NO119023B

NO119023B -

Info

Publication number: NO119023B
Application number: NO164357A
Authority: NO
Inventors: E Cragoe
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-08-20
Filing date: 1966-08-19
Publication date: 1970-03-16
Also published as: NL148301B; BR6682227D0; DE1593069C3; DK127722B; FR1514982A; AT277981B; DE1593069A1; FI44604C; DE1593069B2; SE341005B; US3465022A; GB1117887A; IL26310A; BE685660A; AT283331B; FR5991M; CH481859A; FI44604B; NL6611758A

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive É4-(2,2-diacyl-vinyl)-aryloxyj -alkansyreprodukter.

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av

en ny klasse kjemiske forbindelser som kan betegnes generelt som [4-(2,2-diacyl-vinyl) -aryloxyl-alkansyrer, og de ugiftige, farmakologisk godtagbare salter, estere og amidderivater derav.

Farmakologiske studier viser at foreliggende fremgangsmåteprodukter er ef-fektive diuretiske og saluretiske midler som kan anvendes ved behandling av tilstander forbundet med elektrolyt- og væskeretensjon og hypertensjon. Administrert i terapeutiske doser, i konvensjonelle bærere, nedsetter foreliggende fremgangsmåteprodukter effektivt mengden av natrium- og kloridioner i legemet, senker farlige for høye mengder av væske til godtagbare mengder, og letter tilstander i sin alminnelighet som vanligvis forbindes med edema.

[(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyrene fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelser med strukturformelen:

og estere, amider og salter derav, hvor R<1>og R<2>er like eller forskjellige lavere alkylgrupper;. X 2 og X 3, som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller sammen danner de en 1,3-butadienylenkjede (d.v.s. -CH=CH-CH=CH-), og n er 1, 2 eller 3. De tre foretrukne fremgangsmåteforbindelser er [2,3-diklor-4- (2,2-diacetylvinyl) -fenoxy] -eddiksyre, [2,3-dimethyl-4- (2,2-diacetylvinyl) -fenoxy] -eddiksyre og [2,3-diklor-4- (2-acetyl-2-propionylvinyl) -fenoxy] -eddiksyre.

[4-(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyrene (I) fremstilles bekvemt ifølge oppfinnelsen ved at:

a) en forbindelse av den generelle formel:

hvor X 2 , X 3og n er som ovenfor angitt, omsettes med et diacylmethan med den

generelle formel:

1 2

hvor R og R er som ovenfor angitt, i nærvær av en katalysator, eller

b) en forbindelse av den generelle formel:

12 2 3 hvor R , R , X og X er som ovenfor angitt, omsettes med et forethringsmiddel bestående av en halogenalkansyre eller et salt av en halogenalkansyre, hvori alkylenkjeden i halogenalkansyren er methylen eller trimethylen, som kan være substituert med alkyl eller halogen, eller et propiolacton med den generelle formel:

i nærvær av en base, og syring av det således erholdte mellomproduktsalt, eller

c) en forbindelse med den generelle formél:

12 2 3

hvor R , R , X , X og n er som ovenfor angitt, og R. er hydrocarbyl, hydrolyseres til den frie syre, og den under punkt a), b) eller c) dannede syre eventuelt overføres til en ester, et amid eller et salt derav på i og for seg kjent vis.

[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl) -fenoxy]-eddiksyre fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at:

a) (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre omsettes med acetylaceton,

b) [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)]-fenol omsettes med en halogeneddiksyre

eller et salt derav, eller

c) en [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-f enoxyl-eddiksyreester hydrolyseres, [2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre.fremstilles ved at:

a) (2,3-dimethyl-4-formylfenoxy)-eddiksyre omsettes med acetylaceton,

b) [2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)]-fenol omsettes med en halogeneddiksyre

eller et salt derav, eller

c) en [2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyreester hydrolyseres, og [2,3-diklor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre fremstilles ved at:

a) (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre omsettes med propionylaceton,

b) [2,3-diklor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)]-fenol omsettes med en halogeneddiksyre eller et salt derav, eller c) en [2,3-diklor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-fenoxy]-eddiksyreester hydrolyseres.

Den første av de nevnte fremgangsmåter, d. v. s. kondenseringsfremgangsmåt-en, angår omsetning av en formyl-substituert aryloxy-alkansyre (II) nedenfor, med et diacylmethan. Denne reaksjon utføres med fordel i nærvær av en katalysator, som et aminsalt av en carboxylsyre, f. eks. i nærvær av piperidinacetat, etc. Likeledes bør et med vann ublandbart oppløsningsmiddelsystem hvori reaktantene og produktene er oppløselige i rimelig grad, anvendes. Typiske oppløsningsmidler innbefatter f. eks. benzen, toluen, xylen eller blandinger av disse med eddiksyre, dimethylformamid,

etc. Det er også fordelaktig å fjerne vannet som dannes under reaksjonen, f. eks. ved anvendelse av kjemiske dehydratiseringsmidler, molekylsikter, azeotropisk destillasjon, etc. Reaksjonen kan utføres ved omgivende temperatur, men det er mest

ønskelig å utføre reaksjonen ved forhøyede temperaturer, som f.eks. tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelsystemet. Følgende ligning illustrerer reaksjonen:

12 2 3

hvor R , R , X , X og n er som ovenfor angitt.

Den annen alternative fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen angår omsetning

av et 2-(hydroxybenzyliden) -l ,3-diketon (III , nedenfor) med et passende forethringsreagens i nærvær av en base fulgt av overføring av det således dannede [4-(2,2-dia-cylvinyl)-aryloxy]-alkansyresalt (IV nedenfor) til den tilsvarende frie syre ved syring av reaksjonsblandingen. Passende baser som kan anvendes ved fremgangsmåten, innbefatter for eksempel et alkalimetallcarbonat, som kaliumcarbonat, et alkalimetall-alkoxyd, som natriummethoxyd, kaliummethoxyd, natriumethoxyd, etc. Denne fremgangsmåte er passende for å få de [4-(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyreprodukter (Ia nedenfor) som inneholder en alkylenkjede med et enkelt carbonatom eller tre carbonatomer mellom carboxygruppen og oxygenet, da det anvendte forethringsreagens er en halogenalkansyre med formelen: X -C^H^-COOM hvor X1 er halogen, for eksempel klor, brom, jod etc. , n er 1 eller 3, og M er hydrogen eller et kation avledet av et alkalimetallhydroxyd, et alkalimetallcarbonat, etc. , som natrium eller kalium. Den efterfølgende ligning hvor det anvendte forethringsreagens er en halogenalkansyre og det basiske reagens er kaliumcarbonat, illustrerer denne fremgangsmåte; det understrekes imidlertid at alkalimetallsaltene av halogenalkansyrereaktariten også kan anvendes ved en ellers lik fremgangsmåte, og at andre basiske reagenser, som natriumcarbonat eller alkalimetallalkoxyder, også kan anvendes:

