CH625804A5 - - Google Patents
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- CH625804A5 CH625804A5 CH574076A CH574076A CH625804A5 CH 625804 A5 CH625804 A5 CH 625804A5 CH 574076 A CH574076 A CH 574076A CH 574076 A CH574076 A CH 574076A CH 625804 A5 CH625804 A5 CH 625804A5
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Description
La presente invenzione ha per oggetto un metodo per la preparazione di nuovi composti di rifamicina aventi elevata attività antibiotica.
Più in particolare l'invenzione ha per oggetto un metodo per la preparazione di composti di formula
HO.
OH OH OH
NH
HN
CH.
(i)
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in cui:
X è un radicale scelto dal gruppo costituito da idrogeno; carbossile; N,N dialchilamino; N,N arilalchilamino; alchile con meno di 10 atomi di C; cicloalchile con meno di 7 atomi di C; alchenile con meno di 4 atomi di C; cicloalchenile con meno di 7 atomi di C; arile con meno di 13 atomi di C; arilalchile con meno di 14 atomi di C; arilalchenile con meno di 11 atomi di C; un eterocicio a 5 e 6 membri contenenti meno di 5 eteroatomi scelti dal gruppo costituito da N,0,S; eterocicio a 5 e 6 membri condensato da un anello aromatico in cui I'eterociclo ha meno di tre eteroatomi scelti dal gruppo costituito da O, S; prodotti di sostituzione dei radicali sopra specificati con almeno un radicale da esso diverso e scelto dal gruppo comprendente oltre a tutti i radicali già qui sopra specificati alogeno, ossidrile, alcossile, nitro, amino, N,N alchilamino, N,N dialchilamino, formile, carbossile, carbalcossi, carbossialcossi, N,N dialchilamino-alcossi, acilossi, acetamido; e Y è -H o -COCH,, caratterizzato dal fatto che un composto di formula
OH
,NH
■NH-
NH
(in)
in cui Yè-Ho -COCH3
viene fatto reagire in presenza di acido acetico e di un metallo scelto dal gruppo costituito da zinco e ferro con una aldeide di formula
X-CHO
ove X è quale sopra definito.
Gli stessi composti di formula I sopra indicati sono ottenibili anche con un metodo secondo il quale un composto di formula III, quale sopra definito, viene fatto reagire in presenza di zinco ed acido acetico con un alogeno derivato di formula
X - CH, - Hai ove X ha il significato già specificato. Inoltre, gli stessi composti di formula I sono ottenibili pure con un metodo secondo il quale un composto di formula
CH,
NH
NH
CH-.
0
(IV)
in cui Yè-Ho -COCH, viene fatto reagire in un solvente scelto dal gruppo costituito da eteri ed idrocarburi aromatici con ammoniaca gassosa ed una aldeide di formula
X-CHO
ove X è quale definito.
I composti di rifamicina di formula I hanno elevata attività antibatterica su batteri Gram-positivi e Gram-negativi e particolarmente su Myobacterium Tuberculosis.
Tali composti sono polveri di colore che va dal giallo-arancio al rosso-viola, sono solubili nella maggior parte dei solventi organici, quali solventi clorurati, alcoli, esteri, eteri, parzialmente solubili in idrocarburi aromatici; i composti di formula I sono generalmente solubili in soluzioni acquose a pH compreso tra 7 e 7,8 mentre i loro derivati ossidati non sono solubili in acqua.
I composti di formula III sono descritti nel fascicolo del brevetto svizzero n. 622 022.
I composti di formula IV sono descritti nel brevetto tedesco n. 1 670 377 e nella domanda di brevetto tedesca DOS 2 548 148.
Al fine di rendere più chiara la comprensione delle caratteristiche della presente invenzione, verranno qui di seguito descritti alcuni esempi non limitativi di attuazione dell'invenzione.
Esempio 1
8 g di 3-amino-4-desosso-4 imino-rifamicina S vengono sciolti in 15 mi di tetraidrofurano, 5 mi di benzaldeide e 25 mi di acido acetico. Si aggiunge 1 g di zinco e si agita per 10'. Si filtra lo zinco non reagito e si gocciola la soluzione di reazione in una soluzione di 20 g di sodio solfito in 300 mi di acqua. Il precipitato ottenuto viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato a 40°C sotto vuoto. Si ricristallizza da cloroformio e si ottengono 6,5 g di un prodotto di formula I in cui Y è -COCH, ed X è fenile.
