CS221510B2 - Method of making the anorganic salts of trimethylamonium derivatives of the polyenmarolide - Google Patents
Method of making the anorganic salts of trimethylamonium derivatives of the polyenmarolide Download PDFInfo
- Publication number
- CS221510B2 CS221510B2 CS795056A CS505679A CS221510B2 CS 221510 B2 CS221510 B2 CS 221510B2 CS 795056 A CS795056 A CS 795056A CS 505679 A CS505679 A CS 505679A CS 221510 B2 CS221510 B2 CS 221510B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- derivatives
- inorganic salts
- dms
- polyenmacrolide
- sulphate
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 salts trimethyl ammonium derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 6
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 5
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N Rimocidin Natural products C1C(C(C(O)C2)C(O)=O)OC2(O)CC(O)CCCC(=O)CC(O)C(CC)C(=O)OC(CCC)CC=CC=CC=CC=CC1OC1OC(C)C(O)C(N)C1O AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 claims description 4
- OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N candicidin D Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(=O)CC(O)C(C)CC(C)C(C(/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/1)C)OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)C(C(O)=O)C(O)CC\1OC1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OS(O)(=O)=O FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- DPAGRPSAFDXQDN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8,8-dimethyl-2-phenyl-4H,8H-pyrano[2,3-h]chromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C=2C(OC)=CC=3OC(C)(C)C=CC=3C=2OC=1C1=CC=CC=C1 DPAGRPSAFDXQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXENDDMPDZMHSQ-UHFFFAOYSA-N Qingdainone Natural products C12=NC3=CC=CC=C3C(=O)N1C1=CC=CC=C1C2=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 DXENDDMPDZMHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- GXLOOVOKGBOVIH-YPBFURFVSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,29r,32r,33r,35s,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,29,32,33,35,37-heptahydroxy-18,20,21-trimethyl-23,27-dioxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10, Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)CC(=O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 GXLOOVOKGBOVIH-YPBFURFVSA-N 0.000 description 3
- CYGXFHUZSVKTBA-MOAKSMKPSA-N Candidin Natural products C[C@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(=O)CC[C@@H](O)[C@H](O)CC(=O)C[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)C[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]2O)C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H]1C)C(=O)O CYGXFHUZSVKTBA-MOAKSMKPSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXLOOVOKGBOVIH-UHFFFAOYSA-N Mycoheptin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(=O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 GXLOOVOKGBOVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O candicine Chemical compound C[N+](C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DTSSDPFTHGBSDX-KVTDHHQDSA-N mycosamine Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O)C=O DTSSDPFTHGBSDX-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby anorganických solí trimethylamoniových derivátů polyenmakrolidů, zejména anorganických solí esterů těchto derivátů, obecného vzorce I +
R — N (CH3)3 cooch3 χ(I) v němž
R znamená zbytek, který spolu s karboxya aminoskupinou tvoří polyenmakrolid vybraný ze skupiny zahrnující nystatin, polyfungin, amfotericin B, kandicldin, pimarlcin, levorin, rimocidin a aureofacin a
X- znamená anion anorganické soli, jako je methylsulfát, sulfát, chlorid a fosfát.
Polyenmákrolidová antibiotika se běžně používají k léčení houbovitých onemocnění člověka a zvířat a při prevenci nebo vyloučení zamoření různých materiálů houbami.
Rada derivátů polyenmakrolidů má některé vhodnější vlastnosti než původní anti2 biotika, která již byla známá. Známý je komplex amfotericinu В s natriumdeoxycholátem, N-acylové deriváty polyenmakrolidů (americký.patent č. 3 244 570 z roku 1966), hydrochloridy methylesterů polyenmakrolidů [Mechliňskl W., Schaffner С. P.; J. Antibiot. 25, 256 (1964)], produkt kondenzace formaldehydu s kandidinem (France Per., Rhone-Poulenc 41 272) nebo produkty reakce polyenmakrolidů s polysacharididy oxidovanými jodistanem (belgický patent číslo 620 619) a N-glykosylové deriváty polyenmakrolidů (belgický patent číslo 787 531). Avšak shora popsané deriváty mají některé jiné nežádoucí vlastnosti, jako N-acylpolyenmakrolidy vykazují významně nižší protihoubový účinek a soli methylesterů těchto antibiotik jsou příliš nestálé.
