FI71747B - Foerfarande foer framstaellning av antibiotiska metylsulfat avolyenmakroliders n,n,n-trimetylammoniumderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibiotiska metylsulfat avolyenmakroliders n,n,n-trimetylammoniumderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71747B FI71747B FI792252A FI792252A FI71747B FI 71747 B FI71747 B FI 71747B FI 792252 A FI792252 A FI 792252A FI 792252 A FI792252 A FI 792252A FI 71747 B FI71747 B FI 71747B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polyene
- dms
- polyene macrolide
- methyl
- candicidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Ι«5Α§*»·Ι KUULUTUSjULKAISU 71747 »tSTf! ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ' ' H f C i45. Patent ti ryön — tty 41ί£&) Patent ro:.:-lat 00 ZZ 1037 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 H 17/08 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 792252 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 18.07-79 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 18.07- 79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 20.01 .80
Patentti· ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 31.10.86
Patent· och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 19-07-78
Puola-Polen(PL) P-208519 Toteennäytetty-Styrkt (71) Politechnika Gdanska, ui. Majakowskiego 11/12, Gdailsk-Wrzeszcz,
Puola-Polen(PL) (72) Leonard Falkowski, Gdansk, Barbara Stefanska, Gdartsk-01iwa,
Elfbieta Troka, Gdansk-01iwa, Jerzy Go1ik, Sopot,
Pawel Kolodziejczyk, Gdafisk-Wrzeszcz, Andrzej Jarzebski, Gdansk,
Emilia Cybulska, Gdansk-01iwa, Edward Borowski, Gdansk-Wrzeszcz,
Jan Zielinski, Gdadsk-01iwa, Puola-Polen(PL) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä antibioottisten polyeenimakrolidien Ν,Ν,Ν-trimetyyliammonium-johdannaisten metyylisulfaattien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av ant ibiotiska metylsulfat av polyenmakroliders N,N,N-tri-metylammoniumderivat
Keksintö koskee menetelmää antibioottisten polyeeni-makrolidien N, N,N-trimetyyliammoniumjohdannaisten metyylisulfaattien valmistamiseksi, joiden kaava on Z^-N(CH0) J+ CHo0S0 ~ | 5 o o ό j (COOCH3)n jossa R tarkoittaa polyeenimakroliditähdettä, joka on nystatii-ni, polyfungiini, amfoterisiini B, kandisidiini, pimarisiini, mykoheptiini, kandidiini, trikomysiini, levoriini, rimosidiini tai aureofasiini, kun n = 1, tai R tarkoittaa polyeenimakroliditähdettä, joka on perimysiini, kun n = 0.
Edellä käytetyt triviaalinimet ovat yleisesti tunnettuja ja ilmenevät alan kirjallisuudesta, ks. esim. Kirk-Othmer 2 71747
Encyclopedia of Chemical Technology; Tetrahedron Letter, No. 20, 1791 (1979); "The Structure of Levonni A and Candicidin D"; Korzybski et al. "Antybiotyki", pubi. 1977 (Pafistwowy Zaklad Wyd. Lekarskih).
Polyeenimakrolidi-antibiootteja käytetään yleisesti hoidettaessa ihmisten ja eläinten sieni-infektioita sekä estettäessä sieniä saastuttamasta erilaisia materiaaleja.
Tunnetaan joukko polyeenimakrolidien johdannaisia, joilla on joitakin edullisempia ominaisuuksia kuin emä-antibiooteilla. Tunnetaan amfoterisiini 8:n kompleksi natriumdeoksikolaatin kanssa, polyeenimakrolidien N-asyyli-johdannaisia (US-patentti 3 244 570) polyeenimakrolidien metyyliestereiden hydroklorideja (Mechlinski W. , Schaffner C.P.; J. Antibiot. 2^5, 256, 1964), formaldehydin kondensaatiotuote kandidiinin kanssa (france Per., Rhone-Poulene 41.272) ja polyeenimakrolidien reaktiotuotteita polysakkaridien kanssa, jotka on hapetettu käsittelyn jälkeen perjodaatilla (BE-patentti 620619) sekä polyeenimakrolidien N-glykosyyli-johdannaisia (BE-patentti 787531) . Edellä kuvatuilla johdannaisilla on kuitenkin joitakin ei-toivottuja ominaisuuksia. Esimerkiksi N-asyyli-polyeenimakrolideilla on merkittävästi alempi sieniä vastustava vaikutus ja näiden antibioottien metyyliestereiden suolat ovat melko pysymättömiä.
