DD145271A5 - Verfahren zur herstellung von anorganischen salzen der trimethylammoniumderivate der polyenemakroliden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von anorganischen Salzen von 'imethylammoniumderivaten der Polyenemakrolide, insbesondere von anorganischen Salzen von ethylestern dieser Derivate. Diese Verbindungen werden angewandt als Antibiotika bei der Behandlung m Mykosen bei Menschen und Tieren. Ziel der Erfindung ist, die wertvollen Antibiotika aus der Gruppe ir Polyenemakrolide wasserlöslich zu machen. Erfindungsgemäß werden Derivate der allgemeinen Formeln oder 2 hergestellt, worin bedeuten: R den Rest des Polyenemakrolids mit mit Methyl substituierter 3rboxylgruppe;X ein Anion eines anorganischen Salzes, wie Methylsulfat, Sulfat, Chlorid, Phosphat und den Rest des Polymakrolids ohne die Kärboxylgruppe. — Formeln 1 und 2 —

Description

Berlin, den 19. 12. 1979

2 14 ?12 ~"¹"" "** ° °^{7 D/ 214 712}

55 985 12

Verfahren zur Herstellung von Trimethyl ammoni umde r ivat en von Polyenemakroliden

Anisendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von anorganischen Salzen von Trimethylammoniumderivaten der Polyenemakrolide.

Antibiotika aus der Gruppe der Polyenemakrolide finden einen umfangreichen Einsatz bei Behandlung von Mykosen bei Menschen und Tieren, sowie bei Bekämpfung beziehungsweise Verhütung der Pilzinfektion.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bisher bekannt ist eine Reihe von Polyenemakrolidderivaten mit vorzüglichen physikalisch-chemischen Eigenschaften« Bekannt ist zum Beispiel ein Komplex der Amphoterizin B mit Natriumdesoxych-olat, N-Acylderivate - US-PS 3e244.590, Methylesterhydrogenchloride - Mechlinski W*, Schaffner CvP., J. Antibiot., 2£, 256 (195^)t Kondensationsprodukte mit Formaldehyd - FE-PS Nr. 41 272, oder mit oxydierten Polysacchariden - ΒΞ-Ρ8 Hr· 620 619, und ΪΓ-Glykosilderivate - BE-PS Ur. 787 '531.

Ein Nachteil der oben beschriebenen Derivate besteht darin, daß die Verbesserung der physikalisch-chemischen

19. 12. 1979

AP C 07 D/ 214 712

Eigenschaften meistens negativ die anderen Eigenschaften dieser Verbindungen beeinflußt, wobei im Falle von N-Acylderivaten eine -wesentliche Verminderung der antimykotischen Aktivität erfolgt, und die Estersalze sehr unbeständig sind·

Aus der DE-OS 2 706 156 ist eine Information über die Herstellung von N,N,N-O?rimethylderivaten, beispielsweise Amphoterizin B, Nastatin und Mykoheptin mit tinsubstituierter Karboxylgruppe bekannt, wobei deren Struktur nicht nachgewiesen wurde· Gleichzeitig sind diese Verbindungen wasserunlöslich, was deren Anwendung unmittelbar in Lösungen unmöglich macht·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen aus der Gruppe der PoIyenemakrolide, die wasserlöslich sind₀

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde„ wasserlösliche Verbindungen aus der Gruppe der Pol^renemakrolide und Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden die anorganischen Salze von Trimethylammoniumderivaten der Polyeneiaakrolide, insbesondere die anorganischen Salze der Methylester dieser Derivate hergestellt, die gekennzeichnet sind durch die Formel 1,

19. 12. 1979

AP C 07 B/ 214-

•worin E den Rest des Polyenemakrolids mit mit Methyl substituierter !Carboxylgruppe und X das Anion eines anorganischen Salzes, -wie Methylsulfat, Sulfat, Chlorid, Phosphorat, bezeichnet, oder durch die allgemeine Formel 2, worin E den Rest des Polyenemakrolids ohne die Karboxylgruppe bezeichnet, und X die oben angegebene Bedeutung hat.