Nedávno byla také podána zpráva o N,N,N-trimethylových derivátech amfotericinu B, nystatinu a mykoheptinu (německý zveřejňovací spis č. 2 706 156). Nicméně nebyla prokázána jejich struktura. Chráněné látky nejsou rozpustné ve vodě, což způsobuje, že není možné jejich přímé použití v roztocích.
Uvedené nedostatky jsou z převážné části odstraněny u anorganických solí trimethylamoniových derivátů vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu.
Podstata podle vynálezu je v tom, že se na polyenmakrolid rozpuštěný v organickém rozpouštědle působí při teplotě místnosti a za nepřetržitého míchání dimethylsulfátem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se ponechá stát к dokončení reakce, načež se přidáním ethyletheru vysráží surový produkt, který se rozpustí v butanolu, promyje vodou a zahustí za sníženého tlaku a konečný produkt shora uvedeného obecného vzorce I, to jest methylsulfát trimethylamoniového derivátu polyenmakrolidu, se vysráží ethyletherem a popřípadě převede na jinou anorganickou sůl.
Jako organického rozpouštědla se při způsobu podle tohoto vynálezu používá s výhodou dimethylacetamidu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxldu a alifatických alkoholů s 1 až 3 atomy uhlíku v řetězci nebo jejich směsí.
Bylo prokázáno, že podmínky alkylace používané podle vynálezu jsou dostatečně mírné, aby se zabránilo degradaci antibiotik. Zpracování polyenmakrolidu s dimethylsulfátem za podmínek známých z literatury by způsobilo otevření makrolidového kruhu, eliminaci cukrové části a degradaci polyenchromoforu, výsledkem čehož by byla ztráta biologického účinku.
Antimikrobiální a hemolytické účinky in vitro, stanovené u DMS polyenmakrolidů a výchozích antibiotik pro porovnání, jsou uvedeny v tabulce 1.
Struktura získaných derivátů byla doložena pomocí spektroskopických metod. Příkladem je postup použitý pro identifikaci kandlcldinového derivátu, dále označovaného jako DMS kandicin, získaného po zpracování antibiotika s dimethylsulfátem za navržených podmínek alkylace. Samotnou kyselou hydrdlýzou kandicidinu se dostane cukrová část mycosamin, zatímco DMS kandicidíri poskytuje Ν,Ν,Ν-trimethylmycosamin. Struktura této látky vyplývá z desorpčníhó hmotového spektra (základní ionty a současně molekulární ionty při m/e 206), stejně jako z protonového magnetického resonančního spektra (signál při δ = 3,81, charakteristický pro metylové skupiny připojené к atomu dusíku o intenzitě třikrát vyšší než signál při δ = 1,68, který je charakteristický pró protony C-6 methylové skupiny aminocukru).
Přítomnost ester-vazby v molekule derivátu se projeví silným absorpčním pásem při λ — 1730 cm-1 v infračerveném spektru a shodnou absorpcí při λ = 1590 cm-1, charakteristickou pro výchozí antibiotikum. Elektronová absorpce kandicidinu a jeho DMS derivátu se slabě odlišuje v intenzitě absorpčního maxima, zatím co jejich Umístění a oscilační struktura spektra jsou identické. To dokládá, že struktura polyenchromoforu zůstává při alkylačním postupu nezměněna. NMR spektrům per-O-trímethylsilyl-DMS-kandlcinu vykazuje pásy při δ = = 3,65 a 3,03, které jsou charakteristické pro methoxylové a N-methylové protony.
Zpracováním alkalického vodného roztoku kandicidinu se uvolňuje p-aminoacetofénon, přičemž DMS-kandlcidin, Ν-dlmethyl-, N-methyl a nesubstituovaný p-aminoacetofenon jsou v molárním poměru 3:5:2.
Výhodné deriváty podle vynálezu jsou výborně rozpustné ve vodě a také mají vysoký protihoubovitý účinek a zlepšenou selektivní toxicitu, jaká je porovnatelná s přírodními antibiotiky.
Anorganické soli trimethylamoniových derivátů polyenmakrolidů a zvláště methylestery anorganických solí trimethylamoniových derivátů těchto antibiotik a způsob jejich výroby jsou popsány v příkladech uvedených níže.
