DE2422797A1 - Wasserloesliches pharmazeutisches mittel und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Wasserloesliches pharmazeutisches mittel und verfahren zu seiner herstellungInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. F.Weickmann,
D1PL.-ING. H. Weic KMATiN, DiPL.-Pir-'s. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.¥kiokmawn, Dipl-Cfem. B. Hubek
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
F.2964/P. - SPA 056/H/KR
SPA Societa Prodotti Antibiotici S.p.A. 8, Via Biella, Mailand, Italien
seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft wassersolubilisierte Mittel, welche
die Antibiotika Partricin und Methylpartricin enthalten.
In den schwebenden britischen Patentanmeldungen 52270/70
und 52271/70 wurde ein neues Antibiotikum beschrieben,
das als Partricin bzw. sein Methylester bezeichnet wird.
Partricin ist ein polyenisch.es Antibiotikum und stellt
im einzelnen eine heptaenische Substanz dar, die durch Fermentierung eines neuen Stammes von Streptomyces aureofaciens
erhalten werden kann. Dieser Stamm wurde beim "United States Department of Agriculture, Agricultural
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Research Services, Northern Utilisation Research and Development Division, Peoria (USA)" mit der Hinterlegungsnummer NRRL 3878 hinterlegt. Dieses Antibiotikum zeigt
eine ausgeprägte antifungale Aktivität, und zwar insbesondere gegenüber bestimmten pathogenen Stämmen von Candida
albicans. Es besitzt auch eine ausgeprägte antiprotozoale Aktivität, und zwar insbesondere gegen Trichomonas
vaginalis.
Der Partricinmethylester wird erhalten, indem eine Lösung von Partricin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
mit einem geringfügigen Überschuß von Diazomethan behandelt wird, um die mögliche Bildung von Produkten mit
höheren Reaktionsgraden zu vermeiden, und indem sodann das Reaktionsgemisch einige wenige Stunden (oder zumindest
solange, bis die Freisetzung von Stickstoff aufgehört hat, was beweist, daß die Reaktion stattgefunden hat) stehengelassen
wird. Das Reaktionsprodukt wird hierauf durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels ausgefällt. Dieses
halbsynthetische Antibiotikum, Partricinmethylester, zeigt auch eine ausgeprägte antifungale Aktivität, und zwar insbesondere
gegenüber bestimmten pathogenen Stämmen von Candida albicans, und gegenüber Protozoen, d.h. Trichomonas.
Es besitzt auch gegenüber dem Stammantibiotikum Partricin den Vorteil, daß es einen verminderten Toxizitätsgrad besitzt.
Diese beiden Antibiotika sind jedoch praktisch in Wasser unlöslich. In den obengenannten schwebenden Patentanmeldungen
wurde hinsichtlich der toxikologischen Eigenschaften von Partricin und Methylpartricin bereits auf
ihre therapeutische Verwendbarkeit für viele Krankheiten bei Mensch und Tier, die durch Fungi und Protozoen be-
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wirkt werden, hingewiesen. Dort wurde auch schon die Verwendbarkeit
dieser Antibiotika für die topische Anwendung in Form von Salben, Einreibemitteln oder Cremes für dermatologische
Zwecke oder in Form von Einsätzen oder Suppositorien (schäumend oder gewöhnlich) für die endovaginale
Verwendung gegen Mycosen-und Protozoen-Infektionen beschrieben. Ferner wurde aufgrund der niedrigen Wasserlöslichkeit
bereits darauf hingewiesen, daß für die allgemeine Anwendung die Verabreichung auf dem peroralen Weg
nur für die Bekämpfung von mykotischen oder durch Protozoen hervorgerufenen Darminfektionen geschehen kann, da
diese Antibiotika nicht absorbiert werden und somit ihre Aktivität nur in den Därmen ausüben können.
In der Literatur werden jedoch in weitem Ausmaße Infektionen
des generalisierten mykotischen oder protozoenartigen Typs (z.B. eine .pulmonare Mykose) beschrieben,
bei denen naturgemäß eine Verabreichung auf topischem Wege unwirksam sein würde.
