DE2538843A1

DE2538843A1 - Wasserloeslicher pharmazeutischer komplex, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zubereitungen, worin er enthalten ist

Info

Publication number: DE2538843A1
Application number: DE19752538843
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Prodotti Antibiotici SpA
Current assignee: Prodotti Antibiotici SpA
Priority date: 1974-09-03
Filing date: 1975-09-01
Publication date: 1976-03-11
Also published as: GB1463348A; US4017603A; FR2283693B1; FR2283693A1; JPS5151510A

Description

*s C O Q Q / O

Patentanwälte Dipl.-Iwg. E¥eickmann,

Dipl.-Ing. H. ^eickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

Case F. 3246/P.

H/WE/ZB 8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

SPA Societal Prodotti Antibiotic!, S.ρ.Α.,
20143 Milan, Italien
8, Via Biella

Wasserlöslicher pharmazeutischer Komplex, Verfahren zu
seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, worin

er enthalten ist.

Die Erfindung betrifft wasserlösliche Komplexe, die das
Antibiotikum Partricin und/oder die Alkylester davon enthalten.

In der britischen Patentschrift 1 357 538 der gleichen Anmelderin wird ein neues Antibiotikum Partricin beschrieben und beansprucht. In der britischen Patentschrift
1 359 473 der gleichen Anmelderin wird der Methylester
von Partricin beschrieben und beansprucht und in der

deutschen Patentschrift .' (Patentanmeldung

P 24 06 628.2) werden bestimmte Alkylester von Partricin
mit Ausnahme des Methylesters beschrieben und beansprucht .

609811/0908

-z-

Obgleich Partricin und seine Allylester in einigen organischen Lösungsmitteln eine gute Löslichkeit aufweisen, sind sie praktisch in Wasser unlöslich. Dies ist nachteilig, da Wasser das bevorzugte Medium ist, um Arzneimittel durch Injektion zu verabreichen.

Es wurde nun gefunden, daß Partricin und sein Methylester mit bestimmten oberflächenaktiven Mitteln wasserlösliche

Komplexe bilden. In der deutschen Patentschrift

(Patentanmeldung P 24 22 797.2) wird ein wasserlöslicher pharmazeutischer Komplex beansprucht und beschrieben, der Partricin und/oder öinen Partricinmethylester und mindestens ein anionisches und/oder kationisches oberflächenaktives Mittel enthält. Die einzigen spezifischen Beispiele von solchen oberflächenaktiven Mitteln, die in der Patentschrift beschrieben werden» sind Natriumlaurylsulfat, Natriumtetradecylsulfat und Benzalkoniumchlorid. Die verlängerte Verabreichung von Sulfatestern höherer Alkohole ist.jedoch nicht immer frei von Gefahr, insbesondere wenn sie auf intravenösem -Weg injiziert werden. Natriumlaurylsulfat kann beispielsweise, wenn es in hohen Dosen und während verlängerter intravenöser Behandlungen gegeben wird, eine toxische Wirkung auf die Lungen, die Nieren und die Leber ausüben.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Partricin und seine Alkylester wasserlöslich durch Komplexbildung mit Natriupdesoxycholat und/oder Natriumdehydrocholat gemacht werden können.

Gegenstand, der Erfindung ist ein wasserlöslicher pharmazeutischer Komplex, enthaltend Partricin und/oder mindestens einen Alkylester. davon und Natriumdesoxycholat und/ oder NatriÄsdehydrocholat.

609311/0908

Diese neuen erfindungsgemäßen wasserlöslichen Komplexe geben keine besonderen Schwierigkeiten hinsichtlich Toxizität, insbesondere wenn man beachtet, daß beispielsweise Natriumdesoxycholat bereits bei der Humanlebertherapie verwendet wird. Die Wassersolubilisierung von Partricin und seinen Alkylestern durch Komplexbildung mit Natriumdesoxycholat und/oder Natriumdehydrocholat hängt von der physikalischen Form des Antibiotikums ab. Die besten wasserlöslichen Komplexe der fraglichen Antibiotika werden erhalten, wenn man amorphe Formen der Antibiotika und nicht die kristallinen Formen verwendet. Die Antibiotika können in amorpher Form erhalten werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, löst und anschließend mit Wasser ausfällt. Im Falle von Partricin nimmt die Löslichkeit von Wasser mit erhöhtem pH-Wert zu. Beispielsweise wird bei einem pH-Wert von 10 ein Konzentrationswert von ungefähr 10 000 γ/ml erhalten, wohingegen bei einem pH-Wert von 8 ein Konzentrationswert von ungefähr 6 000 γ/ml erreicht wird. Im Falle des Methylesters des Partricins ändert sich andererseits die Konzentration nicht, wenn die pH-Werte variieren.

Die neuen erfindungsgemäßen Komplexe können hergestellt werden, indem man Partricin und/oder mindestens einen Alkylester davon in einer wäßrigen Suspension oder Lösung, die Natriumdesoxycholat und/oder Natriumdehydrocholat enthält, löst und anschließend kann der Komplex gewünschtenfalls daraus isoliert werden, beispielsweise durch Lyophilisierung.