Přikladl g polyfunginu (E = 800 při 304 nm) se rozpustí v 10 ml dlmethylformamidu a 10 ml methanolu a po částech přidají 2 g hydrogenuhličitanu sodného a 1 ml dimethylsulfátu a reakční směs se míchá 10 hodin pří teplotě 25 °C. Nerozpuštěný hydrogenuhličitan sodný se odstředí, methanol odpaří za sníženého tlaku a derivát se vysráží ethyletherem. Produkt se rozpustí v 50 ml vody nasycené butanolem, butanolová vrstva dvakrát promyje 20 ml vody a odpaří za sníženého tlaku na objem 15 ml, vysráží ethyletherem a potom dvakrát promyje ethyletherem a hexanem. Ve výtěžku 1,6 g se dostane sůl methylesteru Ν,Ν,Ν-trimethylpolyfunginu, jehož E J *m činí 700 při 304 nm. Dosažený výtěžek představuje 80 % teorie.
Příklad 2 ' ' g nystatinu (E|^ = 860 při 304 nm) se rozpustí v 50 ml methanolu, přidají se 2 g hydrogenuhličitanu sodného a po částech přikape 2 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C a dále zpracuje jako je popsáno v příkladě
1. Sůl methylesteru Ν,Ν,Ν-trimethylnystatinu se získá ve výtěžku 1,3 g (75 % teorie). Produkt má E]* = 760 při 304 nm.
Příklad 3 g amfotericinu В (E = 1420 při 383 nm) se rozpustí ve 20 ml směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 10 : 1, přidá 1 g hyrogenuhličitanu sodného a přikape 1 ml dimethylsulfátu: Reakční směs se míchá při 20 °C 24 hodiny a potom zpracuje jak je popsáno v příkladě 1. Získá se 0,9 gramu soli methylesteru Ν,Ν,Ν-trimethylamfotericinu B, což představuje 90 teoretického výtěžku. Produkt má E = 900 při 382 nm. Získaná látka se čistí protiproudým promýváním systémem rozpouštědel tvořeným chloroformem, methanolem a vodou v poměru 2:2:1. Získá se 0,3 g soli methylesteru Ν,Ν,Ν-trimethylamfotericinu, jehož E | činí 1400 při 382 nm.
Příklad 4 lg kandidinu (E = 820 při 383 nm) se rozpustí ve 20 ml směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 10 : 1, přidá se 1 g hydrogenuhličitanu sodného a přikape 1 ml dimethylsulíátu. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 20 °C a potom zpracuje jako v příkladě 1. Získá se 0,5 g soli methylesteru Ν,Ν,Ν-trimethylkandidinu, co představuje 80% teoretický výtěžek. Látka má Е/“ =550 při 382 nm. Produkt se čislem r tí sloupcovou chromatografií na silikagelu zpočátku nasyceném vodou, pomocí systému rozpouštědel tvořeného chloroformem, methanolem a vodou v poměru 20 : 10 : 1. Derivátu kandidinu se získají 0,2 g, přičemž E J / = 850 při 378 nm.
Příklad 5 g trychomycinu (E{/ = 450 při 378 nm) se rozpustí ve 20 ml směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 10 : 1, přidá se 1 g hydrogenuhličitanu sodného a přikape 1 ml dimethylsulíátu. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 20 °C a potom zpracuje jako v příkladě 1. Získá se 0,6 g DMS-trychomycinu, který má = 560 při 378 nm.
Příklad 6 g pimaricinu (E = 960 při 304 nm) se rozpustí ve 20 ml methanolu, přidá 1 g hydrogenuhličitanu sodného a přikape 1 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C a potom zpracuje jako je popsáno v příkladě 1. Získá se 0,85 gramu soli methylesteru Ν,Ν,Ν-trimethylpimaricinu, co představuje 80% teoretický výtěžek. Látka má E|/ = 700 při 304 nm.
Příklad 7 g levorinu (E,1/ = 800 při 378 nm) se rozpustí ve 30 ml směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 10 : 1, přidá 1 g hydrogenuhličitanu sodného a přikape 1 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá při 20 °C 15 hodin a dále zpracuje, jak je popsáno v příkladě 1. Získá se 0,7 g DMS-levorinu, co představuje 70% teoretický výtěžek. Látka má E} / = 600 při 304 nm.
Příklad 8 se rozpustí ve 20 ml směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 10 : 1, přidá se 1 g hydrogenuhličitanu sodného a přikape 1 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 20 °C a potom zpracuje jeko v příkladě 1. Získá se 0,8 g soli methylesteru Ν,Ν,Ν-trimethylrimocidinu, co představuje 80% teoretický výtěžek. Látka má E1// — 560 při 304 nm.
