JPS591718B2 - ポリエンマクロライド−トリメチルアンモニウム誘導体の無機塩 - Google Patents
ポリエンマクロライド−トリメチルアンモニウム誘導体の無機塩Info
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- JPS591718B2 JPS591718B2 JP54091446A JP9144679A JPS591718B2 JP S591718 B2 JPS591718 B2 JP S591718B2 JP 54091446 A JP54091446 A JP 54091446A JP 9144679 A JP9144679 A JP 9144679A JP S591718 B2 JPS591718 B2 JP S591718B2
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- polyene macrolide
- inorganic salt
- trimethylammonium
- sulfate
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はポリエンマクロライドートリメチルアンモニウ
ム誘導体の無機塩、更に詳記すれば一般式：（式中、Ｒ
はナイスタチン、ポリフアンギン、アンホテリシンＢ
カンジシジン ピマリシン ト）））リコマイシン、レ
ポリン、リモシジン、マイコヘプチン、カンジジン、オ
ウレオフエイシン汲びペリマイシンからなる群から選ば
れたポリエンマクロライドの残部を表わし、ｎは０また
は１を表わしそしてＸはメチルサルフエート、サルフエ
ート、クロライド及びホスフエートからなる群から選ば
れる無機塩のアニオンを表わす。
ム誘導体の無機塩、更に詳記すれば一般式：（式中、Ｒ
はナイスタチン、ポリフアンギン、アンホテリシンＢ
カンジシジン ピマリシン ト）））リコマイシン、レ
ポリン、リモシジン、マイコヘプチン、カンジジン、オ
ウレオフエイシン汲びペリマイシンからなる群から選ば
れたポリエンマクロライドの残部を表わし、ｎは０また
は１を表わしそしてＸはメチルサルフエート、サルフエ
ート、クロライド及びホスフエートからなる群から選ば
れる無機塩のアニオンを表わす。
）で表わされるポリエンマクロライドートリメチルアン
モニウム誘導体の無機塩およびその製造方法に関する。
ポリエンマクロライド抗生物質はヒトおよび動物の菌感
染症の治療に、また各種物質の菌夾雑の防止もしくは除
去に広く用いられている。また、母体のポリエンマクロ
ライドよりもある点で望ましい性質を有するポリエンマ
クロライドの誘導体についても多くの誘導体が知られて
いる。
モニウム誘導体の無機塩およびその製造方法に関する。
ポリエンマクロライド抗生物質はヒトおよび動物の菌感
染症の治療に、また各種物質の菌夾雑の防止もしくは除
去に広く用いられている。また、母体のポリエンマクロ
ライドよりもある点で望ましい性質を有するポリエンマ
クロライドの誘導体についても多くの誘導体が知られて
いる。
たとえば、アンホテリシンＢ（ＡｍｐｈＯｔｅｒｉｃｉ
ｎＢ）とデオキシコール酸ナトリウムとの複合物、ポリ
エンマクロライドのＮ〜アシル誘導体〔米国特許第３２
４４５７０号（１９６６）〕、ポリエンマクロライドメ
チルエステルの塩酸塩〔ＭｅｃｈｌｌｎｓｋｉＷ．．Ｓ
ｃｈａｆｆｎｅｒＣ．Ｐ．：Ｊ．ＡｎｔｉｂｌＯｔ．？
互、２５６（１９６４）〕、カンジジン（Ｃａｎｄｉｄ
ｉｎ）とホルムアルデヒドの縮合生成物（フランス特許
第４１２７２号、ローン・プーラン）、ポリエンマクロ
ライドと過ヨウ素酸処理酸化ポリサッカラードとの反応
生成物（ペルキー特許第６２０６１９号）およびポリエ
ンマクロライドのＮ−グリコシル誘導体（ペルキー特許
第７８７５３１号）等が知られている。
ｎＢ）とデオキシコール酸ナトリウムとの複合物、ポリ
エンマクロライドのＮ〜アシル誘導体〔米国特許第３２
４４５７０号（１９６６）〕、ポリエンマクロライドメ
チルエステルの塩酸塩〔ＭｅｃｈｌｌｎｓｋｉＷ．．Ｓ
ｃｈａｆｆｎｅｒＣ．Ｐ．：Ｊ．ＡｎｔｉｂｌＯｔ．？
互、２５６（１９６４）〕、カンジジン（Ｃａｎｄｉｄ
ｉｎ）とホルムアルデヒドの縮合生成物（フランス特許
第４１２７２号、ローン・プーラン）、ポリエンマクロ
ライドと過ヨウ素酸処理酸化ポリサッカラードとの反応
生成物（ペルキー特許第６２０６１９号）およびポリエ
ンマクロライドのＮ−グリコシル誘導体（ペルキー特許
第７８７５３１号）等が知られている。
しかしながら上述の誘導体には他の望ましくない性質が
ある。たとえば、Ｎ−アシルポリエンマクロライドの抗
菌活性は有意に低く、またこの種の抗生物質のメチルエ
スデルはかなり不安定である。最近、アンホテリシンＢ
１ナイスタチン （１１ｙＳｔａｔｉｎ）およびマイコヘプチン（Ｍｙｃ
Ｏｈｅｐｔｉｎ）のＮ−Ｎ・Ｎ−トリメチル誘導体につ
いても報告されている（ドイツ特許公告第２７０６１５
６号）。
ある。たとえば、Ｎ−アシルポリエンマクロライドの抗
菌活性は有意に低く、またこの種の抗生物質のメチルエ
スデルはかなり不安定である。最近、アンホテリシンＢ
１ナイスタチン （１１ｙＳｔａｔｉｎ）およびマイコヘプチン（Ｍｙｃ
Ｏｈｅｐｔｉｎ）のＮ−Ｎ・Ｎ−トリメチル誘導体につ
いても報告されている（ドイツ特許公告第２７０６１５
６号）。
しかしながら、これらの構造は明確にされていない。請
求されている物質は水に不溶性であり、直接溶液として
応用することは不可能である。本発明は上述のように、
ポリエンマクロライドートリメチルアンモニウム誘導体
の無機塩、とくに一般式（式中、Ｒはナイスタチン、ポ
リフアンギン、アンホテリシンＢ１カンジシジン、ピマ
リシン、トリコマイシン、レポリン、リモシジン、マイ
コヘプチン、カンジジン、オウレオフエイシン及びペリ
マイシンからなる群から選ばれたポリエンマクロライド
の残部を表わし、ｎは０または１を表わしそしてＸはメ
