KR100512776B1 - 클라리스로마이신 결정형 ２형의 제조방법 - Google Patents

클라리스로마이신 결정형 ２형의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 클라리스로마이신 결정형 2형의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조방법은 ⅰ) 조 클라리스로마이신을 물과 수혼화성용매의 혼합용매 하에 현탁시키는 단계; ⅱ) 소듐히드로겐설파이트(NaHSO3), 소듐메타바이설파이트(Na2S2O5), 인산 제1칼륨 및 인산 제1나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산을 단독으로 또는 혼합하여 가함으로써 클라리스로마이신을 이중염의 형태로 용해시키는 단계; ⅲ) 용해된 클라리스로마이신 이중염을 무기염기로 중화하여 결정화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 조 클라리스로마이신으로부터 간편하게 고수율ㆍ고순도의 클라리스로마이신 결정형 2형을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

클라리스로마이신 결정형 ２형의 제조방법{Process for preparing Clarithromycin of crystal form Ⅱ}
본 발명은 클라리스로마이신 결정형 2형의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
클라리스로마이신은 상기 화학식 1로 표시되는 마크로라이드 항생제로서 광범위한 항균력을 갖는다. 클라리스로마이신을 제조하는 방법은 J.Antibiotics 37,187, 1984; J.Antibiotics 43, 286, 1990; 유럽특허 EP0041355에 게제되어있고, 상기의 방법 이외에도 대한민국특허공보 제91-5898호, 제91-7572호, 제96-434호, 제91-7953호; J.Antibiotics, V.46, No.4, 647(1993); J.Antibiotics, V.46, No.7, 1163(1993)); J.Antibiotics, V.37, No.2, 187(1984); Heterocycles, V.36, No.2, 243(1993) 등에 의해 다양한 제조기술이 공지되어 있다. 특히, 본 발명에서 사용된 조 클라리스로마이신은 대한민국특허출원 제2002-71164호에 개시된 방법으로 제조하여 사용하였다.
그러나, 상기와 같이 다양한 방법으로 생성된 클라리스로마이신은 안정성 및 용출성에 있어서 약학적으로 사용하기에 적합하지 않은 문제점을 가지고 있다. 따라서, 이러한 클라리스로마이신을 약학적으로 사용하기 위해서는 클라리스로마이신의 적절한 결정형으로 변환시키는 것이 요구된다.
일반적으로 클라리스로마이신은 최소한 3종류의 결정형으로 존재하는 것으로 알려져 있으며, 국제특허공개 WO 98/4573 및 WO 98/31699에 명시된 바와 같이, 이들은 통상 결정형 O, 1형 및 2형으로 표시된다. 이들 결정형은 주로 분말 X-선 회절분광도, 적외선분광도 또는 시차주사열량분석기(differential scanning calorimetric thermogram) 등으로 측정할 수 있으며, 특히 분말 X-선 회절분광에 의해 명확히 구분된다. 이 중 결정형 2형은 결정형 1형에 비해 열역학적으로 더 안정하기 때문에 현재 약학적으로 허용 가능한 원료로 알려져 있다.
클라리스로마이신 결정형 2형을 제조하는 종래의 기술로는 다음의 방법들을 들 수 있다.
첫째 방법은 국제특허공개 WO 98/31699호 및 98/4573에 개시된 것 같이 결정형 O 또는 1형을 감압하에서 80 ℃ 이상의 고온으로 장시간 동안 건조하는 방법이 있다.
둘째 방법은 국제특허공개 98/4574에 개시된 것과 같이 결정형 1형을 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤과 같은 유기용매에 용해시킨 후 물을 첨가하여 재결정화하는 것이다.
셋째 방법은 결정형 1형을 클로로포름과 이소프로필 에테르의 혼합용매 중에 재결정화하는 것이다(Merck Index, 제12판, 395쪽 참조).
넷째 방법은 대한민국특허공보 제10-0367981호에 개시된 것 같이 결정형 1형의 클라리스로마이신으로 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 얻은 후 암모니아로 중화하는 것이다.
다섯째 방법은 대한민국특허공보 제10-0347094호에 개시된 것 같이 결정형 1형을 염산, 황산, 질산의 무기산과 초산, 개미산의 유기산을 이용하여 가용하고 이를 알카리 금속 수산화물로 침전화하여 결정을 얻는 방법이다.
