 : 60 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von MeCN/H2O lyophilisiert wurde, um das Produkt als weißen Feststoff zu gewinnen (102 mg, 54%, > 97 rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 40 : 60) 0,20
    NMR (CDCl3) δ 7,70–6,90 (15H, m); 5,70 (1H, d, J = 8 Hz); 4,88 (1H, d, J = 17 Hz); 4,82 (1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,10–1,40 (8H, m); 1,25
    M. S. [M + H]+ = 512,2
  • 20. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanophenyl)harnstoff
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 28 (300 mg, 0,6 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (150 mg) und des von 3-Cyanobenzoesäure (295 mg, 2 mmol) mit dem Verfahren aus dem 23. Beispiel hergestellten Isocyanats hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel CHCl3 : AcOH 100 : 2 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von MeCN/H2O lyophilisiert wurde, um einen weißen kristallinen Feststoff zu gewinnen (30 mg, 10%, > 97% rein durch HPLC).
    NMR (CDCl3) δ 8,20–8,05 (4H, m); 7,70–7,10 (11H, m); 5, 50 (1H, d, J = 8 Hz); 4, 75 (1H, d, J = 17 Hz); 4, 66 (1H, d, J = 17 Hz); 1,75–1,35 (9H, m)
    M. S. (FAB) : [M + H]+ = 506,1
  • 22. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-(1-Adamantyl)carbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl) harnstoff Verbindung 25
  • 22A 1-Adamantylbrommethylketon (Schema 2, Schritte (ii) - iii
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Referenzbeispiel REF3A hergestellt. Das intermediäre Diazoketon wurde von i-Adamantancarbonsäurechlorid (2, 98 g, 15 mmol) und CH2N2 (erzeugt von Diazald® 8,7 g, 40 mmol) hergestellt und anschließend mit einer gesättigten Lösung aus HBr in EtOAc behandelt. Eine Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 8 : 92) ergab die Titelverbindung als hellbraunes mobiles Öl (2,30 g, 60%).
    NMR (CDCl3) δ 4,20 (2H, s); 2,15–1,75 (15H, m)
  • 22B (3RS)-1-(1-Adamantyl)carbonylmethyl-3-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (202 mg, 0,5 mmol), Natriumhydrid (21 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 0,70 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 22A (167 mg, 0,65 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 40 : 60 v/v), um die Titelerbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten (130 mg, 46%).
    NMR (CDCl3) δ 7,75–7,15 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,55 (1H, d, J = 8 Hz); 5,25 (2H, s); 5,07 (1H, d, J = 17 Hz); 4,76 (1H, d, J = 17 Hz); 2,15–1,80 (15H, m)
  • 22C N-((3RS)-1-(1-Adamantyl)carbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 22B (130 mg, 0,23 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) und m-Tolylisocyanat (45 μl, 0,35 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von MeCN/H2O lyophilisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu gewinnen (57 mg, 44%, > 96% rein durch HPLC).
    NMR (CDCl3) δ 7,75–7,10 (14H, m); 6,82 (1H, d, J = 8 Hz); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,80 (1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,10–1,60 (15H, m)
    M. S. (FAB pos. Ion) m/e 561,3 [M + H]
  • 25. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-(3-Cyclohexyl-3-methyl-2-oxobutvl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 25A Methyl-2-methyl-2-phenylpropanoat
  • In eine Lösung aus Methylphenylacetat (10,5 g, 70 mmol) in THF (125 ml) wurde bei 0°C Natriumhydrid (2,25 g, 80%ige Dispersion in Öl, 75 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, anschließend wurde Iodmethan (4,4 ml, 70 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt. Weiteres Natriumhydrid (2,25 g, 80%ige Dispersion in Öl, 75 mmol.) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, woraufhin Iodmethan (8,8 ml, 140 mmol) zugegeben wurde und das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Die Reaktion wurde mit H2O abgeschreckt und das Gemisch konzentriert, um THF zu entfernen. Der Rest wurde in EtOAc aufgenommen und mit 5% KHCO3, 0,3 M KHSO4 und Lake gewaschen, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und verdampft, um die Titelverbindung als Öl zu erhalten (3,20 g, 26%).