チルサルフエート、サルフエート、クロライド及びホス
フエートからなる群から選ばれる無機塩のアニオンを表
わす。
求されている物質は水に不溶性であり、直接溶液として
応用することは不可能である。本発明は上述のように、
ポリエンマクロライドートリメチルアンモニウム誘導体
の無機塩、とくに一般式（式中、Ｒはナイスタチン、ポ
リフアンギン、アンホテリシンＢ１カンジシジン、ピマ
リシン、トリコマイシン、レポリン、リモシジン、マイ
コヘプチン、カンジジン、オウレオフエイシン及びペリ
マイシンからなる群から選ばれたポリエンマクロライド
の残部を表わし、ｎは０または１を表わしそしてＸはメ
チルサルフエート、サルフエート、クロライド及びホス
フエートからなる群から選ばれる無機塩のアニオンを表
わす。
）で示されるポリエンマクロライドートリメチルアンモ
ニウム誘導体の無機塩よりなる抗生物質を提供する。本
発明のポリエンマクロライドートリメチルアンモニウム
誘導体の無機塩、即ち一般式（式中、Ｒはナイスタチン
、ポリフアンギン、アンホテリシンＢ、カンジシジン、
ピマリシン、トリコマイシン、レポリン、リモシジン、
マイコヘプチン、カンジジン、オウレオフエイシン及び
ペリマイシンからなる群から選ばれたポリエンマクロラ
イドの残部を表わし、ｎはＯまたは１を表わしそしてＸ
はメチルサルフエート、サルフエート、クロライド及び
ホスフエートからなる群から選ばれる無機塩のアニオン
を表わす。
ニウム誘導体の無機塩よりなる抗生物質を提供する。本
発明のポリエンマクロライドートリメチルアンモニウム
誘導体の無機塩、即ち一般式（式中、Ｒはナイスタチン
、ポリフアンギン、アンホテリシンＢ、カンジシジン、
ピマリシン、トリコマイシン、レポリン、リモシジン、
マイコヘプチン、カンジジン、オウレオフエイシン及び
ペリマイシンからなる群から選ばれたポリエンマクロラ
イドの残部を表わし、ｎはＯまたは１を表わしそしてＸ
はメチルサルフエート、サルフエート、クロライド及び
ホスフエートからなる群から選ばれる無機塩のアニオン
を表わす。
）で示されるポリエンマクロライドートリメチルアンモ
ニウム誘導体の無機塩よりなる抗生物質は、ポリエンマ
クロライドを有機溶媒または溶媒混合物中、中和剤の存
在下にジメチルサルフエートと、室温において攪拌しな
がら、反応が完結するまで反応させることにより製造で
きる。エチルエーテルを加えて粗生成物を沈殿させ、ブ
タノールに溶解し、有機溶媒相を水洗し、減圧下に濃縮
する。エチルエーテルを加えると、Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメ
チルポリエンマクロライドメチルエステルのメチルサル
フエートである一般式Ａ（ｎ＝１）の生成物またはＮ−
Ｎ−Ｎ−トリメチルポリエンマクロライドのメチルサル
フエートである一般式Ａ（ｎ−０）の生成物が沈殿する
。
ニウム誘導体の無機塩よりなる抗生物質は、ポリエンマ
クロライドを有機溶媒または溶媒混合物中、中和剤の存
在下にジメチルサルフエートと、室温において攪拌しな
がら、反応が完結するまで反応させることにより製造で
きる。エチルエーテルを加えて粗生成物を沈殿させ、ブ
タノールに溶解し、有機溶媒相を水洗し、減圧下に濃縮
する。エチルエーテルを加えると、Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメ
チルポリエンマクロライドメチルエステルのメチルサル
フエートである一般式Ａ（ｎ＝１）の生成物またはＮ−
Ｎ−Ｎ−トリメチルポリエンマクロライドのメチルサル
フエートである一般式Ａ（ｎ−０）の生成物が沈殿する
。
このようにして得られた化合物から、公知の方法によつ
てメチルサルフエート以外の他の本発明の無機塩に変換
することができる。
てメチルサルフエート以外の他の本発明の無機塩に変換
することができる。
使用できるポリエンマクロライドは、ナイスタチン、ポ
リフアンギン（ＰＯｌｉｆｕｎｇｉｎ）、アンホテリシ
ンＢ１カンジシジン（Ｃａｎｄｉｃｉｄｉｎ）、ピマリ
シン（Ｐｉｍａｒｉｃｉｎ）、トリコマイシン（Ｔｒｉ
ｃｈＯｍｙｃｉｎ）、レポリン（１ｅｖ０ｒｉｎ）、リ
モシジン（ＲｉｍＯｃｉｄｉｎ）、カンジジン、オウレ
オフエイシン（ＡｕｒｅＯｆａｃｉｎ）、ペリマイシン
（Ｐｅｒｉｍｙｃｉｎ）、マイコヘプチンである。
リフアンギン（ＰＯｌｉｆｕｎｇｉｎ）、アンホテリシ
ンＢ１カンジシジン（Ｃａｎｄｉｃｉｄｉｎ）、ピマリ
シン（Ｐｉｍａｒｉｃｉｎ）、トリコマイシン（Ｔｒｉ
ｃｈＯｍｙｃｉｎ）、レポリン（１ｅｖ０ｒｉｎ）、リ
モシジン（ＲｉｍＯｃｉｄｉｎ）、カンジジン、オウレ
オフエイシン（ＡｕｒｅＯｆａｃｉｎ）、ペリマイシン
（Ｐｅｒｉｍｙｃｉｎ）、マイコヘプチンである。
使用できる有機溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドおよび炭素鎖
Ｃ１ないしＣ５の脂肪族アルコールである。中和剤とし
ては炭酸水素ナトリウムを使用できる。
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドおよび炭素鎖
Ｃ１ないしＣ５の脂肪族アルコールである。中和剤とし
ては炭酸水素ナトリウムを使用できる。
芳香族アミノ基を有するポリエンマクロライドでは、こ
の基は１または２個のメチル基で置換される。
の基は１または２個のメチル基で置換される。
この種の抗生物質としては、レポリン、カンジシジン、
−５トリコマイシン、オウレオフエイシン、ペリマイシ
ンがある。本発明において用いられる反応条件は温和で
、抗生物質を分解させることはないことが明らかにされ
ている。
−５トリコマイシン、オウレオフエイシン、ペリマイシ
ンがある。本発明において用いられる反応条件は温和で
、抗生物質を分解させることはないことが明らかにされ
ている。
文献公知の条件でポリエンマクロライドをジメチルサル
フエートにより処理するとマクロラード環の開裂、糖残
基の離脱およびポリエン発色団の分解を生じ、生物活性
