DE69713073T2 - Fungizide und schwefel enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
Fungizide und schwefel enthaltende zusammensetzungenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen wie Körper- und Haarreinigungsmittel, insbesondere Shampoos, mit einem oder mehreren die pilzliche Ergosterolbiosynthese hemmenden Antimykotika als erstem Wirkstoff, einem Pyrithionsalz als zweitem Wirkstoff, sowie fachbekannten Körper- oder Haarreinigungsmittelbestandteilen als Träger.
- Bekannte medizinische Shampoos sind zum Beispiel die Ketoconazol-Shampoos, die in einer 2%igen Formulierung auf den Markt gelangen und die bei lokaler Anwendung bei seborrhoischer Dermatitis eine nutzbringende Wirkung aufweisen. Ketoconazol wurde von Rosenberg et al. in US-4,569,935 als nützlich bei der Lokalbehandlung von Psoriasis und seborrhoischer Dermatitis beschrieben. Ketoconazol-Shampoos, die bessere kosmetische Eigenschaften wie Schaumbildung und Pflegewirkung aufweisen und in annehmbarem Ausmaß abbaustabil sind, so daß sie mit einem Gehalt von unter 2% Wirkstoff formuliert werden können, sind aus US- 5,456,851 bekannt. Elubiol-Shampoos, die neben einer antimykotischen Wirkung auch eine hautfettregulierende Wirkung aufweisen, sind aus WO-93/18743 bekannt. Manche Formulierungen gegen Schuppen enthalten Kohlenteer, Selensulfid oder ein Pyrithionsalz, z. B. Zink- oder Natrium-Pyrithion, als Wirkstoff. Aus WO-96/29045 sind generisch Kombinationen solch eines zytotoxischen Wirkstoffs und Antimykotikums zur Behandlung der seborrhoischen Dermatitis der Kopfhaut bekannt; spezifisch wird die kombinierte Verwendung einer nicht identifizierten Zusammensetzung mit 1,8% Kohlenteer und einer nicht identifizierten Lösung mit 2% Ketoconazol genannt. Aus WO-96/29983 sind milde wäßrige Reinigungsmittelzusammensetzungen mit ungefähr 4 bis ungefähr 12 Gew.-% eines anionischen Tensids, einem amphoteren Tensid in einer Menge von mindestens ungefähr 0,75 Gew.-Teilen pro Gewichtsteil des genannten anionischen Tensids und einem oder mehreren von 11 aufgeführten Therapeutika bekannt. Weitere Shampoos gegen Schuppen enthalten wiederum Selensulfid, das bei oraler Aufnahme oder bei Verabreichung an größere Hautflächen toxisch ist. Aus ES-2,061,407 (Chem. Abstr., Band 122, Nr. 20 15.05.1995, Abstract Nr. 248020) ist eine Shampoozusammensetzung mit Shampoogrundlage, Zink-Pyrithion, Econazolnitrat, Salicylsäure, Neomycinundecenylat, Chlorhexidin, Vitamin A und Malachitgrün-Farbstoff bekannt.
- Shampoos des Stands der Technik, die Mittel gegen Schuppen enthalten, sind derart konzipiert, daß zwischen Wirksamkeit und Verträglichkeit ein optimales Gleichgewicht erzielt wird; die Konzentration des Wirkstoffs in den medizinischen Shampoos ist derart, daß so viele Verbraucher wie möglich wirksam behandelt werden und so wenige wie möglich unter Nebenwirkungen leiden. Es gibt trotzdem noch viele Patienten, denen Shampoos des Stands der Technik keinen Nutzen bringen, entweder weil die Patienten nicht auf die Behandlung ansprechen oder, was schlimmer ist, weil sie die Behandlung mit einem bestimmten medizinischen Shampoo nicht vertragen.
- Die Anzahl der Patienten, die auf ein bestimmtes medizinisches Shampoo nicht ansprechen, kann ziemlich hoch sein (Ketoconazol: bis zu 30%; Selensulfid: bis zu 40%). Es existiert daher ein starker Bedarf an neuen Shampoos, die mehr Patienten, die solch ein neues Shampoo verwenden, eine wirksame Behandlung gegen Schuppen bieten, d. h. ein neues Shampoo, bei dem die Anzahl der Patienten, die nicht darauf ansprechen, niedriger ist als bei Shampoos des Stands der Technik.
- Andererseits müssen solche Shampoos sowohl bei Patienten, die an Schuppen oder seborrhoischer Dermatitis leiden, als auch bei den Behörden, die medizinische Shampoos zulassen, immer höheren Anforderungen genügen. Die wichtigsten unter diesen Anforderungen sind: keine weitere Erschwerung des Leidens aufgrund der Behandlung, so wenig Nebenwirkungen wie möglich, noch weniger Symptome wie Reizung, Juckreiz und Schuppenbildung (sowohl anhaftende als, auch lose Schuppen), verbesserte kosmetische Unbedenklichkeit, insbesondere gute Reinigungseigenschaften, kein Geruch bzw. übler Geruch, keine Fleckenbildung bzw. Verschmutzung der Kleidung sowie allgemeine Pflegeeigenschaften (Eigenschaften beim Naß- und Trockenkämmen). Schuppen oder seborrhoische Dermatitis gehen oft mit hoher oder übermäßiger Öl- oder Talgproduktion einher, und Zusammensetzungen, die darauf eine nutzbringende Wirkung ausüben, wären natürlich ein weiterer Fortschritt bei der Behandlung von Schuppen.
