KR790001261B1 - 리파 마이신 화합물의 제조방법 - Google Patents

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마르시리 레오나르도
로세티 비토리오
파스 쿠아루시 카르민
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엔리코 센시아리니
아르키파르 라보라토리 키미코 파르마콜로지치 에스. 피. 에이.
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내용 없음.

Description

리파 마이신 화합물의 제조방법
본 발명은 향균작용이 높은 구조식(I)인 새로운 리파마이신 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
X는 탄소수 1-5인 알킬이고
Y는 수소 또는 아세틸이고
Z는 탄소수 1-5인 알킬, 탄소수 1-6인 알콕시-알킬, 탄소수 1-4인 하이드록시알킬, 탄소수 1-5인 카복시알킬, 탄소수 1-6인 카브알콕시알킬, 탄소수 1-4인 할로겐-알킬, N, N-디알킬 아미노알킬, 탄소수 1-10인 아릴알킬, 또는 사이클로알킬이고 또는
X와 Z는 탄소원자와 함께 탄소수 7 이하인 링을 이루거나, 탄소수 1-4인 알킬, 할로겐 또는 카브알콕시 중의 적어도 어느 하나의 기로 치환된 탄소수 7 이하의 링을 이루거나, 질소원자 한개를 함유한 7각이하의 헤테로사이클 링을 이루거나 또는 탄소수 1-4인 알킬, 탄소수 1-9인 아릴알킬, 탄소수 1-5인 카브알콕시 또는 탄소수 1-5는 아실기로 치환된 질소원자를 한개 함유한 7각의 헤태로사이클 링을 이룬다.
상기 화합물의 16, 17, 18, 19-테트라하이드로 유도체와 16, 17, 18, 19, 28, 29-핵사하이드로 유도체도 이에 함유된다.
본 발명에 따른 리파마이신 화합물은 높은 향균작용을 가지며 특히 결핵균에 유효하다. 이 화합물은 분홍빛 내지 자주색빛을 띈 분말이며 대개의 유기용매에 가용이고 대개는 물에 잘 안 녹는다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)인 리파 마이신 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)인 케톤과 반응시켜 상기 구조식(I)인 리파마이신 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure kpo00002
상기 구조식에서
X, Y, Z는 상기와 같고 또는
X와 Z는 CO와 함께 탄소수 7 이하인 링을 이루거나, 탄소수 1-4인 알킬, 할로겐, 카브알콜시 중의 적어도 한개의 기로 치환된 탄소수 7 이하인 링을 이루거나, 질소원자 한개를 함유한 7각 이하의 헤태로사이클링을 이루거나, 탄소수 1-4인 알길, 탄소수 1-9인 아릴알킬, 탄소수 1-5인 카브알콕시 또는 탄소수 1-5인 아실로 치환된 질소원자 한개를 함유한 7각 이하의 헤태로사이클링을 이루며 구조식(Ⅱ) 화합물에는 16, 17, 18, 19-테트라하이드로 유도체와 16, 17, 18, 19, 28, 29-핵사하이드로 유도체도 함유된다.
구조식(Ⅱ) 화합물의 제법은 본 출원인에 의한 계류중인 특허원에 기술되어 있다.
구조식(Ⅲ)인 화합물과 구조식(Ⅱ)인 화합물과의 반응은 아주 쉽게 이루어지며 반응을 초산 존재하에서 아연 또는 철과 같은 환원제를 사용할 때 수득량은 많아진다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 분명히 이해하기 위한 것이며 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
10g의 3-아미노-4-데옥소-4-아미노-리파마이신 S를 20ml의 사이클로헥산에 녹인다. 용액에 20ml초산 중의 1g의 아연을 가하고 실온에서 60분간 교반해 준다. 미반응의 아연을 여과해 내고 반응용액에 100ml의 디클로로메탄을 가하고 물로 세척한 후 황산 나트륨으로 탈수하고 증발 건조한다.
잔사를 30ml의 디클로로메탄에 다시 녹이고 용액에 200ml의 석유에텔을 가하고 생성된 침전을 여과한 후 50ml로 농축시킨다. Y가 아세틸이고 X와 Z가 탄소와 함께 결합하여 사이클로핵실리덴 기를 이루는 구조식(I)인 생성물을 결정화시켜 4.8g을 얻는다. 물리 화학적 성질은 다음과 같다.
ㆍ메탄을 용액 중에서 실시한 전자흡수 스팩트럼에는 495, 315와 275nm에 피크가 있다.
ㆍ누졸을 사용해서 실시한 I.R. 스팩트럼에 나타난 흡수밴드는 3, 250, 1, 725, 1, 665, 1, 600, 1, 560, 1, 515, 1, 295, 1, 250, 1, 175-1, 115, 1, 060, 970, 920, 890, 765와 725cm-1이다.