は消失する。ＤＭＳポリエンマクロライドおよびその母
体抗生物質のＩｎｖｉｔｒＯにおける抗菌活性および溶
血性は表１に対比して示した。得られた誘導体の構造は
分光分析法を用いて明らかにされている。
フエートにより処理するとマクロラード環の開裂、糖残
基の離脱およびポリエン発色団の分解を生じ、生物活性
は消失する。ＤＭＳポリエンマクロライドおよびその母
体抗生物質のＩｎｖｉｔｒＯにおける抗菌活性および溶
血性は表１に対比して示した。得られた誘導体の構造は
分光分析法を用いて明らかにされている。
カンジシジンを上述のアルキル化条件でジメチルサルフ
エートと処理して得られたカンジシジン誘導体（以下Ｄ
ＭＳカンジシジンと呼ぶ）の同定方法を以下に一例とし
て示す。すなわち、カンジシジン自体の酸加水分解では
糖残基マイコサミンが得られるが、ＤＭＳカンジシジン
からはＮ−Ｎ−Ｎ・一トリメチルマイコサミンが生じる
。この物質の構造はフイールド・デソープシヨン・マス
・スペクトル（ベースイオンと同時に分子イオン、ｍ／
Ｅ２Ｏ６）ならびにプロトン・マグネチツク・レゾナン
ス・スペクトル（窒素原子に結合したメチル基に特徴的
なδ一３．６８強度は、アミノ糖のＣ−６メチル基プロ
トンに特徴的なδ＝１．６８の場合の３倍）から確定さ
れる。／ 本誘導体の分子中にエステル結合が存在することはＩＲ
スペクトルでλ＝１７３０（１−JモV１−１に強い吸収
帯が現れ、母体抗生物質にあるλ−１５９０礪−１の特
性吸収を欠くことから明白である。
エートと処理して得られたカンジシジン誘導体（以下Ｄ
ＭＳカンジシジンと呼ぶ）の同定方法を以下に一例とし
て示す。すなわち、カンジシジン自体の酸加水分解では
糖残基マイコサミンが得られるが、ＤＭＳカンジシジン
からはＮ−Ｎ−Ｎ・一トリメチルマイコサミンが生じる
。この物質の構造はフイールド・デソープシヨン・マス
・スペクトル（ベースイオンと同時に分子イオン、ｍ／
Ｅ２Ｏ６）ならびにプロトン・マグネチツク・レゾナン
ス・スペクトル（窒素原子に結合したメチル基に特徴的
なδ一３．６８強度は、アミノ糖のＣ−６メチル基プロ
トンに特徴的なδ＝１．６８の場合の３倍）から確定さ
れる。／ 本誘導体の分子中にエステル結合が存在することはＩＲ
スペクトルでλ＝１７３０（１−JモV１−１に強い吸収
帯が現れ、母体抗生物質にあるλ−１５９０礪−１の特
性吸収を欠くことから明白である。
カンジシジンおよびそのＤＭＳ誘導体の電子吸収は極大
吸収の強度がわずかに異なるのみで、その位置およびス
ベクトルの吸収型は同一である。これから、アルキル化
によつても、そのポリエン発色団はそのまま残存してい
ることがわかる。ＰｅｒＯ−トリメチルシリル−ＤＭＳ
カンジシジンの？但スペクトルはそれぞれメトキシおよ
びＮメチルプロトンに特徴的なδ−３．６３および３．
０３のバンドを示す。カンジシジンをアルカリ水溶液で
処理するとｐ−アミノアセトフエノンを遊離するが、Ｄ
ＭＳカンジシジンではＮ−ジメチル、Ｎ−メチルおよび
非置換ｐ−アミノアセトフエノンがモル比３：５：２で
生じる。本発明の誘導体の利点は、その完全な水溶性と
同時に、高い抗菌活性および母体抗生物質に比較して改
良された選択毒性である。
吸収の強度がわずかに異なるのみで、その位置およびス
ベクトルの吸収型は同一である。これから、アルキル化
によつても、そのポリエン発色団はそのまま残存してい
ることがわかる。ＰｅｒＯ−トリメチルシリル−ＤＭＳ
カンジシジンの？但スペクトルはそれぞれメトキシおよ
びＮメチルプロトンに特徴的なδ−３．６３および３．
０３のバンドを示す。カンジシジンをアルカリ水溶液で
処理するとｐ−アミノアセトフエノンを遊離するが、Ｄ
ＭＳカンジシジンではＮ−ジメチル、Ｎ−メチルおよび
非置換ｐ−アミノアセトフエノンがモル比３：５：２で
生じる。本発明の誘導体の利点は、その完全な水溶性と
同時に、高い抗菌活性および母体抗生物質に比較して改
良された選択毒性である。
ポリエンマクロライドートリメチルアンモニウム誘導体
の無機塩、とくにこの種の抗生物質のトリメチルアンモ
ニウム誘導体無機塩のメチルエステル、ならびにその製
造方法を以下の実施例によりさらに説明する。
の無機塩、とくにこの種の抗生物質のトリメチルアンモ
ニウム誘導体無機塩のメチルエステル、ならびにその製
造方法を以下の実施例によりさらに説明する。
例１
１％
ポリフアンギン（Ｅ ＝８００、３０４ｎｍ）１ｃｍ
）２７を、ジメチルホルムアミド１０ｍ２およびメタノ
ール１０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム２ｙおよび
ジメチルサルフエート１ｍ１を少量ずつ加え、反応混合
物を２５℃で１０時間攪拌した。
）２７を、ジメチルホルムアミド１０ｍ２およびメタノ
ール１０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム２ｙおよび
ジメチルサルフエート１ｍ１を少量ずつ加え、反応混合
物を２５℃で１０時間攪拌した。
不溶の炭酸水素ナトリウムを遠心分離し、メタノールを
減圧下に蒸発させ、誘導体をエチルエーテルで沈殿させ
た。生成物をブタノールを飽和した水５０ｍ１に溶解し
、ブタノール層を水２０ｍ１で２回洗浄し、減圧下容量
１５ｍ１に濃縮した。エチルエーテルで沈殿させ、エチ
ルエーテルおよびヘキサンで２回洗浄すると、Ｎ−Ｎ−
Ｎ−トリメチルポリフアンギンメチルエステルの塩１．
６ｙが得られた。収量は理論量の８０％であつた。生成
物の物性値は次の通りであつた。１％ 迅″一可視２９０１３０４．（Ｅ −７００）ゝ
１？ ゝ３１９ｎｍＩＲ−
１７３２ｃｍ−１ σ １ＨＮＭＲδ（Ｄ２Ｏ）３．６０（ＣＯＯＣＨ３）３．
６８（Ｎ＋（ＣＨ３）３）融点〉１３３＋（分解） 例２ １％ ナイスタチン（Ｅ ＝８６０、３０４ｎｍ）１？ ）
２７をメタノール５０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム２ｆ７を加え、ジメチルサルフエート２ｍ１を少量ず