Příklad 9
0,1 g perimycinu (E)^ = 650 při 380 nm) se rozpustí ve 2 ml směsi dimethylacetamidu a methanolu v poměru 10 : 1, přidá 0,1 g hydrogenuhličitanu sodného a přikape 0,1 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě 20 °C a dále zpracuje jak je popsáno v příkladě 1. Získá se 0,05 g DMS-pyrimicinu, což představuje 50% teoretický výtěžek. Látka má = = 600 při 380 nm.
Příklad 10 g aureofacinu (E= 800 při 379 nm) se rozpustí ve směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 10 : 1, přidá 1 g hydrogenuhličitanu sodného a přikape 1 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá při 20 °C 20 hodin a dále zpracuje, jako je popsáno v příkladě 1. Získá se 0,7 g DMS-aureofacinu, což představuje 65% teoretický výtěžek. Látka má E J = 760 při 378 nm.
Příklad 11
0,1 g kandicidinu (E J”/ = 400 při 378 nm) se rozpustí v 5 ml směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 10 : 1, přidá 0,1 g hydrogenuhličitanu sodného a přikape 0,1 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá 15 hodin při 20 °C a dále zpracuje, jak je popsáno v příkladě 1. Získá se 0,04 g DMS-kandicidinu, což představuje 45 % teoretického výtěžku. Látka má E/ = 560 při 378 nm.
Příklad 12 g mykoheptinu (EJ^ = 700 při 383 nm) se rozpustí ve 20 ml směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 10 : 1, přidá se 1 g hydrogenuhličitanu sodného a přikape 1 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 20 °C a potom zpracuje jeko v příkladě 1. Získá se 0,5 g soli methylesteru Ν,Ν,Ν-trimethylmykoheptinu, což představuje 85 % teoretického výtěžku. Látka má = 680 při 380 nm.
g rimocidinu (EJ“^ = 600 při 304 nm)
Tabulka
Protihoubovité a hemolytícké účinky polyenmakrolidů a jejich DMS derivátů
| Antibiotikum | IC50 | EH50 | |
| (μ g/ml) | [μ g/ml) | ||
| pimaricin | 1 | 100 | |
| DMS-pimaricin | ' 1,7 | 400 | |
| polifungin | 0,08 | 20 | |
| DMS-polifungin | 0,15 | 120 | |
| nystatin | 0,1 | 50 | |
| DMS-nystatin | 0,25 | 100 | |
| rimocidin | 1,5 | 30 | |
| DMS-rimocidín | 2,5 | 50 | |
| amfotericin В | 0,03 | 5 | |
| DMS-amfotericin В | 0,08 | 5 | |
| mykoheptin | 0,05 | 15 | |
| DMS-mykoheptin | 0,2 | 65 | |
| kandidin | 0,054 | 20 | |
| DMS-kandidin | 0,15 | 70 | |
| kandicidin | 0,005 | 2,5 | ř |
| DMS-kandicidln | 0,005 | 15 | |
| aureofacin | 0,005 | 0,35 | |
| DMS-aureofacln | 0,003 | 15 | 4 |
| levorin | 0,007 | 2,5 | |
| DMS-levorin | 0,009 | 20 | |
| trychomycin | 0,005 | 3 | |
| DMS-trychomycin | 0,01 | 10 | |
| perimycin | 0,002 | 5 | |
| DMS-perlmycin | 0,003 | 12 |
Poznámky:
DMS znamená sůl Ν,Ν,Ν-trimethylesteru antibiotika nebo sůl N,N,N-trlmethyl-antibiotika.
ICso znamená koncentraci látky způsobující 50% potlačení růstu buněk Saccharomyces cerevisiae v kapalném výchozím pro středí, stanoveno spektrofotometrlcky při λ = 600 nm po 24 hodinách inkubace za teploty 28 °C.
EHso znamená koncentraci látky způsobující rozklad 50 % hemoglobinu, stanoveno spektrofotometricky při λ = 550 nm.