ㆍ테트라메틸실란을 내부표시계로 중수소화 된 클로로포름용액 중에서 실시한 N.M.R. 스팩트럼 상에 나타난 유의적인 피크는 δ: 0.60(d); 0.83(d); 1.05(d); 3.10(S); 4.81(dd); 5.15(dd); 8.23(S); 9.20(S)과 14.75(S) ppm이다.
상기 피크 중 마지막 3개는 중수소화된 물 존재하에서는 없어지는 것이 특징이다.
[실시예 2]
10g의 3-아미노-4-데옥소-4-아미노-리파 마이신 S를 25ml의 메틸이소부틸케톤에 녹인다. 용액에 30ml 초산 중의 1g의 아연을 가하고 30분간 40℃에서 가온한다.
과량의 아연을 여과해 내려 반응용액에 100ml 디클로로메탄을 가하고 물로 세척한다. 황산 나트륨으로 탈수하고 20ml로 농축한 후에 100ml의 사이클로핵산과 50ml의 석유 에텔을 가한다.
용액을 여과해 내고 여액을 증발 건조한다.
수득량 : 4.4g(Y가 아세틸이고, X는 메틸이고 Z는 이소부틸인 다음 물리화학적 성질을 갖는 구조식(I)화합물)
ㆍ메탄올 용액으로 실시한 전자 흡수 스팩트럼에는 500, 310과 275nm에 피크가 있다.
ㆍ누졸을 사용해서 실시한 I.R. 스팩트럼상의 유의적인 피크는 3, 400(sh), 3, 250, 1, 725, 1, 620, 1, 600, 1, 560, 1, 510, 1, 415, 1, 290, 1, 250, 1, 155, 1, 060, 970, 945, 915, 890, 810와 720cm-1이다.
[실시예 3]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 2.5g의 철과 혼합하고 15ml 아세톤과 15ml 초산 중에서 15분간 35℃에서 교반한 후에 과량의 철을 여과해 내고 용액을 600ml 물에 가한다. 용액을 여과하고 물로 세척하고 수층을 일수소인산나트륨으로 pH를 7로 맞춘 후에 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔을 20ml로 농축하고 80ml의 사이클로핵산으로 희석한다. 여과한 후에 2가지 용매혼액을 증발하여 Y가 아세틸이고 X와 Z가 메틸인 구조식(I) 화합물 3.5g을 얻으며 물리화학적 성질은 다음과 같다 :
ㆍ메탄올 용액 중에서 실시한 전자 흡수 스팩트럼상의 피크는 490, 350(sh), 315와 270nm에 있다.
ㆍ누졸을 사용해서 실시한 I.R. 스팩트럼상의 유의적인 피크는 3, 400(sh), 3, 250, 1, 730, 1, 675, 1, 650(sh), 1, 605, 1, 565, 1, 515, 1, 420, 1, 300, 1, 250, 1, 170, 1, 085, 1, 065, 975, 930, 895, 815와 690cm-1에 있다.
[실시예 4]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-아미노-리파마이신 S를 25ml의 디옥산에 녹이고 5ml의 디옥산에 녹인 6g의 1-메틸-4-피페리돈을 가하고 10분간 70℃에서 가온한다. 용액을 20g의 염화나트륨을 함유한 400ml의 물에 붓고 생성된 침전을 여과해 내고 여액을 클로로포름으로 추출하여 증발시킨다. 얻어진 잔사를 벤젠에 녹이고 용액을 일수소인산 나트륨의 용액으로 추출한다. 벤젠층을 물로 세척하고 용액을 황산나트륨으로 탈수한 후 증발 건조한다.
수득량 : 2.2g(Y가 아세틸이고 X와 Z는 탄소와 함께 결합하여 4-(1-메틸)피페리디닐리덴 기를 이루는 구조식(I)인 생성물임)
물리화학적 성질은 다음과 같다 :
ㆍ메탄올 용액 중에서 실시한 전자흡수 스팩트럼상의 피크는 485, 350(sh), 310과 270nm에 있다.
ㆍ누졸을 사용해서 실시한 I.R. 스팩트럼상의 유의적인 피크는 3, 400(sh), 3, 250, 1, 730, 1, 670, 1, 650(sh), 1, 605, 1, 565, 1, 515, 1, 420, 1, 300, 1, 255, 1, 180, 1, 160, 1, 065, 1, 015, 975, 950(sh), 920, 895, 815, 770과 695cm-1에 있다.