つ滴加した。
減圧下に蒸発させ、誘導体をエチルエーテルで沈殿させ
た。生成物をブタノールを飽和した水５０ｍ１に溶解し
、ブタノール層を水２０ｍ１で２回洗浄し、減圧下容量
１５ｍ１に濃縮した。エチルエーテルで沈殿させ、エチ
ルエーテルおよびヘキサンで２回洗浄すると、Ｎ−Ｎ−
Ｎ−トリメチルポリフアンギンメチルエステルの塩１．
６ｙが得られた。収量は理論量の８０％であつた。生成
物の物性値は次の通りであつた。１％ 迅″一可視２９０１３０４．（Ｅ −７００）ゝ
１？ ゝ３１９ｎｍＩＲ−
１７３２ｃｍ−１ σ １ＨＮＭＲδ（Ｄ２Ｏ）３．６０（ＣＯＯＣＨ３）３．
６８（Ｎ＋（ＣＨ３）３）融点〉１３３＋（分解） 例２ １％ ナイスタチン（Ｅ ＝８６０、３０４ｎｍ）１？ ）
２７をメタノール５０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム２ｆ７を加え、ジメチルサルフエート２ｍ１を少量ず
つ滴加した。
反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、以下例１に記載し
たと同様に処理した。Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメチルナイスタ
チンメチルエステルの塩１．３７（理論量の７５％）が
得られた。生成物の物性値は次の通りであつた。１％ ＵＶ一可視２９１３０４（Ｅ −８６０）ゝ
１ＣＴｆＬゝ８１９ｎ７７！ ＩＲ−１７３０ｃＴｒＬ−１ １ＨＮＭＲδ （Ｄ２Ｏ）３．６０（ＣＯＯＣＨ３）３
．６８（Ｎ＋（ＣＨ３）３）融点〉１４５＋（分解） 例３ １％ アンホテリシンＢ（Ｅ ＝１４２０、３８３１Ｃ７ｒ
Ｌ）Ｎｍ）１７をジメチルホルムアミド−メタノール１
０：１混合物２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１
ｙを加え、ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
たと同様に処理した。Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメチルナイスタ
チンメチルエステルの塩１．３７（理論量の７５％）が
得られた。生成物の物性値は次の通りであつた。１％ ＵＶ一可視２９１３０４（Ｅ −８６０）ゝ
１ＣＴｆＬゝ８１９ｎ７７！ ＩＲ−１７３０ｃＴｒＬ−１ １ＨＮＭＲδ （Ｄ２Ｏ）３．６０（ＣＯＯＣＨ３）３
．６８（Ｎ＋（ＣＨ３）３）融点〉１４５＋（分解） 例３ １％ アンホテリシンＢ（Ｅ ＝１４２０、３８３１Ｃ７ｒ
Ｌ）Ｎｍ）１７をジメチルホルムアミド−メタノール１
０：１混合物２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１
ｙを加え、ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
反応混合物を２０℃で２４時間攪拌し、以下例１に記載
したと同様に処理した。Ｎ−Ｎ・Ｎ−トリメチルアンホ
テリシンＢメチルエステルの塩０．９７（理論量の９０
％）が得られた。Ｅ１％−９００（３８２ｎｍ）。得ら
れた物質を１ｃｍ向流分配（溶媒系＝クロロホルムリメ
タノール：水２：２：１）によつて精製した。
したと同様に処理した。Ｎ−Ｎ・Ｎ−トリメチルアンホ
テリシンＢメチルエステルの塩０．９７（理論量の９０
％）が得られた。Ｅ１％−９００（３８２ｎｍ）。得ら
れた物質を１ｃｍ向流分配（溶媒系＝クロロホルムリメ
タノール：水２：２：１）によつて精製した。
Ｎ−Ｎ−ＮートリメチルアンホテリシンＢメチルエステ
ルの塩０．３７が得られた。生成物の物性値は次の通り
であつた。１％ 迅″一可視３６３、３８２（Ｅ１（７Ｌ＝１４２０）、
４０６ｎｍＩＲ−１７３５？−１ １ＨＮＭＲδ （Ｄ２Ｏ）３．６１（ＣＯＯＣＨ３）３
．６９（Ｎ＋（ＣＨ３）３）融点〉１５０＋（分解） 例４ １％ カンジジン（Ｅ −８２０、３８３ｎｍ）１１ＣＴ！
Ｌ ゛７をジメチルホルムアミド−メタノール１０：１
混合物２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１ｙを加
え、ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
ルの塩０．３７が得られた。生成物の物性値は次の通り
であつた。１％ 迅″一可視３６３、３８２（Ｅ１（７Ｌ＝１４２０）、
４０６ｎｍＩＲ−１７３５？−１ １ＨＮＭＲδ （Ｄ２Ｏ）３．６１（ＣＯＯＣＨ３）３
．６９（Ｎ＋（ＣＨ３）３）融点〉１５０＋（分解） 例４ １％ カンジジン（Ｅ −８２０、３８３ｎｍ）１１ＣＴ！
Ｌ ゛７をジメチルホルムアミド−メタノール１０：１
混合物２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１ｙを加
え、ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、以下例１と同様
に処理する。Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメチルカンジジンメチル
エステル０．５７（理論量の８０％） １％が
得られた。
に処理する。Ｎ−Ｎ−Ｎ−トリメチルカンジジンメチル
エステル０．５７（理論量の８０％） １％が
得られた。
Ｅ１（１７７１−５５０（３８２ｎｍ）。はじめ水で飽
和したシリカゲルに溶媒系としてクロロホルム−メタノ
ール水２０：１０：１を用いてカラムクロマトグラフイ
一を行うと、カンジジン誘導体０．２７が得られた。生
成物の物性値は次の通りであつた。１０ノ 例５ １％ トリコマイシン（Ｅ −４５０１３７８ｎｍ）１ＣＴ
ｎ１７をジメチルホルムアミド−メタノール１０：１混
合物１７に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を加え、ジ
メチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
和したシリカゲルに溶媒系としてクロロホルム−メタノ
ール水２０：１０：１を用いてカラムクロマトグラフイ
一を行うと、カンジジン誘導体０．２７が得られた。生
成物の物性値は次の通りであつた。１０ノ 例５ １％ トリコマイシン（Ｅ −４５０１３７８ｎｍ）１ＣＴ
ｎ１７をジメチルホルムアミド−メタノール１０：１混
合物１７に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を加え、ジ
メチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、以下例１に記載
したと同様に処理した。ＤＭＳ−トリコマイシン０，６
７が得られた。生成物の物性値は次の通りであつた。１
転 例６ １％ リマリシン（Ｅ ＝９６０１３０４ｎｍ）１１ｃｍ７
をメタノール２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１
７を加え、ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
したと同様に処理した。ＤＭＳ−トリコマイシン０，６
７が得られた。生成物の物性値は次の通りであつた。１
転 例６ １％ リマリシン（Ｅ ＝９６０１３０４ｎｍ）１１ｃｍ７
をメタノール２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１
７を加え、ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
反応混合物を２５℃で１５時間攪拌し、以下例１に記載
したと同様に処理した。Ｎ・Ｎ・Ｎ−トリメチルアンモ
ニウムメチルエステルの塩０．８５７（収量は理論量の
８０％）が得られた。生成物の物性値は次の通りであつ
た。融点〉１６０値（分解） 例７ １％ レポリン（Ｅ ＝８００１３７８ｎｍ）１７１ＣＴＬ
をジメチルホルムアミド−メタノール１０−１混合物３
０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を加え、ジメ
チルサルフエート１ＷＬＩを滴加した。
したと同様に処理した。Ｎ・Ｎ・Ｎ−トリメチルアンモ
ニウムメチルエステルの塩０．８５７（収量は理論量の
８０％）が得られた。生成物の物性値は次の通りであつ
た。融点〉１６０値（分解） 例７ １％ レポリン（Ｅ ＝８００１３７８ｎｍ）１７１ＣＴＬ
をジメチルホルムアミド−メタノール１０−１混合物３
０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を加え、ジメ
チルサルフエート１ＷＬＩを滴加した。
反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、以下例１に記載
したと同様に処理した。ＤＭＳレポリン０．７７（収量
は理論量の７０％）が得られた。生成物の物性値は次の
とおりであつた。，（実施例５の場合のように広帯） 融点〉１１８場（分解） 例８ １％ リモシジン（Ｅ ＝６００１３０４ｎｍ）１１ＣＴｒ
Ｌｙをジメチルホルムアミド−メタノール１０：１混合
物２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を加え、
ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
したと同様に処理した。ＤＭＳレポリン０．７７（収量
は理論量の７０％）が得られた。生成物の物性値は次の
とおりであつた。，（実施例５の場合のように広帯） 融点〉１１８場（分解） 例８ １％ リモシジン（Ｅ ＝６００１３０４ｎｍ）１１ＣＴｒ
Ｌｙをジメチルホルムアミド−メタノール１０：１混合
物２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を加え、
ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、以下例１に記載
したと同様に処理した。Ｎ−Ｎ・Ｎ−トリメチルリモシ
ジンメチルエステルの塩０．８７（収量は理論量の８０
％）が得られた。生成物の物性値は次のとおりであつた
。１ｎノ 例９ １％ ペリマィシン（ＥｌＣＴｎ＝６５０１３８０ｎｍ）０．
１７をジメチルアセトアミド−メタノール１０：１混合
物２ＴｆＬ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム０．１７を
加え、ジメチルサルフエート０．１ｍ１を滴加した。
したと同様に処理した。Ｎ−Ｎ・Ｎ−トリメチルリモシ
ジンメチルエステルの塩０．８７（収量は理論量の８０
％）が得られた。生成物の物性値は次のとおりであつた
。１ｎノ 例９ １％ ペリマィシン（ＥｌＣＴｎ＝６５０１３８０ｎｍ）０．
１７をジメチルアセトアミド−メタノール１０：１混合
物２ＴｆＬ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム０．１７を
加え、ジメチルサルフエート０．１ｍ１を滴加した。
反応混合物を２０℃で１０時間撹拌し、以下例１に記載
したと同様に処理した。ＤＭＳペリマイシン０．０５ｙ
（収量は理論量の５０％）が得られた。生成物の物性値
は次のとおりであつた。１％ ＵＶ一可視３６１、３８０（Ｅ ＝６５０）ゝ
１ｃｍゝ４０６ｎｍ ＩＲ−１７００−１７１０ＣＴＩ１−１のみ例１０１％ アウレオフエイシン（Ｅ ＝８００、３７９１ＣＴｎ
）Ｎｍ）１ｙをジメチルホルムアミド−メタノール１０
：１混合物に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を加え、
・ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