상기의 방법들은 결정화의 효과가 미미하고, 약학적으로 허용가능한 순도 및 수율의 결정형 2형을 얻기가 어렵다는 단점이 있다. 특히, 이 방법들에 따르면 여러 불순물이 함유된 조 클라리스로마이신을 원료로 사용하기 힘들 뿐 아니라 그러한 조생성물을 사용하기 위해서는 조 클라리스로마이신으로부터 수 차례의 정제 공정을 거쳐 고순도의 결정형 O형 또는 1형을 얻은 후 이를 원료로 사용하여야 한다. 또한, 수율도 40%에서 80%정도로 생산성이 낮다는 단점이 있다.
상기의 선행기술들을 더 자세하게 살펴보면 다음과 같다.
첫째 방법은 고진공 조건에 고온의 온도를 요구함으로서 산업화가 어려우며 산업화시 생산성이 낮은 단점이 있으며, 또한 둘째 및 셋째 방법도 고순도의 결정형 2형을 얻기위해 먼저 조 클라리스로마이신을 상기 선행기술에서 언급된 용매에 넣고 장시간에 걸쳐 높은 온도로 가열환류하고 용해시킨다. 이러한 가혹한 조건을 가하여도 녹지 않은 상당량의 조 클라리스로마이신이 존재하기 때문에 이를 여과(filter)하여 완전히 용해된 조 클라리스로마이신만을 사용하여 통상적으로 온도를 낯추거나 용해도가 현저히 떨어지는 용매을 첨가함으로써 결정형 2형의 클라리스로마이신을 얻으므로 이러한 공정은 본 발명의 염화공정과 기술적인 구성이 전혀 다를 뿐 아니라 난용성으로 인하여 수율도 현저히 낮아 대량생산에 적합하지 않고 또한 인체에 유해한 유기용매를 대량으로 사용하고 이를 가열환류하므로 대량의 유기용매 증기가 발생할 뿐만 아니라 생성되는 클라리스로마이신에도 유기용매가 잔류할 우려가 있다.
넷째 방법은 조 클라리스로마이신을 유기산인 메탄 설폰산을 이용하여 클라리스로마이신 메탄설포네이트 삼수화물의 염을 얻은 후 이를 암모니아로 중화하여클라리스로마이신 결정형 2형을 제조한다.
이때 완전한 결정형 2형을 얻기 위해 클라리스로마이신 메탄설포네이트 삼수화물의 염을 수득해야 하는 단점이 있다.
또한, 상기의 클라리스로마이신 메탄설포네이트 삼수화물을 아민 염기인 암모니아를 이용하여 다시 중화하므로 앞서 설명한 클라리스로마이신 메탄설포네이트 삼수화물 수득과 아민염기 중화의 총 2단계에 걸쳐 생산해야 하므로 생산성 효율의 저하 및 산업화시 공정의 부담이 있다. 이 뿐 아니라 사용하는 산과 염기도 본 발명에서 사용한 무기산 무기염기와는 구성이 전혀 다른 유기산과 유기염기를 사용하였고 유기염의 단점인 염생성시 정제의 부담이 있으며 중화시에도 인체에 유해한 잔류 불순물의 우려가 있다.
다섯째 방법은 클라리스로마이신 결정형 1형을 가용화 시키기 위해서 무기산으로 염산, 황산, 질산을 이용한다. 클라리스로마이신, 에리스로마이신, 록시스로마이신 등과 같은 마크로라이드계열의 항생제들의 특징은 일반적으로 산에 불안정하다는 단점이 있다. 클라리스로마이신과 록시스로마이신이 에리스로마이신에 비하여 산 안정도가 증가는 하였지만 역시, 염산, 황산 질산같은 강산을 사용하여 가용하 하였을 시 클라리스로마이신의 분해로 인하여 수율의 저해를 조래하여 70%대의 비교적 저조한 수율을 초래하고 분해산물 정제의 추가부담이 생길 우려가 있다. 또한 이외에 사용된 산으로 초산, 개미산의 유기산을 이용하여 가용하는 방법은 가용화시 생성되는 클라리스로마이신 초산염, 클라리스로마이신 개미산염의 용해도의 문제로 인하여 용액이 겔화되는 문제점이 있다. 이로 인한 문제로 인하여 상당한 수율의 저하를 초래하여 40~50%대의 저조한 수율을 기록하는 단점이 있다.
상기에서 살펴 본 바와 같이, 클라리스로마이신 결정형 2형을 제조하는 종래의 기술들은 기술적, 경제적인 측면에서 많은 문제점들을 갖고 있다. 따라서, 이러한 문제점을 개선하기 위한 많은 연구가 이루어지고 있다.