ㆍ내부 표준제로 태트라메틸실란을 사용한 중수소화된 클로로포름용액 중에서 실시한 N.M.R. 스팩트럼상의 유의적인 피크는 δ : -0.16(d); 0.60(d); 0.86(d); 1.04(d); 1.77(S); 2.02(S); 2.06(S); 2.32(S); 2.49(S); 3.10(S); 4.82(d); 5.14(dd); 5.70-6.60(m); 7.0-7.4(m); 8.27(S); 8.97(S)와 14.67ppm에 있다.
중수소화 물 존재하에서는 상기 언급한 피크 중 마지막 3개가 없는 것이 특징이다.
[실시예 5]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-아미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15ml의 테트라하이드로푸란, 8.5ml의 1-카브에톡시-4-피페리돈과 25ml의 초산을 50℃에서 10분간 반응시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 20ml 크실렌으로 희석하고 pH 7.5인 인산 완충용액으로 세척한 후 끝으로 황산나트륨으로 탈수한다. 크실렌을 증발시켜서 100ml의 용액이 되게 한 후 150ml의 석유 에텔로 희석하고 여과하여 증발 건조한다. 얻어진 잔사를 다시 석유 에텔에 가하고 여과하여 건조한다.
수득량 : 5g(Y가 아세틸이고 X와 Z가 탄소와 함께 결합하여 4-(1-카브에톡시)-피페리디닐리덴 기를 이루는 구조식(I)화합물)
ㆍ메탄올 용액 중에서 실시한 전자 흡수 스팩트럼에는 500, 360(sh), 312와 275nm에 피크가 있다.
[실시예 6]
8g의 30 아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 10ml의 테트라하이드로푸란, 12ml의 클로로아세톤과 25ml의 초산과 반응시킨다. 60℃에서 5분간 반응을 완결시키고 미반응의 아연을 여과해 낸 후 용액을 5g의 아스코르빈 산을 함유한 pH 7.5인 800ml의 완충용액에 넣는다. 생성된 침전을 여과해 내고 물로 세척하여 40℃에서 진공 건조한다. 끝으로 석유에텔로 연속 추출한 후 용매를 증발시켜 Y가 아세틸이고 X가 메틸이고 Z가 클로로메틸인 구조식(I) 화합물 3.6g을 얻는다.
ㆍ메탄올 용액 중에서 실시한 전자 흡수 스팩트럼상의 피크는 495, 270, 238과 120nm에 있다.
[실시예 7]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15ml의 테트라하이드로푸란, 8ml 1-벤질-4-피페리돈과 30ml의 초산과 반응시킨다.
15분간 60℃에서 교반한 후 미반응의 아연을 여과해 낸 후 1g의 아스코르빈 산을 가하고 300ml의 크실렌으로 희석하고 pH 7.5인 인산 완충용액으로 세척하고 이어 물로 세척한다.
용액을 황산 나트륨으로 탈수하고 용매를 증발 건조하여 잔사를 얻는다. 이 잔사를 석유 에텔로 연속적으로 추출한다. 용매를 증발한 후에 Y가 아세틸이고 X와 Z가 탄소와 함께 결합하여 4-(1-벤질)-피페리디닐리덴 기를 이루는 구조식(I)인 화합물 2.5g을 얻는다.
ㆍ메탄올 용액 중에서 실시한 전자 흡수 스팩트럼상의 피크는 500, 315와 275nm에 있다.
[실시예 8]
8g의 3- 아미노-4-데옥소-4-이미노-16, 17, 18, 19-테트라하이드로-리파마이신 S를 1g의 아연, 15ml의 테트라하이드로푸란, 6ml의 디에틸아미노아세톤과 30ml의 초산과 반응시킨다. 15분간 실온에서 교반한 후 과량의 아연을 여과해 내고 1g의 아스코르빈산을 가하고 700ml의 물에 반응용액을 적가해 준다. 생성된 침전을 여과해 내고 다시 최소량의 메틸 알코홀에 녹인다.
메탄올 용액을 250ml 에틸에텔로 희석한 후에 pH 7.5인 인산 완충 용액으로 추출한다. 수층을 pH 3으로 산성화 하고 클로로포름으로 추출한다.
클로로포름층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하고 증발 건조한다. 이리하여 Y가 아세틸이고 X가 메틸이고 Z가 디에틸아미노메틸인 구조식(I) 화합물의 16, 17, 18, 19-테트라하이드로 유도체를 0.8g 얻는다.
ㆍ메탄올 용액 중에서 실시한 전자 흡수 스팩트럼상의 피크는 455와 320nm에 있다.
[실시예 9]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-16, 17, 18, 19, 28, 29-핵사하이드로-25-데스아세틸-리파마이신 S를 1g의 아연, 15ml의 테트라하이드로푸란, 4.5g의 1-아세틸-4-피페리돈과 25ml의 초산과 반응시킨다.