Das Verfahren zur Herstellung der anorganischen Salze von Trimethylammoniumderivaten der Poiyenemakrolide, insbesondere von anorganischen Salzen der Methylester dieser Derivate mit allgemeiner Formel 1, worin R den Rest des Polyenemakrolids mit mit Methyl substituierter !Carboxylgruppe und X ein Anion eines anorganischen Salzes, wie Methylsulfat, Sulfat, Chlorid, Phosphat bezeichnet, oder mit allgemeiner Formel 2, worin R^f den Rest des Polymakrolids ohne die Karboxylgruppe Ibzeichnet, und X die oben angegebene Bedeutung hat, ist gekennzeichnet dadurch, daß auf das Polyenemakrolid im organischen Lösungsmittel oder in deren Mischung, bei Raumtemperatur und unter kontinuierlichem Rühren mit Dimethylsulfat in Anwesenheit eines Feutralisationsmittels eingewirkt wird, die Gesamtheit zum' Reagieren abgestellt wird, und danach das Produkt aus dem Reaktionsmedium mit Äthyläther isoliert, in Butanol aufgelöst, mit Wasser durchgewaschen, unter vermindertem Druck verdickt und mit Äthyläther das Endprodukt mit der allgemeinen Formel 1, das heißt Trimethylammoniummethylsulfat von Methylester des Polyenemakrolids, oder das Endprodukt mit allgemeiner Formel 2, das heißt Trimethyl-

- 4- -

19. 12. 1979

AP C 07 D/ 214

sulfat von Polyenemakrolid ausgeschieden wird, das danach wahlweise nacb bekannten Verfahren in andere anorganische Salze überführt wird»

Als Polyenemakrolide werden Nystatin, Polyfungin, Amphoter!ζin B, Eandizidin, Primarizin, Trichomyzin, Levorizin, Ehimozidin, Perimyzin, Kandidin und Aureofazin angewandt· Als organische Lösungsmittel werden Dimethylazetamid, Dimethylsulfoxid und aliphatische Alkohole mit einer Kettenlänge von C1 ..· C5 angewandt.

Als Neutralisatiohsmittel wird liatriumhydrogenkarbonat angewandt.

Enthält das Äntibiotikummolekül eine aromatische Aminogruppe, unterliegt diese einer Substitution mit einer oder zwei Alkylgruppen. Zu solcaen Antibiotika gehört Levorin, Kandizidin, Trichomyzin·

Die durchgeführten Untersuchungen haben nachgewiesen,-daß die von uns vorgeschlagenen Alkylationsbedingungen ausreichend mild sind, um nicht zur Zersetzung des Antibiotikums zu f uhren. Unter den in der Literatur beschriebenen Jlkylationsbedingungen würde die Hrkung des Dimethylsulfats eine Öffnung des Makrolidringes bewirken, Abspaltung des Zuckerxestes und zu einer Degradation des Polyenechromophors und im Ergebnis zum Verlust der biologischen Aktivität·

Die antimykotische und hämolytische Aktivität in vitro der DMS-Derivate von Antibiotika im Vergleich mit den

19. 12· 1979

AP C 07 D/ 214 712

Ausgangssubstanz en ist in der beiliegenden Tabelle dargestellt·

Die Struktur der erhaltenen Derivate wurde in spektrometrischen Verfahren nachgewiesen. Exemplarisch führen wir ein Verfahren zur Identifikation des Kandizidinderivates an, das im Ergebnis der Alkylation nach dem vorgeschlagenen Verfahren mit Dimethylsulfat, und das nachstehend DMS-Kandizidin genannt wird·

Unter den Bedingungen der AzidoIyse wird der Mykosaminrest befreit. Die im Ergebnis der Spaltung der O-Glykosidebindung durch Einwirkung der verdünnten Säurelösungen auf das DMS-Kandizidin erhaltene Substanz wurde als HiN,lT~Trimethylnykosamin identifiziert.