12 12 3 + hvor R , R , X , X , X og n er som ovenfor angitt, og.H er et kation avledet av en organisk eller uorganisk syre, som saltsyre, etc. Valget av et passende reak-sjonsoppløsningsmiddel er avhengig hovedsakelig av egenskapene av reaktantene, og generelt kan et hvilket som helst oppløsningsmiddel som er stort sett inert overfor de anvendte reaktanter og hvori reaktantene er rimelig oppløselig, anvendes; imidlertid er ethanol og aceton særlig fordelaktige oppløsningsmidler hvori reaksjonen kan utføres. Reaksjonen kan utføres ved omgivende temperaturer, men i alminnelighet er detønskelig å utføre reaksjonen ved temperaturer litt over den omgivende temperatur. [4-(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyrene som inneholder to carbonatomer mellom carboxygruppen og oxygenet i rett kjede, fåes også ved forestringen av et 2-(hydroxybenzyliden)-1,3-diketon (III nedenfor), men istedenfor å anvende metall-saltet av en halogenalkansyre som beskrevet i foregående fremgangsmåte, anvendes et propiolacton, eller et passende substituert derivat derav. Reaksjonen av 2-(hydroxybenzyliden)-l ,3-diketon med lactonet utføres i nærvær av en base, som en vandig oppløsning av natriumhydroxyd, og fortrinnsvis under oppvarming ved til— bakeløpstemperaturer. Syring av den således erholdte blanding (V nedenfor) gir så det ønskede produkt (Ib nedenfor). Følgende ligning illustrerer reaksjonen:

1 2 2 3 +

hvor M, R , R. , X , X , n og H er som ovenfor angitt.-

Den tredje fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen består i hydrolysen av en ester av en passende [4-(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]- alkansyre (VI nedenfor). Hydrolysen utføres på konvensjonelt vis ved behandling av nevnte ester (VI) med en vandig opp-løsning av en syre, for eksempel med en vandig oppløsning av saltsyre, i hvilket tilfelle et oppløsningsmiddel som eddiksyre kan anvendes, eller alternativt kan hydrolysen utføres med en vandig oppløsning av en base, som en vandig oppløsning av natriumbicarbonat, i hvilket tilfelle anvendelsen av et oppløsningsmiddel som en lavere alkanol, er fordelaktig; når imidlertid en vandig oppløsning av en base anvendes, er det nødvendig å behandle det således dannede carboxylat-mellomproduktsalt med en syre for å få det ønskede produkt. Følgende ligning illustrerer denne fremgangsmåte:

12 2 3

hvor R , R , X , X og n er som ovenfor angitt, og R er en hydrocarbongruppe, d.v.s. en organisk gruppe bestående bare av earbon og hydrogen, som for eksempel alkyl, etc.

De formyl-substituerte aryloxy-alkansyrer (II) som anvendes som utgangsmaterialer ved ovenstående reaksjon med diacylmethaner, fremstilles fra de passende kjerne-hydroxy-substituerte benzaldehyd-forløpere (VII nedenfor) ved omsetning av de sistnevnte med et passende forethringsmiddel.

Når det for eksempel er ønskelig å fremstille en formylsubstituert aryloxy-alkansyre (Ila nedenfor) hvor alkylenkjeden i alkansyregruppen har 1-3 carbonatomer i en rett kjede mellom carboxygruppen og oxygenet, er forethringsmidlet et al-kalimetall- eller et jordalkalimetallsalt av en passende halogenalkansyre av formelen X<1->C H -COOM, hvor M, X<1>og n er som ovenfor angitt. I alminnelighet utføres forethringen i nærvær av en base, som en vandig oppløsning av natrium- eller kaliumcarbonat, eller i nærvær av de tilsvarende hydroxyder eller i nærvær av et natriumalkoholat, som natriumethoxyd, og det således erholdte alkansyresalt overføres så til det ønskede formyl-substituerte aryloxy-alkansyrederivat (Ila) på konvensjonelt vis ved behandling med en syre som saltsyre. Følgende ligning illustrerer reaksjonen:

12 3 +

hvor M, X , X , X , n og H er som ovenfor angitt. Valget av et passende reaksjons-oppløsningsmiddel for fremgangsmåten avhenger stort sett av egenskapene av de anvendte reaktanter, det kan imidlertid generelt anføres at et hvilket som helst oppløs-ningsmiddel som er praktisk talt inert med hensyn til de anvendte reaktanter og hvori reaktantene er rimelig oppløselige, kan anvendes. Oppløsningsmidler som har vist seg å være særlig fordelaktige, innbefatter ethanol og dimethylformamid. Reaksjonen kan utføres ved omgivende temperaturer, men i alminnelighet er det ønskelig å utføre reaksjonen ved temperaturer litt over den omgivende temperatur.

De formyl-substituerte aryloxy-alkansyre-utgangsmaterialer (Ilb nedenfor) hvor alkylenkjeden inneholder to carbonatomer i rett kjede mellom carboxygruppen og oxygenet, fremstilles fra de tilsvarende kjerne-hydroxy-substituerte benzalde-hyder (VII) ved omsetning av sistnevnte med propioaceton, eller med et passende substituert propioaceton, i nærvær av en base, som en vandig oppløsning av natrium hydroxyd, fortrinnsvis under opphetning av oppløsningen ved tilbakeløpstemperatur; fulgt av syring av det således dannede carboxylat-mellomprodukt for å få den tilsvarende formyl-substituerte aryloxy-alkansyre (Ilb). Følgende ligning illustrerer reaksjonen: °

2 3 +

hvor M, X , X , n og H er som ovenfor angitt.

De formyl-substituerte aryloxy-alkansyrer (II) kan også fremstilles ved hydrolyse, i vandig oppløsning av en syre eller en base, av den tilsvarende formyl-substituerte aryloxy-alkansyreester (VIII nedenfor) som vist av følgende ligning:

2 3

hvor R, X , X og n er som ovenfor angitt.

2-(hydroxybenzyliden)-1,3-diketonene (III) som anvendes som utgangsmaterialer ved den annen hovedmetode ifølge oppfinnelsen, d. v.s. forethringsfremgangs-

måten, fåes ved omsetning av et passende kjerne-hydroxy-substituert benzaldehyd (VII) med et diacylmethan, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator. Når den anvendte katalysator er en base, som et amin, for eksempel piperidin, eller et natriumalkoholat, utføres reaksjonen i alminnelighet i et alkohol-oppløsningsmiddel, som en lavere alkohol, eller i dimethylformamid, og fortrinnsvis ved omgivende temperaturer eller ved temperaturer litt over den omgivende temperatur. Alternativt er det også, istedenfor å anvende en base, som et amin eller natriumalkoholat, i reaksjonen av det hydroxy-substituerte benzaldehyd med diazylmethaner, fordelaktig å anvende slike katalysatorer som aminsalter av carboxylsyrer, for eksempel piperidinacetat, og også et med vann ublandbart oppløsningsmiddelsystem hvori reaktantene og 2-(hydroxybenzyliden)-l, 3-diketonforbindelsene (III) er rimelig oppløselige. Typiske oppløsningsmidler innbefatter benzen, toluen og xylen eller blandinger av disse med eddiksyre, dimethylformamid, etc. Det har også vist seg fordelaktig å fjerne vannet som dannes under reaksjonen, for eksempel ved anvendelse av kjemiske dehydratiseringsmidler, molekylsikter eller ved azeotropisk destillasjon. Reaksjonen kan utføres ved omgivende temperaturer, men i alminnelighet er det mere fordelaktig å utføre reaksjonen ved forhøyede temperaturer, for eksempel ved tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelsystemet. Følgende ligning illustrerer fremgangsmåten:

12 2 3

hvor R , R , X og X er som ovenfor angitt.