On esitetty myös amfoterisiini B:n, nystatiinin ja mykoheptiinin N,N,N-trimetyyli-johdannaisia (DE-hakemusjulkaisu 2706156). Niiden rakennetta ei kuitenkaan ole vahvistettu. Kyseessä olevat aineet eivät ole vesiliukoisia, mikä tekee mahdottomaksi niiden suoran käytön liuoksissa.
Keksinnön mukaan valmistettavilla kaavan I mukaisilla johdannaisilla on todettu olevan erinomaisia ominaisuuksia, kuten täydellinen vesiliukoisuus, suuri sienten vastainen aktiivisuus ja parantunut selektiivinen myrkyllisyys natiivisiin antibiootteihin verrattuna.
Kaavan I mukaiset johdannaiset valmistetaan keksinnön mukaan siten, että alifaattisessa C^_^-alkoholissa tai sen ja di-metyyliasetamidin, dimetyyliformamidin tai dimetyylisulfoksidin liuotinseoksessa olevaa polyeenimakrolidia käsitellään dimetyy-lisulfaatilla natriumvetykarbonaattia olevan neutralointiaineen il 3 71747 läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja jatkuvasti sekoittaen ja reaktioseoksen annetaan seisoa kunnes reaktio on täydellinen, minkä jälkeen saatu tuote poistetaan etyylieetterin avulla reak-tioväliaineesta, liuotetaan butanoliin, pestään vedellä, väke-vöidään alennetussa paineessa ja muodostunut tuote, joka on poly-eenimakrolidin Ν,Ν,Ν-trimetyyliammoniumjohdannaisen metyylieste-rin metyylisulfaatti, kun n = 1, tai polyeenimakrolidin Ν,Ν,Ν-trimetyyliammoniumjohdannaisen metyylisulfaatti, kun n = 0, saos-tetaan etyylieetterillä.
Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää dimetyyliasetami-dia, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai alifaattista C. ..-alkoholia.
1 — 0
Polyeenimakrolideissa, jotka sisältävät aromaattisen aminoryhmän, tämä ryhmä on substituoitu yhdellä tai kahdella metyylillä. Tällaisia antibiootteja ovat levoriini, kandisidii-ni, trikomysiini, aureofasiini ja perimysiini.
On osoitettu, että käytettävät alkylointiolosuhteet ovat riittävän lievät estämään antibioottien hajoamisen. Polyeenimakrolidin käsittely dimetyylisulfaatilla kirjallisuudesta tunnetuissa olosuhteissa aiheuttaisi makrolidi-renkaan avautumisen, sokeriosan poistumisen ja polyeeni-kromoforin hajoamisen, mistä olisi seurauksena biologisen aktiivisuuden häviäminen.
Saatujen johdannaisten rakenne oli osoitettu spektroskooppisin menetelmin. Esimerkkinä esitetään menettely, jolla identifioitiin kandisidiinijohdannainen eli DMS-kandisidiini, joka oli saatu käsittelemällä antibioottia dimetyylisulfaatilla kuvatuissa alkylointiolosuhteissa. Itse kandisidiinin hapan hydrolyysi antaa sokeriosan, mykosamiinin, kun taas DMS-kandisidiini antoi Ν,Ν,Ν-trimetyylimykosamiinin. Tämän aineen rakenne saatiin kent-tädesorptiomassaspektrillä (perusionit ja samanaikaisesti molekyyli-ionit m/e 206:ssa) sekä protonin magneettisella resonanssi-spektrillä jossa signaali & = 3,68, joka on luonteenomainen typ-piatomiin liittyneille metyyliryhmille ja joka voimakkuudeltaan on kolme kertaa suurempi kuin signaali 'b = 1,68, joka on luonteenomainen aminosokerin 06 metyyliryhmän protoneille.