Die neuen polyenischen Antibiotika haben eine gute Löslichkeit in Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid und Pyridin
(d.h. in Lösungsmitteln, die in der Therapie nicht für die parenterale Verabreichung verwendet werden), während
sie in Wasser und in den üblichen organischen Lösungsmitteln
praktisch unlöslich sind. Wie bereits zum Ausdruck gebracht wurde, stellt ihre Unlöslichkeit in
Wasser eine ausgeprägte Begrenzung der Einsetzbarkeit dar.
Es ist daher das Ziel der vorliegenden Erfindung, Partricin und Partricinmethylester wasserlöslich zu machen,
so daß die Verabreichung auf dem parenteralen oder per-
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oralen Wege möglich ist und daß Antibiotika-Blutspiegel garantiert werden können, die hoch genug sind, um generalisierte
mykotische oder durch Protozoen bedingte Infektionen zu bekämpfen. Dabei soll die Wassersolubilisierung
ohne eine Verschlechterung der antifungalen- und Antiprotozoen-Aktivität
des Partricins und Methylpartricins erhalten werden können.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte anionische und kationische Netzmittel, z.B. die nicht-toxischen Salze von
sulfatierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Natriumlaurylsulfat
und Natriumtetradecylsulfat, sowie Benzalkoniumchloride und dergleichen dazu imstande sind, Partricin
sowie Partricinmethylester in Wasser löslich zu' machen. Von sämtlichen untersuchten Netzmitteln zeigt
Natriumlaurylsulfat die besten wassersolubilisierenden Eigenschaften.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein wasserlösliches
pharmazeutisches Mittel, das Partricin und/ oder Partricinmethylester im Gemisch mit mindestens einem
anionischen und/oder kationischenNetzmittel enthält.
Die Wasserlöslichkeit von Partricin und Partricinmethylester in Gegenwart eines Netzmittels hängt von der physikalischen
Form des Antibiotikums ab, wobei eine maximale Löslichkeit erhalten wird, wenn der Wirkstoff in amorpher
Form vorliegt. Dies wird dadurch erreicht, daß das Antibiotikum in Dimethylsulfoxid aufgelöst wird und mit Wasser
ausgefällt wird, oder daß im Falle von Partricin dieses in einem 1:1-Gemisch von Wasser und Aceton, das einen
durch Zugabe von Triethylamin erhaltenen pH-Wert von 11
besitzt, aufgelöst wird und indem das Partricin ausgefällt
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wird, indem durch Zugabe von Salzsäure der pH-Wert auf etwa 5 erniedrigt wird.
Die Löslichkeit des Partricins in Wasser nimmt mit zunehmender Konzentration von Natriumlaurylsulfat bis- zu einer
maximalen Konzentration des Netzmittels von 3% zu.
Im Falle des Partricinmethylesters ist es ebenfalls so, daß - je höher die Konzentration des Netzmittels ist desto
höher bis zu einer maximalen Konzentration von h%
Natriumlaurylsulfat die Wasserlöslichkeit ist.
Da die Wasserlöslichkeit der zwei Antibiotika nicht proportional mit der Konzentration des Netzmittels ansteigt,
beträgt das Gewichtsverhältnis Antibiotikum zu Netzmittel, das wasserlösliche Verbindungen mit der höchsten mikrobiellen
Aktivität ergibt, vorzugsweise etwa 1 bis 10, mehr bevorzugt von etwa 1 bis 5 und am meisten bevorzugt
von etwa 1 bis 2.
Die Antibiotika/Netzmittel-Komplexe, die auf diese Weise solubilisiert worden sind, können aus ihrer wäßrigen Lösung
isoliert werden, indem eine Lyophilisierung oder eine Ausfällung, z.B. mit Natriumchlorid, erfolgt. Die
auf diese Weise erhaltenen Komplexe sind sehr gut in Wasser und in Dimethylsulfoxid löslich, sie sind jedoch in
Aceton, Äther und niedrigen Alkoholen praktisch unlöslich.