[(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyreesterne (VI) beskrevet ovenfor i forbindelse med den tredje hovedfremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, er nyttige ikke bare som kjemiske mellomprodukter, men er selv aktive som diuretika. De nevnte estere kan fremstilles ved tre fremgangsmåter: (a) ved forethring av et 2-(hydroxybenzyliden)-l, 3-diketon (III) ved omsetning av diketonet med en passende halogenalkansyreester; (b) ved kondensering av en formylsubstituert aryloxy-alkansyreester med et diacylmethan, eller (c) ved forestring av en [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyre (I) ved kjente metoder. Disse forethrings-, kondenserings- og forestringsfremgangs-måter er omtalt ytterligere nedenfor.

Forethringsfremgangsmåten (a) for fremstilling av de nevnte esterderivater angår spesielt omsetningen av et 2-(hydroxybenzyliden)-l, 3 diketon (III) med en pas sende halogenalkansyreester med formelen X^-C^R^-COOR hvor R, X^ og n er som ovenfor angitt.

Følgende ligning illustrerer reaksjonen:

1^X23'

hvor R, R, R, X, X, X ogner som ovenfor angitt. I alminnelighet utføres reaksjonen i nærvær av en base, som natrium- eller kaliumcarbonat eller natrium- eller kaliumhydroxyd, eller i nærvær av et natriumalkoholat, som natriumethoxyd. Valget av et passende reaksjonsoppløsningsmiddel avhenger stort sett av egenskapene av de anvendte reaktanter, men i alminnelighet kan hvilket som helst oppløsningsmiddel som er praktisk talt inert overfor reaktantene, og hvori reaktantene er rimelig oppløselige, anvendes. Eksempelvis har ethanol og dimethylformamid vist seg å være særlig fordelaktige oppløsningsmidler for utførelse av reaksjonen. Reaksjonen kan utføres ved omgivende temperaturer, men i alminnelighet er det ønskelig å utføre prosessen ved temperaturer over den omgivende.

Kondenseringsprosessen (b) for fremstilling av esterderivatene (VI) innbefatter omsetningen av en formylsubstituert aryloxy-alkansyreester (VIII) med et diacylmethan i nærvær av en katalysator. Når den anvendte katalysator er en base, som et amin,

for eksempel piperidin eller et natriumalkoholat, utføres reaksjonen vanligvis i et alkohol-oppløsningsmiddel, som en lavere alkanol, eller i dimethylformamid, og fortrinnsvis ved omgivende temperaturer eller ved temperaturer litt over den omgivende temperatur. Når imidlertid slike katalysatorer som aminsalter av carboxylsyrer, for eksempel piperidinacetat, etc. , anvendes, brukes et med vann ublandbart oppløsnings-middelsystem hvori reaktantene og produktene er rimelig oppløselige, og vannet dannet under reaksjonen fjernes på konvensjonelt vis, som for eksempel ved anvendelse åv kjemiske dehydratiseringsmidler, molekylsikter eller azeotropisk destillasjon. Typiske oppløsningsmidler som kan anvendes, innbefatter benzen, toluen og xylen eller blandinger derav med eddiksyre, dimethylformamid, etc. Reaksjonen kan dessuten ut-føres ved de omgivende temperaturer, men i alminnelighet er det mere fordelaktig å

utføre reaksjonen ved forhøyede temperaturer, for eksempel ved tilbakeløpstempera-turen for oppløsningsmiddelsystemet. Følgende ligning illustrerer reaksjonen:

12 2 3

hvor R, R , R , X , X og n er som ovenfor angitt.

Forestringsmetoden (c) for fremstilling av [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkan-syreesterne (VI) utføres ved en av to alternative veier. Esterderivatene (VI) kan fremstilles enten ved omsetning av,en [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyre (I) med den passende lavere alkohol, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, som en syre, for eksempel svovelsyre, for å få det tilsvarende forestrede produkt (VI), eller alternativt kan [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyren (I) overføres til det tilsvarende syrehalogenid ved omsetning av syren med et passende halogeneringsmiddel, som thienylklorid, og derpå behandle dette syrehalogenid med en passende alkohol, som for eksempel en lavere alkanol eller en dialkylaminosubstituert lavere alkanol, som 2-diethylaminoethanol, for å danne det tilsvarende forestrede produkt. Følgende ligninger illustrerer reaksjonen:

2 3

hvor R, R , R , X , X og ir er som ovenfor angitt.

De formylsubstituerte aryloxy-alkansyreestere (VIII) som anvendes som utgangsmaterialer ved fremstillingen av [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyreesterne (VI) fremstilles ved en av tre metoder: (a) ved forethring av et passende kjerne-hydroxy-substituert benzaldehyd (VII); (b) ved forestring av en formylsubstituert aryloxy-alkansyre (II); eller (c) ved for-mylering av en aryloxy-alkansyreester (IX nedenfor).

Forethringsfremgangsmåten (a) for fremstilling av de formylsubstituerte aryloxy-alkansyreestere utføres på en måte i likhet med den ovenfor beskrevne for forethringen av de 2- (hydroxybenzyliden)-1,3-diketonene (III) ved omsetning derav med en passende halogenalkansyreester. Ved denne metode behandles et kjernesub-stituert hydroxybenzaldehyd (VII) med en halogenalkansyreester hvori alkylengruppen som binder halogenet og carboxygruppen, er methylen eller trimethylen som kan være substituert med en eller flere alkylgrupper eller et fluoratom. Følgende ligning illustrerer reaksjonen:

12 3 o

hvor R, X , X , X og n er som ovenfor angitt. Det vil forståes at i lys av begrens-ningen på lengden av alkylenkjeden, d.v.s. Y , i halogenalkansyreesterreaktanten,

er foregående forethringsreaksjon begrenset til fremstillingen av formylsubstituerte

aryloxy-eddiksyreestere og -smørsyreestere, og derivater derav, hvori alkylenkjeden i eddiksyre- og smørsyregruppen er substituert med en alkylgruppe eller et fluoratom. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, som natrium-' eller kaliumcarbonat, eller de tilsvarende hydroxyder eller i nærvær av natriumalkoholater, som natriumethoxyd. Passende reaksjonsoppløsningsmidler kan anvendes, men ethanol eller dimethylformamid har vist seg å være et særlig fordelaktig reaksjonsmedium. Reaksjonen kan ut-føres ved omgivende temperaturer, men i alminnelighet er det ønskelig å utføre reaksjonen ved temperaturer over den omgivende temperatur.

Forestringsprosessen (b) for fremstilling av de formylsubstituerte aryloxyal-kansyreestere (VIII) utføres ved omsetning av en passende formylsubstituert aryloxy-alkansyre (II) med en passende lavere alkanol, substituert lavere alkanol, etc. , for å få det tilsvarende forestrede produkt, eller alternativt ved å omsette en formylsubstituert aryloxy-alkansyre (II) med et passende halogeneringsmiddel for å danne det tilsvarende syrehalogenid og derpå behandle det således dannede formylsubstituerte aryloxy-alkansyrehalogenid (X) med en lavere alkanol eller med en substituert lavere alkanol for å danne det tilsvarende forestrede produkt (VIII). Følgende ligning illustrerer reaksjonen: j 2

hvor R, X 2 , X 3 og n ér som ovenfor angitt.