Esterisidoksen läsnäolon johdannaisen molekyylissä osoittavat voimakas absorptiovyöhyke Λ = 1730 cm ^:ssa IR-spektrissä 4 71747 ja absorption samanaikainen puuttuminen Λ = 1590 cm :ssa, joka on ominaista emäantibiootille. Kandisidiinin ja sen DMS-johdannaisen elektroninen absorptio poikkeavat lievästi absorptio-maksimien voimakkuuksissa, kun taas niiden sijainti ja spektrin "ascilation"-rakenne ovat samat. Tämä todisti, että polyeeni-kromoforin rakenne pysyi muuttumattomana alkylointiprosessissa. per-O-trimetyylisilyyli-DMS-kandisidiinin NMR-spektrissä oli vyöhykkeet & = 3,65:ssä ja 3,03:ssa, mikä on ominaista metoksi-ja vastaavasti N-metyyli-protoneille. Kandisidiinin alkalisten vesiliuosten käsittely vapautti p-aminoasetofenonia, kun taas DMS-kandisidiini vapautti N-dimetyyliä, N-metyyliä ja substitu-oimatonta p-aminoasetofenonia moolisuhteessa 3:5:2.
Polyeenimakrolidien ja niiden DMS-johdannaisten sienten vastaiset ja hemolyyttiset aktiivisuudet ilmenevät seuraavasta taulukosta.
Antibiootti IC5Q EH50 (mcg/ml) (mcg/ml) pimarisiini 1 100 DMS-pimarisiini 1,7 400 polifungiini 0,88 20 DMS-polifungiini 0,15 120 nystatiini 0,1 50 DMS-nystatiini 0,25 100 rimosidiini 1,5 30 DMS-rimosidiini 2,5 50 amfoterisiini B 0,03 5 DMS-amfoterisiini B 0,08 5 mykoheptiini 0,05 15 DMS-mykoheptiini 0,2 65 kandidiini 0,054 20 DMS-kandidiini 0,15 70 kandisidiini 0,005 2,5 DMS-kandisidiini 0,005 15 aureofasiini 0,005 0,35 DMS-aureofasiini 0,003 15 levoriini 0,007 2,5 DMS-levoriini 0,009 20 il 5 71747
Antibiootti *^50 ^H50 (mcg/ml) (mcg/ml) trykomysiini 0,005 3 DMS-trykomysiini 0,01 10 perimysiini 0,002 5 DMS-perimysiini 0,003 12 DMS - tarkoittaa antibiootin Ν,Ν,Ν-trimetyyli-esterin suolaa tai Ν,Ν,Ν-trimetyyli-antibiootin suolaa.
IC5Q - tarkoittaa aineen väkevyyttä, joka aiheuttaa Saccharmomyces cerevisiae-solujen kasvun 50-%:isen eston nestemäisessä standardiväliaineessa määritettynä spektrofotometrises-ti <?\ = 600 nm:ssä 24 tunnin inkuboinnin jälkeen 28 °C:ssa.
EH,.g - tarkoittaa aineen väkevyyttä, joka aiheuttaa hemoglobiinin 50-%:isen pitoisuuden määritettynä spektrofotomet-risesti Λ = 550 nmtssä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 1 % 2 g polyfungiinia (E.. = 800 304 nm:ssä) liuotetaan 1 cm 10 mitään dimetyyliformamidia ja 10 ml:aan metanolia, sitten lisättiin 2 g natriumbikarbonaattia ja annoksittain 1 ml dimetyyli-sulfaattia ja reaktioseosta sekoitettiin 10 tuntia 25 °C:ssa. Liukenematon natriumvetykarbonaatti sentrifugoitiin pois, metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa ja johdannainen sa-ostettiin etyylieetterillä. Tuote liuotettiin 50 ml:aan vedellä kyllästettyä butanolia, butanolikerros pestiin kahdesti 20 ml:11a vettä ja haihdutettiin alennetussa paineessa 15 ml:n tilavuuteen. Saostaminen etyylieetterillä, mitä seurasi kahdesti pesu etyylieetterillä ja heksaanilla antoi 1,6 g Ν,Ν,Ν-trimetyylipolifungii- 1 % ni-metyyliestenn suoloja, jonka E, = 700 304 nm:ssä. Saanto J 1 cm 011 80 % teoreettisesta.
