Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A2-cefalosporanowego z estru kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A3-cefalosporanowego lub soli tego estru.Poszukiwania nowych antybiotyków z grupy cefalosporyn prowadzone sa miedzy innymi w kierunku wytwarzania pochodnych, w których modyfikacjom poddaje sie grupe znajdujaca sie w pozycji 3 cefalosporyny.Wiekszosc metod modyfikacji cefalosporyn polega na wymianie grupy acetoksylowej w pozycji 3 naturalnych cefalosporyn lub na podstawieniu atomu chlorowca do grupy metylowej dezacetoksycefalosporyn, a nastepnie jego wymianie na inne podstawniki. Ze wzgledu na latwa dostepnosc 3-dezacetoksycefalosporyn, przy wysokich stosunkowo kosztach wytwarzania naturalnych 3-acetoksycefalosporyn, metoda polegajaca na podstawieniu grupy metylowej w 3-dezacetoksycefalosporynach jest ze wzgledów ekonomicznych bardziej celowa.Ze wzgledu na chemiczny charakter dezacetoksycefalosporyn, podstawienie grupy metylowej w pozycji 3 przebiega zgodnie z mechanizmem wolnorodnikowego chlorowcowania ugrupowania alkilowego. Poniewaz w pochodnych 3-dezacetoksy-A3-cefalosporyn istnieja dwie pozycje allilowe, reakcja w tym przypadku nie daje zadowalajacych rezultatów. W celu uzyskania podstawienia w grupie metylowej w pozycji 3 stosuje sie 1 -tlenki 3-dezacetoksy-A3-cefalosporyn, w których pozycja allilowa przy weglu 2 staje sie nieaktywna i podstawienie zachodzi wylacznie przy weglu 3. Droga dogodniejsza prowadzaca do pochodnych podstawionych przy weglu 3 jest stosowanie jako substratu pochodnych 3-dezacetoksy-A2 -cefalosporyn i nastepnie izomeryzacja otrzymanych pochodnych A2 -cefalosporanowych do biologicznie czynnych pochodnych A3 -cefalosporanowych.? Dotychczas znane sposoby otrzymywania A2-cefalosporyn polegaja na izomeryzacji pochodnych A3 przeprowadzanej, na przyklad, na drodze alkalicznej hydrolizy estrów A3-cefalosporyn lub alkalicznej izomeryzacji podwójnego wiazania bez hydrolizy grupy estrowe; Hydroliza estru w srodowisku alkalicznym prowadzi wprawdzie do uzyskania prawie czystego izomeru A2 pochodnej kwasu 3-dezacetoksycefalosporanowe¬ go, jednak wydajnosc tej reakcji w przypadku stosowania jako substratu estru kwasu 7-am ino-3-dezacetoksy-A3- cefalosporanowego jest niewielka i wynosi okolo 30—40%. W drugim przypadku izomeryzacja bez naruszenia2 94 398 grupy estrowej prowadzi do uzyskania mieszaniny izomerów A2 i A3 w stosunku 3 :7 (H. H. Morin i wspólpra¬ cownicy, J. Am. Chem. Soc. 91, 1401, 1969 r.).Nieoczekiwanie okazalo sie, ze redukcja i izomeryzacja w srodowisku alkalicznym estru 2,2,2-trójchloro- etylowego kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A3-cefalosporanowego lub jego soli z kwasem p-toluenosulfonowym za pomoca dwutioninu sodowego lub potasowego prowadzi do uzyskania kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A2-cefalo- sporanowego izomerycznie zupelnie czystego i z duza wydajnoscia, wynoszaca okolo 70—80%.Sposobem wedlug wynalazku ester 2,2,2-trpjchloroetylowy kwasu 7-amino-3 nowego lub jego sól addycyjna z kwasem poddaje sie redukcji i izomeryzacji za pomoca dwutioninu metalu alkalicznego, w srodowisku alkalicznym, w roztworze wodno-organicznym, po czym mieszanine reakcyjna zakwasza sie do wartosci pH okolo 3,7 i produkt koncowy wyodrebnia sie w znany sposób w postaci kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A2-cefalosporanowego w postaci krystalicznej ~ Reakcje przeprowadza sie w polarnych rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie mieszajacych sie z woda, takich jak acetonitryl, metanol, etanol i innych oraz w ich mieszaninach z