Formyleringsprosessen (c) for fremstilling av de formylsubstituerte aryloxy-alkansyreester-utgangsmaterialer (VIII) utføres ved å behandle en passende aryloxy-alkansyreester (IX nedenfor) med formaldehyd og konsentrert saltsyre for å få den tilsvarende klormethylsubstituerte aryloxy-alkansyreester (XI), og det således erholdte klormethylderivat behandles så med hexamethylentetramin og konsentrert saltsyre under tilbakeløp for å få denønskede formylsubstituerte forbindelse (VIII). Følg-ende ligning illustrerer prosessen:

2 3

hvor R, X , X og n er som ovenfor angitt.

De kjerne-hydroxy-substituerte benzaldehyd-mellomprodukter (VII) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er tidligere kjent. Ved således for eksempel å behandle en fenol eller et passende kjerne-substituert derivat derav med kloroform i nærvær av en vandig oppløsning av en base, og derpå behandle den erholdte blanding med en syre, som saltsyre, fåes det tilsvarende kjerne-hydroxy-substituerte benzaldehyd. Alternativt kan også de nevnte hydroxysubstituerte benzaldehyd-mellomprodukter fåes ved omsetning av en fenol, eller et passende kjerne-substituert derivat derav, med hydrogencyanid eller hydrogenklorid (gass) i nærvær av vannfritt aluminiumklorid. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel, som for eksempel en benzenoppløsning. Følgende ligning illustrerer disse fremstillingsmetoder:

2 3

hvor X og X er som ovenfor angitt.

[(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyreproduktene (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen fåes i alminnelighet som krystallinske faste stoffer, og omønskes kan de renses ved omkrystallisasjon fra et passende oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler innbefatter for eksempel ethylacetat, isopropylalkohol, nitromethan, eddiksyre, acetonitril, etc. , eller blandinger av oppløsningsmidler, som en blanding av ethylacetat og hexan eller en blanding av butanon og hexan, etc.

Oppfinnelsen omfatter fremstillingen av ugiftige, farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter av produktene med formel I. I alminnelighet kommer en hvilken som helst base som vil danne et syreaddisjonssalt med de nevnte [(2,2-diacylvinyl)-aryloxyl-alkansyrer (I) og hvis farmakologiske egenskaper ikke vil ha noen uheldig fysiologisk virkning når de opptaes av legemssystemet, innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, og passende baser innbefatter således for eksempel alkalimetall-

og jordalkalimetallhydroxydene, -carbonatene, etc, ammoniakk, primære, sekund-ære og tertiære aminer, som monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkylaminer, nitro-genholdige heterocycliske aminer, for eksempel piperidin, etc.

Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av amidderivatene av [(2,2-diacyl-vinyl)-aryloxy]-alkansyrene (I) som kan fremstilles ved flere metoder. Ved en metode fremstilles amidderivatene ved å overføre en [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyre til det tilsvarende syrehalogenid på en bekvem måte og behandle dette syrehalogenid med ammoniakk eller et passende amin for å få det ønskede amid. En annen fremstil-lingsfremgangsmåte består i omsetningen av en [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyre (I) med et spesielt reagens, som dicyclohexylcarbodiimid, N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonat, l,l'-carbonyldiimidazol, 1 ,l'-thionyldiimidazol, etc. og behandle det således dannede mellomprodukt med ammoniakk eller et passende amin for å få det tilsvarende amidprodukt. Nok en annen fremgangsmåte for fremstilling av amidderivatene av produktene med formel (I) innbefatter forethring av et 2-(hydroxybenzyliden)-1 4 5 1,3-diketon (III) med et halogenalkansyreamid av formelen: X -C H -CONR R hvor 1 4 5 n

X og n er som ovenfor angitt, og R og R er hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, halogen-alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl eller dialkylaminoalkyl. Disse og andre ekvivalente metoder for fremstilling av amidderivatene av produktene av formel (I) vil være åpenbare for fagfolk, og i den utstrekning disse derivater er såvel ugiftige som fysiologisk godtagbare av legemssystemet, er disse midler den funksjonelle ekvivalent av de tilsvarende [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyreprodukter (I).

Eksemplene som følger illustrerer [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyrene

(I) fremstilt ifølge oppfinnelsen, og fremgangsmåtene ved hvilke de fremstilles. Eksemplene er imidlertid bare illustrerende, og det vil være åpenbart for fagfolk at alle produktene som omfattes av formel (I), kan også fremstilles på analogt vis ved å anvende passende utgangsmaterialer for dem som er angitt i eksemplene.

Eksempel 1

[ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy]- eddiksyre

Trinn A: 2, 3- diklor- 4- hydroxybenzaldehyd

I en 5-liters, 3-halset kolbe, forsynt med mekanisk rører, kjøler, termometer og dråpetrakt, anbringes 2000 ml vann, 280 g (3,78 mol) kalciumhydroxyd, 320 g (3,02 mol) natriumcarbonat og 142,6 g (0,875 mol) 2,3-diklorfenol. Den erholdte sus-pensjon ble opphetet på et dampbad til 65°C og der ble tilsatt 208 g (1,75 mol) kloroform dråpevis under omrøring, mens temperaturen ble holdt ved 60 - 70°C. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt og oppvarmet ved 60 - 70°C i en time.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og syret med konsentrert saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat (ca. 3 liter) og ekstrakten ble tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk og det faste residuum ble omkrystallisert fra toluen hvorved man fikk 37,8 g (23 procent) 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd med smeltepunkt 177 - 182°C. Ytterligere to omkrystallisasjoner fra acetonitril ga 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd i form av hvite prismer med et smeltepunkt på 184 - 185°C.

Analyse for C^Cl O :

Beregnet: C 44,01, H 2,11, Cl 37,12

Funnet: C 44,22, H 2,30, Cl 37,02

Trinn B: Ethyl- ( 2, 3- diklor- 4- formylfenoxy) - acetat

En blanding av 708 g (0,37 mol) 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd, 112 g

(0,81 mol) kaliumcarbonat, 135 g (0,81 mol) ethylbromacetat og 285 ml dimethylformamid omrøres og oppvarmes ved 55 - 60°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles så i et isbad og 300 ml vann tilsettes. Det krystallinske produkt som utskilles, oppsamles på et filter og vaskes med vann. Omkrystallisasjon fra cyclohexan gir 97 g (94,5 procent) ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat med smeltepunkt 89,5 - 91,5° C. Etter ytterligere to omkrystallisasjoner fra cyclohexan smelter ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetatet ved 92 - 93°C.

Analyse for C,,H,„C100.:

J11 10 2 4

Beregnet: C 47,68, H 3,64, Cl 25,59

Funnet: C 47,67, H 3,58, Cl 25,40

Trinn C( a) : Ethyl-[ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- acetat.

En blanding av 41,6 g (0,15 mol) ethyl-2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat, 16,5 g (0,165 mol) ethylaceton, 200 ml ethanol og 3 ml piperidin oppvarmes ved 45°C

i 25 minutter for å få en klar oppløsning. Oppløsningen får lov til å stå ved værelsetemperatur i 22 timer og avkjøles så. Krystallene som utskilles, fjernes ved filtrering hvorved man får 48,5 g (90 procent) ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat med smeltepunkt 118 - 123°C. Dette materiale anvendes i trinn D uten rensning.

Ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat som omkrystalliseres fra en blanding av cyclohexan og ethanol, smelter ved 123 - 125°C.