Esimerkki 2 1 % 2 g nystatiinia (E^ cm = 860 304 nm:ssä) liuotettiin 50 mitään metanolia, lisättiin 2 g natriumvetykarbonaattia ja sitten annoksittain tiputtaen 2 ml dimetyylisulfaattia. Reaktio-seosta sekoitettiin 4 tuntia 25 °C:ssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Saatiin Ν,Ν,Ν-trimetyylinystatii- 6 71747 ni-metyyliesterisuola 1,3 g:n saannolla (75 % teoreettisesta), 1 % jolloin tuotteen E, = 760 304 nmrssä.
i cm
Esimerkki 3 1 % 1 g amfoterisiiniä B (E, _ = 1420 383 nm:ssä) liuotet- l cm tiin 20 mlraan dimetyyliformamidi/metanoli-seosta, seossuhde 10:1, lisättiin 1 g natriumvetykarbonaattia ja tipoittain 1 ml dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 °C:ssa 24 tuntia ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1; saatiin 0,9 g N,N,N-trimetyyliamfoterisiini-B-metyyliesterin suolaa, 1 % joka antoi E^ = 900 382 nmrssä ja joka vastaa 90 % teoreettisesta saannosta. Saatu aines puhdistettiin vastavirtajakautumisen avulla liuotinjärjestelmässä: kloroformi-metanoli-vesi (2:2:1). Saatiin 0,3 g Ν,Ν,Ν-trimetyyliamfoterisiini-metyylies- 1 % terin suolaa, jonka E. = 1400 382 nmrssä.
l cm
Esimerkki 4 1 % 1 g kandiinia (E. = 820 383 nmrssä) liuotettiin l cm 20 mlraan dimetyyliformamidi/metanolia seossuhteessa 10:1, lisättiin 1 g natriumvetykarbonaattia ja tipoittain 1 ml dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 20 °C:ssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1. Saatiin 0,5 g Ν,Ν,Ν- 1 % trimetyylikandidiini-metyyliesterin suolaa, jonka E^ = 550 382 nmrssä ja joka vastaa 80 % teoreettisesta saannosta.
Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelilla, joka aluksi oli kyllästetty vedellä liuotinsysteemissä kloroformi- metanoli-vesi (20:10:1). Saatiin 0,2 g kandidiinijohdannaista, jonka E?- % = 850 378 nmrssä.
J 1 cm
Esimerkki 5 1 % 1 g trikomysiiniä (E.. = 450 378 nmrssä) liuotettiin 1 cm 20 mlraan dimetyyliformamidi-metanoli-seosta, seossuhde 10:1. Lisättiin 1 g natriumvetykarbonaattia ja tipoittain 1 ml dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 20 °C:ssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1. Saatiin 0,6 g DMS- 1 % trikomysiiniä, jonka E^ cm = 560 378 nmrssä.
Esimerkki 6 1 % 1 g pimarisiinia (E. = 960 304 nmrssä) liuotettiin l cm 20 mlraan metanolia, lisättiin 1 g natriumvetykarbonaattia ja tipoittain 1 ml dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin
II
7 71747 16 tuntia 25 °C:ssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Saatiin 0,85 g Ν,Ν,Ν-trimetyyliammoniummetyylieste- 1 % rin suolaa, jonka E. = 700 304 nm:ssä, mikä vastaa 80 % teo-J 1 cm reettisesta saannosta.
Esimerkki 7 1 % 1 g levoriinia (Εη = 800 378 nmrssä) liuotettiin 20 mlraan dimetyyliformamidi/metanolia seossuhteessa 10:1, lisättiin 1 g natriumvetykarbonaattia ja 1 ml dimetyylisulfaattia ti-poittain. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 20 °C:ssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Saatiin 0,7 g 1 % DMS-levoriinia, jonka E. = 600 304 nmrssä, mikä vastaa 70 % J 1 cm teoreettisesta saannosta.