- Bei Versuchen, die genannten gewünschten Eigenschaften zu erzielen, hat man sich hauptsächlich auf eine Neuformulierung der Shampoogrundlage konzentriert. Es existiert jedoch noch immer ein Bedarf in Bezug auf die Verbesserung der Verträglichkeit/Unbedenklichkeit medizinischer Shampoos, d. h. es werden neue Shampoos erwünscht, die von mehr Patienten, die solche neuen Shampoos verwenden, besser vertragen werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen wie Körper- und Haarreinigungsmittel, insbesondere Shampoos, die ein oder mehrere die pilzliche Ergosterolbiosynthese hemmende Antimykotika als ersten Wirkstoff, ein Pyrithionsalz als zweiten Wirkstoff sowie fachbekannte Körper- oder Haarreinigungsmittelbestandteile als Träger enthalten oder im wesentlichen oder ganz daraus bestehen. In der folgenden Beschreibung wird die Erfindung anhand von Shampoos als Beispielen erläutert, es wird dem Fachmann jedoch klar sein, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen genauso gut in anderen Körper- und Haarreinigungsmitteln verwendet werden können.
- Die Kombination zweier unterschiedlich wirkender Mittel gegen Schuppen hat im Vergleich zu Shampoos des Stands der Technik, die nur einen der Wirkstoffe enthalten, zwei deutliche Vorteile. Erstens sprechen mehr Patienten, die an Schuppen oder seborrhoischer Dermatitis leiden, auf die erfindungsgemäßen Shampoos an. Zweitens wirken manche Kombinationen synergistisch und die Konzentration eines oder beider der unterschiedlichen Arten von Wirkstoffen kann daher gesenkt werden, was die Verträglichkeit erhöht. Es soll nun jede Bestandteilsklasse der Reihe nach diskutiert werden.
- Bei dem die pilzliche Ergosterolbiosynthese hemmenden Antimykotikum handelt es sich um Ketoconazol oder Elubiol. Die Azolverbindungen Ketoconazol und Elubiol schädigen die normale Hautflora, insbesondere die Kopfhautflora, am wenigsten. Ketoconazol und Elubiol üben in Kombination mit einem Pyrithionsalz auf pilzliche Dermatophyten eine gegenseitige synergistische Wirkung aus (siehe unten). Wirksame Mengen der Antimykotika in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen im Bereich von ungefähr 0,1% bis ungefähr 2% (w/w), vorzugsweise ungefähr 0,5% bis ungefähr 1% (w/w). Wie noch genauer erläutert werden wird, ist es möglich, daß am unteren Ende dieses Bereichs besondere Vorkehrungen getroffen werden müssen, um sicherzustellen, daß das Shampoo nicht aufgrund eines Abbaus der antimykotischen Verbindung bei Lagerung seine Wirksamkeit verliert. Höhere Konzentrationen als angegeben verbessern die Behandlung der Leiden nicht weiter und sind im großen und ganzen eher schädlich als nützlich.
- Der zweite Wirkstoff, Pyrithion, kann in einer Menge von ungefähr 0,05% bis ungefähr 2% (w/w), vorzugsweise von ungefähr 0,3% bis ungefähr 1% (w/w) vorliegen. Dem Fachmann wird schnell klar, daß die Art der jeweiligen Pyrithion-Salzform, wenn sie in % (w/w) ausgedrückt wird, eine Auswirkung auf die Menge hat. Die obengenannten Mengen und alle folgenden Pyrithion- Mengenangaben beziehen sich daher auf Zink-Pyrithion [MG = 317,7]. Zink-Pyrithion und Natrium-Pyrithion sind bevorzugte Pyrithionsalze.
- Der erste und der zweite Wirkstoff liegen vorzugsweise in solchen Mengen vor, daß eine gegenseitige synergistische Wirkung auf die Hemmung des Wachstums pilzlicher Dermatophyten, insbesondere auf diejenigen Arten, die mit Schuppen und seborrhoischer Dermatitis in Zusammenhang stehen, d. h. Malessezia (Pityrosporum) ovale, M. furfur, jedoch auch andere Arten wie Epidermophyton, Microsporum und Trichophyton, die z. B. mit Mikrosporose, Tinea capitis, Pityriasis versicolor und dergleichen in Zusammenhang stehen, ausgeübt wird. Das Mengenverhältnis des ersten und zweiten Wirkstoffs hängt von der Art dieser Wirkstoffe und dem Zielorganismus ab. Insbesondere wird angenommen, daß das Gewichtsverhältnis zwischen dem ersten und zweiten Wirkstoff (Antimykotikum : Pyrithion) im Bereich von ungefähr 5 : 1 bis ungefähr 1 : 5, insbesondere ungefähr 2 : 1 bis ungefähr 1 : 2, liegen kann. So führen zum Beispiel und wie bereits erwähnt Ketoconazol und Elubiol in Kombination mit einem Pyrithionsalz, insbesondere in ähnlichen Mengen wie einem Gewichtsverhältnis im Bereich von ungefähr 2 : 1 bis ungefähr 1 : 2, insbesondere einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1 : 1, zu einer gegenseitigen synergistischen Wirkung auf pilzliche Dermatophyten, insbesondere auf Malessezia (Pityrosporum) ovale. Unerwarteterweise führen diese Kombinationen auch zu einer gegenseitigen synergistischen Wirkung auf die pathogene Hefe Candida albicans.