    NMR (CDCl3) δ 7,50–7,25 (5H, m); 3,60 (3H, s); 1,55 (6H, s)
  • 25B 2-Methyl-2-phenylpropansäure
  • Eine Lösung des Methylesters aus Beispiel 25A (3,20 g, 18 mmol) in Dioxan (25 ml) wurde mit LiOH.H20 (1,50 g, 36 mmol) in Wasser (15 ml) wie in Beispiel 21B beschrieben behandelt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten (1,85 g, 63%).
    NMR (CDCl3) δ 7,50–7,25 (6H, m); 1,55 (6H, s)
  • 25C 2-Cyclohexyl-2-methylpropansäure
  • Eine Lösung der Säure aus Beispiel 25B (1,85 g, 11,3 mmol) in MeOH (100 ml) wurde 10 Minuten lang mit Stickstoff entgast. 5% Rhodium auf Kohlenstoff (2 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 10 Minuten entgast und anschließend bei Raumtemperatur/60 psi (Parr) 4 Tage lang hydriert. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde verdampft, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten (1,70 g, 88%).
    NMR (CDCl3) δ 1–90–1,00 (11H, m); 1,20 (6H, s)
  • 25D 1-Brom-3-cyclohexyl-3-methylbutan-2-on (Schema 2, Schritt (i) - (iii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Referenzbeispiel REF3A hergestellt. Das intermediäre Diazoketon wurde unter Verwendung der Säure aus Beispiel 25C (170 g, 10 mmol), Thionylchlorid (2 ml, 30 mmol) und CH2N2 (erzeugt von Diazald® 8,7 g, 40 mmol) hergestellt und anschließend mit einer gesättigten Lösung aus HBr in EtOAc behandelt. Eine Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 5 : 95 v/v} brachte die Titelverbindung als hellbraunes mobiles Öl hervor (280 mg, 11%).
    NMR (CDCl3) δ 4,30 (2H, s); 2,90–1,10 (11H, m); 1,20 (6H, s)
  • 25E (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-(3-cyclohexyl-3-methyl-2-oxobuty1)-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt (i))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (202 mg, 0,5 mmol), Natriumhydrid (21 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 0,70 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 25D (160 mg, 0,65 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan A 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten (70 mg, 25%).
    NMR (CDCl3) δ 7,55–7,05 (14H, m); 655 (1H, d, J = 8Hz); 5,30 (1H, d, J = 8Hz); 5,02 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17 Hz); 4,58 (1H, d, J = 17 Hz); 1,70–0,90 (11H, m); 1, 00 (6H, s)
  • 25F N-((3RS)-1-(3-Cyclohexyl-3-methyl-2-oxobutyl)-2,3-dihvdro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 25E (70 mg, 0,13 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (50 mg) und m-Tolylisocyanat (20 μl, 0,16 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 40 : 60 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von MeCN/H2O lyophilisiert wurde, um das Produkt als weißen Feststoff zu gewinnen (35 mg, 50%, > 95 rein durch HPLC).
    NMR (CDCl3) δ 7,70–6,95 (14H, m); 6,60 (1H, m); 5,75 (1H, d, J = 8Hz); 4,90 (1H, d, J = 17Hz); 4,83 (1H, d, J = 17 Hz); 2,35 (3H, s); 1,90–0,95 (11H, m); 1,10 (6H, s)
    M. S. [M + H]+ = 551,3
  • 38. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-(1-Methylcyclopropyl)carbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 38A Brommethyl-1-methylcyclopropylketon
  • In eine gerührte Lösung aus Methyl-1methylcyclopropylketon (5 g, 50,9 mmol) in MeOH (30 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Brom (2,6 ml, 51 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Wasser (15 ml). wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Wassermenge (45 ml) wurde zugegeben und das Produkt in Et2O extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit 10% K2CO3, H2O und Lake gewaschen, über CaCl2 30 Minuten lang getrocknet, filtriert (Whatman® 1 PS Phasenseparator) und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als klares mobiles Öl zu erhalten (8,2 g, 91%).
    NMR (CDCl3) δ 3,95 (2H, s); 1,40 (3H, s); 1,30 (2H, t, J = 7Hz); 0,80 (2H, t, J = 7Hz)
  • 38B (3RS)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-(1-methylcyclopropyl)carbonylmethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schema 1, Schritt ii))
  • Dies wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1B unter Verwendung von Bock-Benzodiazepin (202 mg, 0,5 mmol), Natriumhydrid (21 mg einer 80%igen Dispersion in Öl, 0,70 mmol) und des Brommethylketons aus Beispiel 38A (133 mg, 0,75 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 40 : 60 v/v), um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten (190 mg, 79%).