Gewünschtenfalls können die neuen Komplexe auch mit festen
oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und/oder Trägern vermischt werden.
Interessanterweise haben die Ultraviolett-Spektren der Lösungen in Dimethylsulfoxid und Äthanol der wasserlös-
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lichen Verbindungen das gleiche Bild wie diejenigen der als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen Partricin
und Partricinmethylester, in den gleichen Lösungsmitteln, während die Ultraviolett-Spektren der wäßrigen Lösungen
der wasserlöslichen Produkte ein viel verschiedeneres Verhalten zeigen.
Die wäßrigen Lösungen der Antibiotika/Netzmittel-Komplexe sind physikalisch stabil.
Lösungen von Methylpartricin/Natriumlaurylsulfat mit Konzentrationen
von 2000 #7ml Aktivität, welche 24 std bei 4°C gehalten worden sind, zeigen keinen Verlust der mikrobiellen
Aktivität, während Lösungen von Partricin/Natriumlaurylsulfat mikrobiologisch weniger stabil sind.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1
3 g kristalliner Partricinmethylester (1 mg = 1000 Einheiten)
werden in 60 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst. Nach 10-minütigem
Rühren wird die Lösung in 360 ml Wasser gegossen, welches 0,5 Gew.-96 Natriumchlorid enthält, um den
Partricinmethylester auszufällen.
Das auf diese Weise erhaltene amorphe Ausfällungsprodukt
wird auf einem porösen G^-Filter filtriert und mit Wasser
gewaschen. Das nasse Produkt wird sodann in 30 ml Wasser suspendiert und zu 270 ml Wasser gegeben, das 6 g Natriumlaurylsulfat
enthält.
Nach etwa einstündigem Rühren ist die Lösung vollständig. Das gelöste Produkt kann wie folgt isoliert werden:
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a) Durch Lyophilisierung oder
b) durch Zugabe von 10 Gew.-$ Natriumchlorid zu der
Lösung.
Das auf diese Weise erhaltene Ausfällungsprodukt' wird filtriert und getrocknet, wodurch 8,8 g Produkt erhalten werden,
das in Wasser löslich ist und eine Aktivität von 320 Einheiten/mg besitzt.
5 g kristallines Partricin (1 mg = 1000 Einheiten) werden in 100 ml Dimethyl.sulf oxid aufgelöst. Die resultierende
Lösung wird in 600 ml einer 0,5 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gegossen, um das Partricin auszufällen.
Dieses wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das ausgefällte Produkt "wird in 50 ml Wasser suspendiert
und zu 450 ml Wasser gegeben, das 10g Natriumlaurylsulfat
enthält.
Die Suspension wird etwa 1 std lang gerührt, bis die Auflösung vollständig ist. Das Produkt kann in fester Form
durch folgende Maßnahmen erhalten werden:
a) Lyophilisierung oder
b) Zugabe von 75 g Natriumchlorid zu der Lösung, Filtrierung und Trocknung des ausgefällten Produkts
im Vakuum bei 4O0C.
Ausbeute: 14,6 g wasserlösliches Produkt mit einer Aktivität
von 280 Einheiten/mg.
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2 g Partricin werden in 40 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst.
Die Lösung wird langsam in 240 ml Wasser gegossen, welches 0,5 Gew.-% Natriumchlorid enthält, um das Partricin
auszufällen. Das amorphe ausgefällte Produkt, das hierdurch erhalten wird, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und in 20 ml Wasser resuspendiert. Die erhaltene Suspension wird in 180 ml Wasser gegossen, das 6 g Natriumtetradecylsulfat
enthält. Nach einstündigem Rühren wird das Produkt filtriert und lyophilisiert.
3 g Methylpartricin werden in 60 ml Dimethyl sulf oxid aufgelöst.