본 발명자들은 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조방법에 대하여 연구를 계속한 결과, 조 클라리스로마이신으로부터 보다 간편하게 고수율ㆍ고순도의 클라리스로마이신 결정형 2형을 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 조 클라리스로마이신으로부터 간편하게 고수율ㆍ고순도의 클라리스로마이신 결정형 2형을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 클라리스로마이신 결정형 2형의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
1
본 발명의 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
ⅰ) 조 클라리스로마이신을 물과 수혼화성용매의 혼합용매 하에 현탁시키는 단계;
ⅱ) 소듐히드로겐설파이트(NaHSO3), 소듐메타바이설파이트(Na2S2O5 ), 인산 제1칼륨 및 인산 제1나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산을 단독으로 또는 혼합하여 가함으로써 클라리스로마이신을 이중염의 형태로 용해시키는 단계;
ⅲ) 용해된 클라리스로마이신 이중염을 무기염기로 중화하여 결정화하는 단계
본 발명의 제조방법은 상기의 단계 ⅱ)에서 클라리스로마이신이 이중염의 형태로 완전하게 용해되지 않을 시에는 반응용액의 온도를 승온시켜 클라리스로마이신을 용해시키는 단계를 더 수행 할 수도 있다.
본 발명의 제조방법을 상세히 설명하면 하기와 같다.
상기 화학식 1의 조 클라리스로마이신을 물과 수혼화성용매의 혼합용매에 현탁시킨 후 여기에 이중염 형태를 형성할 수 있는 약무기산을 넣어주어 완전히 용해시킨다. 상기의 반응액을 40 ℃ 정도로 유지하여 준 후 무기염기로 중화하여 결정화 하여 고수율ㆍ고순도의 클라리스로마이신 결정형 2형을 얻는다. 위에서 클라리스로마이신이 이중염의 형태로 완전하게 용해되지 않을 시에는 반응용액의 온도를 80 ℃정도 승온시키고 가열환류하여 클라리스로마이신을 완전히 용해시킨 후 용액의 온도를 다시 40~45℃정도로 냉각시켜 다음 단계를 수행 할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 단계 ⅰ)에서 사용된 조 클라리스로마이신은 일반적인 방법으로 합성된 것을 사용할 수 있으나, 대한민국특허출원 제2002-7116호에 개시된 다음과 같은 단계를 포함하는 일련의 과정에 의하여 제조된 것을 사용하는 것이 바람직하다.
ⅰ) 에리스로마이신 A에 아실할라이드나 아실안히드라이드를 반응시켜 2'-아실에리스로마이신 A를 합성하는 단계;
ⅱ) 2'-아실에리스로마이신 A에 메틸화 반응을 행하여 2'-아실-6-메틸에리스로마이신 A를 합성하는 단계;
ⅲ) 2'-아실-6-메틸에리스로마이신 A를 알콜용매 하에서 탈보호반응을 행하는 단계
본 발명의 제조방법 중 단계 ⅰ)의 수혼화성용매로는 아세톤과 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다. 또한, 물과 수혼화성용매의 혼합용매는 물이 전체 혼합용매에 대하여 35 중량% 이상 포함되는 것이 바람직하다. 만약 물이 35 중량% 이하로 포함되면 사용하는 무기산이 석출되어 순도의 저하를 가져오게 된다.
본 발명의 제조방법 중 단계 ii)의 무기산으로는 소듐히드로겐설파이트(NaHSO3), 소듐메타바이설파이트(Na2S2O5), 인산 제1칼륨 ,인산 제1나트륨 또는 이들의 혼합물과 같이 완충성질을 가지는 무기산을 사용할 수 있다. 사용량은 클라리스로마이신 대비 1당량 이상이면 가능하며 바람직하게는 1~10당량 사용한다.
본 발명의 제조방법 중 단계 ⅲ)에서 언급된 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 중에서 선택된 하나 이상의 염기가 사용될 수 있다. 또한, 중화반응에서 pH는 9.5~10.5사이로 조절하는 것이 바람직하다.
조 클라리스로마이신은 일반적으로 pH 10정도의 염기성 약물로서 알콜성 용매와 물에 대한 용해도가 상당히 떨어진다.
본 발명은 이와 같이 난용성이며 산에 약한 염기성 약물을 적절한 완충성질의 약산을 이용하여 하기의 화학식 2 또는 화학식 3과 같은 클라리스로마이신 이중염(Double Salt)을 형성시킴으로써 난용성의 약물을 기존의 선행기술에 비하여 현저히 안정적이고 용이한 방법으로 용해 시킨다. 또한, 용해 후에 물에 대한 용해도가 큰 무기 염기로 중화하여 잔류 불순물의 생성을 현저히 낯춤으로써 고수율(97%이상), 고순도(950㎍/㎎이상)의 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조를 가능하게 하는 것이다.