    NMR (CDCl3) δ 7,55–7,10 (14H, m); 6,65 (1H, d, J = 8Hz); 5,40 (1H, d, J = 8Hz); 5,10 (2H, s); 4,77 (1H, d, J = 17Hz); 4,55 (1H, d, J = 17Hz); 1, 40 (3H, s) ; 1, 25 (2H, t, J = 7Hz); 0,75 (2H, t, J = 7Hz)
  • 53C N-(3RS)-1-(1-Methylcyclopropyl)carbonymethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-3-methylphenyl)harnstoff (Schema 1, Schritt (ii))
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 1C unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 38B (190 mg, 0,4 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (200 mg) und m-Tolylisocyanat (65 μl, 0,5 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 45 : 55 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von MeCN/H2O lyophilisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu gewinnen (150 mg, 78%, > 98% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 40 : 60) 0,16
    NMR (CDCl3) δ 7,70–7,10 (14H, m); 6,85 (1H, d, J = 8Hz); 5,75 (1H, d, J = 8Hz); 4,82 (1H, d, J = 17Hz); 4,75 (1H, d, J = 17Hz); 2,35 (3H, s); 1,45 (3H, s); 1,30 (2H, t, J = 7Hz); 0,90 (2H, t, J = 7Hz)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 481,2 [M + H]
    (8Hz); 4,75 (2H, s); 2,90 (6H, s); 2,10 (3H, s); 1,15 (9H, s)
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 546,3 [M + H]
  • 69. BEISPIEL
  • N-((3RS)-1-tert-Butylcarbonylmethyl)-7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-chlorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff Verbindung 76
  • Dieser wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 27B unter Verwendung des Benzodiazepins aus Beispiel 54A (170 mg, 0,31 mmol), BBr3 (2 ml, 1,0 M Sol in CH2Cl2) und m-Tolylisocyanat (60 μl 0,4 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel EtOAc : Hexan fr 35 : 65 v/v), um die Titelverbindung zu erhalten, die von MeCN/H2O lyophilisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu gewinnen (39 mg, 51%, > 99% rein durch HPLC).
    Rf (EtOAc : Hexan fr 40 : 60) 0,25
    M. S. (FAB, pos. Ion) m/e 551,2 [M + H]
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame und selektive Antagonisten am CCK-B-Rezeptor und hemmen die durch Pentagastrin stimulierte Magensäuresekretion. Die Verfahren zur Messung dieser Aktivitäten werden nachfolgend beschrieben:
  • Messung der Bindungsaffinität zu CCK-B-Rezeptoren
  • Etwa 100 SD-Ratten wurde ohne Anästhesie enthauptet. Von jeder Ratte wurde das gesamte Gehirn sofort exzidiert und im 10fachen Volumen von 0,32 M wässriger Saccharoselösung mit einem teflonbeschichteten Homogenisator homogenisiert; das so gewonnene Homogenat wurde zehn Minuten lang mit einer gekühlten Zentrifuge bei 900 g zentrifugiert, und der Überstand wurde weitere 15 Minuten bei 11500 g zentrifugiert. Das so erhaltene Präzipitat wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) mit 0,08% Triton X-100 dispergiert; man ließ diese Suspension 30 Minuten lang stehen, woraufhin eine weitere 15-minütige Zentrifugation bei 11500 g folgte; das so gewonnene Präzipitat wurde zweimal mit 5 mM Tris-HCl-Puffer und danach zweimal mit 50 mM Tris-HCl-Puffer mit Zentrifugalabscheidung gewaschen, das gewaschene Präzipitat wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer suspendiert, und die so erhaltene Suspension wurde bei –80°C gelagert, bis das Membranpräparat benötigt wurde.