Wäßrige Lösungen, die Partricin und/oder einen Alkylester davon in Form eines Komplexes mit Natriumdesoxycholat und/ oder Natriumdehydrocholat enthalten, können der sterilen Filtration unterworfen werden und lyophilisiert werden.

609811/0908

Das gelbe Pulver, das auf diese Weise erhalten wird, kann in sterilem und pyrogenfreiem Wasser wieder gelöst werden und injiziert werden.

Die Komplexe» mit denen sich die vorliegende Erfindung befaßt, geben in alkoholischer Lösung ein ultraviolettes Spektrum, das gleich i&% von (StGm des Antibiotikums alleine; das Gleiche gilt auch für die Ergebnisse bei der Dünnschichtchromatographie.

Die wäßrigen Lösungen der neuen Produkte sind in einem pH-Bereich von 8 bis 11 stabil, wie mikrobiologisch gezeigt wurde. Nach 24 Stunden bei Umgebungstemperatur zeigen wäßrige Lösungen, die 10 000 γ/ml enthalten, einen vernachlässigbaren Zersetzungsgrad.

Die neuen erfindungsgemäßen Komplexe können nicht nur parenteral sondern ebenfalls auch oral, rektal und vaginal verabreicht werden» Diese Solubilisierung gibt für die klinische Verwendung wesentliche Vorteile, da die solubilisierten Derivate des Partricins und seiner Alkylester therapeutisch wirksame Blutgehalte nicht nur nach der parenteralen Verabreichung sondern ebenfalls nach der oralen Verabreichung ergeben, was besonders vorteilhaft ist, nicht nur im Falle ernster systemiacher mykotischer Infektionen, sondern beispielsweise auch im Falle von Trichomoniasis, wo die topische Route zusammen mit der oralen Route verwendet werden kann, so daß die Protozoa aus zwei Richtungen angegriffen werden.

Bei der topischen Verabreichung macht die Wassersolubilisierung das Antibiotikum weiter besser biο-verfügbar.

Vom pharmako3^>gisehen Standpunkt aus besitzen die Komplexe Toxizitäten fiel oraler, intraperitonealer und intravenöser Verabreichung, die nicht höher sind als die des darin enthaltenen Antibiotikums. ,

609811/0908

Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Komplexe besitzen eine mikrobiologische Aktivität, die gleich ist der von Partricin und Partricinmethylester, die in der zuvor erwähnten britischen Patentschrift beschrieben werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

7,5 g Partricin werden in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Auflösung vollständig ist; anschließend wird das Partricin durch Zugabe von 750 ml Wasser, welches 0,4 Gew.-% Natriumchlorid enthält, ausgefällt. Der erhaltene extrem feine Niederschlag wird durch Absaugen abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in 120 ml Wasser suspendiert.

Eine Suspension wird aus 7,5 g Desoxycholsäure in 100 ml Wasser hergestellt. Durch Zugabe von 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung wird der pH-Wert dann auf 9,5 eingestellt, so daß eine vollständige Lösung erreicht wird. Die Suspension aus Partricin wird dann zu der Lösung aus Natriumdesoxycholat zugegeben, dann wird 1 Stunde gerührt und filtriert. Die filtrierte Lösung enthält 6000 U Partricin/ml und kann lyophilisiert werden (U = Einheiten).

Beispiel 2

5 g Partricin werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Auflösung beendet ist. Anschließend wird das Partricin durch Zugabe von 500 ml Wasser, welches 0,4 Gew.-% Natriumchlorid enthält, ausgefällt. Es wird ein extrem feiner Niederschlag erhalten, der durch Absaugen abfiltriert wird, gut mit Wasser

60 3 811/0908

- 6 gewaschen uad in 80 ml Wasser suspendiert wird.

Diese Suspension wird dann zu einer Lösung aus 5 g Desoxycholsäure in 70 ml Wasser gegeben und dann wird der pH-Wert auf 9,5 mit 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Der pH-Wert wird dann auf 10 mit 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Man rührt eine Stunde bei Umgebungstemperatur und filtriert. Die erhaltene Lösung, die 10 500 U Partricin/ml enthält, wird lyophilisiert.

Beispiel 3

12 g Partrlcinmethylester werden in 240 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Auflösung vollständig ist. Anschließend wird der Ester durch Zugäbe von 1200 ml Wasser, welches 0,4 Gew.-9i» Natriumchlorid enthilt, ausgefällt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und dann in 200 ml Wasser suspendiert. Die extrem feine Suspension, die man so erhält, wirä.zu einer Lösung von 12 g Desoxycholsäure in 170 ml Wasser gegeben und dann wird der pH-Wert durch Zugabe von 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt. Diese Lösung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat wird lyophilisiert. Man erhält ein gelbes Pulver mit einer Aktivität von 375 U Partrieinmethylester/mg.