특히, 본 발명의 특징은 소듐히드로겐설파이트(NaHSO3), 소듐메타바이설파이트(Na2S2O5), 인산 제1칼륨, 인산 제1나트륨 또는 이들의 혼합물과 같이 완충성질을가지는 무기산을 이용하여, 난용성이며 산에 대한 안정성이 떨어지는 클라리스로마이신이 하기의 화학식 2 또는 화학식 3과 같은 무기염 형태의 이중염을 형성하도록 함으로써 안정적이고 용이하게 클라리스로마이신을 용해 시킨다는 점에 있다. 따라서, 선행기술의 클라리스로마이신 염 보다 물에 대한 용해도를 현저히 향상시키며 물에 대한 용해도의 증가로 인하여 따로 분리의 과정없이 직접적으로(In Situ) 중화반응을 행할 수 있어, 보다 안정적이고, 간편하게, 97% 이상의 고수율로 역가 950㎍/㎎ 이상의 고순도의 클라리스로마이신 결정형 2형을 형성할 수 있다.
이하, 참조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기의 실시예 등에 의하여 한정되는 것은 아니다.
참조예
본 발명에서 사용되는 조 클라리스로마이신은 본 발명의 선행기술인 대한민국특허출원 제2002-71164호에 준하여 제조될 수 있다.
참조예 1. 2'-아실에리스로마이신 A의 제조
에리스로마이신 A 50g을 염화메틸렌 250ml에 녹이고 상온에서 아세틱안히드라이드 7ml을 천천히 점적하여 준다. 상기의 반응액을 상온에서 24시간 교반하여 준 후에 염화메틸렌 100ml로 희석하여주고 4% 중탄산나트륨으로 중화시킨 후 물과 포화염수로 세척하고 탈수 후 감압하에 건조하여 목적화합물 53g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 3.36(s, 3H, OCH3), 2.30(s, 6H, N(CH3)2 ), 2.08(s, 3H, OCOCH3)
13C NMR(CDCl3) 222.7, 175.9, 170.4, 49.8
참조예 2. 2'-아실-6-메틸에리스로마이신 A의 제조
테트라히드로퓨란과 디메틸술폭사이드의 2:1혼합용매 300 ml로 상기 참조예 1에서 합성한 2'-아실에리스로마이신 A 50g을 용해하고 온도를 0 ℃로 낮추고 여기에 먼저 트리에틸아민70ml을 천천히 점적한 후에 요오드화메탄 16ml을 가한다. 이어서 80% 분쇄된 포타슘히드록사이드 6g을 세 번에 걸쳐 천천히 가한다. 상기 반응액을 90분간 교반시켜 준후에 2N 소듐히드록사이드 25ml을 같은 온도에서 천천히 가해준 후 상온에서 10분간 교반하여 준다. 상기의 반응액에 에틸아세테이트(200 ml)로 희석하고 물과 포화염수로 세척하여 준다. 무수 황산마그네슘로 탈수하고 감압하에 용매를 완전히 제거하고 상기의 반응물을 이소프로필에테르와 메탄올로 결정화하여 순수한 2'-아실-6-메틸에리스로마이신 A 24g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 3.37(s, 3H, OCH3), 3.02(s, 3H, 6-OCH3) 2.30(s, 6H, N(CH3)2), 2.08(s, 3H, OCOCH3)
13C NMR(CDCl3) 221.5, 176.0, 170.4, 50.8, 49.7
참조예 3. 6-메틸 에리스로마이신의 제조
상기 참조예 2에서 얻어진 2'-아실-6-메틸에리스로마이신 A 10g을 메탄올에 녹이고 온도를 50 ℃로 가한 후 6시간 가열 환류시킨다. 상기 반응액을 감압하에 용매를 증발시켜 목적화합물 8.5g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 3.34(s, 3H, OCH3), 3.06(s, 3H, OCH3), 2.29(s, 6H, N(CH3)2)
MS (m/z) : 763[M+H]+
실시예 1. 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조
에탄올(829.5g)과 이온수(600g)에 조 클라리스로마이신 75g을 현탁시킨다. 상기의 반응액을 40 ℃로 승온시키고 여기에 소듐히드로겐설파이트(NaHSO3) 37.5g을 투입하여 조 클라리스로마이신을 용해한다. 만약 완전히 용해되지 않을시 반응액의 온도를 80 ℃로 올리고 1시간이상 가열환류한다. 상기의 반응액에 이온수 1500g을 첨가하고 온도를 40~45 ℃로 냉각한다. 상기의 반응온도에서 미리 제조하여 둔 1N 수산화나트륨용액으로 천천히 pH를 9.5-10.5로 조절한다. 상기의 반응액을 천천히 교반하면서 5시간이상 정치한다. 생성된 클라리스로마이신 결정형 2형을 여과하고 이온수 300g으로 세척하고 감압하 45 ℃에서 건조하여 73.3g의 클라리스로마이신 결정형 2형을 제조하였다.