Die Struktur dieser Verbindung wurde mittels Feldionenspektroskopie und der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (Signal bei <S = 3§68 kennzeichnend für mit Stickstoffatom verbundene Methylgruppen, mit einer Intensität dreimal höher als jene des Signals bei (f = 1|68, kennzeichnend für drei Protonen der Methylgruppe in der Position 6 des Aminozuckers) bestimmt. Sin Beweis für die Anwesenheit der Esterbindung im Molekül des Antibiotikumderivats ist die Anwesenheit eines Absorptionsbands im Infrarotspektrum bei V = 1730 cm beim gleichzeitigen Mangel an Karboxylationsband, kenn-

—1

zeichnend für das Ausgangsantibiotikum bei V'= 1590cm . Die Absorptionsspektra, innerhalb des Bereiches der sichtbaren und der ultravioletten Strahlung, von Kandizidin und dessen Derivat, unterscheiden sich nur unbedeutend

- 6 - '

19..12. 1979 .. AP C 07 D/ 214-

bei der Intensität. Die Lagen der Absorptionsmaxima und die Oszillationsstruktur sind hingegen identisch. Dies beweist eine unveränderte Struktur des Polyenechromophors in dem DMS-Derivat.

In dem Spektrum der kernmagnetischen Resonanz des pera.lier> ten DMS-Kandizidins wurden Bänder bei 0 = 3,65 und ο = 3,03 festgestellt, welche.für Wasserstoffeder Methoxyl- und der N-substituierten Methylgruppe kennzeichnend sind. In wäßrigen Lösungen von Basen wird aus dem Kandizidin p-Aininoazetophenon abgelöst, aus dem DMS-Kandizidin hingegen N-Dimethyl-, N-Methyl- und unsubstituiertes p-Aminoazetophenon in Molverhältnissen 3 ! 5 ί 2.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Derivate besteht in deren vollkommenen Wasserlöslichkeit, und dabei einer hohen antimykotischen Aktivität und vorzügliche selektive Toxizität in vitro im Verhältnis zu den Aus gangs antibiotika.

Ausführung sbe i spiel

Die anorganischen Salze der Trimethylammoniumderivate von Polyenemakroliden, insbesondere die anorganischen Salze der Methylester von diesen Derivaten und das Verfahren zu deren Herstellung illustrieren die nachstehend gegebenen Beispiele*

B e i s ρ i e 1 I

2,0 g Polyfungin mit ^]J_m = 800 bei 304 mn werden in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol

·-

19. 12. 1979

AP C 07 D/ 214-

712

im Verhältnis 1:1 gelöst,wonach 2 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 2 ml Dimethylsulfat eingetropft werden· Das Ganze Yard bei Baumtemperatur über 10 Stunden gerührt· In dieser Zeit wird die Gesamtheit des Antibiotikums praktisch durchreagiert. Danach wird unter vermindertem Druck unter Zugabe von Ithyläther» Methanol abgedampft und der Niederschlag ausgefällt, dem werden 50 ml von Butanol zugegeben. Das Ganze vdrd von dem nicht gelösten Natriumhydrogenkarbonat abgeschleudart und die lösung im Butanol zweimal mit 20 ml von Wasser durchgewaschen. Die Butanolfraktion wird azeotropisch mit Wasser, unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 15 ml eingedickt. Danach wird mit Äthyläther der Methylester des Trimethylaminsalzes von Polyf ungin ausgeschieden·

Nach zweifachem Durchwaschen, nacheinanderfolgend mit Äthyl äther und Hexan, wird das Derivat im Vakuum getrocknet» Erhalten werden 1,6 g von Methylester des 1T,N-Ö?rimethylasmioniumsalzes von Polyf ungin mit EJl = 700 bei 304 nm, was 80 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

B e i s pie I II

20 g Nystatin mit E^_m = 860 bei 304· nm werden in 50 ml Methanol aufgelöst. Danach werden 2 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 2 ml Dimethylsulfat eingetröpfelt. Das Ganze wird bei einer temperatur von 25 ⁰G über 4· Stunden gerührt. Der weitere Verfahrensgang ist wie im Beispiel I beschrieben.