  • Die Membranpräparate wurden auf Raumtemperatur erwärmt, mit 10 mM HEPES-Puffer (mit 130 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA und 0,25 mg/ml Bacitracin; pH 6,5) verdünnt und 120 Minuten lang bei 25°C in Anwesenheit von [125I]BH-CCK-B und der Testverbindung inkubiert und anschließend durch. Saugfiltration getrennt. Unspezifische Bindung wurde in Anwesenheit von 1 μM CCK-B ermittelt. Die Menge des an den Rezeptor gebundenen markierten Liganden wurde unter Verwendung eines y-Zählers gemessen; es wurden IC50-Werte ermittelt, d. h. die Konzentration der Testverbindung, die zum-Hemmen spezifischer Bindung um 50% erforderlich. ist.
  • Messung der Bindungsaffinität zu CCK-A-Rezeptoren
  • Die Bauchspeicheldrüse einer SD-Ratte wurde in einem 20fachen Volumen von 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7) mit einem Polytron-Homogenisator homogenisiert; das Homogenat wurde zweimal 10 Minuten lang bei 50000 g mit einer Ultrazentrifuge zentrifugiert; das so gewonnene Präzipitat wurde in einem 40fachen Volumen von 50 mM Tris-HCl-Puffer (mit 0,2% BSA, 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Bacitracin und 5 mM DTT; pH 7,7) suspendiert, und die Suspension wurde bei –80°C gelagert, bis die Membranpräparate benötigt wurden.
  • Die Membranpräparate wurden anschließend auf Raumtemperatur erwärmt, 1 : 10 mit dem Puffer verdünnt und 30 Minuten lang bei 37°C in Anwesenheit von [3H]L-364,718 inkubiert, die Testverbindung wurde dann durch Saugfiltration getrennt. Unspezifische Bindung wurde in Anwesenheit von 1 μM L-364,718 ermittelt. Die Menge des an den Rezeptor gebundenen markierten Liganden wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen; es wurden IC50-Werte ermittelt, d. h. die Konzentration der Testverbindung, die zum Hemmen spezifischer Bindung um 50% erforderlich ist. Eine hohe Affinität zum CCK-A-Rezeptor in einem Gastrin/CCK-B-Antagonisten wird als unerwünscht angesehen; da sie im Laufe der Therapie zu Nebenwirkungen wie Cholestase und Gallensteinbildung führen kann. Es wird daher bevorzugt, dass das therapeutische Mittel Selektivität für den CCK-B-Rezeptor aufweist. Diese Selektivität wird durch das Verhältnis von IC50 (CCK-A)/IC50 (CCK-B) ausgedrückt; je höher der Wert dieses Verhältnisses, desto besser die Selektivität.
  • In der folgenden Tabelle werden CCK-B- und CCK-A-Bindungsdaten für Beispiele bevorzugter Verbindungen sowie das A/B-Verhältnis dargestellt. Viele Verbindungen weisen eine deutliche Zunahme der CCK-B-Rezeptorbindungsaffinität im Vergleich zur Verbindung aus dem Beispiel 281 des US-Patentes Nr. 4,820,834 auf (auch als L-365,260 bekannt). Verschiedene Verbindungen haben außerdem eine weit höhere Selektivität für den CCK-B-Rezeptor gegenüber dem CCK-A-Rezeptor als die Verbindung aus Beispiel 281 des US-Patentes Nr. 4,820,834.
  • Rezeptorbindungsaffinität IC50 (nM)
    Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Messung der Inhibition von pentagastrinstimulierter Magensäuresekretion bei Ratten
  • In die Luftröhre einer mit Urethan anästhesierten Ratte (intraperitoneal verabreicht, 1,25 g/kg) wurde eine Kanüle eingeführt, ihre Abdominalwand wurde inzidiert, um die gastrischen und duodenalen Abschnitte freizulegen, und eine Polyethylenkanüle wurde nach der Ligation des Magenmundes in den vorderen Magen gesetzt. Das Duodenum wurde dann einer leichten Sektion unterzogen, eine Polyethylenkanüle wurde von dem inzidierten Abschnitt aus in Richtung auf den Magen eingesetzt, und der Pylorus wurde ligiert, um die Kanüle zu fixieren.
  • Physiologische Kochsalzlösung (mit einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert) wurde vom vorderen Magen in Richtung. auf den Pylorus mit einer Rate von 3 ml/min. perfundiert, und die Magensäuresekretion wurde durch kontinuierliche Titration des Perfusats mit pH-Stat (AUT-201; Produkt von Toa Electronics, Ltd.) gemessen. Die kontinuierliche Titration erfolgte mit einer 25 mM NaOH-Lösung, bis der pH-Wert 7,0 erreichte. Das Ergebnis wurde als die Menge an Magensäure ausgedrückt, die alle 10 Minuten sekretiert wurde (μEq/10 min.). Pentagastrin wurde intravenös mit einer Rate von 15 μg/Kg/h verabreicht.