수 분 : 1.5% 이하
수득률 : 73.3kg (공업수율: 97.7%)
역가(Assay) : 960~970 ㎍/㎎
상기에서 제조된 클라리스로마이신을 분말 적외선분광법 및 분말 X-선 회절분광법으로 각각 분석하여 결정형 2형임을 확인하였다. 그리고 그 결과를 도 1및 도 2에 나타내었다.
실시예 2. 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조
에탄올(829.5g)과 이온수(600g)에 조 클라리스로마이신 75g을 현탁시킨다. 상기의 반응액을 40 ℃로 승온시키고 여기에 인산 제 1 칼륨(KH2PO4) 30.0g을 투입하여 조 클라리스로마이신을 용해한다. 만약 완전히 용해되지 않을시 반응액의 온도를 80 ℃로 올리고 1시간이상 가열환류한다. 상기의 반응액에 이온수 1500g을 첨가하고 온도를 40~45 ℃로 냉각한다. 상기의 반응온도에서 미리 제조하여 둔 1N 수산화나트륨용액으로 천천히 pH를 9.5-10.5로 조절한다. 상기의 반응액을 천천히 교반하면서 5시간이상 정치한다. 생성된 클라리스로마이신 결정형 2형을 여과하고 이온수 300g으로 세척하고 감압하 45 ℃에서 건조하여 70.1g의 클라리스로마이신 결정형 2형을 제조하였다.
수 분 : 1.5% 이하
수득률 : 70.1kg (공업수율: 93.5%)
역가(Assay) : 960~970 ㎍/㎎
상기에서 제조된 클라리스로마이신을 분말 적외선분광법 및 분말 X-선 회절분광법으로 각각 분석하여 결정형 2형임을 확인하였다.
실시예 3. 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조
테트라히드로퓨란(820g)과 이온수(600g)에 조 클라리스로마이신 75g을 현탁시킨다. 상기의 반응액을 40 ℃로 승온시키고 여기에 소듐히드로겐설파이트(NaHSO3) 37.5g을 투입하여 조 클라리스로마이신을 용해한다. 만약 완전히 용해되지 않을시 반응액의 온도를 80 ℃로 올리고 1시간이상 가열환류한다. 상기의 반응액에 이온수 1500g을 첨가하고 온도를 40~45 ℃로 냉각한다. 상기의 반응온도에서 미리 제조하여 둔 1N 수산화나트륨용액으로 천천히 pH를 9.5-10.5로 조절한다. 상기의 반응액을 천천히 교반하면서 5시간이상 정치한다. 생성된 클라리스로마이신 결정형 2형을 여과하고 이온수 300g으로 세척하고 감압하 45 ℃에서 건조하여 71.0g의 클라리스로마이신 결정형 2형을 제조하였다.
상기에서 제조된 클라리스로마이신을 분말 X-선 회절분광법 및 분말 적외선분광법으로 각각 분석하여 결정형 2형임을 확인하였다.
본 발명은 조 클라리스로마이신으로부터 간편하게 고수율ㆍ고순도의 클라리스로마이신 결정형 2형을 제조하는 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 클라리스로마이신 결정형 2형의 분말적외선분광도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 클라리스로마이신 결정형 2형의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타낸다.

Claims (6)

  1. ⅰ) 조 클라리스로마이신을 물과 수혼화성용매의 혼합용매 하에 현탁시키는 단계;
    ⅱ) 소듐히드로겐설파이트(NaHSO3), 소듐메타바이설파이트(Na2S2O5 ), 인산 제1칼륨 및 인산 제1나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산을 단독으로 또는 혼합하여 가함으로써 클라리스로마이신을 이중염의 형태로 용해시키는 단계;
    ⅲ) 용해된 클라리스로마이신 이중염을 무기염기로 중화하여 결정화하는 단계를 포하하는 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 수혼화성용매가 아세톤, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 물과 수혼화성용매의 혼합용매가 전체 혼합용매 중에 물이 35 중량% ~ 70 중량%로 포함된 것임을 특징으로 하는 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 무기염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 중에서 선택된 하나 이상의 염기인 것을 특징으로 하는 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 무기염기를 사용한 중화에서 pH를 9.5~10.5의 범위로 조절하는 것을 특징으로 하는 클라리스로마이신 결정형 2형의 제조방법.
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