19. 12. 1979

IP C 07 B/ 214

-8 -

Erhalten werden 1,3 g von Methylester des Ν,Ν,Ν-Trimethylammoniumsalzes von Nystatin mit E^ = 760 bei 304 nm,

ι cm

was 75 % der theoretischen Ausbeute entspricht·

Beispiel III

1,0 g Amphoterizin -B mit E^£_m = 1420 bei 382 nm werden in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol im Verhältnis 10 : 1 auf gelost, wonach 1 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft wird. Das Ganze wird bei einer Temperatur von 15 ⁰O über 24 Stunden gerührt·

Der weitere Verfahrensgang ist wie im Beispiel I beschrieben.

Erhalten werden 0,9 g von Methylester des 2T,N,N-Trimethylammoniumsalzes von Amphoterizin B mit E^£ = 900 bei 382 nm, was 90 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

Der erhaltene Niederschlag wird in Gegenstromverteilungsverfahren in dem System: Chloroform : Metiianol : Wasser "(2: 2 : 1) verteilt· Erhalten werden 0,3 g von Methylester des N,N,N-Trimethyl ammoniumsalze s von Amphoterizin B = 1400 bei 282 nm.

Εϋ_ΛΤΒ ι cm

Bei s ρ ie II?

1 g Kandidin mit S^_m = 820 bei 383 nm wird in 20 ml einer Mischung von Dimethylazetamid mit Methan! im Verhältnis 10 : 1 aufgelöst. Danach werden 1 g Natriumhydrogenkarbonat

19. 12. 1979

-AP O 07 D/ 214 712

Ii 712 -9-

zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft.

Das Ganze wird bei einer Temperatur von 20 ⁰O über 15 Stunden gerührt.

Der weitere Verfahrensweg ist wie im Beispiel I beschrieben.

Erhalten werden 0,5 g von Methylester des N,I\f,N-Trimethyl-

155 esmoniumsalzes von Kandidin mit Ey = 550 bei 383 ¹^*

was 80 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

Bas erhaltene Produkt wird im Säulenchromatographieverfsjiren auf mit Wasser vorgesättigtem Kieselgel, im System; Chloroform : Methanol : Wasser (20 : 10 : 1) gereinigt·

Erhalten werden 2,0 g von Kandizidinderivat mit ~&V° = bei 378 nm.

Seispiel V

1 g. Trichomyzin mit B^_m = 4-50 bei 378 nm wird in 20 ml einer Mischung von Dimethylazetamid und Methanol im Verhältnis 10 : 1 aufgelöst. Danach werden 1 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft. Die Gesamtheit wird bei einer Temperatur von 20 ⁰C über 15 Stunden gerührt. Der weitere Verfahrensgang ist wie im Beispiel I beschrieben.

Erhalten werden 0,6 g von MS-Trichomyzin mit Ά^_Μ = 560 bei 378 nm.

19. 12. 1979

AP C 07 D/214

- 10 Be i β ρ i θ 1 VI

1 g Pimaryzin mit E^ = 960 bei 304 mn wird in 2 ml Methanol aufgelost. Danach werden 1 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft· Das Ganze wird bei einer Temperatur von 25 ⁰C über 15 Stunden gerührt· Der weitere Verfahrensgang ist wie in Beispiel I beschrieben.

Erhalten werden 0,85 g von Methylester des Ν,Ν,Κ-Trimethyl· ammoniumsalaes von Pimaryzin mit E' = 700 bei 304· mn, was 80 % der thexetischen Ausbeute entspricht·

Beispiel VII

1 g Levorin mit E^j^ = 800 bei 378 nm wird in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol im VeÄältnis 10 : 1 aufgelöst. Danach werden 1 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft.

Das Ganze wird bei einer Temperatur von 20 ⁰G über 15 Stunden gerührt» Der weitere Verfahrensgang ist wie im Beispiel I beschrieben.

