SK284146B6

SK284146B6 - Telový a vlasový čistiaci prípravok a spôsob prípravy tohto prípravku

Info

Publication number: SK284146B6
Application number: SK1095-98A
Authority: SK
Inventors: Frank Christopher Odds; Doncker Piet R. G. De; Kie Ho; Candelario A. Fernandez; Gerard Frans Maria Jan Cauwenbergh
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.; Neutrogena Corporation; Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc.
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1997-02-13
Publication date: 2004-10-05
Also published as: PL328168A1; DK0884997T3; NO982775L; NO312173B1; HUP9900581A3; CA2240526A1; CA2240526C; HUP9900581A2; SI0884997T1; BR9707551A; CN1117558C; WO1997029733A1; JP2000504706A; DE69713073T2; ATE218322T1; EP0884997B1; AU726145B2; CZ293585B6; DE69713073D1; TR199801242T2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka prostriedkov na umývanie tela a vlasov, najmä šampónov, ktoré obsahujú ako prvú aktívnu zložku ketokonazol alebo elubiol, ako druhú aktívnu zložku pyritiónovú soľ a ako nosič v odbore bežne používanej telovej alebo vlasovej umývacej zložky.

Doterajší stav techniky

Známe šampónové prípravky sú napr. ketokonazolové šampóny používané vo forme 2 % roztokov, ktoré majú po miestnej aplikácii priaznivé účinky v súvislosti so seboroickou dermatitídou. Ketokonazol bol opísaný Rozenbergom a. kol. v patente U. S. 4 569 935 ako účinný pri miestnej liečbe lupienky a seboroickej dermatitídy. Ketokonazolové šampóny majú lepšie kozmetické vlastnosti, napr. penivosť a efekt kondicionéra a sú navyše stabilné proti odbúravaniu, takže môžu obsahovať menej ako 2 % účinnej zložky, ako je opísané v patente U.S. 5 456 851. Elubiolové šampóny, majúce okrem antifungálneho účinku priaznivý účinok na reguláciu produkcie kožného mazu, boli opísané v patente WO-93/18743. Niektoré prípravky proti lupinám obsahujú ako účinnú zložku čiemouhoľný decht, sulfid seleničitý alebo pyritiónovú soľ, napr. zinočnú alebo sodnú. Patent WO-96/29045 opisuje kombinácie takéhoto cytotoxického a antifungálneho činidla na liečbu seboroickej dermatitídy vlasovej pokožky. Podrobne je opísané spoločné použitie nešpecifikovaného prípravku, obsahujúceho 1,8 % čiemouhoľného dechtu a nešpecifikovaného roztoku, obsahujúceho 2 % ketokonazolu. Patent WO-96/29983 opisuje vodné detergenčné prípravky obsahujúce od 4 do 12 % hmotnosti aniónové povrchovo aktívne látky, amfotému povrchovo aktívnu látku v množstve zodpovedajúcom najmenej 75 % hmotnosti uvedeného aniónového povrchovo aktívneho činidla a jedno alebo viac z 11 uvedených terapeutických činidiel. Nakoniec ešte ďalšie prípravky proti lupinám obsahujú sulfid seleničitý, ktorý je však jedovatý pri prehltnutí alebo pri aplikácii na väčšiu pokožku hlavy.

Doteraz bolo zloženie šampónov proti lupinám také, aby bola dosiahnutá optimálna vyváženosť medzi účinnosťou a znesiteľnosťou; koncentrácia účinných zložiek je v prípade týchto šampónov taká, aby bolo čo najväčšie množstvo ich užívateľov účinne liečených a pritom sa u čo najmenšieho množstva z nich prejavili vedľajšie účinky. Jednako len existuje nemalé množstvo pacientov, používajúcich doteraz vyrábané šampóny, ktorých liečenie neprináša očakávané účinky a to buď v tom zmysle, že nie je uvedená liečba vôbec účinná, alebo že, v horšom prípade, pacienti túto liečbu neznášajú.