- Die erfindungsgemäßen Shampoos können weiterhin Mittel gegen Schuppen wie zum Beispiel Selensulfid, Pirocton oder Ciclopirox-Olamin enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Shampoos können bequem mit fachbekannten Shampoogrundlagen formuliert werden; die fachbekannten Shampoobestandteile umfassen einen oder mehrere der folgenden Bestandteile: ein Tensid, einen Schaumbildner, ein Verdickungsmittel in solch einer Menge, daß es der Endformulierung eine Viskosität im Bereich von 4000 bis 9000 mPa·s bei Raumtemperatur verleiht, ein Konservierungsmittel, ein Antioxidans, sowie eine Säure oder Base oder einen Puffer in solch einer Menge, daß sie bzw. er dem Shampoo einen pH im Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 10 verleiht. Ein einzelner Bestandteil kann zwei oder mehr Funktionen ausüben, z. B. als Tensid und Schaumbildner oder Antioxidans und Puffer dienen.
- Tenside, die sich zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Shampoos eignen, können aus der Gruppe Natrium- C&sub1;&sub4;&submin;&sub1;&sub6;-olefinsulfonate, Natriumlaurylsulfat, TEA-Laurylsulfat, Natriumlaurethsulfat, Cocamidopropylaminoxid, Laurylaminoxid, Lauramido-DEA, Cocamidopropylbetain, Lauryldimethylbetain, Cocodimethylsulfopropylbetain, Natriumcocoylsarcosinat, Dinatriumoleamido-MIPA-sulfosuccinat, Dinatriumcocamido-MIPA-sulfosuccinat, Dinatriumlaurethsulfosuccinat, Cocoamphocarboxyglycinat, Dinatriumoleamido-MEA-sulfosuccinat, Aminglycinate, Aminpropionate sowie Aminsultaine, sowie deren Mischungen stammen. Vorzugsweise kann in den vorliegenden Shampoos eine Mischung aus zwei oder mehr unterschiedlichen Tensiden, insbesondere Natriumlaurethsulfat und Natriumcocoylsarcosinat, oder Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurethsulfat, TEA-Laurylsulfat und Cocamidopropylbetain verwendet werden. Die Gesamttensidmenge in den erfindungsgemäßen Shampoos kann im Bereich von ungefähr 36% bis ungefähr 45% (w/w) liegen. Vorzugsweise beträgt das Gewicht der amphoteren Tenside weniger als 15 Gew.-% der Gesamttensidmenge.
- In den obigen Definitionen und im folgenden bedeutet der Ausdruck 'MEA' ein Monoethanolamid der Formel RCO-NH-CH&sub2;CH&sub2;-OH, der Ausdruck 'DEA' bedeutet Diethanolamid der Formel RCO-N(CH&sub2;CH&sub2;-OH)&sub2;, 'TEA' bedeutet Triethanolammonium; der Ausdruck 'MIPA' bedeutet ein Monoisopropanolamid der Formel RCO-NH-CH&sub2;-CHOH-CH&sub3;, wobei jede RCO-Gruppe einen Fettsäurerest wie eine C&sub1;&sub3;&submin;&sub1;&sub9;-Alkylcarbonyl- oder C&sub1;&sub3;&submin;&sub1;&sub9;-Alkenylcarbonylgruppe bedeutet.
- Schaumbildner (Schaumverstärker und -stabilisatoren), die sich zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Shampoos eignen, können aus der Gruppe der Fettsäure- mono- und -dialkanolamide, darunter Cocamid-MEA, Cocamid-DEA, Oleamid-MEA, Oleamid-DEA sowie deren Mischungen, ausgewählt sein. Der Schaumbildner kann in einem Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 10% (w/w), vorzugsweise ungefähr 2 bis ungefähr 6% (w/w), insbesondere ungefähr 4 bis ungefähr 5% (w/w) vorliegen. Diese Bestandteile wirken typischerweise auch verdickend auf die Formulierung.
- Konservierungsmittel, die sich zur Verwendung in den vorliegenden Shampoos eignen, sind dermatologisch unbedenkliche Konservierungsmittel, z. B. Tetranatrium- EDTA, Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben, Imidazolidinylharnstoff, Phenoxyethanol, Quaternium-15, Citronensäure, vorzugsweise in Kombination miteinander. Tetranatrium-EDTA und Citronensäure agieren auch als Chelatisierungsmittel.