Analyse beregnet for C^g<H>^gC^O^:

Beregnet: C 53,50, H 4,49

Funnet: C 53,48, H 4,61

Trinn C( b) : Ethyl-[ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- acetat

En alternativ måte for fremstilling av ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat består i å anbringe 3 g (0,03 mol) acetylaceton i en 100 ml rundbundet kolbe forsynt med nitrogen-innløpsrør og Dean-Stark-kolonne for effektivt å fjerne vann, og derpå tilsette 2,77 g (0,01 mol) ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat, 100 mg piperidinacetat og 30 ml toluen. Oppløsningen kokes under tilbakeløp i to timer. Toluenet fjernes ved destillasjon ved nedsatt trykk og den gjenværende olje tritureres med 10 ml ethanol hvorved man får 2,9 g (81 procent) ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-f enoxy]-acetat. Omkrystallisasjon fra en blanding av cyclohexan og ethanol gir rent ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat som smelter ved 123 - 125°C.

Trinn D: [ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- eddiksyre

En oppløsning av 48,5 g (0,135 mol) ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat i 225 ml eddiksyre og 100 ml 5 procentig saltsyre oppvarmes på dampbad i 40 minutter, avkjøles så og fortynnes med 300 ml vann. Det krystallinske produkt fraskilles ved filtrering og oppløses i en fortynnet natriumbicarbonatoppløsning. En liten mengde uoppløselig materiale fjernes ved filtrering og filtratet gjøres surt mot Congo-rødt papir ved tilsetning av saltsyre. Det erholdte bunnfall fraskilles ved filtrering, tørres og omkrystalliseres fra ethylacetat hvorved man får 32,0 g (71 procent) [2,3-diklor-4-(2,2 diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 184,5 186,5°C.

Analyse for C^H^ClgOg:

Beregnet: C 50,77, H 3,65, Cl 21,41

Funnet: C 50,78, H 3,77, Cl 21,27

På lignende måte som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre, fremstilles produktene [2-methyl-3-klor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre og [2-klor-3-methyl-4-(2,2-diacetylvinyl) rf enoxy] -eddiksyre ved å anvende henholdsvis 2-methyl-3-klorfenol og 2-klor-3-methylfenol istedenfor 2,3-diklorfenol angitt i trinn A, og følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i trinn A, B, C(a) og D i eksempel 1.

Eksempel 2

[ 2, 3- diklor- 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - eddiksyre

Trinn A: ( 2, 3- diklor- 4- formylfenoxy)- eddiksyre

En oppløsning av 50 g (0,151 mol) ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat,

erholdt som beskrevet i eksempel 1, trinn B, og 25,5 g (0,3 mol) natriumbicarbonat i 450 ml ethanol og 900 ml vann oppvarmes i to timer på dampbad og oppløsningen av-kjøles så. Natriumsaltet av produktet som felles, oppsamles ved filtrering, oppløses i 1500 ml kokende vann og oppløsningen syres med konsentrert saltsyre hvorved der felles 40 g (94 procent) (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 204 - 210°C. Omkrystallisasjon fra acetonitril gir rent (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 210 - 212°C.

Analyse for CgHgCl^:

Beregnet: C 43,40, H 2,43, Cl 28,47

Funnet: C 43,22, H 2,69, Cl 28,28

Trinn B: [ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy] - eddiksyre

En oppløsning av 7,5 g (0,03 mol) (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre, 5,0 g (0,05 mol) acetylaceton, 1 ml piperidin, 30 ml eddiksyre og 125 ml toluen oppvarmes i tre timer under tilbakeløp under anvendelse av en Dean-Stark-kolonne for kontinuerlig fjernelse av vann. Oppløsningen avkjøles så og behandles med 150 ml vann for å bringe produktet til å felles. Det faste produkt oppsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra ethylacetat hvorved man får [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl) -fenoxy]-eddiksyre i 34 procent utbytte og med smeltepunkt 184,5 - 186,5°C.

Eksempel 3

[ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] ^ eddiksyre

Trinn A: 3-( 2, 3- diklor- 4- hydroxybenzyliden)- 2, 4- pentandion

En oppløsning av 19,1 g (0,1 mol) 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd (eksempel 1, trinn A), 11 g (0,11 mol) acetylaceton og 3 ml piperidin i 75 ml ethanol får lov til å stå i 25 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningen fortynnes så med 75 ml vann og nøytraliseres med konsentrert saltsyre. Produktet som felles, omkrystalliseres fra en blanding av benzen og ethylacetat hvorved man får 12, 6 g (46 procent) 3-(2,3-diklor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion med smeltepunkt 151 153°C.

Analyse for C12H1()C1203:

Beregnet: C 52,77, H 3,69'

Funnet: C 52,74,' H 3,53 Trinn B: Ethyl-[ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- acetat

En 50 ml rundbundet kolbe påfylles 1,36 g (0,005 mol) 3-(2,3-diklor-4-hydr6xy-benzyliden)-2,4-pentandion, 15 ml dimethylformamid, 1,38 g (0,01 mol) kaliumcarbonat og 1,67 g (0,01 mol) ethylbromacetat. Reaksjonsblandingen omrøres ved 60 - 70°C i en time og helles så i 200 ml vann. Produktet som fraskilles (1,6 g, 90 procent utbytte) fjernes ved filtrering, vaskes med vann og tørres. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av cyclohexan og ethanol smelter produktet ved 123 - 125°C.

Trinn C: [ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - eddiksyre

Ved åhydrolysere ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetatet fra trinn B på samme måte som beskrevet i eksempel 1, trinn D, fåes produktet [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 184,5 -186,5°C.

Eksempel 4

[ 2, 3- dimethyl- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- eddiksyre

Trinn A: Ethyl-( 2, 3- dimethylfenoxy) - acetat

En 500 ml rundbundet kolbe påfylles 78 g (0,64 mol) 2,3-dimethylfenol, 450 ml dimethylformamid, 195 g (1,4 mol) vannfritt kaliumcarbonat og 225 g (1,34 mol) ethylbromacetat. Den omrørte reaksjonsblanding oppvarmes ved 60 - 65°C i et vannbad i 45 minutter og helles så i 1,5 liter isvann. Produktet ekstraheres med 500 ml ether, vaskes med 3 x 500 ml vann og tørres over magnesiumsulfat. Etheren fradestilleres ved nedsatt trykk og produktet fraksjoneres hvorved man får 86 g (65 procent) ethyl-(2,3-dimethylfenoxy)-acetat, med kokepunkt 153 - 155°C/15 mm. Produktet anvendes

i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn B: Ethyl-[ 2, 3- dimethyl- 4-( klormethyl)- fenoxy]- acetat

En 250 ml rundbundet kolbe forsynt med rører, kjøler og gassinnløpsrør påfylles 21 g (0,1 mol) ethyl-(2,3-dimethyl-fenoxy)-acetat, 40 ml benzen, 25 ml konsentrert saltsyre og 18 ml 37 procentig vandig formaldehyd. Den kraftig omrørte opp-løsning avkjøles til -8°C i et is-saltbad og behandles med hydrogenklorid i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i to timer og derpå fraskilles benzenskiktet, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Benzenen fradestilleres ved nedsatt trykk og produktet omkrystalliseres fra petrolether hvorved man får 23,5 g (92 procent) ethyl-[2,3-dimethyl-4-(klormethyl)-fenoxy]-acetat med smeltepunkt 72 - 74°C.