  • Die Sekretion von Magensäure nahm auf die Verabreichung von Pentagastrin hin zu und erreichte nach 60 Minuten den Höchstwert, der anschließend stabil beibehalten wurde. Ein Testarzneimittel wurde nun intravenös verabreicht und die Sekretion von Magensäure gemessen; es wurden ED50-Werte ermittelt, d.h. die Menge des Arzneimittels, die zum Reduzieren der Menge an sekretierter Magensäure auf 50% des Höchstwertes erforderlich ist.
  • Repräsentative ED50-Werte werden nachfolgend genannt.
  • EDSO (μmo/kg)
    Figure 00640001
  • Es folgen Beispiele für Formulierungen unter Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Beispiele für ein Tablettenpräparat
    Figure 00640002
  • Herstellung von 20-mg-Tabletten
  • Die Verbindung aus dem 2. Beispiel (100 g), Lactose (367 g) und Maisstärke (90 g) wurden mit einem Fließgranulierbeschichtungsgerät (Produkt von Ohgawara Seisakusho) homogen miteinander vermischt, 10% wässrige Hydroxypropylcelluloselösung (200 g) wurde in das Gemisch gesprüht und anschließend erfolgte eine Granulierung. Nach dem Trocknen wurden die Körnchen durch ein 20-Mesh-Sieb filtriert, 20 g Carboxymethylcellulose Ca und 3 g Magnesiumstearat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde in einer Rotationstablettiermaschine behandelt, die mit einem Stößel von 7 mm × 8,4 R (Produkt von Hata Tekkosho) ausgestattet war, so dass Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 120 mg hergestellt wurden.
  • Herstellung von 40-mg-Tabletten
  • Die Verbindung aus dem 2. Beispiel (140 g), Lactose (280 g) und Maisstärke (70 g) wurden mit einem Fließgranulierbeschichtungsgerät (Produkt von Ohgawara Seisakusho) homogen miteinander vermischt, 10% wässrige Hydroxypropylcelluloselösung (175 g) wurde in das Gemisch gesprüht, anschließend erfolgte eine Granulierung. Nach dem Trocknen wurden die Körnchen durch ein 20-Mesh-Sieb filtriert, 14,7 g Carboxymethylcellulose Ca und 2,8 g Magnesiumstearat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde in einer Rotationstablettiermaschine behandelt, die mit einem Stößel von 7,5 mm x 9 R (Produkt von Hata Tekkosho) ausgestattet war, so dass Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg hergestellt wurden.
  • Die klinische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ist von einem Arzt unter Berücksichtigung von präziser Krankheit, Körpergewicht, Alter, Geschlecht, Krankheitsverlauf und anderen Faktoren des zu behandelnden Patienten zu bestimmen. Im Allgemeinen liegt die Dosis bei oraler Verabreichung zwischen 1 und 1,000 mg/Tag und wird in einer einzelnen Dosis oder in mehrere kleinere Dosen aufgeteilt verabreicht.

Claims (18)

  1. Benzodiazepin-Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
    Figure 00660001
    wobei (a) R1-CH2CHOH(CH2)aR4 oder eine Ketongruppe -CH2CO(CH2)aR5 ist, wobei a 0 oder 1 ist und R4 und R5 ausgewählt sind aus C3 bis C8 Cycloalkylgruppen (die nichtsubstituiert oder substituiert sein können durch eine oder mehrere Alkylgruppen von bis zu 8 Kohlenstoffatomen); und gesättigten heterocyclischen Gruppen der Formel II und III:
    Figure 00660002
    wobei R6 H oder Cl-C3 Alkyl oder C1-C3 Acyl ist und b 1 oder 2 ist; (b) R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl und Pyridyl, wobei die optionalen Substituenten 1 ausgewählt sind aus Halogenatomen und Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Carbonsäure-, Cyanogruppen und Alkyl-, Alkoxy-, Alkyamino- und Dialkylaminogruppen, wobei die oder jede Alkylgruppe aus bis zu 6 Kohlenstoffatomen besteht; und (c) Wund X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenund Wasserstoffatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen von bis zu 8 Kohlenstoffatomen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 und/oder R3 nichtsubstituiertes, monosubstituiertes oder i disubstituiertes Phenyl oder nichtsubstituiertes, monosubstituiertes oder disubstituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist/sind.