Lo spettro di risonanza magnetica nucleare in CDC13 mostra i picchi più significativi a ç: 0,81; 0,92; 1,00; 1,9; 1,97; 2,14; 2,26; 3,02; 3,33; 3,47; 3,59; 3,77; 4,65; 4,75; 4,82; 4,93; 5,06; 5,15; 5,27; 6,22; 6,42; 6,58 e 7,31 p.p.m. e segnali non risolti fra 7,47 ed 8,25 p.p.m. usando tetra-metilsilano come riferimento interno.
Lo spettro I.R. in KBr mostra i picchi più significativi a 3460; 3360; 3190; 2970; 2930; 2880; 2830; 1710; 1670; 1640; 1600; 1575; 1550; 1528; 1460; 1410; 1370; 1320; 1255; 1242; 1215; 1192; 1160; 1150 (sp); 1125; 1095; 1060;
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1050 (sp); 020; 975; 945; 920; 880; 798; 780 e 695 cm-1.
Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 435; 320 e 265 nm.
Esempio 2
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 7 mi di 2-cloro-benzaldeide e 30 mi di acido acetico al 96%. Dopo 10' di agitazione a temperatura ambiente si filtra lo zinco in eccesso e si gocciola il filtrato in 300 mi di acqua contenenti 20 g di sodio solfito e mantenuti sotto energica agitazione. Si filtra, si lava con acqua e si secca in stufa a 40°C. Si riprende con 100 mi di xilene a 80°C, si filtra a caldo e dopo 3 ore a temperatura ambiente si rifiltra. Il filtrato viene concentrato a metà volume e lasciato cristallizzare in frigorifero. Dopo filtrazione ed essiccamento in stufa si ottengono 6,1 g di prodotto di formula I in cui Y è -COCH:i ed X è 2-cIorofenile. Lo spettro elettronico di assorbimento in soluzione metanolica mostra massimi a 435 nm (emo] = 12900), 320 (sp) nm e 317 nm (e,)10l = 41700).
Lo spettro I.R. in olio di vaselina mostra i picchi più significativi a 3375; 3225; 1730 (sp); 1715; 1685; 1640; 1605; 1570; 1555; 1530; 1315; 1255; 1235; 1210; 1165; 1100; 1045; 1015; 970; 945; 920; 895; 880; 820; 795; 780; 725 e 685 cm1.
Esempio 3
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 3 g di ferro, 9 mi di 2-tiofencarbossaldeide e 30 mi di acido acetico. Dopo 15' di agitazione a 35°C si filtra il ferro in eccesso, si gocciola in una soluzione di 20 g di sodio in 300 mi di acqua mantenuta in agitazione. Si filtra il precipitato ottenuto, si lava con acqua e si secca. Si ricristallizza da etere isopropilico e si ottengono 5,1 g di un prodotto di formula I in cui Y è -COCH3 ed X è 2-tieniIe. Lo spettro di risonanza magnetica nucleare in CDC13 mostra i picchi più significativi a ç: 0,87; 1,00; 1,10; 1,20; 1,87; 1,98; 2,12; 2,27; 3,02; 6,22; 6,42; 6,61; 8,81; 12,50; 12,76 e 13,95 p.p.m. usando tetrametilsilano come riferimento interno. Gli ultimi quattro picchi scompaiono quando in presenza di acqua deuterata.
Lo spettro I.R. in KBr mostra i picchi più significativi a 3500; 3460; 3350; 3180; 3120; 2970; 2930; 2880; 2830; 1715; 1670; 1640; 1600; 1560; 1525; 1480; 1460; 1410; 1370; 1315; 1255; 1240; 1230; 1210; 1185; 1165; 1145; 1125 (sp); 1100; 1050; 1018; 973; 942; 900; 875; 850; 830; 798; 755; 742; 722 e 698 cm"1.
Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 440 e 322 nm ad una spalla a 335 nm.,
Analogamente, facendo reagire la 3-amino-4-desosso-4--imino-25-desacetiI-rifamicina S si ottiene il corrispondente 25-desacetilderivato del prodotto caratterizzato nell'esempio soprariportato.