Analyse for C13H CIO :

Beregnet: C 60,82, H 6,67, Cl 13,81

Funnet: C 61,06, H 6,61, Cl 13,58

Trinn C: Ethyl- ( 2, 3- dimethyl- 4- formylfenoxy) - acetat

En blanding av 14,8 g (0,057 mol) ethyl-[2,3-dimethyl-4-(klormethyl)-fenoxy]-acetat, 14,7 g (0,105 mol) hexamethylentetramin og 75 ml 60 procentig vandig ethanol kokes under tilbakeløp i fire timer. 30 ml konsentrert saltsyre tilsettes så til reaksjonsblandingen og etter ytterligere 5 minutters tilbakeløpskokning helles blandingen i isvann. Produktet ekstraheres i ether og destilleres hvorved man får 7,5 g (56 procent) ethyl-(2,3-dimethyl-4-formylfenoxy)-acetat med kokepunkt 140 - 145°C/0,05 mm.

Analyse for C^H^<gO>^<:>

Beregnet: C 66,08, H 6,83

Funnet: C 66,43, H 6,99

Trinn D: Ethyl-[ 2, 3- dimethyl- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- acetat

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn C(a), men ved å anvende ethyl-2,3-dimethyl-4-formylfenoxyacetat istedenfor ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy) - acetat, fåes ethyl-[2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat i 45 procent utbytte og med smeltepunkt 83 - 92°C. Dette produkt anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn E: [ 2, 3- dimethyl- 4- ( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy] - eddiksyre

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn D, men ved å anvende ethyl-[2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat istedenfor ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl) -fenoxy] -acetat, fåes [2,3-dimethyl-4- (2,2-diacetylvinyl) -fenoxy] - eddiksyre i 54 procent utbytte og med smeltepunkt 168,5 - 170,5°C.

Analyse for C^gHj<gO>,.<:>

Beregnet: C 66,19, H 6,25

Funnet: C 66,36, H 6,18

Eksempel 5

[ 3- klor- 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - eddiksyre

Trinn A: Ethyl-( 3- klor- 4- formylfenoxy)- acetat

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn B, men ved å anvende 3-klor-4-hydroxybenzaldehyd istedenfor 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd, og omkrystallisere produktet fra en blanding av benzen og cyclohexan, fåes ethyl-(3-klor-4-formylfenoxy)-acetat i 57 procent utbytte og med smeltepunkt 60 - 63°C.

Trinn B: Ethyl-[ 3- klor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- acetat

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn C(a), men ved å anvende ethyl-(3-klor-4-formylfenoxy)-acetat istedenfor ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat,

og omkrystallisere produktet fra en blanding av cyclohexan og isopropylalkohol, fåes ethyl-[3-klor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat i 45 procent utbytte og med smeltepunkt 55,5 - 57°C.

Analyse for<C>^<H>^<C>lCy.

Beregnet: C 59,17, H 5,28

Funnet: C 59,21, H 5,36

Trinn C: [ 3- klor- 4- ( 2, 2- diacetyfvinyl) - fenoxy] - eddiksyre

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn Ds men ved å anvende ethyl -

[3-klor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat istedenfor ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat, og omkrystallisere produktet fra isopropylalkohol, fåes [3-klor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre i 68 procent utbytte og med smeltepunkt 158 - 161°C.

Analyse for C^<H>^<C>lCy.

Beregnet: C 56,67, H 4,42

Funnet: C 56,82, H 4,77

Eksempel 6

[ 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - 1- nafthyloxy] - eddiksyre

Trinn A: Ethyl-( 4- formyl- l- nafthyloxy)- acetat

En blanding av 13 g (0,075 mol) 4-formyl-l-nafthol, 15 g (0,15 mol) kaliumcarbonat, 25 g (0,15 mol) ethylbromacetat og 75 ml dimethylformamid omrøres og oppvarmes ved 55 - 60°C i en time. Blandingen avkjøles så og behandles med 500 ml vann og det feilte produkt omkrystalliseres fra ethanol hvorved man får 13,2 g (68 procent) ethyl-(4-formyl-l-nafthyloxy)-acetat med smeltepunkt 99 - 100°C. Etter to omkrystallisasjoner fra ethanol er smeltepunktet av produktet 100 - 101,5°C.

Analyse beregnet for C^j-H^O^:

Beregnet: C 69,75, H 5,46

Funnet: C 69,18, H 5,58

Trinn B: Ethyl-[ 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- 1- nafthyloxy]- acetat

En blanding av 7,1 g (0,0275 mol) ethyl-(4-formyl-l-nafthyloxy)-acetat, 3 g (0,03 mol) acetylaceton, 10 dråper piperidin og 30 ml dimethylformamid får lov til å stå ved værelsetemperatur i to dager. Oppløsningen fortynnes så med vann for å felle produktet som omkrystalliseres fra ethanol hvorved man får 3,8 g (40 procent) ethyl -

[4-(2,2-diacetylvinyl)-1-nafthyloxy]-acetat med smeltepunkt 118 - 120,5°C.

Analyse for C20H2()<O>5<:>

Beregnet: C 70,57, H 5,92

Funnet: C 70,12, H 6,12

Trinn C: [ 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- 1- nafthyloxy]- eddiksyre

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn D, men ved å anvende ethyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-1-nafthyloxy]-acetat istedenfor ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat, fåes [4-(2,2-diacetylvinyl)-l-nafthyloxy]-eddiksyre med smeltepunkt 185,5 - 188,5°C i 48 procent utbytte.

Analyse for C. 0H.. „0 •

18 Io 5

Beregnet: C 69,22, H 5,16

Funnet: C 69,13, H 5,24

Eksempel

[ 2, 3- diklor- 4-( 2- acetyl- 2- propionylvinyI)- fenoxy]- eddiksyre

En blanding av 16,6 g (0,06 mol) ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat, erholdt som beskrevet i eksempel 1, trinn B, 8,0 g (0,07 mol) propionylaceton, 2 ml piperidin og 240 ml ethanol får lov til å stå ved værelsetemperatur i tre dager. Opp-løsningsmidlet fjernes så ved vakuumdestillasjon og den gjenværende olje tas opp i ether og oppløsningen vaskes med vann. Fordampning av etheren lar tilbake 24 g oljeaktig ethyl-[2,3-diklor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-fenoxy]-acetat.

En oppløsning av ethyl-[2,3-diklor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-fenoxy]-acetat i 80 ml eddiksyre og 50 ml 5 procentig saltsyre oppvarmes på dampbad i 45 minutter. Oppløsningen avkjøles og fortynnes med vann hvorved der felles et gummiaktig produkt. Triturering av dette materiale med isopropylalkohol gir et krystallinsk produkt som omkrystalliseres to ganger fra isopropylalkohol hvorved man får 1,5 g [2,3-diklor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 185,5 - 186,5°C.