Erhalten werden 0,7 g von DMS-Levorin mit S^j^ = 600 bei 304 mn, was 70 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

B e i s ρ ie I VIII

1 g Ehimozy&in mit £^_m = 600 bei 304 nm ¥i/ird in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol im ·.. ' ' · ' ' ^:. '.. '· ·' ' ' ' ' - - 11

19. 12, 1979

C 07 -D/ 214 712

2 14 71

- 11 -

Verhältnis 10 ϊ 1 aufgelöst· Danach werden 1 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft. Die Gesamtheit wird bei einer Temperatur von 20 ⁰C über 15 Stunden gerührt· Der weitere Verfahrensgang ist wie im Beispiel I beschrieben.

Erhalten werden 0,8 g von Methylester des N,N,N-Trimethylammoniumsalzes von Rhimozydin mit sj^ = 560 bei 304 nm, was 80 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

Beispiel IX

0,1 g Perimyzin mit ^}/L· = 65Ο ^Dei 380 nm werden in 2 ml einer Mischung von Dirne thylaz et amid mit Methanol im Verhältnis 10 : 1 aufgelöst. Danach werden 0,1 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 0,1 ml Dimethylsulfat eingetropft. Das Ganze wird bei einer Temperatur von 20 ⁰C über 10 Stunden gerührt und weiter, wie im Beispiel I beseh£i.eben, behandelt·

Erhalten werden 0,05 g von Ν,Ν,Ν-Trimethylammoniumsalz von Perimyzin mit E Ύ* = 600 bei 38Ο nm, was •50 % der theoretischen Ausbeute entspricht·'

Beispiel X

1 g Aureofazin mit S^ = 800 bei 378 nm wird in 20 ml einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol im Verhältnis 10 : 1 aufgelöst. Danach werden 1 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft. Das Ganze wird bei einer Temperatur von 20 ⁰C

- 12 -

19, 12. 1979

AP C 07 D/ 214 712

- 12 -

über 20 Stunden gerührt und weiter, wie im Beispiel I beschrieben, behandelt.

Erhalten werden 0,7 B von EMS-Aureofazin mit E^_m = 760 bei 378 mn, "was 6p % der theoretischen Ausbeute entspricht·

Beispiel XI

0,1 g Kandizidin mit E^ = 400 bei 378 mn werden in 5 ml einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol im Verhältnis 10 : 1 aufgelöst. Danach werden 0,1 g Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und 0,1 ml Dimethylsulfat eingetropft. Das Ganze wird bei einer Temperatur von 20° C über 15 Stunden gerührt und weiter, wie im Beispiel I beschrieben, behandelt.

Erhalten werden O₁OA- g von DMS-Kandizidin mit E^£_m = 560 bei 378 mn, was 45 % der theoretischen Ausbeute entspricht.

Beispiel XII

1g Mykoheptin mit E^_m = ?00 bei 378 nm wird 20 ml einer Mischung von Dirnethylazetamid und Methanol im Verhältnis 10 : 1 zugegeben und 1 ml Dimethylsulfat eingetropft· Das Ganze wird bei einer Temperatur von 20 ⁰C über 15 Stunden gerührt und weiter, wie im Beispiel I beschrieben, behandelt»

Erhalten werdän 0,8 g von Methylester des Ν,Ν,ΙΓ-Trimethylammoniumsalzes von Mykoheptin mit E^ =680 bei 378 nm,

ι cm

was 85 % der theoretischen Ausbeute entspricht. .' . ·'. ^: . ." .' ' - ^: - 13 -

19. 12. 1979

AP C 07 D/ 214

!4 7!