woda. Temperatura reakcji nie jest wprawdzie wielkoscia krytyczna, jednak ze wzgledu na to, ze reakcja przebiega stosunkowo szybko, korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze pokojowej.Ilosc uzytego dwutioninu nie ma zasadniczego znaczenia dla przebiegu procesu wedlug wynalazku. Zwykle stosuje sie jednak co najmniej 1 mol dwutioninu na 1 mol estru uzytego, korzystnie 3—6 moli dwutioninu na mol estru, gdyz nadmiar dwutioninu jest pozadany w celu przeprowadzenia reakcji do konca.Czas reakcji jest zalezny oczywiscie od wielu parametrów, takich jak temperatura, szybkosc dodawania dwutioninu, wartosci pH i innych, jednak najczesciej reakcja zakonczona jest w ciagu od kilku do kilkunastu minut od chwili zakonczenia dodawania roztworu dwutioninu. Korzystnie jest dodawac roztwór dwutioninu jak najszybciej zwracajac jedynie uwage, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej zbyt szybko nie wzrastala, co moze rzutowac na czystosc produktu oraz stwarzac niebezpieczenstwo miejscowych przegrzan mieszaniny.Oczywiste jest, ze wynalazek moze byc stosowany do wytwarzania izomerów A2 cefalosporyn, w których grupa aminowa w pozycji 7 jest podstawiona grupa acylowa lub inna grupa ogólnie stosowana do ochrony grup aminowych.Przyklad I. Do roztworu 11 g (20 mmoli) soli p-toluenosulfonowej estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A3-cefalosporanowego w 100 ml wody i 100 ml acetonitrylu dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej i po uprzednim doprowadzeniu pH roztworu do wartosci 7,5, roztwór 10 g (60 mmoli) dwutioninu sodowego w 90 ml 1 n wodorotlenku sodowego. Roztwór dwutioninu dodaje sie z taka szybkoscia, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla 30—35°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie dodatkowo w ciagu okolo 5 minut i doprowadza pH roztworu do wartosci 3,7—3,8 za pomoca 6 n kwasu solnego. Mieszanine schladza sie do temperatury okolo 0°C i pozostawia wciagu 2 godzin do krystali¬ zacji. Wydzielony osad odsacza sie, przemywa woda, acetonitrylem i acetonem, a nastepnie suszy uzyskujac 3,5 g (81%) kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A2-cefalosporanowego. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego: 2,1 (3H,s,CH3); 5,09 (1H,s,CH COOH); 5,2-5,4 (1H,d,C-6); 5,6-5,8 (1H,m,C-7); 6,08 (1H,s,C-2) ppm. Widmo w podczerwieni wykazuje istnienie sygnalu pochodzacego od ugrupowania jCMaktamowego przy 1760 cm"1.Przyklad II. Dla porównania przeprowadzono hydrolize alkaliczna, estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A3-cefalosporanowego za pomoca 1 n roztworu wodorotlenku sodowego, bez uzycia dwutioninu sodowego. Do reakcji uzyto 4,4 g soli p-toluenosulfonowej estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A3-cefalosporanowego w 60 ml mieszaniny wody i acetonitrylu w stosunku 1 :1 i po doprowadzaniu pH mieszaniny do wartosci 7,5 dodano 40 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego.Warunki reakcji, czas i sposób wydzielania produktu zachowano jak w przypadku, gdy stosowano dwutionin sodu. Uzyskuje sie 0,65 g (38%) pozadanego izomeru A2-kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego.Przyklad III. Powtórzono postepowanie z przykladu I, stosujac w miejsce acetonitrylu 100 ml etanolu. Po zakonczeniu reakcji i doprowadzeniu pH do wartosci 3,7 mieszanine zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem w celu odparowania etanolu i dodano nastepnie 100 ml acetonitrylu. Po krystalizacji w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin uzyskano 3,0 g (70%) kwasu 7-amino-3-dezacetoksy-A2-cefalosporanowego. PL