실온에서 30분간 교반한 후에 미반응의 아연을 여과하고 1g의 아스코르빈산을 가하고 300ml 에틸 에텔로 희석한다. 에텔 용액을 물로 완전히 세척한 후 황산나트륨으로 탈수한다.
그 후 잔사를 50ml 석유 에텔로 희석하고 여과하여 증발 건조한다.
Y가 수소이고 X와 Z가 탄소와 함께 결합하여 4-(1-아세틸)-피페리디닐리덴 기를 이루는 구조식(I) 화합물의 16, 17, 18, 19, 28, 29-핵사하이드로 유도체를 1.7g 얻는다.
ㆍ메탄올 용액 중에서 실시한 전자 흡수 스팩트럼상의 피크는 495, 315와 275nm에 있다.
[실시예 10]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연, 15ml의 테트라하이드로푸란, 2.5ml의 메틸사이클로프로필케톤과 25ml의 초산과 반응시킨다. 50℃에서 30분간 반응시킨 후 미반응의 아연을 여과하고 100ml의 벤젠과 300ml의 에틸 에텔로 용액을 희석시키고 그 후에 pH 7.5인 인산 완충용액으로 세척하고 마지막으로 물로 세척한다.
유기층을 증발하고 잔사를 다시 30ml의 메틸 알코홀과 반응시키고 1g의 아스코르빈산 나트륨을 함유한 5ml의 물을 가한 후에 반응 용액을 300ml의 이성 중아황산나트륨(Na2S2O5)의 포화 수용액에 적가한다. 얻어진 침전을 여과하고 물로 세척한 후 건조한다. Y가 아세틸이고 X가 메틸이고 Z가 사이클로프로필인 구조식(I) 화합물을 2.2g 얻는다.
ㆍ메탄올 용액 중에서 실시한 전자 흡수 스팩트럼상의 피크는 500과 320nm에 있다.
[실시예 11]
25ml의 테트라하이드로푸란에 용해된 8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 1g의 아연과 5g의 4-페닐-부탄-2-온을 함유한 60℃로 예열시킨 혼합물에 적가한다. 30분간 60℃에서 교반한 후 미반응의 아연을 여과해 내고 혼합액에 1g의 아스코르빈산을 가하고 250ml 벤젠으로 희석한다. 혼합물을 완전히 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하고 벤젠을 증발시킨다.
생성된 잔사를 최소량의 메틸 알코홀에 녹이고 용액을 1g의 아스코르빈산 나트륨을 함유한 5ml의 물로 처리하고 1, 000ml의 물에 넣어준다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척한 후 건조한다. 생성물을 다시 40ml의 벤젠에 녹이고 80ml의 석유 에텔을 가한 후 여과하고 용액을 증발한다. 보라빛 인 얻어진 잔사를 물에 가하고 여과한다. 건조시킨 후 Y가 아세틸이고 X가 메틸이고 Z는
Figure kpo00003
-페네틸인 구조식(I)화합물을 2.8g 얻는다.
ㆍ메탄올 용액 중에서 실시한 전자 흡수 스팩트럼상의 피크는 500과 315nm에 있다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ) 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)인 케톤과 반응시켜 다음 구조식 (I)인 리파마이신 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기 구조식에서
    X는 탄소수 1-5인 알킬이고
    Y는 수소 또는 아세틸이고
    Z는 탄소수 1-5인 알킬, 탄소수 1-6인 알콕시-알킬, 탄소수 1-4인 하이드록시-알킬, 탄소수 1-5인 카복시-알킬, 탄소수 1-6인 카브알콕시-알킬, 탄소수 1-4인 할로겐-알킬, N, N-디알킬아미노알킬, 탄소수 1-10인 아릴-알킬, 사이클로알킬이고
    X와 Z는 탄소와 함께 결합하여 탄소수 7 이하인 링을 이루거나, 탄소수 1-4인 알킬, 할로겐 또는 카브알콜시 중의 적어도 한개의 기로 치환된 탄소수 7 이하의 링을 이루거나, 한개의 질소원자를 함유한 7각 이하의 헤테로사이클 링을 이루거나, 또는 탄소수 1-4인 알킬, 탄소수 1-9인 아릴-알킬, 탄소수 1-5인 카브알콕시 또는 탄소수 1-5인 아실로 치환된 질소원자를 함유한 7각 이하의 헤테로사이클 링을 이루며 그의 16, 17, 18, 19-테트라하이드로 유도체와 16, 17, 18, 19, 28, 29-헥사하이드로 유도체도 이에 포함된다.
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