Esimerkki 8 1 % 1 g rimosidiinia (ΕΊ = 600 304 nmrssä) liuotettiin 1 cm 20 mlraan dimetyyliformamidi/metanoli-seosta suhteessa 10:1, lisättiin 1 g natriumvetykarbonaattia ja tipoittain 1 ml dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 20 °Crssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Saatiin 0,8 g 1 % Ν,Ν,Ν-trimetyylirimosidiini-metyyliesterin suolaa, jonka E^ = 560 304 nmrssä, mikä vastaa 80 % teoreettisesta saannosta. Esimerkki 9 1 % 0,1 g perimysiiniä (E, = 650 380 nmrssä) liuotettiin 1 cm 2 mlraan dimetyyliasetamidi/metanoli-seosta suhteessa 10:1, lisättiin 0,1 g natriumvetykarbonaattia ja tipoittain 0,1 ml di- metyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 10 tuntia 20 °Crssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Saatiin 1 % 0,05 g DMS-perimysiiniä, jonka E. = 600 380 nmrssä, mikä vas- J 1 cm taa 50 % teoreettisesta saannosta.
Esimerkki 10 1 % 1 g aureofasiinia (E. = 800 379 nmrssä) liuotettiin di- 1 cm metyyliformamidi-metanoli-seokseen seossuhteessa 10:1, lisättiin 1 g natriumvetykarbonaattia ja tipoittain 1 ml dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia 20 °C:ssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Saatiin 0,7 g DMS- 1 % aureofasiinia, jonka EΛ = 760 378 nmrssä, mikä vastaa 65 % J 1 cm ' teoreettisesta saannosta.
71747 1 % 8
Esimerkki 11 0,1 g kandisidiinia (E., __ = 400 378 nm:ssä) liuotettiin i cm 5 ml:aan dimetyyliformamidi/metanoli-seosta, seossuhteen ollessa 10:1, lisättiin 0,1 g natriumvetykarbonaattia ja tipoittaan 0,1 ml dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 20 °C:ssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1 kuvattiin.
1 %
Saatiin 0,04 g DMS-kandisidiinia, jonka E1 cm = 560 378 nm:ssä, mikä vastaa 45 % teoreettisesta saannosta.
Esimerkki 12 1 % 1 g mykoheptiiniä (E, = 700 383 nm:ssä) liuotettiin 1 cm 20 ml:aan dimetyyliformamidin ja metanolin 10:l-seosta, lisättiin 1 g natriumvetykarbonaattia ja tipoittain 1 ml dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 20 °C:ssa ja käsiteltiin valmiiksi kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Saatiin 0,5 g 1 % Ν,Ν,Ν-dimetyyli-mykoheptiini-metyyliesterin suolaa, jonka E^ = 680 380 nm:ssä, mikä vastaa 85 % teoreettisesta saannosta.
il
Claims (1)
- 9 71 747 Patenttivaatimus Menetelmä antibioottisten polyeenimakrolidien N,N,N-tri-metyyliaminoniumjohdannaisten metyylisulfaattien valmistamiseksi, joiden kaava on Z_r-n(ch3)37+ ch3oso3" (C00CHo) j n jossa R tarkoittaa polyeenimakroliditähdettä, joka on nystatii-ni, polyfungiini, amfoterisiini B, kandisidiini, pimarisiini, mykoheptiini, kandidiini, trikomysiini, levoriini, rimosidiini tai aureofasiini, kun n = 1, tai R tarkoittaa polyeenimakroliditähdettä, joka on perimysiini, kun n=0, tunnettu siitä, että alifaattisessa C^_5~alkoholissa tai sen ja dimetyyliasetami-din, dimetyyliformamidin tai dimetyylisulfoksidin liuotinseokses-sa olevaa polyeenimakrolidia käsitellään dimetyylisulfaatilla natriumvetykarbonaattia olevan neutralointiaineen läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja jatkuvasti sekoittaen ja reaktioseoksen annetaan seisoa kunnes reaktio on täydellinen, minkä jälkeen saatu tuote poistetaan etyylieetterin avulla reaktioväliaineesta, liuotetaan butanoliin, pestään vedellä, väkevöidään alennetussa paineessa ja muodostunut tuote, joka on polyeenimakrolidin Ν,Ν,Ν-trimetyyliammoniumjohdannaisen metyyliesterin metyylisulfaatti, kun n = 1, tai polyeenimakrolidin Ν,Ν,Ν-trimetyyliammoniumjoh-dannaisen metyylisulfaatti, kun n = 0, saostetaan etyylieetteril-lä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL1978208519A PL122884B1 (en) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Method of manufacture of quaternary trimethylammonium salts of inorganic derivatives of polyene macrolides |