- Wie aus US-5,456,851 bekannt ist, stabilisiert bei einer Ketoconazolkonzentration oder überhaupt einer Konzentration eines beliebigen anderen Antimykotikums am unteren Ende der obenerwähnten Bereiche die Zugabe einer vorsichtig dosierten Menge eines Antioxidans aus der Gruppe Butylhydroxytoluol ("BHT"), Butylhydroxyanisol ("BHA"), Ascorbinsäure und N-Acetylcystein das in dem Shampoo vorhandene Ketoconazol oder sonstige Azol wirksam gegen Abbau bei 13wöchiger beschleunigter Alterung bei 50ºC, was das Verhalten bei zweijähriger Lagerung bei Umgebungstemperaturen simulieren soll. Wirksame Stabilität wird als Wirkstoffverlust bei Lagerung von nicht mehr als 10% definiert. Es wurde gefunden, daß der wirksamste BHT- oder BHA-Anteil im Bereich von ungefähr 0,01% bis ungefähr 1% (w/w) liegt. Anteile darüber stabilisieren Ketoconazol während der 13wöchigen beschleunigten Alterung nicht so wirksam, obwohl bei einer Verlängerung der beschleunigten Alterung über 13 Wochen hinaus höhere BHT- oder BHA- Anteile generell wirksamer sind, da BHT bzw. BHA selbst ebenfalls abgebaut werden. Es wird jedoch von den Zulassungsstellen der Regierung sowie in der Pharma- und Kosmetikindustrie anerkannt, daß eine 13wöchige Stabilitätsprüfung bei 50ºC für eine Prognose der Produktstabilität während normaler Aufbewahrung über zwei (2) Jahre bei Raumtemperatur völlig ausreicht. Ebenso wichtig ist, daß aus Sicherheitsgründen (d. h. um die Möglichkeit einer Hautsensibilisierung soweit wie möglich auszuschalten) so wenig wie möglich BHT bzw. BHA verwendet werden soll.
- Da jemand, der Shampoo verwendet, erwartet, daß das Shampoo leicht zähflüssig ist, werden bei der Formulierung häufig ein oder mehrere Verdickungsmittel verwendet, die ihr eine Viskosität im Bereich von 4000 bis 9000 mPa·s bei Raumtemperatur verleihen. Ein geeignetes Verdickungsmittel ist ein Carbomer oder eine Polycarbonsäure wie CarbopolTM 1342, welches durch Zugabe von Natriumhydroxid oder Natriumchlorid zum Ende der Herstellung verdickt wird. Weitere geeignete Verdickungsmittel sind die oben angegebenen Schaumbildner, vorzugsweise Cocamid-MEA.
- Das Shampoo kann weiterhin einen Balsam wie Polyquaternium-7 oder ein ähnliches kationisches quartäres Polymer, z. B. ein quartäres Silikonpolymer, ein oder mehrere Perlglanzmittel aus der Gruppe Ethylenglykoldistearat, Ethylenglykolmonostearat und deren Mischungen und/oder ein oder mehrere Parfüms und einen oder mehrere Farbstoffe enthalten.
- Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Shampoos wird einfach mit dermatologisch unbedenklichen Säuren, Basen und Puffern eingestellt. Der pH kann im Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 10 liegen, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von ungefähr 6,5 bis ungefähr 8, insbesondere von ungefähr 6,9 bis ungefähr 7,4.
- Manche Pyrithionsalze sowie einige der ersten Wirkstoffe sind bei ungefähr neutralem pH (pH 6 bis 8) beschränkt löslich. Um diese Mittel im Shampoo homogen verteilt zu halten, kann ein Suspendiermittel wie zum Beispiel Avicel RC-591TM (eine Mischung aus Natrium-CMC und mikrokristalliner Cellulose) zugesetzt werden. Mehrere Shampoogrundlagenbestandteile weisen jedoch selbst beträchtliche Suspendiereigenschaften auf, und daher steht die Einarbeitung von besonderen Suspendiermitteln in den vorliegenden Shampoos vollkommen frei.
- Die Shampoobestandteile werden in üblichen Mengen verwendet, zum Beispiel:
- (a) 36% bis 45% Tenside,
- (b) 2% bis 6% Schaumbildner,
- (c) 0,1% bis 2% Antimykotikum,
- (d) 0,05 bis 2% Pyrithionsalz,
- (e) 0,2% bis 1,3% Verdickungsmittel,
- (f) 0,01 bis 1% BHT oder BTA,
- (g) soviel Konservierungsmittel, daß ein Zersetzen der schließlich erhaltenen Zusammensetzung lange genug für eine entsprechende Lagerbeständigkeit verzögert wird,
- (h) Säure, Base oder Puffer zur Erzielung eines pH-Werts im gewünschten Bereich, sowie
- (i) Wasser ad 100% (d. h. Ergänzen mit Wasser auf 100%).
- Im folgenden wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Shampoos beschrieben. Geeignete Mengen für jeden Bestandteil sind aus der obigen Beschreibung und den in den folgenden Tabellen gezeigten beispielhaften Formulierungen ersichtlich.