Beispiel 4

6 g Partricinmethylester werden in 120 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Auflösung vollständig ist. Anschließend wird der Ester durch Zugabe von 600 ml Wasser, welches 0,4 Gew.-% Natriumchlorid enthält, ausgefällt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und dann in 100 ml Wasser

6098 1 1/0908

suspendiert; anschließend wird die Suspension in eine Lösung von 6 g Desoxycholsäure in 80 ml Wasser gegossen und der pH-Wert wird mit 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt. Der pH-Wert der entstehenden Suspension wird mit 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt. Dann wird 2 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wird lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver mit einer Aktivität von 350 U Partricinmethylester/mg erhält.

Beispiel 5

3 g Partricin werden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nachdem das Partricin vollständig gelöst ist, wird die Lösung in 300 ml Wasser, welches 0,4 Gew.-% Natriumchlorid enthält, gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und dann in 50 ml Wasser suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird in 40 ml Wasser, welches 3 g Dehydrocholsäure enthält, gegossen und dann wird der pH-Wert mit 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 9,4 eingestellt. Nach dem Rühren während 1 Stunde wird die Lösung filtriert und lyophilisiert.

Beispiel 6

5 g Partricin werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Wenn die Auflösung beendet ist, wird die Lösung in 500 ml Wasser, welches 0,4 Gew.-% Natriumchlorid enthält, gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und der Niederschlag wird in 80 ml Wasser suspendiert.

5 g Dehydrocholsäure werden in 70 ml Wasser gelöst, indem man den pH-Wert durch Zugabe von 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 9,4 einstellt. Die extrem feine wäßrige Suspension von Partricin wird dann zugegeben, dann wird der pH-Wert durch Zugabe von 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt. Nach Rühren während einer Stunde wird die Lösung filtriert und lyophilisiert.

609811/0908

Beispiel 7

2 g Partricinmethylester werden in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach Beendigung der Auflösung wird der Ester durch Zugabe von 200 ml Wasser, das 0,4 Gew.-% Natriumchlorid enthält, ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und der Niederschlag wird in 30 ml Wasser suspendiert. Diese Suspension wird dann in 30 ml Wasser, welches 2 g Dehydrocholsäure enthält, gegossen, dann wird der pH-Wert durch Zugabe von 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 9»4 eingestellt. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird die Lösung filtriert und lyophilisiert.

Beispiel 8

2 g Partricinäthylester werden in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Der Ester wird dann durch Zugabe von 200 ml Wasser, welches 0,4 Gew.-% Natriumchlorid enthält, ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und der Niederschlag wird in 30 ml Wasser suspendiert. Danach wird die Suspension zu einer Lösung aus 2 g Desoxycholsäure in 30 ml Wasser mit einem pH-Wert von 9,5 zugegeben. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wird die Lösung filtriert und lyophilisiert.

Die erfindungsgemäßen Komplexe können mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt werden. Sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Oblatten bzw. anderen ellipsoiden Körpern, oder ähnlichem verabreicht werden, die im Falle von Komplexen des Partricins bis zu 2 mg an aktivem Material und im Falle des Methylpartricins 25 mg oder mehr an aktivem Material enthalten.

6098 1 1 /0908

Für die topische Verwendung können sie beispielsweise als Lotionen, Sprays, Cremes, Salben u. ä. verwendet werden, die bis zu 0,06 Gew.-% Komplex enthalten.

Vaginale Tabletten und Pessarien und rektale Suppositorien können bis zu 10 mg Gewicht an Komplex, vermischt mit geeigneten Arzneimittelträgerstoffen, enthalten.

Für die intramuskuläre Verwendung können die Produkte in einer Konzentration von beispielsweise 1 Gew.-% verwendet werden.

Für die langsame intravenöse Verabreichung kann ein Komplex, der Partricinmethylester in einer Konzentration von 0,2 bis 0,5 mg/ml in sterilem Wasser oder in einer 5 %-igen Dextroselösung oder in ähnlichem enthält, verwendet werden.

60981 1 /0908

Claims

- ίο -

Patentansprüche

1* Wasserlöslicher pharmazeutischer Komplex, dadurch gekennzeichnet , daß er Partricin und/oder mindestens einen Alkylester davon und Natriumdesoxycholat und/oder Natriumdehydrocholat enthält.
2. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylester des Partricins der Methyloder Äthylester ist.
3. Wasserlösliche Komplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie, wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt wurden.
4. Verfahren für die Herstellung eines wasserlöslichen Komplexes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Partricin und/oder mindestens ein Alkylester davon in einer wäßrigen Suspension oder Lösung, die Natriumdesoxycholat und/oder Natriumdehydrocholat enthält, gelöst wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der wäßrigen Lösung des Komplexes auf 8 bis 11 eingestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung des Komplexes durch Filtration sterilisiert wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex durch Lyophilisierung isoliert wird.

809811/0908
8. Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Komplexes nach Anspruch 1, wie in den Beispielen durchgeführt.
9. Wasserlöslicher Komplex nach Anspruch 1, hergestellt nach mindestens einem der Verfahren der Ansprüche 4 bis 8.
10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeich net, daß sie einen Komplex nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.

60981 1 /0908