Množstvo pacientov, pre ktorých liečba nie je vôbec účinná, je dosť vysoké (ketokonazol až 30 %; sulfid seleničitý až 40 %). Objavuje sa tak naliehavá potreba nových šampónov, ktoré by zaistili účinnú liečbu lupín pre väčšie množstvo pacientov používajúcich tieto nové šampóny; to znamená nových šampónov, pri ktorých používaní by bolo menšie množstvo nijako nereagujúcich pacientov.

Na druhej strane uplatňujú pacienti s lupinami či seboroickou dermatitídou, rovnako ako inštitúcie schvaľujúce používanie uvedených šampónov, stále náročnejšie požiadavky na vlastnosti, ktoré by mali takéto šampóny mať. Medzi týmito požiadavkami sú najvýznamnejšie: nemožnosť, aby sa pri liečbe daný stav ešte zhoršil; pokiaľ možno najmenšia pravdepodobnosť prejavu vedľajších účinkov; ďalšie zníženie pravdepodobnosti výskytu podráždenia pokožky, jej svrbenia a šupinatosti; zlepšená kozmetická pri jateľnosť, predovšetkým dobré umývacie vlastnosti, neprítomnosť nepríjemného zápachu, nemožnosť znečistenia odevov. Lupiny, či seboroická dermatitída, sú navyše často sprevádzané vysokou, či nadmernou, produkciou mazu. Prípravok majúci súčasne priaznivý účinok na uvedený jav by znamenal významný pokrok pri liečbe pacientov s lupinami.

S cieľom vyhovieť uvedeným požiadavkám bolo venované značné úsilie na reformuláciu základu šampónov. Potreba zvýšenia znášanlivosti šampónov však stále trvá, to znamená, že nové šampóny by mali byť lepšie znášané väčším množstvom pacientom tieto nové šampóny užívajúcich.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka prípravkov na umývanie tela a vlasov, predovšetkým šampónov obsahujúcich ketokonazol alebo elubiol ako prvú účinnú látku, pyritiónovú soľ ako druhú účinnú látku a v odbore známe umývacie prostriedky ako nosič. V nasledujúcom opise je vynález opísaný na šampónoch, ale odborníkovi v odbore by malo byť jasné, že kombinácie podľa vynálezu môžu byť použité rovnako dobre i v prípade iných prostriedkov na umývanie tela a vlasov.

Kombinácia dvoch rôznych účinkujúcich činidiel proti lupinám má oproti doteraz používaným šampónom, obsahujúcich len jednu účinnú látku samu, dve významné výhody. Po prvé, pre väčšie množstvo pacientov trpiacich lupinami alebo seboroickou dermatitídou je liečba šampónmi podľa vynálezu účinná. Po druhé, kombinácia pôsobí synergicky, čo má za následok, že môžu byť koncentrácie jedného alebo obidvoch typov činidiel znížené. Tým je zvýšená pravdepodobnosť znášanlivosti. Triedy uvedených látok budú teraz jedna po druhej opísané.

Veľmi výhodné je použitie ketokonazolu a elubiolu, keďže majú pri kombinovanom použití s pyritiónovou soľou vzájomný synergický účinok na skupinu rastlinných parazitov v pokožke (pozri ďalej). Účinné množstvá antifungálnych činidiel v prostriedkoch podľa vynálezu ležia v rozmedzí od 0,1 % do 2 % (hmotn./hmotn.), výhodne od 0,5 % do 1 % (hmotn./hmotn.). Ako bude opísané, pri použití množstva na dolnej hranici uvedenej škály sa môže pristúpiť k špeciálnym opatreniam, aby bolo zaistené, že šampón nestratí svoju účinnosť vzhľadom na odbúravanie antifungálnej zlúčeniny počas skladovania. Koncentrácie prevyšujúce uvedený horný limit nevedú k skvalitneniu liečby a sú všeobecne viac škodlivé ako účinné.

Druhá účinná látka, pyritión, môže byť prítomná v množstve od 0,05 % do 2 % (hmotn./hmotn.), výhodne od 0,3 % do 1 % (hmotn./hmotn.). Odborníkovi v odbore je pritom zrejmé, že povaha určitej pyritiónovej soli má vplyv na množstvo vyjadrené v % (hmotn./hmotn.). Uvedené množstvá sú tak vztiahnuté, rovnako ako uvedené odkazy, na pyritión zinočnatý (moláma hmotnosť 317,7). Pyritión zinočnatý a pyritión sodný sú najvýhodnejšími pyritiónovými soľami.