- Ein Gefäß wurde mit einer 1,64%igen Carbopol 1342-Vorratslösung (Herstellung mittels eines Quadro- Dispergierers, dessen Arbeitsweise darin besteht, daß das pulverförmige Polymer gleichmäßig verteilt gehalten wird und das Pulver durch einen Unterdruck in einen Wasserstrom gesaugt wird) und entionisiertem Wasser beschickt und auf ungefähr 70ºC erhitzt. Man versetzte mit den beiden Tensiden, d. h. Natriumlaurethsulfat und Natriumcocoylsarcosinat, und anschließend mit dem Schaumbildner, Cocamid-MEA und einem Perlglanzmittel (Ethylenglykoldistearat) und vermischte, bis alles vollständig gelöst war. Dann versetzte man mit dem BHT und rührte, bis alles vollständig gelöst war. Die Lösung wurde leicht abkühlen gelassen, wonach man unter kräftigem Rühren mit dem Antimykotikumbestandteil versetzte. (Das Antimykotikum wird zugegeben, während der pH-Wert noch leicht sauer ist, damit es sich leichter löst). Anschließend wurde ein Pyrithionsalz in der Mischung dispergiert und es wurde solange gerührt, bis eine homogene Dispersion erzielt wurde. Man ließ auf ungefähr 40ºC abkühlen und versetzte bei dieser Temperatur mit dem Haarbalsam (Polyquaternium-7), den Konservierungsmitteln Quaternium-15 und Tetranatrium- EDTA, den Farb- und Duftstoffen sowie dem NaCl zur Verdickung der Lösung. Der pH der Lösung wurde mit 25%iger Natronlauge auf 6,9-7,4 eingestellt, und man versetzte mit entionisiertem Wasser auf das Endvolumen.
- Ähnliche Shampooformulierungen lassen sich nach analogen Verfahren, die für den Fachmann ersichtlich sind, herstellen.
- Obwohl das oben beschriebene Verfahren im allgemeinen zufriedenstellend ist, weist es den Nachteil auf, daß während des Verfahrens bei dem Schritt, bei dem das Ketoconazol in der Shampoogrundlage gelöst wird, diese leicht rosa wird; die Farbe kann in dem Endprodukt verschwinden bzw. schwächer werden, wenn der pH auf 6,9-7,4 eingestellt wird, aber wenn das Endprodukt unter Streßbedingungen (bei erhöhter Temperatur) auf Stabilität geprüft wird, erscheint die Rosafärbung wieder. Bei der Untersuchung dieses Problems hat sich unerwarteterweise gezeigt, daß nicht die Temperatur, sondern der pH-Bereich, in dem der Wirkstoff gelöst wird, kritisch ist: es scheint, daß auch nur leicht saure Bedingungen zu, einer gewissen Färbung führen. Obwohl sich Ketoconazol unter basischen Bedingungen nur langsam löst, läßt sich ein zufriedenstellender Kompromiß zwischen Verhinderung von Farbbildung und ausreichender Lösungsgeschwindigkeit dadurch erzielen, daß man Ketoconazol im pH-Bereich von 6,9 bis 7,3 löst. Shampoos, die sich mit dem verbesserten Verfahren herstellen lassen, weisen mehrere Vorteile auf: ein Zusatz künstlicher Farbstoffe ist nun unnötig; dadurch, daß sie im Lauf der Zeit ihre Farbe nicht verändern, ist ihre Langzeitstabilität verbessert; und schließlich lassen sich zum ersten Mal klare, weiße Formulierungen herstellen.
- Im folgenden werden nun zwei verbesserte Verfahren zu Herstellung von Shampoos ohne Farbstoffe beschrieben.
- Gereinigtes Wasser 50,72
- Carbopol 1342 NF 0,60
- Natriumlaurethsulfat 30,00
- Natriumcocoylsarcosinat 10,00
- Cocamid-MEA 4,00
- Ethylenglykoldistearat 1,25
- Natriumhydroxid 0,23
- BHT 0,10
- Ketoconazol 1,00
- Tetranatrium-EDTA 0,50
- Parfümöl 0,30
- Quaternium-15 0,05
- Polyquaternium-7 1,00
- Natriumchlorid 0,25
- 100,00
- 1. Gefäß mit gereinigtem Wasser beschicken. Homogenisator einschalten. Propellerdrehzahl auf 10 U/min einstellen. Bei einem Innendruck von 0,6 bar mit dem Mischen beginnen.
- 2. Gefäß von unten mit Carbopol 1342 beschicken. Innendruck auf 0,3 bar einstellen. 20 Minuten lang bei 10 U/min weiter mischen.
- 3. Gefäß von unten mit Natriumlaurethlulfat und Lodiumcocoylsarcosinat beschicken. Mit dem Erwärmen auf 63ºC bis 67ºC beginnen. Innendruck bei 0,6 bar und Propellerdrehzahl bei 10 U/min halten.
- 4. Homogenisator abstellen. Gefäß auf Atmosphärendruck entspannen und bei 10 U/min weiter mischen, bis die Temperatur 63ºC bis 67ºC erreicht hat.
- 5. Bei 63ºC bis 67ºC Gefäßdruck auf 0,6 bar einstellen. Homogenisator einschalten und bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min weiter mischen. Cocamid-MEA zugeben.