  3. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei R1–CH2CO(CH2)aR5 ist, R2 nichtsubstituiertes Phenyl ist; wobei Phenyl einen meta-Substituenten hat, ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, NO2 , Me, (CH2)c-CO2H, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO und (CH2)e-SO3H, wobei c 0–2 ist; oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, optional mit einem Substituenten, ausgewählt aus F, Cl, CH3 und CO2H; und R3 Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 -CH2CHOH (CH2)aR4 ist und R2 und R3 der Definition in Anspruch 5 entsprechen.
  5. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die absolute Konfiguration in der 3-Position des Benzodiazepinrings R ist (wie in IV dargestellt)
    Figure 00670001
  6. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei W und X H sind.
  7. Wenigstens eine Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen nach Anspruch 1, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon: N-((3RS)-1-Cyclobutylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-bertzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-bertzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2,3-dihydro=2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cycloheptylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-Cycloheptylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-chlorphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3R5)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff; N-((3R)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3- methylphenyl)harnstoff; N-((3S)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydrö-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-((2R)-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-((2S)-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-y1)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-((2R)-1-Acetyl-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-y1)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-((2S)-1-Acetyl-2-pyrrolidylcarbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanophenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxymethylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-pyridyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(6-methyl-2-pyridyl)harnstoff; N-((3RS)-1-(3-Cyclohexyl-3-methyl-2-oxobutyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclohexylmethylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylmethylcarbonylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-((1-Methylcyclohexyl)carbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-((1-Methylcyclopentyl)carbonylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3R)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzödiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff; N-((3R)-1-((2RS)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyh)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff; N-((3R)-1-((2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimethylaminophenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methoxyphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrophenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-(1-Methylcyclopropyl)carbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff.
  8. Wenigstens eine Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen nach Anspruch 1, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon: N-((3RS)-1-((2RS)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3RS)-1-((2SR)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3R)-1-((2R)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-((3R)-1-((2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-y1)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff.
  9. Medizinische Zusammensetzung, die als einen wirksamen Bestandteil eine Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche umfasst.
  10. Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die als Gastrin- oder CCK-B-Rezeptorantagonist wirkt.
  11. Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 10, die ein Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten ist, die durch das Versagen einer durch Gastrin gesteuerten physiologischen Funktion induziert werden, wie Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, Gastritis, Refluxösophagitis, Magen- und Kolonkrebs sowie das Zolllinger-Ellison-Syndrom.
  12. Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 10, die ein Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten ist, die durch das Versagen einer durch den zentralen CCK-B-Rezeptor gesteuerten physiologischen Funktion induziert werden (z. B. zur Reduzierung von Angst oder zur Appetitregulierung).
  13. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes davon (wobei R1-CH2CO(CH2)aR5 ist und a, R2, R3, R5, w und X der Definition im Anspruch 1 entsprechen), umfassend die Reaktion von 3-Aminobenzodiazepin V mit organischem Isocyanat R2-NCO:
    Figure 00720001
  14. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes davon (wobei R1-CH2CO(CH2)aR5 ist und a, R2, R3, R5, w und X der Definition im Anspruch 1 entsprechen), umfassend die Reaktion von 3-p-Nitrophenyloxycarbonylaminobenzodiazepin VI mit Amin R2-NH2:
    Figure 00720002
  15. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes davon (wobei R1-CH2CHOH(CH2)aR4 ist und a, R2, R3, R4, w und x der Definition im Anspruch 1 entsprechen), umfassend die Reaktion von I mit einem Reduktionsmittel.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung oder Behandlung einer Krankheit, die durch das Versagen einer durch Gastrin oder den zentralen CCK-B-Rezeptor gesteuerten physiologischen Funktion induziert wird.
  17. N-((3RS)-1-(1-Rdamantyl)carbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazapin-3-yl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff.
  18. N-((3RS)-1-Cyclopentylcarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazapin-3-yl)-N'-(3-carboxamidophenyl)harnstoff.
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