Analyse for C^H^ClgO,.:

Beregnet: C 52,19, H 4,09

Funnet: C 52,56, H 4,43

Eksempel 8

[ 2, 3- diklor- 4- ( 2, 2- dipropionylvinyl) - fenoxy] - eddiksyre

En blanding av 11,1 g (0,04 mol) ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat, erholdt som beskrevet i eksempel 1, trinn B, 7,7 g (0,06 mol) 3,5 heptandion, 1,5

ml piperidin og 160 ml ethanol får lov til å stå ved værelsetemperatur i fire dager. Oppløsningsmidlet fjernes så ved vakuumdestillasjon og den gjenværende olje tas opp

i ether og vaskes med vann. Fordampningen av etheren lar tilbake 16 g oljeaktig ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-fenoxy]-acetat. En oppløsning av denne forbindelse i 60 ml eddiksyre og 30 ml 5 procentig saltsyre oppvarmes på dampbad i 45 minutter og oppløsningen avkjøles så og fortynnes med 80 ml vann. Produktet som fraskilles, omkrystalliseres fra ethylacetat hvorved man får 2,8 g (19 procent) [2,3-diklor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 168 - 170°C.

Analyse for C..H, „ClhO_:

lo lb Z 5

Beregnet: C 53,50, H 4,49

Funnet: C 53,63, H 4,73

Eksempel 9

[ 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - eddiksyre

Trinn A: Ethyl-[ 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- acetat

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn C(a), men ved å anvende ethyl -

(4-f ormylfenoxy) - acetat istedenfor ethyl-(2,3-diklor-4-f ormylfenoxy)-acetat, og omkrystallisere produktet fra en blanding av cyclohexan og benzen, fåes ethyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat i 63 procent utbytte og med smeltepunkt 85,5 - 86,5°C.

Analyse for C1 lo H lo O u:

Beregnet: C 66,19, H 6,25

Funnet: C 65,99, H 6,19

Trinn B: [ 4- ( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy] - eddiksyre

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn D, men ved å anvende ethyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat istedenfor ethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetat, og omkrystallisere produktet fra ethylacetat, fåes [4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre i 52 procent utbytte og med smeltepunkt 172,5 - 174,5°C.

Analyse for C-^H^O,.:

Beregnet: C 64,11, H 5,38

Funnet: C 63,88, H 5,30

Eksempel 10

N- methoxy- 2-[ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- acetamid

En blanding av 1,6 g (0,005 mol) [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre, erholdt som beskrevet i eksempel 1, 2,4 g (0,02 mol) thionylklorid og 15 ml benzen kokes under tilbakeløp i 35 minutter hvorved en klar oppløsning fåes. Når de flyktige stoffer er fjernet ved vakuumdestillasjon fåes tilbake [2,3-diklor-4-

(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetylklorid som en viskøs olje.

En oppløsning av methoxyamin fremstilles ved å tilsette 1,3 g (0,015 mol) methoxyamin-hydroklorid til en oppløsning av 0,35 g (0,015 mol) natrium i 8 ml ethanol. Til denne oppløsning tilsettes [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetylklorid, og etter 10 minutter fortynnes blandingen med 20 ml vann for å felle det faste produkt. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol gir 0,3 g (17 procent) rent N-methoxy-2-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetamid med smeltepunkt 159,5 - 162°C.

Analyse for C^H^CySTOg:

Beregnet: C 50,02, H 4,19, N 3,89

Funnet: C 50,19, H 4,51, N 3,79

Eksempel 11

N- benzyl- 2- [ 2, 3- diklor- 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - acetamid

1,2 g (0,005 mol) N-ethyl-5-fenylisooxazolium-3r<->sulfonat tilsettes til en opp-løsning av 1,6 g (0,005 mol) [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre, erholdt som beskrevet i eksempel 1, og 0,5 g (0,005 mol) triethylamin i 10 ml acetonitril, og blandingen omrøres i 30 minutter for å få en klar oppløsning. 0,6 g (0,005 mol) benzylamin tilsettes og oppløsningen får lov til å stå i en time ved værelsetemperatur. Oppløsningen fortynnes med 20 ml vann for å felle produktet som omkrystalliseres fra en blanding av benzen og cyclohexan hvorved man får 1,0 g (48 procent) N-benzyl-2-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetamid med smeltepunkt 126,5 - 129,6°C.

Analyse for c2iHi9C12N°4:

Beregnet: C 60,01, H 4,56, N 3,33

Funnet: C 60,20, H 4,49, N 3,34

Eksempel 12

[ 2, 3- diklor- 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - acetamid

En blanding av 4 g (0,012 mol) [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre, erholdt som beskrevet i eksempel 1, 24,6 g (0,206 mol) thionylklorid og 15 ml benzen kokes under tilbakeløp i tre timer hvorved en klar oppløsning fåes. Flyktige stoffer fjernes ved vakuumdestillasjon og etterlater [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl) - fenoxy]-acetylklorid som en viskøs olje.

Vannfri ammoniak tilsettes i løpet av 15 minutter til det oljeaktige [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetylklorid i 50 ml benzen. Etter fjernelse av ammoniu]klorid ved filtrering, konsentreres filtratet hvorved man får 1,0 g av fast [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetamid med smeltepunkt 189 - 192°C. Omkrystallisasjon av produktet fra ethylacetat gir 800 mg (20 procent) rent [2,3-diklor-4-(2,2-

diacetylvinyl)-fenoxy]-acetamid med smeltepunkt 194,5 - 196,5°C.

Analyse for C^H^<C>l N04:

Beregnet: C 50,93, H 3,97, N 4,24

Funnet: C 50,89, H 4,03, N 4,22

Eksempel 13 2- diethylaminoethyl-[ 2, 3- diklor- 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - acetat- hydroklorid

En blanding av 3,3 g (0,01 mol) [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre, erholdt som beskrevet i eksempel 1, 4,8 g (0,04 mol) thionylklorid og 30 ml benzen kokes under tilbakeløp i 30 minutter hvorved der fåes en klar opp-løsning. Flyktige stoffer fjernes ved vakuumdestillasjon og etterlater [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-acetylklorid som en viskøs olje og dette syreklorid tilsettes til en oppløsning av 2,8 g (0,024 mol) 2-diethylaminoethanol i 50 ml ether. Den dannede blanding ekstraheres med vann og ether oppløsningen tørres og behandles med hydrogenklorid for å felle hydrokloridsaltet av produktet. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol gir 1,7 g (37 procent) 2-diethylaminoethyl-[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-f enoxy]-acetat-hydroklorid med smeltepunkt 137,5 - 140,5°C.

Analyse for C2()H25C12N05.HC1:

Beregnet: C 51,46, H 5,61, N 3,00

Funnet: C 51,71, H 5,68, N 2,94

Eksempel 14

3- [ 2, 3- diklor- 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - propionsyre

Trinn A: 3- ( 2, 3- diklor- 4- formylfenoxy) - propionsyre

38,2 g (0,2 mol) 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd, erholdt som beskrevet i eksempel 1, trinn A, oppløses i 200 ml 10 procentig natrium-hydroxydoppløsning. Opp-løsningen oppvarmes til kokning og 144 g (2,0 mol)/3-propiolacton tilsettes dråpevis med en slik hastighet at oppløsningen holdes kokende. Under tilsetningen tilsettes 10 procentig natriumhydroxydoppløsning i porsjoner for å holde blandingen alkalisk. Derpå av-kjøles oppløsningen og syres. Det utfelte stoff oppløses i ether og produktet ekstraheres i en 5 procentig natriumbicarbonatoppløsning. Syring av den vandige oppløsning feller 3-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-propionsyre som renses ved omkrystallisasjon fra ethylacetat.

Trinn B: 3-[ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - propionsyre

Ved praktisk talt samme fremgangsmåte som i eksempel 2, trinn B, men ved å anvende 3-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-propionsyre istedenfor (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre, fåes 3-[2,3-diklor-4- (2,2-diacetylvinyl) -fenoxy] -propionsyre.