- 6. Temperatur bei 63ºC bis 67ºC halten. Homogenisator abschalten und bei 10 U/min weiter mischen, bis keine ungelösten Partikel mehr vorliegen.
- 7. Innendruck auf 0,5 bar bringen. Ethylenglykoldistearat von unten zugeben. Temperatur bei 63ºC bis 67ºC halten. 5 Minuten lang bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min weiter mischen.
- 8. Bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min und einem Innendruck von 0,6 bar weiter mischen. pH durch Zugabe von Natriumhydroxid auf 7,0 bis 7,3 einstellen. 5 Minuten weiter mischen.
- 9. Homogenisator einschalten. Bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min und einem Innendruck von 0,6 bar weiter mischen. BHT und Ketoconazol einsaugen.
- 10. Temperatur bei 63ºC bis 67ºC halten. Bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min und einer Homogenisatordrehzahl von 1000 U/min 40 bis 60 Minuten weiter mischen. Im Abstand von 15 Minuten Proben ziehen und mittels Sieb und unter dem Mikroskop prüfen.
- 11. Homogenisator abschalten. Bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min weiter mischen. Mit dem Abkühlen auf 40ºC bis 45ºC beginnen.
- 12. Tetranatrium-EDTA, Quaternium-15 und Parfümöl bei 40ºC bis 45ºC durch das Mannloch zugeben. Nur mit dem Propeller bei 10 U/min weiter mischen. Weiter abkühlen.
- 13. Polyquaternium-7 bei 25ºC bis 30ºC durch das Mannloch zugeben. Mit dem Propeller bei 10 U/min weiter mischen.
- 14. Innendruck auf 0,8 bar bringen. Durch Ansaugen von Salzsäure (falls erforderlich) auf den erwünschten pH-Wert einstellen.
- 15. Gefäß auf Atmosphärendruck entspannen. Homogenisator abschalten und mit dem Propeller bei 10 U/min 10 Minuten lang mischen.
- Unter leichter Abänderung der Vorschrift wurden drei Chargen hergestellt. Die Proben wurden auf Stabilität geprüft.
- Gereinigtes Wasser 42,22
- Natriumlaurethsulfat 45,00
- Natriumcocoylsarcosinat 5,00
- Cocamid-MEA 3,50
- BHT 0,10
- Ketoconazol 1,00
- Tetranatrium-EDTA 0,50
- Parfümöl 0,30
- Quaternium-15 0,05
- Polyquaternium-7 1,00,
- Salzsäure (6N) 0,35
- Natriumchlorid 1,00
- 100,00
- Vorschrift für die Herstellung eines klaren ketoconazolhaltigen Shampoos.
- 1. Gefäß mit gereinigtem Wasser beschicken. Propellerdrehzahl auf 10 U/min einstellen. Bei einem Innendruck von 0,6 bar mit dem Mischen beginnen.
- 2. Gefäß von unten mit Natriumlaurethsulfat und Natriumcocoylsarcosinat beschicken. Mit dem Erwärmen auf 63ºC bis 67ºC beginnen. Innendruck bei 0,6 bar und Propellerdrehzahl bei 10 U/min halten.
- 3. Homogenisator abstellen. Gefäß auf Atmosphärendruck entspannen und bei 10 U/min weiter mischen, bis die Temperatur 63ºC bis 67ºC erreicht hat.
- 4. Bei 63ºC bis 67ºC Gefäßdruck auf 0,6 bar einstellen. Homogenisator einschalten und bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min weiter mischen. Cocamid-MEA zugeben.
- 6. Temperatur bei 63ºC bis 67ºC halten. Homogenisator abschalten und bei 10 U/min weiter mischen, bis keine ungelösten Partikel mehr vorliegen.
- 7. Homogenisator einstellen. Bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min und einem Innendruck von 0,6 bar weiter mischen. BHT und Ketoconazol einsaugen.
- 8. Temperatur bei 63ºC bis 67ºC halten. Bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min und einer Homogenisatordrehzahl von 1000 U/min 40 bis 60 Minuten weiter mischen. Im Abstand von 15 Minuten Proben ziehen und mittels Sieb und unter dem Mikroskop prüfen.
- 9. Homogenisator abschalten. Bei einer Propellerdrehzahl von 10 U/min weiter mischen. Mit dem Abkühlen auf 40ºC bis 45ºC beginnen.
- 10. Tetranatrium-EDTA, Quaternium-15 und Parfümöl bei 40ºC bis 45ºC durch das Mannloch zugeben. Nur mit dem Propeller bei 10 U/min weiter mischen. Weiter abkühlen.
- 11. Polyquaternium-7 bei 25ºC bis 30ºC durch das Mannloch zugeben. Mit dem Propeller bei 10 U/min weiter mischen.
- 12. Innendruck auf 0,8 bar bringen. Durch Ansaugen von Salzsäure (falls erforderlich) auf den erwünschten pH-Wert einstellen.
- 13. Gefäß auf Atmosphärendruck entspannen. Homogenisator abschalten und mit dem Propeller bei 10 U/min 10 Minuten lang mischen.
- Unter leichter Abänderung der Vorschrift wurden zwei Chargen hergestellt. Die Proben wurden auf Stabilität geprüft.