Claims (2)
1. Způsob výroby anorganických solí trimethylamoniových derivátů polyenmakrolidů, zejména anorganických solí esterů těchto derivátů, obecného vzorce I сооснь x(H v němž
R znamená zbytek, který spolu s karboxya aminoskupinou tvoří polyenmakrolid vybraný ze skupiny zahrnující nystatin, polyfungln, amfotericin B, kandicidin, pimaricin, levorin, rimocidin a aureofacin a
X- znamená anion anorganické soli, jako je methylsulfát, sulfát chlorid a fosfát,
Y.N A LEZU . . .
vyznačující se tím, že se na uvedený polyenmakrolid rozpuštěný v organickém rozpouštědle působí pří teplotě místnosti a za nepřetržitého míchání dimethylsulfátem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se ponechá stát к dokončení reakce, načež se přidáním ethyletheru vysráží surový produkt, který se rozpustí v butanolu, promyje vodou a zahustí za sníženého tlaku a konečný produkt shora uvedeného obecného1 vzorce I, to jest methylsulfát trimethylamoniového derivátu polyenmakroPdu, se vysráží ethyletherem a popřípadě převede na jinou anorganickou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako organického rozpouštědla používá dimethylacetamidu, dimethyiformamidu, dimethylsulfoxidu a alifatických alkoholů s 1 až 3 atomy uhlíku v řetězci nebo jejich směsí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL1978208519A PL122884B1 (en) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Method of manufacture of quaternary trimethylammonium salts of inorganic derivatives of polyene macrolides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221510B2 true CS221510B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=19990651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795056A CS221510B2 (en) | 1978-07-19 | 1979-07-19 | Method of making the anorganic salts of trimethylamonium derivatives of the polyenmarolide |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4294958A (cs) |
| JP (1) | JPS591718B2 (cs) |
| BE (1) | BE877661A (cs) |
| BG (1) | BG41658A3 (cs) |
| CH (1) | CH647788A5 (cs) |
| CS (1) | CS221510B2 (cs) |
| DE (1) | DE2929058C2 (cs) |
| ES (1) | ES482590A1 (cs) |
| FI (1) | FI71747C (cs) |
| FR (1) | FR2431508A1 (cs) |
| GB (1) | GB2027698B (cs) |
| HU (1) | HU179569B (cs) |
| IN (1) | IN151199B (cs) |
| NL (1) | NL177409C (cs) |
| PL (1) | PL122884B1 (cs) |
| RO (1) | RO76051A (cs) |
| YU (1) | YU163179A (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264765A (en) * | 1980-02-20 | 1981-04-28 | Abbott Laboratories | Salts of erythromycin A esters |
| JPS6114311A (ja) * | 1984-06-22 | 1986-01-22 | マ−ケツテイング デイスプレイズ，インコ−ポレ−テツド | 標識組立体 |
| HU196822B (en) * | 1984-07-03 | 1989-01-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing primicin salts |
| EP0351173A3 (en) * | 1988-07-14 | 1991-06-05 | Osaka Prefecture | Substance having anti-retrovirus activity |
| JPH0372918U (cs) * | 1989-11-21 | 1991-07-23 | ||
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| EP1278527A4 (en) | 2000-01-14 | 2003-04-09 | Intrabiotics Pharmaceuticals | DERIVATIVES OF POLYEN MACROLIDES, THEIR PRODUCTION AND USE |
| GB0712881D0 (en) * | 2007-07-03 | 2007-08-15 | Biosergen As | Compounds |
| US9447136B2 (en) | 2012-03-09 | 2016-09-20 | Blirt S.A. | Semisynthetic derivatives of Nystatin A1 |
| JP2015519389A (ja) * | 2012-06-15 | 2015-07-09 | ブリート スポルカ アクシヤ | 抗真菌性抗生物質アンフォテリシンｂのｎ−置換第二世代誘導体ならびにそれらの調製および塗布方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035568A (en) * | 1971-06-07 | 1977-07-12 | Rutgers Research And Educational Foundation | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
| US4041232A (en) * | 1976-02-23 | 1977-08-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin B methyl ester salts |
| DE2706156C3 (de) * | 1977-02-14 | 1981-08-20 | Vsesojuznyj naučno-issledovatel'skij technologičeskij institut antibiotikov i fermentov medicinskogo naznačenija, Leningrad | N,N,N-Trimethylderivate amphoterer, antimykotischer Polyenantibiotika und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4144328A (en) * | 1977-02-28 | 1979-03-13 | Vainshtein Viktor A | N,N,N-Trimethyl derivatives of polyene amphoteric antibiotics, process of producing same and pharmaceutical composition |
| JPS558518A (en) * | 1978-07-01 | 1980-01-22 | Daikin Ind Ltd | Heat pump type air conditioner |
-
1978