Eksempel 15

[ 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - eddiksyre

Trinn A: 3- ( 4- hydroxybenzyliden) - 2, 4- pentandion

En oppløsning av 48,8 g (0,4 mol) 4-hydroxybenzaldehyd, 45 g (0,45 mol) acetylaceton, 5 ml piperidin og 100 ml ethanol får lov til å stå ved værelsetempera-

tur i tre dager. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5°C og får stå over natten, og det faste stoff som utskilles fjernes ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding av 70 ml isopropylalkohol og 120 ml vann. Utbyttet av det således erholdte 3-(4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion er 40 g (49 procent) og smeltepunktet er 118 - 130°C. Omkrystallisasjon fra en blanding av 60 ml isopropylalkohol og 100 ml vann gir 3-(4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion som smelter ved 127 - 130°C.

Analyse for ^ 12^ 12^ 3'

Beregnet: C 70,57, H 5,92

Funnet: C 70,52, H 6,08

Trinn B: [ 4- ( 2, 2- diacetylvinyl) - fenoxy] - eddiksyre

En 150 ml kolbe forsynt med mekanisk rører og kjøler lukket med et calcium-klorid-tørrerør påfylles med 1,72 g (0,00843 mol) 3-(4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion, 1,86 g (0,01 mol) jodeddiksyre, 1,38 g (0,01 mol) kaliumcarbonat og 80

ml aceton. Blandingen omrøres og kokes under tilbakeløp i 16 timer, avkjøles og filtreres for å fjerne 3,2 g av et gult fast stoff som oppløses i 20 ml vann. Den erholdte oppløsning syres med 6N saltsyre og det faste stoff som utskilles, fjernes ved filtrering, tørres og omkrystalliseres fra eddiksyre. Utbyttet av det således erholdte [4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre er 890 mg (40 procent). Etter en annen omkrystallisasjon fra eddiksyre er smeltepunktet på produktet 172,5 - 174,5°C.

Eksempel 16

[ 2, 3- diklor- 4-( 2, 2- diacetylvinyl)- fenoxy]- eddiksyre

En 150 ml kolbe forsynt med mekanisk rører og tilbakeløpskjøler lukket med

et calciumklorid-rør påfylles 2,41 g (0,00883 mol) 3-(2,3-diklor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion, erholdt som beskrevet i eksempel 3, trinn A, 1,86 g (0,01 mol) jodeddiksyre, 1,38 g (0,01 mol) kaliumcarbonat og 80 ml aceton. Blandingen omrøres og kokes under tilbakeløp i 24 timer og avkjøles så og filtreres. Det gule faste stoff som isoleres, vaskes med aceton og derpå med ether og tørres så hvorved man får 3,90 g produkt. Det faste materiale oppløses i 70 ml vann og syres med 6N saltsyre. Det faste hvite stoff som utskilles, fjernes ved filtrering, vaskes med vann og tørres. Etter tre omkrystallisasjoner fra isopropylalkohol er utbyttet av [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre 700 mg (27 procent) med smeltepunkt 184,5 - 186,5°C.

På lignende måte som i eksempel 1, trinn B - D, ved fremstilling av [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre, kan alle [(2,2-diacetylvinyl-aryloxy-alkansyreproduktene (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen, fåes. Ved således å anvende det passende kjerne-hydroxy-substituerte benzaldehyd og et egnet alkylhalogen-alkanoat istedenfor 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd og ethylbromacetat, som angitt i eksempel 1, trinn B, og ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i trinn B, C(a) og D i eksempel 1, fåes de tilsvarende [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy-alkansyreprodukter (I).

Fremgangsmåteproduktene er diuretiske og saluretiske midler som kan administreres i meget forskjellige terapeutiske doseringer i konvensjonelle bærere,

som for eksempel ved oral administrasjon i form av en tablett såvel som ved intra-venøs injeksjon. Doseringen av produktene kan variere over et vidt område, for eksempel i form av tabletter med hakk inneholdende 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 og 500 mg aktive bestanddel for symptomatisk avpassning av doseringen til pasienten som skal behandles. Disse doser er vel under den toksiske eller lethale dose for produktene.

En passende enhetsdoseringsform for produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres ved å blande 20 mg av en [(2,2-diacylvinyl)-aryloxy]-alkansyre (I) eller et passende syreaddisjonssalt, ester eller amidderivat derav, med 174 g lactose og 6 mg magnesiumstearat og anbringe en 200 mg blanding i en nr. 1 gelatinkapsel. Ved på lignende måte å anvende mere av den aktive bestanddel og midre lactose,kan andre doseringsformer innføres i en nr. 1 gelatinkapsel og, hvis det skulle være nød-vendig å blande mere enn 200 mg av bestanddelene sammen, kan større kapsler anvendes. Pressede tabletter, piller og andre ønskede enhetsdoser kan fremstilles ved å inkorporere fremgangsmåteforbindelsene ved konvensjonelle metoder, og omønskes, kan de fremstilles som eleksirer eller som injiserbare oppløsninger ved kjente metoder .

To eller flere av fremgangsmåteforbindelsene kan også kombineres i en enhetsdoseringsform, eller en eller flere av fremgangsmåteforbindelsene kan kombineres med kjente diuretika eller saluretika eller med andre ønskede terapeutiske og/eller næringsmidler i enhetsdoseringsform er.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel:

12 2 3 og estere, amider og salter derav, hvor R og R er lavere alkyl, X og X , som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller sammen danner de en 1,3-butadienylenkjede, ognerl, 2 eller 3, karakterisert ved at:a) en forbindelse av den generelle formel:

hvor X 2 , X 3og n er som ovenfor angitt, omsettes med et diacylmethan med den generelle formel:

1 2 hvor R og R er som ovenfor angitt, i nærvær av en katalysator, eller b) en forbindelse av den generelle formel:

i nærvær av en base, og syring av det således erholdte mellomproduktsalt, eller c) en forbindelse med den generelle formel:

12 2 3 hvor R , R , X , X og n er som ovenfor angitt, og R er hydrocarbyl, hydrolyseres til den frie syre, og den under punkt a), b) eller c) dannede syre eventuelt overføres til en ester, et amid eller et salt derav på i og for seg kjent vis.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av i[2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl) -f enoxy]-eddiksyre, karakterisert ved at a) (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre omsettes med acetylaceton, b) [2,3-diklor-4-(2,2-diacetylvinyl)]-fenol omsettes med en halogeneddiksyre eller et salt derav, eller e) en [2,3-diklor-4- (2,2-diacetylvinyl) -fenoxy] -eddiksyreester hydrolyseres.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av [2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre, karakterisert ved at a) (2,3-dimethyl-4-formylfenoxy)-eddiksyre omsettes med acetylaceton, b) [2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)]-fenol omsettes med en halogeneddiksyre eller et salt derav, eller c) en [2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-fenoxy]-eddiksyreester hydrolyseres.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 vedifremstilling av [2,3-diklor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-fenoxy]-eddiksyre, karakterisert ved at a) (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre omsettes med propionylaceton, b) [2,3-diklor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)]-fenol omsettes med en halogeneddiksyre eller et salt derav, eller c) en [2,3-diklor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-fenoxy]-eddiksyreester hydrolyseres.