したと同様に処理した。ＤＭＳペリマイシン０．０５ｙ
（収量は理論量の５０％）が得られた。生成物の物性値
は次のとおりであつた。１％ ＵＶ一可視３６１、３８０（Ｅ ＝６５０）ゝ
１ｃｍゝ４０６ｎｍ ＩＲ−１７００−１７１０ＣＴＩ１−１のみ例１０１％ アウレオフエイシン（Ｅ ＝８００、３７９１ＣＴｎ
）Ｎｍ）１ｙをジメチルホルムアミド−メタノール１０
：１混合物に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を加え、
・ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
反応混合物を２０℃で２０時間攪拌し、以下例１に記載
したと同様に処理した。ＤＭＳアウレオフエイシン０．
７７（収量は理論量の６５％）が得られた。生成物の物
性値は次のとおりであつた。１％ （５）一可視３６１、３７８（Ｅ −７６０）ゝ
１ｃｒＩＬゝ４０６ｎｍ ＩＲ−１７３０？−１ １ＨＮＭＲδ （Ｄ２Ｏ）３．６０−３．７０（広帯Ｃ
ＯＯＣＨ３、Ｎ＋（ＣＨ３）、ｐ−Ｎ（ＣＨ３））融点
〉１３００（分解）例１１ １％ カンジシジン（Ｅ −４００、３７８ｎｍ）１ＣＴｆ
Ｌ）０．１ｙをジメチルホルムアミド−メタノール１０
：１混合物５ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム０．１
７を加え、ジメチルサルフエート０．１ｍ１を滴加した
。
したと同様に処理した。ＤＭＳアウレオフエイシン０．
７７（収量は理論量の６５％）が得られた。生成物の物
性値は次のとおりであつた。１％ （５）一可視３６１、３７８（Ｅ −７６０）ゝ
１ｃｒＩＬゝ４０６ｎｍ ＩＲ−１７３０？−１ １ＨＮＭＲδ （Ｄ２Ｏ）３．６０−３．７０（広帯Ｃ
ＯＯＣＨ３、Ｎ＋（ＣＨ３）、ｐ−Ｎ（ＣＨ３））融点
〉１３００（分解）例１１ １％ カンジシジン（Ｅ −４００、３７８ｎｍ）１ＣＴｆ
Ｌ）０．１ｙをジメチルホルムアミド−メタノール１０
：１混合物５ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム０．１
７を加え、ジメチルサルフエート０．１ｍ１を滴加した
。
反応混合物を２０℃で１５時間攪拌し、以下例１と同様
に処理した。ＤＭＳカンジシジン＊＊０．０４７（収量
は理論量の４５％）が得られた。生成物の物性値は次の
とおりであつた。（広帯ＣＯＯＣＨ３、Ｎ＋（ＣＨ３）
３、ｐ−Ｎ（ＣＨ３））融点〉１２５Ｃ（分解）例１２ １％ マイコヘプチン（Ｅ −７００１３８３ｎｍ）１ＣＩ
ｒＬ）１ｙをジメチルホルムアミド−メタノール１０：
１混合物２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を
加え、ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
に処理した。ＤＭＳカンジシジン＊＊０．０４７（収量
は理論量の４５％）が得られた。生成物の物性値は次の
とおりであつた。（広帯ＣＯＯＣＨ３、Ｎ＋（ＣＨ３）
３、ｐ−Ｎ（ＣＨ３））融点〉１２５Ｃ（分解）例１２ １％ マイコヘプチン（Ｅ −７００１３８３ｎｍ）１ＣＩ
ｒＬ）１ｙをジメチルホルムアミド−メタノール１０：
１混合物２０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム１７を
加え、ジメチルサルフエート１ｍ１を滴加した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（式中、Ｒは
ナイスタチン、ポリフアンギン、アンホテリシンＢ、カ
ンジシジン、ピマリシン、トリコマイシン、レボリン、
リモシジン、マイコヘプチン、カンジジン、オウレオフ
エイシン及びペリマイシンからなる群から選ばれたポリ
エンマクロライドの残部を表わし、ｎは０または１を表
わしそしてＸはメチルサルフェート、サルフェート、ク
ロライド及びホスフェートからなる群から選ばれる無機
塩のアニオンを表わす。 ）で表わされるポリエンマクロライド−トリメチルアン
モニウム誘導体の無機塩。２ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（式中、Ｒは
ナイスタチン、ポリフアンギン、アンホテリシンＢ、カ
ンジシジン、ピマリシン、トリコマイシン、レボリン、
リモシジン、マイコヘプチン、カンジジン、オウレオフ
エイシン及びペリマイシンからなる群から選ばれたポリ
エンマクロライドの残部を表わし、ｎは０または１を表
わしそしてＸはメチルサルフェート、サルフェート、ク
ロライド及びホスフェートからなる群から選ばれる無機
塩のアニオンを表わす。 ）で表わされるポリエンマクロライド−トリメチルアン
モニウム誘導体の無機塩を製造するにあたり、ポリエン
マクロライドを有機溶媒または有機溶媒混合物中、中和
剤の存在下にジメチルサルフェートと、室温において攪
拌しながら、反応が完結するまで反応させ、得られた生
成物にエチルエーテルを加えて反応媒体から分離させ、
ブタノールに溶解させ、水洗し、減圧下に濃縮し、ｎが
１を表わすポリエンマクロライドメチルエステルのトリ
メチルアンモニウムメチルサルフェートまたはｎが０を
表わすポリエンマクロライドのトリメチルアンモニウム
メチルサルフェートである一般式Ａの生成物を得、これ
を所望により他の無機塩に変換することを特徴とするポ
リエンマクロライド−トリメチルアンモニウム誘導体の
無機塩の製造方法。３ 溶媒がジメチルアセトアミド、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドおよび
炭素鎖Ｃ＿１−Ｃ＿５の脂肪族アルコールから選ばれる
特許請求の範囲第２項記載の製造方法。 ４ 中和剤が炭酸水素ナトリウムである特許請求の範囲
第２項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL00000P208519 | 1978-07-19 | ||
