Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ryfamycyny o silnym dzialaniu antybiotycznym. Nowe pochodne ryfamycyny sa objete wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru, grupe karboksylowa, alkilowa o mniej niz 10 atomach wegla, cykloalkilowa o mniej niz 7 atomach wegla, alkenyIowa o mniej niz 4 atomach wegla, cykloalkenyIowa o mniej niz 7 atomach wegla, aryIowa o mniej niz 13 atomach wegla, aryloal kilowa o mniej niz 14 atomach wegla, aryloalkenyIowa o mniej niz 11 atomach wegla, 5 lub 6 czlonowa grupe heterocykliczna zawierajaca mniej niz 5 heteroatomów takich jak N, O i S, 5 lub 6 czlonowa grupe heterocykliczna skondensowana z pierscieniem aromatycznym, w której pierscien heterocyklicz¬ ny zawiera mniej niz 3 heteroatomy takie jak O i S, produkty podstawienia wymienionych grup zawierajace co najmniej jeden podstawnik rózny od nich taki jak wymieniona poprzednio grupa, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, alkoksylowa, nitrowa, aminowa, N-alkiloaminowa, N,N-dwualkiloaminowa, formylowa, karboksy¬ lowa, karboal koksyIowa, karboksyal koksyIowa, N,N-dwualkiloaminoalkoksylowa, acyloksylowa, lub acetamido- wa, Y oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -COCH3, oraz 16,17,18,19-czterowodoropochodnych i 16,17,18,19,28,29- szesciowodoropochodnych tych zwiazków.Pochodne ryfamycyny, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, wykazuja silne dzialanie przeciwbakte- ryjne w stosunku do drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, szczególnie w stosunku do Mycobacte- rium Tuberculosis. Pochodne te sa proszkami o barwie od zólto-pomaranczowej do czerwono-fioletowej, rozpuszczalne w wiekszosci rozpuszczalników organicznych, takich jak rozpuszczalniki chlorowane, alkohole, estry, etery, a takze czesciowo rozpuszczalne w weglowodorach aromatycznych. Zwiazki o wzorze 1 sa zazwyczaj rozpuszczalne w wodnych roztworach o wartosci pH 7-7,8.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -COCH3, jego 16,17,18,19-czterowodoropochodna lub 16,17,18,19,28,29-szesciowo- doropochodna poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze X-CHO, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci kwasu octowego i metalu takiego jak cynk lub zelazo.Sposobem wedlug wynalazku pochodne ryfamycyny o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie takze na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, jego 16,17,18,19-czterowodoropochodnej lub 16,17,18,19,28,29-szesciowo-2 101 470 doropochodnej z chlorowcopochodna o wzorze X-CHa-chlorowiec, w którym X ma wyzej podane znaczenie, prowadzonej w obecnosci cynku i kwasu octowego.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach wykonania nie ograniczajacych jego zakresu.Przyklad I. 8g 3-amino-4- dezoksy4-iminoryfamycyny S rozpuszcza sie w mieszaninie 15 ml czterowodorofuranu, 5 ml aldehydu benzoesowego i 25 ml kwasu octowego, po czym dodaje 1 g cynku i otrzymany roztwór miesza w ciagu 10 minut. Nieprzereagowany cynk odsacza sie a przesacz wkrapJa do roztworu 20 g siarczynu sodowego w 300 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany prooukt krystalizuje sie z chloroformu, otrzymujac 6,5 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza -COCH$, a X o^ygza grupe fenylowa. Widmo NMR w COd3, przy zastosowaniu czterometylosilenu jako wzorca wewnetrznego, daje nastepujace wazniejsze piki o 5 w ppm: 0,81, 0,92,1,00,1,9,1,97, 2,14,2,26, 3,02,3,33,3,47,359,3,77,4,65,4,75,4,82,4,93,5,06,5f 16, 6,27, 6,22, 6,42, 6,58 i 7,31, oraz nierozdzielone sygnaly w zakresie 7,47 i 8,25. Widmo R w KBr wykazuje nastepujace wazniejsze piki: 3460, 3360, 3190, 2970, 2930, 2880, 2830, 1710,1670.1640,1600,1576,15F5 1528, 1480, 1410, 1370, 1320, 1255, 1242, 1215,1192,1160,1150 (zbocze), 112£ J95,1060,1050 (zbocza), 1020/976, 945, 920, 880, 798, 780 i 695 cm4. Elektronowe widmo absorpcji W metanolu daje piki przy 436,320 ora* 265 nm.Przykladll. 8g 3-amino-4- dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie w dagu 10 minut w temperaturze pokojowa) z 1 g cynku, 7 ml aldehydu 2-chiorobenzoesowego i 30 ml 96% kwasu octowego, Nadmiar cynku odsacza »e, a przesacz wkrapla przy energicznym mieszaniu do roztworu 20 g siarczynu sodowego w 300 m\ wody- Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w suszarce w temperaturze 40°& Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 100 ml ksylenu w temperaturze 80°C, saczy na goraco, a nastepnie p$ trzech godzinach tapzy ponownie w temperaturze pokojowej. Przesacz zateza sie do polowy objetosci i pozostawia do kry&aSzacgi w lodówce. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymanego osadu w piecu, otrzymuje *te 6,1 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCHj, a X oznacza grupe 2-chlorofenylowa.Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 435 nm (emo| * 41700)- Widmo IB w nujol u wykazuje nastepujace wazniejsze piki: 3375, 3225, 1730 (zbocze), 1715, 1685, 1640, 16G5. 