- Unter Verwendung der allgemeinen und der oben beschriebenen verbesserten Vorgehensweisen lassen sich die folgenden erfindungsgemäßen Shampooformulierungen herstellen; bei allen im folgenden angegebenen Mengen handelt es sich um Gewichtsteile.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich zur Behandlung von Leiden wie Schuppen, seborrhoischer Dermatitis, der Behandlung von Schuppenflechte, der Reduktion der Öl- oder Talgproduktion der Kopfhaut und ähnlichen Leiden und Beschwerden. Die Formulierungen sind auf die betroffenen Körperteile in regelmäßigen Zeitabständen, insbesondere mindestens einmal wöchentlich bis ungefähr einmal täglich, lokal anzuwenden. Vorzugsweise werden sie zu Beginn der Behandlung öfter, z. B. 4- bis 7mal pro Woche, und später, wenn die erwünschte Wirkung erzielt worden und ein erneutes Auftreten zu verhindern ist, weniger häufig (z. B. einmal oder zweimal pro Woche) verwendet. Beispiel 1: Shampooformulierungen für normales Haar Beispiel 2: Shampooformulierungen für fettes Haar Beispiel 3: Shampooformulierungen für trockenes oder geschädigtes Haar
- In allen oben in Beispielen 1-3 angegebenen Formulierungen kann der Natriumhydroxid-Anteil leicht variieren, um zu dem bevorzugten pH-Wert von 6,9 bis 7,4 zu gelangen, und der Salz(NaCl)-Anteil kann variieren, um zu der gewünschten Viskosität zu gelangen. Nach dem verbesserten Verfahren hergestellte Formulierungen, in denen die Farbstoffe ausgelassen wurden, sind weißlich und weisen Perlglanz auf.
- Gereinigtes Wasser 44,30
- Natriumlaurethsulfat 15,00
- Natriumlaurylsulfat 10,00
- TEA-Laurylsulfat 12,00
- Zink-Omadin (48%ig) 2,10
- Ketoconazol 1,00
- Methylparaben 0,20
- Propylparaben 0,05
- Cocamid-MEA 5,00
- Ethylenglykoldistearat 1,25
- Polyquaternium-7 3,00
- Imidazolidinylharnstoff 0,50
- Cocamidopropylbetain 5,00
- Citronensäure 0,35
- Duftstoff 0,25
- 100,00
- Gereinigtes Wasser 44,30
- Natriumlaurethsulfat 15,00
- Natriumlaurylsulfat 10,00
- TEA-Laurylsulfat 12,00
- Zink-Omadin (48%ig) 2,10
- Elubiol 1,00
- Methylparaben 0,20
- Propylparaben 0,05
- Cocamid-MEA 5,00
- Ethylenglykoldistearat 1,25
- Polyquaternium-7 3,00
- Imidazolidinylharnstoff 0,50
- Cocamidopropylbetain 5,00
- Citronensäure 0,35
- Duftstoff 0,25
- 100,00
- In den oben in Beispiel 4 und 5 angegebenen Formulierungen kann der Citronensäureanteil leicht variieren, um zu dem bevorzugten pH-Wert von 6,9 bis 7,4 zu gelangen. Die Formulierungen wurden nach dem verbesserten Verfahren hergestellt und sind weißlich und weisen Perlglanz auf.
- Die Shampoos nach Beispiel 4 und 5, eine Shampoogrundlage ohne die Wirkstoffe und zwei Shampoogrundlagen, die jeweils nur einen der beiden Wirkstoffe enthalten, wurden auf ihre in-vitro-Wirkung gegen die fünf Pityrosporum ovale-Stämme mit den ATCC-Nummern 42132, 44337, 44340, 44342 und 44343 und den Candida albicans-Stamm H 29 untersucht. Die Shampoos wurden direkt in das Kulturmedium, nämlich Diagnostic Sensitivity Test-Agar (DST; Oxid, GB), unter Zusatz von Tween 80 (2 ml/l) und Glycerylmonostearat (2,5 g/l) verdünnt, um zu Shampookonzentrationen von 0,1 bis 40% in dem Kulturmedium zu gelangen. Die Werte für die minimale Hemmkonzentration (MHK-Werte) gelten daher für das gesamte Shampoo und nicht nur den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe. Der MHK-Wert ist die niedrigste Shampookonzentration, bei der eine vollständige Wachstumshemmung beobachtet wurde. Die Mikroorganismen wurden auf das Agarmedium in Konzentrationen von 10&sup7; Zellen/ml (P. ovale) bzw. 10&sup6; Zellen/ml (C. albicans) gegeben. Die Platten wurden bei 37ºC inkubiert und nach 1, 2 und 3 Tagen ausgewertet. Für alle Shampoos wurde eine Doppelbestimmung durchgeführt. Shampoo nach Beispiel 4 mit 1% Ketoconazol und 1% Zink- Pyrithion (ZPT)
- Die Grundlage mit 1% Ketoconazol + 1% ZPT ist 5mal wirksamer als die Grundlage mit 1% Ketoconazol oder die Grundlage mit 1% ZPT, was eine synergistische Wirkung aufzeigt. Shampoo nach Beispiel 5 mit 1% Elubiol und 1% Zink- Pyrithion (ZPT)
- Die Grundlage mit 1% Elubiol + 1% ZPT ist 10mal wirksamer als die Grundlage mit 1% Elubiol oder die Grundlage mit 1% ZPT, was eine synergistische Wirkung aufzeigt.