- 1978-07-19 PL PL1978208519A patent/PL122884B1/pl unknown
-
1979
- 1979-07-05 YU YU01631/79A patent/YU163179A/xx unknown
- 1979-07-12 BE BE0/196269A patent/BE877661A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 HU HU79PO692A patent/HU179569B/hu unknown
- 1979-07-13 NL NLAANVRAGE7905502,A patent/NL177409C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-16 RO RO7998171A patent/RO76051A/ro unknown
- 1979-07-18 JP JP54091446A patent/JPS591718B2/ja not_active Expired
- 1979-07-18 FI FI792252A patent/FI71747C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-18 CH CH6665/79A patent/CH647788A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-18 DE DE2929058A patent/DE2929058C2/de not_active Expired
- 1979-07-18 ES ES482590A patent/ES482590A1/es not_active Expired
- 1979-07-19 CS CS795056A patent/CS221510B2/cs unknown
- 1979-07-19 GB GB7925154A patent/GB2027698B/en not_active Expired
- 1979-07-19 BG BG044400A patent/BG41658A3/xx unknown
- 1979-07-19 IN IN743/CAL/79A patent/IN151199B/en unknown
- 1979-07-19 FR FR7918751A patent/FR2431508A1/fr active Granted
- 1979-07-25 US US06/060,427 patent/US4294958A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL208519A1 (cs) | 1980-05-05 |
| GB2027698B (en) | 1983-04-27 |
| RO76051A (ro) | 1981-11-04 |
| NL177409B (nl) | 1985-04-16 |
| PL122884B1 (en) | 1982-08-31 |
| CH647788A5 (de) | 1985-02-15 |
| YU163179A (en) | 1983-04-30 |
| ES482590A1 (es) | 1980-04-16 |
| DE2929058A1 (de) | 1980-01-31 |
| NL7905502A (nl) | 1980-01-22 |
| FI792252A7 (fi) | 1980-01-20 |
| IN151199B (cs) | 1983-03-05 |
| FI71747C (fi) | 1987-02-09 |
| US4294958A (en) | 1981-10-13 |
| GB2027698A (en) | 1980-02-27 |
| NL177409C (nl) | 1985-09-16 |
| JPS5517388A (en) | 1980-02-06 |
| FI71747B (fi) | 1986-10-31 |
| BE877661A (fr) | 1979-11-05 |
| BG41658A3 (bg) | 1987-07-15 |
| HU179569B (en) | 1982-11-29 |
| JPS591718B2 (ja) | 1984-01-13 |
| DE2929058C2 (de) | 1986-03-06 |
| FR2431508B1 (cs) | 1982-06-18 |
| FR2431508A1 (fr) | 1980-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS221510B2 (en) | Method of making the anorganic salts of trimethylamonium derivatives of the polyenmarolide | |
| DE3888563T2 (de) | Tylosin- und 10,11,12,13-Tetrahydrotylosin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und bei deren Herstellung. | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
| US3769273A (en) | Bis-urea adducts of macrolide antibiotics | |
| US4365058A (en) | Method of preparation of esters of antibiotics selected from the group consisting of polyene macrolides and of N-substituted derivatives thereof | |
| DE3878835T2 (de) | Antibakterielle 9-deoxy-9a-allyl und propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-a-derivate. | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| Koeppen | Synthesis of neohesperidose | |
| US4429116A (en) | Alkylated oleandomycin containing compounds | |
| DE3044970A1 (de) | 3',4'-dideoxyparomomycin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| US4029881A (en) | Antibiotic 9-acyl-3"-thiomethoxymethyl-SF-837 composition and process for preparing the same | |
| CH649560A5 (de) | Aminoacridin-alpha,beta-(d)- oder -(l)-n-glycosid-derivate, deren salze und ein neues verfahren zur herstellung derartiger verbindungen. | |
| CZ313495A3 (en) | Compounds of secomacrolide and secoazalide class and process for preparing thereof | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| DE69116188T2 (de) | Oleandomycin-Oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| IE47797B1 (en) | 11-alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
| WO2000077016A1 (en) | DERIVATIVES OF 4'-DEMYCAROSYL-8a-AZA-8a-HOMOTYLOSIN | |
| DE69118126T2 (de) | Derivate von 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| SU955855A3 (ru) | Способ получени метилсульфатов N,N,N-триметиламмониевых производных полиеновых макролидов | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| SE441097B (sv) | Oorganiska salter av trimetylammoniumderivat av polyenmakrolider samt sett for framstellning derav | |
| DK153883B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antibiotiske salte af trimethylammoniumderivater af polyenmacrolider indeholdende en alifatisk aminogruppe | |
| CH520092A (de) | Verfahren zur Herstellung von Adriamycin und Adriamycinon |