| PL20851978 | 1978-07-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792252A FI792252A (fi) | 1980-01-20 |
| FI71747B true FI71747B (fi) | 1986-10-31 |
| FI71747C FI71747C (fi) | 1987-02-09 |
Family
ID=19990651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792252A FI71747C (fi) | 1978-07-19 | 1979-07-18 | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiska metylsulfat av polyenmakroliders n,n,n-trimetylammoniumderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4294958A (fi) |
| JP (1) | JPS591718B2 (fi) |
| BE (1) | BE877661A (fi) |
| BG (1) | BG41658A3 (fi) |
| CH (1) | CH647788A5 (fi) |
| CS (1) | CS221510B2 (fi) |
| DE (1) | DE2929058C2 (fi) |
| ES (1) | ES482590A1 (fi) |
| FI (1) | FI71747C (fi) |
| FR (1) | FR2431508A1 (fi) |
| GB (1) | GB2027698B (fi) |
| HU (1) | HU179569B (fi) |
| IN (1) | IN151199B (fi) |
| NL (1) | NL177409C (fi) |
| PL (1) | PL122884B1 (fi) |
| RO (1) | RO76051A (fi) |
| YU (1) | YU163179A (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264765A (en) * | 1980-02-20 | 1981-04-28 | Abbott Laboratories | Salts of erythromycin A esters |
| JPS6114311A (ja) * | 1984-06-22 | 1986-01-22 | マ−ケツテイング デイスプレイズ，インコ−ポレ−テツド | 標識組立体 |
| HU196822B (en) * | 1984-07-03 | 1989-01-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing primicin salts |
| EP0351173A3 (en) * | 1988-07-14 | 1991-06-05 | Osaka Prefecture | Substance having anti-retrovirus activity |
| JPH0372918U (fi) * | 1989-11-21 | 1991-07-23 | ||
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| JP2003519662A (ja) | 2000-01-14 | 2003-06-24 | イントラバイオティクス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ポリエン・マクロライド誘導体並びにその製法及び使用 |
| GB0712881D0 (en) * | 2007-07-03 | 2007-08-15 | Biosergen As | Compounds |
| WO2013132014A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Blirt S.A. | Semisynthetic derivatives of nystatin a1 |
| RU2014152459A (ru) * | 2012-06-15 | 2016-08-10 | Блирт С.А. | N-замещенные производные второго поколения противогрибкового антибиотика амфотерицина в и способы их получения и применения |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035568A (en) * | 1971-06-07 | 1977-07-12 | Rutgers Research And Educational Foundation | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
| US4041232A (en) * | 1976-02-23 | 1977-08-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin B methyl ester salts |
| DE2706156C3 (de) * | 1977-02-14 | 1981-08-20 | Vsesojuznyj naučno-issledovatel'skij technologičeskij institut antibiotikov i fermentov medicinskogo naznačenija, Leningrad | N,N,N-Trimethylderivate amphoterer, antimykotischer Polyenantibiotika und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4144328A (en) * | 1977-02-28 | 1979-03-13 | Vainshtein Viktor A | N,N,N-Trimethyl derivatives of polyene amphoteric antibiotics, process of producing same and pharmaceutical composition |
| JPS558518A (en) * | 1978-07-01 | 1980-01-22 | Daikin Ind Ltd | Heat pump type air conditioner |
-
1978
- 1978-07-19 PL PL1978208519A patent/PL122884B1/pl unknown
-
1979
- 1979-07-05 YU YU01631/79A patent/YU163179A/xx unknown
- 1979-07-12 HU HU79PO692A patent/HU179569B/hu unknown
- 1979-07-12 BE BE0/196269A patent/BE877661A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-13 NL NLAANVRAGE7905502,A patent/NL177409C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-16 RO RO7998171A patent/RO76051A/ro unknown
- 1979-07-18 DE DE2929058A patent/DE2929058C2/de not_active Expired
- 1979-07-18 ES ES482590A patent/ES482590A1/es not_active Expired
- 1979-07-18 JP JP54091446A patent/JPS591718B2/ja not_active Expired