| PL1978208519A PL122884B1 (en) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Method of manufacture of quaternary trimethylammonium salts of inorganic derivatives of polyene macrolides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5517388A JPS5517388A (en) | 1980-02-06 |
| JPS591718B2 true JPS591718B2 (ja) | 1984-01-13 |
Family
ID=19990651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54091446A Expired JPS591718B2 (ja) | 1978-07-19 | 1979-07-18 | ポリエンマクロライド−トリメチルアンモニウム誘導体の無機塩 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4294958A (ja) |
| JP (1) | JPS591718B2 (ja) |
| BE (1) | BE877661A (ja) |
| BG (1) | BG41658A3 (ja) |
| CH (1) | CH647788A5 (ja) |
| CS (1) | CS221510B2 (ja) |
| DE (1) | DE2929058C2 (ja) |
| ES (1) | ES482590A1 (ja) |
| FI (1) | FI71747C (ja) |
| FR (1) | FR2431508A1 (ja) |
| GB (1) | GB2027698B (ja) |
| HU (1) | HU179569B (ja) |
| IN (1) | IN151199B (ja) |
| NL (1) | NL177409C (ja) |
| PL (1) | PL122884B1 (ja) |
| RO (1) | RO76051A (ja) |
| YU (1) | YU163179A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6114311A (ja) * | 1984-06-22 | 1986-01-22 | マ−ケツテイング デイスプレイズ，インコ−ポレ−テツド | 標識組立体 |
| JPH0372918U (ja) * | 1989-11-21 | 1991-07-23 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264765A (en) * | 1980-02-20 | 1981-04-28 | Abbott Laboratories | Salts of erythromycin A esters |
| HU196822B (en) * | 1984-07-03 | 1989-01-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing primicin salts |
| EP0351173A3 (en) * | 1988-07-14 | 1991-06-05 | Osaka Prefecture | Substance having anti-retrovirus activity |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| JP2003519662A (ja) | 2000-01-14 | 2003-06-24 | イントラバイオティクス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ポリエン・マクロライド誘導体並びにその製法及び使用 |
| GB0712881D0 (en) * | 2007-07-03 | 2007-08-15 | Biosergen As | Compounds |
| WO2013132014A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Blirt S.A. | Semisynthetic derivatives of nystatin a1 |
| RU2014152459A (ru) * | 2012-06-15 | 2016-08-10 | Блирт С.А. | N-замещенные производные второго поколения противогрибкового антибиотика амфотерицина в и способы их получения и применения |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS558518A (en) * | 1978-07-01 | 1980-01-22 | Daikin Ind Ltd | Heat pump type air conditioner |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035568A (en) * | 1971-06-07 | 1977-07-12 | Rutgers Research And Educational Foundation | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
| US4041232A (en) * | 1976-02-23 | 1977-08-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin B methyl ester salts |