Esempio 4
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di diossano, 25 mi di acido acetico al 96% e 1,5 g di triossimetilene. Dopo 30' a 45°C si filtra l'eccesso di zinco, si versa la soluzione in 400 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito e si filtra il precipitato ottenuto. Dopo essiccamento a 40°C sotto vuoto si ricristallizza da alcol metilico e si ottengono 3,6 g di prodotto di formula I dove Y è -COCH:ì ed X è -H.
Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 410 nm (elmil = 15400) e 300 nm (£,,„„ = 24400).
Esempio 5
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 6 g di eliotropina sciolta in 10 mi di alcol isopropilico, e 25 mi di acido acetico a temperatura ambiente per 10'. Si filtra Io zinco in eccesso e si gocciola in 300 mi di acqua contenenti 18 g di sodio solfito. Si filtra il precipitato ottenuto, si lava con acqua e si secca in stufa a 50°C. Si ricristallizza da cloroformio e si ottengono 4,9 g di un prodotto di formula I in cui Y è -COCH3 ed X è 3,4-metiIendiossifenile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 435 nm temoi = 12900), 320 nm (en,0l = 41900) e 225 nm (emol = 42400).
Analogamente, facendo reagire la 3-amino-4-desosso-4--imino-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidro-25 desacetil rifamicina S si ottiene il 25-desacetil-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidroderi-vato del prodotto caratterizzato nell'esempio sopradescritto.
Esempio 6
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 30 mi di acido acetico e 5,3 mi di eptanale. Dopo 10' di agitazione si filtra lo zinco non reagito e la soluzione ottenuta viene gocciolata in una soluzione di 15 g di sodio solfito in 350 mi di acqua. Il solido ottenuto viene filtrato e lavato con acqua. Dopo essiccamento a 40°C sotto vuoto si ricristallizza da etere etilico e si ottengono 3,5 g di prodotto di formula I dove Y è -COCH3 ed X è 1-esile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 228, 304 e 415 nm.
Esempio 7
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 5 mi di cicloesanaldeide, 30 mi di acido acetico e 15 mi di tetraidrofurano. Dopo 30' di agitazione si filtra Io zinco non reagito e si gocciola la soluzione in 600 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito. Si filtra il precipitato ottenuto, si lava con acqua, si essicca a 40°C sotto vuoto e si sospende in 100 mi di etere etilico. Dopo 30' di agitazione si filtra l'etere etilico ed il solido viene sciolto in 70 mi di alcol metilico. Si aggiungono 0,5 g di sodio ascorbato, si porta il pH a 7,2 con una soluzione di sodio idrossido all' 1 % e quindi si precipita in 300 mi di acqua. Si filtra, si lava con acqua e si secca a 40°C sotto vuoto. Resa: 6 g di un composto di formula I dove Y è -COCH3 ed X è cicloesile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 415 e 300 nm.
Esempio 8
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 5 mi di aldeide nicotinica e 30 mi di acido acetico. Dopo 10' di agitazione si filtra lo zinco non reagito e si gocciola la soluzione in 500 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito. II precipitato formatosi viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato a 40°C sotto vuoto.
Si riprende il solido con acetone, si scarta il solido indi-sciolto e si evapora il solvente. Il residuo ottenuto è sciolto con 100 mi di benzene a caldo e dopo alcune ore a + 10°C si filtra di nuovo.
II benzene viene evaporato quasi completamente e quindi il residuo viene diluito con etere di petrolio. Dopo alcuni minuti si filtra e si ottengono 2,5 g di un composto di formula I dove Y è -COCH3 ed X è 3-piridiIe.
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Esempio 9
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 6,5 g di 3,4,5 trimetossi-benzaldeide e 30 mi di acido acetico. La reazione viene completata riscaldando per 20' a 50°C. Si filtra, si gocciola in una soluzione di 15 g di sodio solfito in 400 mi di acqua. Il precipitato ottenuto viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato a 40°C sotto vuoto. Si scioglie il prodotto nel minimo volume di alcol metilico, si diluisce con 200 mi di etere etilico e si estrae con una soluzione di tampone fosfato a pH 7,5. Si acidifica la fase acquosa con acido cloridrico diluito a pH 4, si estrae con cloroformio, si evapora il solvente e si ricristallizza da xilene. Si ottengono 2,7 g di un prodotto di formula I dove Y è -COCH3 ed X ë 3,4,5 trimetossifenile.