Claims (12)
1. Körper- oder Haarreinigungszusammensetzung mit
(a-1) Ketoconazol oder Elubiol als erstem
Wirkstoff,
(a-2) einem Pyrithionsalz als zweitem Wirkstoff,
sowie
(b) fachbekannten Körper- oder
Haarreinigungsmittelbestandteilen als Träger, wobei der
erste und zweite Wirkstoff in solchen
Mengen vorliegt, daß eine gegenseitige
synergistische Wirkung auf die
Wachstumshemmung von pilzlichen Dermatophyten
ausgeübt wird.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei
dem Pyrithionsalz um Zink-Pyrithion oder Natrium-
Pyrithion handelt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der
erste Wirkstoff in einer Menge von ungefähr 0,1%
bis ungefähr 2% (w/w) und der zweite Wirkstoff in
einer Menge von ungefähr 0,05% bis ungefähr
2% (w/w), wobei letztere Menge als Gewicht an
Zink-Pyrithion ausgedrückt wird, vorliegt.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche als Shampooformulierung.
5. Shampoo nach Anspruch 4, bei dem die fachbekannten
Shampoobestandteile einen oder mehrere der
folgenden Bestandteile umfassen: ein Tensid, einen
Schaumbildner, ein Verdickungsmittel in solch
einer Menge, daß es der Endformulierung eine
Viskosität im Bereich von 4000 bis 9000 mPa·s
bei Raumtemperatur verleiht, ein
Konservierungsmittel, ein Antioxidans, sowie eine Säure oder
Base oder einen Puffer in solch einer Menge, daß
sie bzw. er dem Shampoo einen pH im Bereich von
ungefähr 4 bis 10 verleiht.
6. Shampoo nach Anspruch 5 mit einem Tensid bzw.
mehreren Tensiden aus der Gruppe Natrium-C14-16-
olefinsulfonate, Natriumlaurylsulfat,
Natriumlaurethsulfat, Cocamidopropylaminoxid,
Laurylaminoxid, Lauramido-pEA, Cocamidopropylbetain,
Lauryldimethylbetain, Cocodimethylsulfopropylbetain,
Natriumcocoylsarcosinat, Dinatriumoleamido-MIPA-
sulfosuccinat,
Dinatriumcocamido-MIPA-sulfosuccinat, Dinatriumlaurethsulfosuccinat,
Cocoamphocarboxyglycinat,
Dinatriumoleamido-MEA-sulfosuccinat, Aminglycinate, Aminpropionate sowie
Aminsultaine, sowie deren Mischungen.
7. Shampoo nach Anspruch 5, wobei der Schaumbildner
aus der Gruppe der Fettsäuremono- und
-dialkanolamide bestehend aus Cocamid-MEA,
Cocamid-DEA, Oleamid-MEA, Oleamid-DEA sowie deren
Mischungen ausgewählt ist.
8. Shampoo nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem
Antioxidans um butyliertes Hydroxytoluol oder
butyliertes Hydroxyanisol in einer Menge von
ungefähr 0,01 bis ungefähr 1% (w/w) handelt.
9. Shampoo nach Anspruch 5, das weiterhin einen
Haarbalsam enthält.
10. Shampoo nach Anspruch 5, das weiterhin ein oder
mehrere Perlglanzmittel aus der Gruppe
Ethylenglykoldistearat, Ethylenglykolmonostearat sowie
deren Mischungen enthält.
11. Shampoo nach Anspruch 5, das weiterhin einen oder
mehrere Duftstoffe und einen oder mehrere
Farbstoffe enthält.
12. Verfahren zur Herstellung einer
Shampooformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
umfassend die folgenden Schritte:
(a) Erhitzen einer Lösung aus Verdickungsmittel
und entionisiertem Wasser,
(b) Vermischen der Tenside, des Schaumbildners
und gegebenenfalls des Perlglanzmittels mit
der Lösung von (a),
(c) Vermischen des BHT mit der Lösung von (b),
(d) Vermischen des Antimykotikums mit der Lösung
von (c),
(e) Dispergieren des Pyrithionsalzes in der
Mischung von (d),
(f) leichtes Abkühlenlassen der Suspension von
(e) und Vermischen mit dem
Konservierungsmittel bzw. den Konservierungsmitteln, dem
Natriumchlorid zum Verdicken auf die
erforderliche Viskosität, sowie
gegebenenfalls dem Haarbalsam, dem Duft- und Farbstoff
bzw. den Duft- und Farbstoffen,
(g) Versetzen der Lösung von (f) mit Säure, Base
oder Puffer zur Erzielung eines pH-Werts im
Bereich von 4 bis 10, sowie
(h) Versetzen der Lösung von (g) mit
entionisiertem Wasser auf 100%.
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