| DE2706156C3 (de) * | 1977-02-14 | 1981-08-20 | Vsesojuznyj naučno-issledovatel'skij technologičeskij institut antibiotikov i fermentov medicinskogo naznačenija, Leningrad | N,N,N-Trimethylderivate amphoterer, antimykotischer Polyenantibiotika und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4144328A (en) * | 1977-02-28 | 1979-03-13 | Vainshtein Viktor A | N,N,N-Trimethyl derivatives of polyene amphoteric antibiotics, process of producing same and pharmaceutical composition |
-
1978
- 1978-07-19 PL PL1978208519A patent/PL122884B1/pl unknown
-
1979
- 1979-07-05 YU YU01631/79A patent/YU163179A/xx unknown
- 1979-07-12 HU HU79PO692A patent/HU179569B/hu unknown
- 1979-07-12 BE BE0/196269A patent/BE877661A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-13 NL NLAANVRAGE7905502,A patent/NL177409C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-16 RO RO7998171A patent/RO76051A/ro unknown
- 1979-07-18 DE DE2929058A patent/DE2929058C2/de not_active Expired
- 1979-07-18 ES ES482590A patent/ES482590A1/es not_active Expired
- 1979-07-18 JP JP54091446A patent/JPS591718B2/ja not_active Expired
- 1979-07-18 FI FI792252A patent/FI71747C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-18 CH CH6665/79A patent/CH647788A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-19 IN IN743/CAL/79A patent/IN151199B/en unknown
- 1979-07-19 CS CS795056A patent/CS221510B2/cs unknown
- 1979-07-19 FR FR7918751A patent/FR2431508A1/fr active Granted
- 1979-07-19 BG BG044400A patent/BG41658A3/xx unknown
- 1979-07-19 GB GB7925154A patent/GB2027698B/en not_active Expired
- 1979-07-25 US US06/060,427 patent/US4294958A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS558518A (en) * | 1978-07-01 | 1980-01-22 | Daikin Ind Ltd | Heat pump type air conditioner |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6114311A (ja) * | 1984-06-22 | 1986-01-22 | マ−ケツテイング デイスプレイズ，インコ−ポレ−テツド | 標識組立体 |
| JPH0372918U (ja) * | 1989-11-21 | 1991-07-23 |
Also Published As
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| BE877661A (fr) | 1979-11-05 |
| FR2431508A1 (fr) | 1980-02-15 |
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| NL177409C (nl) | 1985-09-16 |
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| CH647788A5 (de) | 1985-02-15 |
| RO76051A (ro) | 1981-11-04 |
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| BG41658A3 (en) | 1987-07-15 |
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| ES482590A1 (es) | 1980-04-16 |
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| FI71747C (fi) | 1987-02-09 |
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