Esempio 10
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 5 g di 2-formil-tianaftene e 25 mi di acido acetico. Dopo 30' di agitazione a temperatura ambiente si filtra lo zinco non reagito e si gocciola la soluzione in 500 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito. Il precipitato ottenuto viene filtrato, lavato con acqua e seccato a 40°C sotto vuoto. Si scioglie poi con etere etilico e la soluzione eterea è estratta con una soluzione di tampone fosfato a pH 7,5. La fase acquosa viene successivamente acidificata a pH 3 e quindi estratta con cloroformio. Si lava la fase cloroformica con acqua, si essicca e si evapora il solvente. Il residuo è ricri-stallizzato da cicloesano e si ottengono 3,2 g di un composto di formula I dove 7 è -COCH3 ed X è 2-tianaftile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 330, 345 e 445 nm.
Esempio 11
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 4,5 g di 2-fIuoro-6-clorobenzaldeide e 25 mi di acido acetico. Dopo 30' di agitazione a temperatura ambiente si filtra Io zinco non reagito e la soluzione filtrata viene gocciolata in 500 mi di una soluzione acquosa di 15 g di sodio solfito. Il precipitato ottenuto viene filtrato, lavato con acqua e seccato a 40°C sotto vuoto. Si estrae in continuo con etere etilico e la soluzione eterea è lavata con soluzione di tampone fosfato a pH 7,5. La fase acquosa è quindi acidificata a pH 3 ed estratta con diclorometano. Dopo lavaggio con acqua ed essiccamento su sodio solfato si evapora il solvente e si ottengono 3,5 g di un composto di formula I dove Y è -COCHs ed X è 2-fluoro-6-clorofenile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 312 e 425 nm.
Esempio 12
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 5 g di acido 2-formil-fenossiacetico e 25 mi di acido acetico. Dopo aver agitato per 20' a temperatura ambiente si filtra lo zinco non reagito e si precipita in 500 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito. II precipitato ottenuto viene filtrato, lavato con acqua e seccato a 40°C sotto vuoto. Si scioglie in 150 mi di acetone, si filtra la parte indisciolta e si diluisce con 200 mi di etere etilico. Dopo un'ulteriore filtrazione si evapora la miscela dei solventi e si ottengono 3 g di un composto e*' <rmula I dove Y è -COCH3 ed X è l'acido 2-fenossiaceùco.
Esempio 13
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 3,5 g di 2-metil-4-formiltiazolo e 25 mi di acido acetico. Dopo 30' di agitazione a temperatura ambiente si filtra e si diluisce con 300 mi di etere etilico. Il precipitato ottenuto viene sciolto in 100 mi di acido acetico e riprecipitato con 300 mi di acqua. Dopo filtrazione si lava con acqua e si secca. Si ottengono 4,5 g di un composto di formula I dove Y è -COCH3 ed X è 2-meti!-4-tiazolile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 315 e 435 nm.
Esempio 14
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-25-desacetil-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 5 mi di aldeide crotonica e 35 mi di acido acetico. Dopo 10' di agitazione a temperatura ambiente si filtra lo zinco non reagito e si versa il filtrato in 500 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito. Il precipitato ottenuto viene filtrato e lavato con acqua. Dopo essiccamento a 40°C sotto vuoto si scioglie il prodotto grezzo in alcol metilico, si diluisce con soluzione di tampone fosfato a pH 7,5 e si estrae con benzene. La fase acquosa viene acidificata a pH 2,5 con acido cloridrico diluito ed il precipitato ottenuto viene filtrato e lavato con acqua. Si ottengono 3,7 g di prodotto di formula I dove Y è -H e X è 1-propen-l-iIe. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 307, 375 e 425 nm.
Esempio 15
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 3,5 mi di 3-cicloesenaldeide e 25 mi di acido acetico.