- 1979-07-18 FI FI792252A patent/FI71747C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-18 CH CH6665/79A patent/CH647788A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-19 IN IN743/CAL/79A patent/IN151199B/en unknown
- 1979-07-19 CS CS795056A patent/CS221510B2/cs unknown
- 1979-07-19 FR FR7918751A patent/FR2431508A1/fr active Granted
- 1979-07-19 BG BG044400A patent/BG41658A3/xx unknown
- 1979-07-19 GB GB7925154A patent/GB2027698B/en not_active Expired
- 1979-07-25 US US06/060,427 patent/US4294958A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL122884B1 (en) | 1982-08-31 |
| BE877661A (fr) | 1979-11-05 |
| FR2431508A1 (fr) | 1980-02-15 |
| JPS591718B2 (ja) | 1984-01-13 |
| NL177409B (nl) | 1985-04-16 |
| NL177409C (nl) | 1985-09-16 |
| PL208519A1 (fi) | 1980-05-05 |
| FI792252A (fi) | 1980-01-20 |
| JPS5517388A (en) | 1980-02-06 |
| YU163179A (en) | 1983-04-30 |
| HU179569B (en) | 1982-11-29 |
| DE2929058A1 (de) | 1980-01-31 |
| CH647788A5 (de) | 1985-02-15 |
| RO76051A (ro) | 1981-11-04 |
| US4294958A (en) | 1981-10-13 |
| BG41658A3 (en) | 1987-07-15 |
| FR2431508B1 (fi) | 1982-06-18 |
| NL7905502A (nl) | 1980-01-22 |
| ES482590A1 (es) | 1980-04-16 |
| DE2929058C2 (de) | 1986-03-06 |
| GB2027698B (en) | 1983-04-27 |
| IN151199B (fi) | 1983-03-05 |
| FI71747C (fi) | 1987-02-09 |
| GB2027698A (en) | 1980-02-27 |
| CS221510B2 (en) | 1983-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71747B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiska metylsulfat avolyenmakroliders n,n,n-trimetylammoniumderivat | |
| HRP980189A2 (en) | Novel 15-membered lactams ketolides | |
| US3961047A (en) | Esters of partricin derivatives | |
| Brik | New High-Molecular Decomposition Products of Natamycin*(Pimaricin) With Intact Lactone-Ring | |
| AP1217A (en) | Improved process for antiparasitic agent. | |
| Kinumaki et al. | Macrolide antibiotics M-4365 produced by Micromonospora II. Chemical structures | |
| Falkowski et al. | Methyl esters of trimethyl-ammonium derivatives of polyene macrolide antibiotics | |
| US4337248A (en) | Paromomycin containing compounds and method of use | |
| US3769273A (en) | Bis-urea adducts of macrolide antibiotics | |
| ZEECK et al. | THE STRUCTURE OF MANUMYCIN II. DERIVATIVES | |
| CZERWINSKI et al. | N-dimethylaminoacyl derivatives of polyene macrolide antibiotics | |
| Koeppen | Synthesis of neohesperidose | |
| US4673736A (en) | Process for the preparation of (8S)-8-fluoroerythromycins | |
| Umezawa et al. | Synthesis of dihydrostreptobiosamine | |
| US3936526A (en) | Alkyl esters of polyene antibiotics | |
| US5854219A (en) | 9-N-ethenyl derivatives of 9(S)-erythromycylamine | |
| AU767543B2 (en) | Derivatives of 4'-demycarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| US4125707A (en) | Protected pseudotrisaccharide intermediate for paromomycin and neomycin derivatives | |
| SU955855A3 (ru) | Способ получени метилсульфатов N,N,N-триметиламмониевых производных полиеновых макролидов | |
| US4038382A (en) | Alkyl esters of polyene antibiotics | |
| Narasimhachari et al. | Chemistry of Dermostatin | |
| CA2056823C (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetrahydrodesmycosin processes for preparation, and use thereof in pharmaceuticals | |
| DK153883B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antibiotiske salte af trimethylammoniumderivater af polyenmacrolider indeholdende en alifatisk aminogruppe | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| SE441097B (sv) | Oorganiska salter av trimetylammoniumderivat av polyenmakrolider samt sett for framstellning derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: POLITECHNIKA GDANSKA |