- 13 -

Tab ell e

Äntimykotisclie und hämolythische Aktivität von Polyenemakroliden und deren Derivaten

Antibiotikum	Primarizin	IC50	(mcg/ml)
	Primarizin	(mch/ml)	100
	Polyfungin	1	400
EMS	Polyfungin	1.7	20
	Nystatin	0,08	120
HiS	Nystatin	0,15	50
	Ehimozidin	0,1	100
IMS	Ehimozidin	0,25	30
	Amphoterizin B	1,5	50
IMS	Amphoterizin B	2,5	5
	Mykoheptin	-0,03	5
	Mykoheptin	0,08	15
	Kandidin	0,05	65
IMS	Kandidin	0,2	20
	Kandizidin	0,054	70
LMS	Kandizidin	0,15	2,5
	Aureofazin	0,005	15
IMS	Aureofazin	0,005	0,35
	Levorin	0,005
IMS;	Levorin	0,003	2,5
	iriciiomyzin	0,007	20
ems;	Trichomyzin	0,009	3
	Perimyzin	0,005	10
ras	Perimyzin	0,01	3
	0,002	12
MS.	0,003

19. 12. 1979

AP C 07 D/ 214 712

-14 -

Worin:

IMS .- bezeichnet ein anorganisches Salz von

Methylester des Trimethylainmoniumderivates des Polyenemakrolids oder ein anorganisches Salz des Trimethjlammoniumderivates des Polyenemakrolids

- bezeichnet die Konzentration der Substanz, welche in 50 % die Hemmung des Wachstums der Zellen von Saccharomyces cerevisiae auf flüssigen Nährboden bewirkt, ermittelt spektrophotometriscii bei X = 660 nm nach 24-stündiger Inkubation bei eins r Temperatur von 28 °0

- bezeichnet die Konzentration der Substanz, welche unter Normalbedingungen in 50 % das Ablösen von Hämoglobin.'bewirkt,, ermittelt spektrophotometrisch bei X = 550 nm.

- 15 -

14 712 -¹>-

X COOCH

formel 1

R-N(CH

₃)

formel 2

Claims (4)

19. 12. 1979

AP C 07 D/ 214 712

2 t 4 712

Erfindungsanspruch.

Verfahren zur Herstellung von anorganischen Salzen der Trimethylammoniumderivate von Polyenemakroliden, insbesondere von anorganischen Salzen von Methylestern dieser Derivate mit der allgemeinen Formel 1, viorin R den Rest des Polyenemakrolids mit mit Methyl substituierter !Carboxylgruppe und X ein Anion eines anorganischen Salzes, wie Methylsulfat, Sulfat, Chlorid, Phosphat bezeichnet, oder mit der allgemeinen Formel 2, worin R¹ den Rest des Polymakrolids ohne die !Carboxylgruppe bezeichnet und X die oben angegebene Bedeutung hat, gekennzeichnet dadurch, daß auf das Polyenemakrolid in einem organischen Lösungsmittel oder in deren Mischung, bei Raumtemperatur und unter kontinuierlichem Rühren mit Dimethylsulfat in Anwesenheit eines Meutralisationsmittels eingewirkt wird, die Gesamtheit zum Reagieren abgestellt wird, und danach das Produkt aus dem Reaktionsmedium mit Äthyläther isoliert, unter verminderten Druck verdickt und mit Äthyläther das Endprodukt mit der allgemeinen Formel 1, das heißt Methylsulfat von Methylester des Trimethylainmoniumderivates des Polyenemakrolids, oder das Endprodukt mit der allgemeinen Formel 2, das heißt Methylsulfat des Trimethylammoniumderivats von Polyenemakrolid ausgeschieden wird, das danach wahlweise nach bekannten Verfahren in andere organische Salze überführt wird·

- 16 -

19. 12. 1979

AP C 07 D/ 214-

2e Verfahren nach Punkt 1» gekennzeichnet dadurch, daß als Polyenemakrolide Nystatin, Polyfungin, Amphoterizin B, K_andizidin, Primarizin, Trochomyzinj. Levorizin, Ehimozidin, Perimyzin, Kandidin und Aureogazin angewandt werden.

3« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als organische Lösungsmittel Dirnethylazetamid, Dimethylsulfoxid und aliphatisehe Alkohole mit einer Kettenlänge von 01...C5 angewandt werden.

4* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Neutralisationsmittel Natriumhydrogenkarbonat angewandt wird.

feiL/LSeiten -Formeln