Dopo 3 ore di agitazione a temperatura ambiente si filtra lo zinco, si versa la soluzione filtrata in 700 mi di acqua contenenti 10 g di sodio solfito e si isola il precipitato formatosi per filtrazione. Operando in modo analogo all'esempio 7 si ottengono infine 3,3 g di prodotto di formula I dove Y è -COCH3 ed X è 3-cicloesenile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 307 e 417 nm.
Esempio 16
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 5 mi di aldeide salicilica e 25 mi di acido acetico.
Dopo 60' di agitazione a temperatura ambiente si riprende la miscela di reazione con 200 mi di cloroformio, si filtra lo zinco non reagito, si lava la fase cloroformica con una soluzione acquosa di sodio solfito e poi con acqua. Dopo aver essiccato su sodio solfato si evapora il solvente e si ottengono 3,6 g di prodotto di formula I dove Y è -COCH3 e X è 2-idrossifenile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 333 e 435 nm.
Esempio 17
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 5 g di l-fenil-5-formil-tetrazolo e 25 mi di acido acetico. Dopo 2 ore a temperatura ambiente si filtra lo zinco non reagito e si gocciola la soluzione filtrata in 500 mi di etere etilico. Il solido ottenuto viene sciolto in 500 mi di etile acetato e la soluzione viene estratta con una soluzione di tampone fosfato a pH 7,5. La fase acquosa viene acidificata a pH 3 e quindi riestratta con cloroformio. Dopo un ultimo lavaggio con acqua si essicca su sodio solfato, si evapora il sol-
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vente e si ottengono 2,7 g di prodotto di formula I dove Y è -COCHj ed X è 5(l-fenil)tetrazolile.
Esempio 18
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 8 mi di aldeide cinnamica e 30 mi di acido acetico. Dopo 10' di agitazione a temperatura ambiente si filtra lo zinco non reagito e si gocciola la soluzione in 500 mi di acqua contenenti 30 g di sodio solfito. Si filtra il precipitato ottenuto, si lava con acqua e si secca in stufa a 40°C sotto vuoto. Si scioglie nel minimo volume di metilisobutilchetone e si precipita poi con etere di petrolio. Si filtra e si ottengono 9 g di un prodotto di formula I dove Y è -COCH3 ed X è ß-stirile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 325, 350 e 437 nm.
Esempio 19
7 g di 3-amino-rifamicina S vengono sciolti in 20 mi di tetraidrofurano, si aggiungono 4 mi di benzaldeide e si fa gorgogliare ammoniaca gassosa per 45'. Si aggiungono ancora 2 mi di benzaldeide mantenendo il gorgogliamento di ammoniaca gassosa per ulteriori 60'. La miscela di reazione viene diluita con 50 mi di cloroformio, la soluzione è lavata con acido acetico diluito, poi con una soluzione satura di sodio metabisolfito ed infine con acqua. Dopo essiccamento con sodio solfato si concentra la soluzione cloroformica fino a metà volume e si lascia cristallizzare per una notte a + 5°C. Si filtra, si secca a 40°C sotto vuoto e si ottengono 5,5 g di prodotto identico a quello descritto nell'esempio 1.
Esempio 20
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 50 mi di dimetilsolfossido, 3,5 mi di benzilbromuro e 20 mi di acido acetico. Si riscalda per 2 ore a 60°C, si versa in una miscela di 400 mi di etere etilico e 100 mi di alcol metilico. Si lava con acqua e poi con soluzione di tampone fosfato a pH 7,5. La fase acquosa viene acidificata a pH 3 e quindi riestratta con etere etilico. Si evapora il solvente e si ricristallizza da cloroformio. Si ottengono 1,2 g di prodotto identico a quello descritto nell'esempio 1.
Esempio 21
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 3 g di acido gliossilico monoidrato e 25 mi di acido acetico. Si filtra lo zinco non reagito, si versa la soluzione in 500 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito, si filtra il precipitato ottenuto e lo si secca a 40°C sotto vuoto. Si ricristallizza da etere etilico e si ottengono 1,8 g di un prodotto di formula I in cui Y è -COCH;1 ed X è -COOH.