1570,1555, 1530, 1315, 1255, 1235, 1210, 1165, 1100, 1045, 1015, 970,946, 920, 896, 880,820,796,780.725 oraz 685 cm4.Przyklad lii. 8g 3-amimo-4- dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 35°C z 3g idaza, 9 ml 2-formylotiofenu i 30 mi kwasu octowego. Nadmiar zelaza odsacza sie, a przesacz wkrapla przy mieszaniu do roztworu 20 g siarczynu sodowego w 300 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, a nastepnie krystalizuje z eteru izopropylowego, otrzymujac 5,1 o zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupa -COCH,, a X oznacza grupe 2-tienylowa. Widmo NMR w CDCI3, przy zastosowaniu czterometylosflanu jako wzorca wewnetrznego, daje nastepujace wazniejsze pik' oS w ppm: 0,87, 1,00, 1,10, 1,20, 1,87.1.98,2,12, 2,27, 3,02, 6,22, 6,42, 6,61, 8,81, 12,50, 12,76 oraz 13,95. Cztery ostatnie piki znikaja w obecnosci ciezkiej wody. Widmo IR w KBr wykazuje nastepujace wazniejsze piki: 3500, 3460, 3350, 3180, 3120, 2970. 2930, 2880, 2830, 1715, 1670, 1640, 1600, 1560, 1525, 1480, 1460, 1410, 1370, 1315, 1255, 1240, 1230.1210, 1185, 1165, 1145, 1125 (zbocze), 1100, 1050, 1018,973,942,900,875, 850, 830, 798, 755, 742, 722 oraz 698 cm"1. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 440 i 322 nm oraz zbocze przy 335 nm.Analogicznie, poddajac reakcji 3-amino-4- dezoksy-4-imino- 25-dezacetyloryfamycyne 8 otrzymuje sie odpowiednia 25-dezacetylopochodna zwiazku otrzymanego w tym przykladzie.Przyklad IV. 8 g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w temperaturze 45° C, w ciagu minut z 1 g cynku, 15 ml dioksanu, 25 ml 96% kwasu octowego i 1,5 g trioksanu. Nadmiar cynku odsacza sie, przesacz wlewa do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 400 ml wody i odsacza wytracony osad. Po wysuszeniu otrzymanego produktu w temperaturze 40°C, krystalizuje sie go z metanolu, otrzymujac 3,6 g zwiazku o wzcze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza atom wodoru. Elektronowe widmo absorpcji w metan^'u daje piki przy 410 nm te. = 15400) oraz przy 300 nm (e . = 24400). moi moi Przyklad V. 8 g 3«amino-4-dezoksy- 4-iminoryfamycyny S miesza w temperaturze pokojowej w ciagu minut z 1 g cynku, roztworem 6g heliotropiny w 10 ml izopropanolu i 25 ml kwasu octowego. Nadmiar cynku odsacza sie, a przesacz wlewa do roztworu 18 g siarczynu sodowego w 300 mi wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymany produkt krystalizuje sie z chloroformu, otrzymujac 4,9 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza rodnik 3,4-metylenodwuoksyfenylowy. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 435 nm101 470 3 (e . « 12900), 320 nm (e . * 41900) oraz przy 225 nm (emnl = 42400). moi moi moi Podobnie, poddajac reakcji 3-amino-4-dezoksy-4-imino-16,17,18,19,28,29 szesciowodoro-25-dezacetylo ryfamycyne S, otrzymuje sie 25-dezacetylo-16,17,18,19,28,29- szesciowodoropochodna zwiazku otrzymywane¬ go w tym przykladzie.Przyklad VI. 8 g 3-amino-4- dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 10 minut 1 g cynku, ml czterowodorofuranu, 30 ml kwasu octowego i 5,3 ml heptanalu. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wkrapla do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 350 ml wody. Produkt wysuszony pod zmiejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C krystalizuje sie z eteru etylowego. Otrzymuje sie 3,5 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza gi*upe -COCH3, a X oznacza rodnik 1-heksylowy. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 228,304 oraz 415 nm.Przyklad VII. 8g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 30 minut z 1 g cynku, 5 ml aldehydu cykloheksylomrówkowego, 30 ml kwasu octowego i 15 ml czterohydrofuranu. Nieprzerea¬ gowany cynk odsacza sie, a przesacz wlewa do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 600 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C, a nastepnie przeprowadza w zawiesine w 100 ml eteru etylowego. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut, odsacza eter etylowy, s otrzymany osad rozpuszcza sie w 70 ml metanolu, Do roztworu dodaje sie 0,5 g askorbinianu sodowego, doprowadza pH do wartosci 7,2 za pomoca 1% roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie wytraca sie produkt w 300 ml wody. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 6g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe cykloheksylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 300 i 415 nm.Przy klad VIII. 8g 3-amino-4* dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 10 minut z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 5 ml aldehydu nikotynowego i 30 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie a przesacz wkrapla do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Osad traktuje sie acetonem, oddziela nierozpuszczalna pozostalosc, a nastepnie odparowuje z roztworu rozpuszczalnik. Otrzyma- na pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 100 ml benzenu i saczy po kilku godzinach w temperaturze 10°C.Nastepnie odparowuje sie prawie calkowicie benzen, a otrzymana pozostalosc rozciencza sie eterem naftowym.Po kilku minutach roztwór saczy sie, otrzymujac 2,5 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 3-pirydylowa.Przyklad IX. 8g 3-amjno4- dezoksy-4-iminoryfamycyny S ogrzewa sie zl 1g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 6,6 g aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego i 30 ml kwasu octowego w temperaturze 50°C w ciagu 20 minut. Mieszanine poreakcyjna saczy sie, a otrzymany przesacz wkrapla do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 400 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C Nastepnie osad rozpuszcza sie w jak najmniejszej objetosci metanolu, do roztworu dodaje 200 ml eteru etylowego i calosc ekstrahuje roztworem buforu fosforanowego o wartosci pH 7,5.Warstwe wodna zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH 4 i ekstrahuje chloroformem. Po odparowaniu rozpuszczalnika, produkt reakcji krystalizuje sie z ksylenu. Otrzymuje sie 2,7 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 3,4,5-trójmetoksyfenylowa.Przyklad X. 8 g 3-amlno4- dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie z 1 g cynku, 15 ml czterowodo¬ rofuranu, 5g 2-formylotianaftalenu i 25 ml kwasu octowego w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut.Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wkrapla do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 600 ml wody.Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Nastepnie produkt reakcji rozpuszcza sie w eterze etylowym i ekstrahuje buforem fosforanowym o wartosci pH 7,5. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 3, po czym ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie, suszy i odparowuje z niej rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc krystalizuje sie cykloheksanu, otrzymujac 3,2 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH$, a X oznacza grupe 2-tianaftylowa.Elektronowa widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 330,345 oraz 445 nm.Przyklad XI. 8 g 3-amino-4 dorofuranu, 4,5 g aldehydu 2-fluoro-6- chlorobenzoesowego i 25 ml kwasu octowego w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wkrapla do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Nastepnie przeprowadza sie ekstrakcje ciagla eterem etylowym, po czym roztwór eterowy przemywa sie buforem fosforowym o wartosci pH 7,5. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 3 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje z niej rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 3,5 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, 8 X oznacza grupe 2-f!uoro-6- chlorofenylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 312 i 425 nm.4 101 470 Przyklad XII. 8g 3-amino4- dezoksy4-iminoryfamycyny S miesza sie z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 5 g kwasu 2-formyIofenoksyoctowego i 25 ml kwasu octowego w temperaturze pokojowej w ciagu 20 minut. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wprowadza do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w acetonie, odsacza nierozpuszczalna pozostalosc, po czym przesacz rozciencza sie 200 ml eteru etylowego. Calosc saczy sie ponownie i odparowuje mieszanine rozpuszczalników. Otrzymuje sie 3g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe kwasu 2-fenoksyoctowego.Przyklad XIII. 8g 3-amino-4- dezoksy-4-iminoryfaóycyny S miesza sie z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 3,5 g 2-metylo-4- formylotiazolu i 25 ml kwasu octowego w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut Mieszanine poreakcyjna saczy sie i rozciencza 300 ml eteru etylowego. Wytracony osad rozpuszcza sie w 100 ml kwasu octowego i wytraca ponownie 300 ml wody. Po odsaczeniu, produkt reakcji przemywa sie woda i suszy. Otrzymuje sie 4,5 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 2-metylo-4- tiazolilowa. Elektronowe widmo absorpcji w me' molu daje piki przy 3U"; 435 nm.Przyklad XIV. 8 g 3-amino-4- dezoksy-4- imino-25-dezacetyt^ yfamycyny S miesza sie z 1 g cynku, ml aldehydu krotonowego i 35 ml kwasu octowego w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut.Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wlewa do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 500 ml wody.Wytracony osad odsacza sie i przemywa woda. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C, surowy produkt rozpuszcza sie w metanolu, rozciencza buforem fosforanowym o wartosci pH 7,5, a nastepnie ekstrahuje benzenem. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 2,5 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego, odsacza wytracony osad i przemywa woda. Otrzymuje sie 37 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru a X oznacza grupe propen-1-ylowa-1. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 307, 375 oraz 425 nnri.Przyklad XV. 8g 4-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie z 1g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 3,5 ml 3-formylocykloheksenu aldehydu 3-cykloheksenylowego i 25 ml kwasu octowego w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wlewa do roztworu g siarczynu sodowego w 700 ml wody, po czym odsacza wytracony produkt. Postepujac dalej sposobem opisanym w przykladzie VII otrzymuje sie 3,3 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 3-cykloheksenylowa. Elektronowe widmo absorpcji daje piki przy 307 i 417 nm.Przyklad CVI. 8g 3-amino-4- dezoksy4-iminoryfamycyny S miesza sie z Ig cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 5 ml aldehydu salicylowego i 25 ml kwasu octowego w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje sie 200 ml chloroformu, odsacza nieprzereagowany cynk, a nastepnie przemywa warstwe chloroformowa wodnym roztworem siarczynu sodowego i woda. Roztwór chloroformowy suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 3,6 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 2-hydroksyfenylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 333 i 435 nm.Przyklad XVII. 8g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 5 g 1-fenylo-5- formylotetrazolu i 25 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wkrapla do 500 ml eteru etylowego. Otrzymany osad rozpuszcza sie w 500 ml octanu etylu a powstaly roztwór ekstrahuje buforem fosforanowym o wartosci pH 7,5.Nastepnie warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 3 i ekstrahuje ponownie chloroformem. Po przemyciu woda chloroformowy roztwór produktu suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 2,7 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH*, a X oznacza grupe 1*fenylotetrazolilowa-6.Przyklad XVI 11. 8 g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut z 1g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 8 ml aldehydu cynamonowego i 30 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wkrapla do roztworu 30 g siarczynu sodowego w 500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, i suszy w suszarce w temperaturze 40°C Nastepna osad rozpuszcza sie w jak najmniejszej objetosci metyloizobutyloketonu i wytraca eterem naftowym. Ko odsaczeniu otrzymuje sie 9g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH$, a X oznacza grupe 0-styrylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 325,350 i 437 nm.Przyklad XIX. 8g 3^amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie wciagu 2 godzin w temperaturze 60°C z 1 g cynku, 50 ml sulfotlenku dwumetylowego, 3,5 ml bromku benzylu i 20 ml kwasu octowego. Mieszanine poreakcyjna wlewa sie do mieszaniny 400 ml eteru etylowego i 100 ml metanolu. Calosc przemywa sie woda, a nastepnie buforem fosforanowym o wartosci pH 7,5. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 3, po czym ponownie ekstrahuje eterem etylowym. Rozpuszczalnik odparowuje sie i krystalizuje101 470 5 pozostalosc z chloroformem. Otrzymuje sie 1,2 g zwiazku identycznego ze zwiazkiem otrzymanym w przykla¬ dzie I.Przyklad XX. 8 g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S poddaje sie reakcji z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 3g jednowodzianu kwasu glioksalowego i 25 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sier a przesacz wlewa do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C Nastepnie produkt krystalizuje sie z eteru etylowego. Otrzymuje sie 1,8 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH*, a X oznacza grupe •COOH.Przyklad XXI. 8g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 70°C z 1 g cynku, 25 ml dioksanu, 5g aldehydu p-nitrobenzoesowego i 35 ml kwasu octowego.Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wkrapla do roztworu 15 g siarczynu sodowego I 2 g askorbinianu sodowego w 300 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C, po czym krystalizuje z ksylenu. Otrzymuje sie 3,9 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 4-nitrofenylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 315,370 i 460 nm. « Podobnie, poddajac reakcji 3-amino-4- dezoksy-4* imino-16,17,18,19- czterowodororyfamycyne S, otrzy¬ muje sie odpowiednia 16,17,18,19- czterowodoropochodna zwiazku otrzymanego w tym przykladzie.Przy kl,ad XXII. 8g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°C z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 3 ml 2-formylo-5- metylofuranu (aldehydu -metylo-2- furylowego) i 25 ml cynku. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wlewa do roztworu 15 g siarczynu sodowego I 2g askorbinianu sodowego w 600 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, suszy pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie rozpuszcza w 100 ml metanolu. Otrzymany roztwór rozciencza sie 400 ml eteru etylowego, po czym calosc ekstrahuje sie buforem fosforanowym o wartosci pH 7,5. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 3 i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i czesciowo odparowuje rozpuszczalnik. Produkt reakcji wytraca sie eterem naftowym.Otrzymuje sie 4,8 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe -metylofurylowa-2.Przy kl.ad XXIII. 8g 3-amino-4- dezoksy<4- iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°C z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 3,2 ml 2-metylobutanalu i 25 ml kwasu octowego.Nieprzereagowany cynk odsaczacie, a przesacz wlewa do 400 ml eteru etylowego i otrzymana mieszanine ekstrahuje sie buforem fosforanowym o wartosci pH 7,5. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 3 i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik, a otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z eteru etylowego. Otrzymuje sie 3,3 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH», a X oznacza grupe 2-butylowa.Przyklad XXIV. 8 g 3-amino~4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 4,5 ml aldehydu 4-izopropylebenzoesowego i 25 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wlewa do roztworu 15 g siarczynu sodowego i 0,5 g askorbinianu sodowego w 500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C Nastepnie produkt reakcji krystalizuje sie z mieszaniny ksylen-cykloheksan 1 :1. Otrzymuje sie 2,9 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 4-fzopropylofenylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 315 i 425 nm.Przyklad XXV. 8g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 10 minut z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 3,5 g aldehydu 2-fIuorobenzoesowego i 25 ml kwasu octowego. Nieprzereago¬ wany cynk odsacza sie, a przesacz wlewa do roztworu 15 g siarczynu sodowego i 1 g askorbinianu sodowego w 500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Po krystalizacji z eteru etylowego, otrzymuje sie 3,6 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 2-fluorofenylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 260, 315 i 420 nm.Przyklad XXVI. 8 g 3-amino-4- dezoksy4- iminoryfamycyny S miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 4,3 g aldehydu 3-karboetoksycykloheksylomrówko- wego i 25 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wkrapla sie do roztworu 15 g siarczynu sodowego w 500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C Po krystalizacji z eteru etylowego, otrzymuje sie 5,8 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3l a X oznacza grupe 3-karboetoksycykloheksylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 470 i 300 nm.6 101 470 Przyklad XXVII. 8g 3-amino-4-dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 4,6 g 7-hydroksycytronellalu i 25 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wkrapla sie do roztworu 10 g siarczynu sodowego w 600 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C, po czym miesza w ciagu 30 minut w eterze etylowym* Nastepnie osad odsacza sie i suszy.Otrzymuje sie 6,2 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 2^-dwumetylo-6-hydroksyheptyIowa.Przyklad XXVIII. 8g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyny S miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej z Ig cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 3,5 ml 2 ^ty IobutanaIu i 25 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wtewc do roztworu 15 g siarczynu sodowego i 1 g kwasu askorbinowego w 500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C Otrzymany osad krystalizuje sie z eteru etylowego. Otrzymuje sie 3,3 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH*, a X oznacza grupe 3-pentylowa.Przyklad XXIX. 8g 3-amino-4- dezoksy-4- iminoryfamycyr*' S miesza sie w ciagu 36 minui w temperaturze pokojowej z 1 g cynku, 15 ml czterowodorofuranu, 5 g ai H'«/du 2-karboksybenzoesowego i 30 mi kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wlewa do 300 ml chloroformu. Calosc przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml benzenu, dodaje do tego roztworu 0300 g dwutlenku manganu i miesza w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine saczy sie, roztwór benzenowy ekstrahuje sie buforem fosforanowym o wartosci pH 7,5. po czym warstwe wodna traktuje sie kwasem askorbinowym i nastepnie zakwasza ja do wartosci pH 3 za pomoca rozcienczonego roztworu kwasu solnego. Z kolei warstwe wodna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, a otrzymana warstwe organiczna przemywa woda, suszy siarczanem sodowym I odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 2,5 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X oznacza grupe 2-karboksyfenylowa. PL PL PL PL PL PL PL PL PL