Die Lösung wird langsam in 360 ml Wasser gegossen, das 0,5 Gew.-% Natriumchlorid enthält, um das Methylpartricin
auszufällen. Es wird ein amorphes ausgefälltes Produkt erhalten, das abfiltriert und in 30 ml Wasser suspendiert
wird. Die feine erhaltene Suspension wird zu 270 ml Wasser gegeben, welches 9 g Natriumtetradecylsulfat
enthält. Nach einstündigem Rühren wird filtriert und lyophilisiert.
1 g Partricin wird in 20 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst.
Die Lösung wird in 120 ml Wasser gegossen, das 0,5 Gew.96
Natriumchlorid enthält. Der amorphe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und in 10 ml Wasser
suspendiert. Die Suspension wird sodann zu 100 ml Wasser gegeben, welches 4 g 50%iges Benzalkoniumchlorid enthält.
Nach einstündigem Rühren wird filtriert und lyophilisiert.
-9-409850/1040
Das Beispiel 5 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß der Methylester von Partricin verwendet wird.
4 g Partricin werden in 240 ml Aceton/Wasser (1:1) suspendiert. Es wird Triäthylamin zugegeben, um den pH-Wert
auf 11 einzustellen, worauf das Gemisch dann 30 min lang gerührt wird. Nach der Filtration wird das Filtrat vorsichtig
und unter äußerem Kühlen durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt.
Der erhaltene amorphe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 40 ml Wasser suspendiert. Die Suspension
wird in 350 ml Wasser gegossen, das 8 g Natriumlaurylsulfat
enthält. Nach einstündigem Rühren wird filtriert und lyophilisiert oder es wird mit Natriumchlorid
ausgefällt.
Die neuen erfindungsgemäßen Mittel können dem Menschen
z.B. peroral, topisch, .rektal oder vaginal zur Behandlung
von fungalen und durch Protozoen bedingten Infektionen verabreicht werden. Im Falle der peroralen Verabreichung
können sie z.B. in Form von Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder dergleichen, verwendet
werden, die im Falle des Partricinkomplexes bis zu 2 mg Partricin je Dosierungseinheit und im Falle von Methy!partricin
bis zu 3 mg Methylpartricin enthalten. Im Falle der topischen Verabreichung können sie z.B. in Form
von Lotionen, Sprays, Salben, Cremes, Schäumen und dergleichen verabreicht werden, die bis zu 0,06 Gew.-# des
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- ίο -
Komplexes enthalten können. Im Falle von vaginalen Einsätzen
und rektalen Suppositorien beträgt der Gehalt des Komplexes wiederum bis zu 0,06 Gew.-%. Der Komplex
wird für diesen Zweck mit herkömmlichen Trägern vermischt.
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Claims (8)
1. Wasserlösliches pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß es Partricin und/oder
Partricinmethylester im Gemisch mit mindestens einem anionischen und/oder kationischen Netzmittel enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Gewichtsverhältnis von Antibiotikum
zu Netzmittel etwa 1 bis 10 beträgt.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Antibiotikum
zu Netzmittel etwa 1 bis 5 beträgt.
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß -das Gewichtsverhältnis von Antibiotikum
zu Netzmittel etwa 1 bis 2 beträgt.
5 · Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet , daß es als Netzmittel Natriumlaurylsulfat, Natriumtetradecylsulfat
und/oder Benzalkoniumchlorid enthält.
6. Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß zusätzlich
mindestens ein festes oder flüssiges pharmazeutisches Verdünnungsmittel oder ein Träger vorhanden ist.
7. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß
man amorphes Partricin und/oder Partricinmethylester in
-12-
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einer wäßrigen Lösung auflöst, welche mindestens ein anionisches und/oder kationisches Netzmittel enthält, und
daß man den gebildeten Komplex durch Lyophilisierung oder Ausfällung isoliert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den Komplex mit Natriumchlorid
ausfällt.
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|---|---|---|---|
| DE2422797A Expired DE2422797C2 (de) | 1973-05-14 | 1974-05-10 | Wasserlösliches pharmazeutisches Mittel |
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|---|
| Ritschel, W.A.: Angewandte Biopharmazie, Stuttgart 1973, S. 284-288, 309-312, 315-321 * |
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