Esempio 22
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 25 mi di diossano, 5 g di p-nitro-benzaldeide e 35 mi di acido acetico. Si agita per 30' a 70°C, si filtra lo zinco non reagito e si gocciola la soluzione in 300 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito e 2 g di sodio ascorbato. Si filtra il precipitato ottenuto, si secca a 40°C sotto vuoto e si ricristallizza da xilene. Si ottengono 3,9 g di un prodotto di formula I in cui Y è -COCH3 ed X è 4-nitrofeniIe. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 315, 370 e 460 nm. Analogamente, facendo reagire la 3-amino-4-desos-so-4-imino-16,17,18,19-tetraidro-rifamicina S si ottiene il corrispondente 16,17,18,19 tetraidroderivato del prodotto caratterizzato nell'esempio sopradescritto.
Esempio 23
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 3 mi di 5-metiI-2-furilaldeide e 25 mi di acido acetico a 40°C per 60'. Si filtra lo zinco non reagito, si versa la soluzione in 600 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito e 2 g di sodio ascorbato. Si filtra il precipitato ottenuto, si secca a 40°C sotto vuoto e si scioglie in 100 mi di alcol metilico. Dopo aver diluito con 400 mi di etere etilico si estrae con soluzione di tampone fosfato a pH 7,5, si acidifica a pH 3 la fase acquosa e si riestrae con cloroformio. La fase cloroformica viene ulteriormente lavata con acqua, essiccata con sodio solfato ed evaporata a piccolo volume. Per precipitazione con etere di petrolio si ottengono 4,8 g di un composto di formula I dove Y è -COCH3 ed X è 2(5-metil)furiIe.
Esempio 24
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 3,2 mi di 2-metilbutanale e 25 mi di acido acetico. Dopo 60' di agitazione a 40°C si filtra Io zinco non reagito, si versa la soluzione in 400 mi di etere etilico e si estrae con soluzione di tampone fosfato a pH 7,5. La fase acquosa viene acidificata a pH 3 ed estratta con cloroformio. La soluzione cloroformica lavata con acqua, essiccata su sodio solfato viene poi evaporata ed il residuo ottenuto è cristallizzato da etere etilico. Si ottengono 3,3 g di un prodotto di formula I dove Y è -COCH3 ed X è 2-butile.
Esempio 25
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 4,5 mi di aldeide 4-isopropilbenzoica e 25 mi di acido acetico a temperatura ambiente per 30'. Si filtra lo zinco non reagito, si versa la soluzione in 500 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito e 0,5 di sodio ascorbato. Si filtra il precipitato ottenuto, si lava con acqua e si secca a 40°C sotto vuoto. Si ricristallizza da una miscela 1:1 di xilene-cicloesano e si ottengono 2,9 g di un prodotto di formula I in cui Y è -COCHs ed X è 4-isopropilfeniIe. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 315 e 425 nm.
Esempio 26
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 3,5 g di 2-fluorobenzaIdeide e 25 mi di acido acetico. Dopo 10' di agitazione si filtra lo zinco non reagito e si versa la soluzione in 500 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito e 1 g di sodio ascorbato. II precipitato ottenuto viene filtrato, lavato con acqua e seccato a 40°C sotto vuoto. Per ricristallizzazione da etere etilico si ottengono 3,6 g di un prodotto di formula I in cui Y è -COCH3 ed X è 2-fluoro-fenile. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 260, 315 e 420 nm.
Esempio 27
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 4,3 g di 3-carbetossicicloesanaIdeide e 25 mi di acido acetico per 60' a temperatura ambiente. Si filtra lo zinco non reagito e si gocciola la soluzione in 500 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito. II precipitato ottenuto viene filtrato, lavato con acqua e seccato a 40°C sotto vuoto. Per ricristallizzazione da tere etilico si ottengono 5,8 g di un prodotto di formula I dove Y è -COCH3 ed X è 3-carbetossicicloesiIe. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 410 e 300 nm.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
625804
Esempio 28
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 4,6 g di 7-idrossi-citronellale e 25 mi di acido acetico per 60' a temperatura ambiente. Si filtra lo zinco non reagito, si gocciola la soluzione in 600 mi di acqua contenenti 10 g di sodio solfito e si filtra il precipitato ottenuto. Dopo un lavaggio con acqua il prodotto essiccato a 40°C sotto vuoto viene mantenuto in agitazione in etere etilico per 30' quindi filtrato ed essiccato. Si ottengono 6,2 g di un prodotto di formula I in cui Y è -COCH3 ed X è 2,6-dimetil-6-idrossi--eptile.
Esempio 29
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 3,5 mi di 2-etilbutanale e 25 mi di acido acetico per 30' a temperatura ambiente. Si filtra lo zinco, si versa la soluzione in 500 mi di acqua contenenti 15 g di sodio solfito ed 1 g di acido ascorbico. Si filtra il precipitato ottenuto, si lava con acqua, si secca a 40°C sotto vuoto. Si ricristallizza da etere etilico e si ottengono 3,8 g di un prodotto di formula I dove Y è -COCHj ed X è 3-pentile.
5 Esempio 30
8 g di 3-amino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono fatti reagire con 1 g di zinco, 15 mi di tetraidrofurano, 5 g di 2-carbossibenzaldeide e 30 mi di acido acetico a temperatura ambiente per 30'. Si filtra lo zinco non reagito e si io versa la soluzione in 300 mi di cloroformio. Si lava con acqua, si secca con sodio solfato e si evapora il solvente. Il residuo viene sciolto in 100 mi di benzene, addizionato di 0,500 g di biossido di manganese e mantenuto in agitazione per 15' a temperatura ambiente. Dopo filtrazione si estrae 15 la fase benzenica con soluzione di tampone fosfato a pH 7,5, si tratta la fase acquosa con acido ascorbico e quindi la si acidifica a pH 3 con acido cloridrico diluito. Si estrae la fase acquosa con diclorometano, si lava con acqua la fase organica, si secca con sodio solfato e si evapora il solvente. 20 Si ottengono 2,5 g di un prodotto di formula I in cui Y è -COCH3 ed X è 2-carbossifenile.
v
Claims (5)
- 6258042RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di composti di rifamicina aventi elevata attività antibiotica, di formulaCH,
- HO.OH OH OHNHCH30HNCH:(I)in cui:X è un radicale scelto dal gruppo costituito da idrogeno; carbossile; N,N dialchilamino; N,N arilalchilamino; alchile con meno di 10 atomi di C; cicloalchile con meno di 7 atomi di C; alchenile con meno di 4 atomi di C; cicloalchenile con meno di 7 atomi di C; arile con meno di 13 atomi di C; arilalchile con meno di 14 atomi di C; arilalchenile con meno di 11 atomi di C; un eterocicio a 5 e 6 membri contenenti meno di 5 eteroatomi scelti dal gruppo costituito da N,0,S; eterocicio a 5 e 6 membri condensato da un anello aromatico in cui I'eterociclo ha meno di tre eteroatomi scelti dal gruppo costituito da O, S; prodotti di sostituzione dei radicali sopra specificati con almeno un radicale da esso diverso e scelto dal gruppo comprendente oltre a tutti i radicali già qui sopra specificati alogeno, ossidrile, alcossile, nitro, amino, N,N alchilamino, N,N dialchilamino, formile, carbossile, carbalcossi, carbossialcossi, N,N dialchilamino-alcossi, acilossi, acetamido; e Y è -H o -COCHu, caratterizzato dal fatto che un composto di formulaOHNHNHNHCHa 0(in)in cui Y è -H o -COCH3viene fatto reagire in presenza di acido acetico e di un metallo scelto dal gruppo costituito da zinco e ferro con una aldeide di formulaX-CHO ove X è quale sopra definito.
- 2. Metodo per la preparazione di composti di rifamicina di formula (I) come definiti nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che un composto di formula (III), anch'esso come definito nella rivendicazione 1, viene fatto reagire in presenza di zinco ed acido acetico con un alogeno derivato di formulaX - CH2 - eai ove X ha il significato indicato nella rivendicazione I.
- 3. Metodo per la preparazione di composti di rifamicina di formula (I) come definiti nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che un composto di formula
- CH.NHNH0(IV)in cui Y è -H o -COCH;1 viene fatto reagire in un solvente scelto dal gruppo costituito da eteri ed idrocarburi aromatici con ammoniaca gassosa ed una aldeide di formulaX-CHOove X è quale definito nella rivendicazione 1.
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