Výhodne sú prvá a druhá účinná látka prítomné v takom množstve, aby došlo k vzájomnému synergickému účinku na inhibíciu rastlinných parazitov prítomných v pokožke, predovšetkým na druhy spojené s lupinami a seboroickou dermatitídou, teda Malessezia (Pitysporum) ovale, M. fusfur, ale aj ostatné druhy, ako napr. Epidermopyton, Microsporum a Trichophyton, vyskytujúce sa napríklad v súvislosti s mikrosporózou, tinea capitis, pityriasis versicolor a pod. Pomer množstva prvej a druhej účinnej zložky bude závisieť od povahy daných účinných zložiek a od cha rakteru cieľových druhov. Predovšetkým ide o pomer hmotn./hmotn. prvej a druhej účinnej zložky (antifungálne činidlo : pyritión) v rozmedzí od 5 : 1 do 1 : 5, resp. od 2 :

do 1 : 2. Napríklad, ako už bolo uvedené, použitie kombinácie ketokonazolu a elubiolu s pyritiónovou soľou, predovšetkým pri použití podobných množstiev (pomer hmotnosti od 2 : 1 do 1 : 2, predovšetkým však 1:1), vedie k vzniku vzájomného synergického účinku na rastlinné parazity v pokožke, konkrétne na Malessezia (Pityrosporum) ovale. Navyše bolo s prekvapením zistené, že tieto kombinácie majú vzájomný synergicky účinok na patogénne kvasinky Candida albicans.

Šampóny podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať ďalšie činidlá proti lupinám, napr. sulfid seleničitý, pirokton či ciclopyroxolamin.

Šampóny podľa vynálezu môžu obsahovať prinajmenšom jednu z nasledujúcich bežne používaných zložiek šampónov: povrchovo aktívne činidlo, peniace činidlo, také zahusťovadlo, aby bola pri teplote okolia viskozita konečného produktu v rozmedzí od 4000 do 9000 mPa.s, ochranný prostriedok, protiokysličovacie činidlo a kyslú, zásaditú alebo pufrovú zložku zaručujúcu pH šampónu v rozmedzí od 4 do 10. Jednotlivé zložky môžu pritom plniť viac funkcií naraz, napr. povrchovo aktívne a súčasne peniace činidlo, protiokysličovacie a súčasne pufrové činidlo.

Vhodné povrchovo aktívne činidlá v prípade šampónu podľa vynálezu sú zvolené z množiny obsahujúcej C₁₄-C₁₆oiefinsulfonáty sodné, laurylsulfát sodný, TEA-laurylsulfát, lauretsulfát sodný, kokosylamidopropylaminoxid, laurylaminoxid, lauramido-DEA, kokosylamidopropylbetain, lauryldimetylbetaín, kokosyldimetylsulfopropylbetaín, kokosylsarkozinát sodný, oleamino-MIPA-sulfosukcinát disodný, kokosylamido-MIPA-sulfosukcinát disodný, lauretsulfosukcinát disodný, kokosylamfokarboxyglycinát, oleamido-MEA-sulfosukcinát disodný, aminglycináty, aminpropionáty, aminsultaíny a ich zmesi. Výhradne môže byť použitá v prípade šampónov podľa vynálezu zmes dvoch alebo viacerých povrchovo aktívnych činidiel, predovšetkým lauretsulfátu sodného, lauretsulfátu sodného, TEA-laurylsulfátu a kokosylamidopropylbetaínu. V šampónoch podľa vynálezu môže ležať celkový obsah povrchovo aktívnych činidiel v rozmedzí od 36 % do 45 % (hmotn./hmotn.). Výhodne je hmotnosť amfotémych povrchovo aktívnych činidiel nižšia ako 15 % hmotnosti celkovej hmotnosti povrchovo aktívnych činidiel.

Uvedený výraz „MEA“ znamená monoetanolamid so všeobecným vzorcom RCO-NH-CH₂-CH₂-OH, výraz „DEA“ znamená dietanolamid so všeobecným vzorcom RCO-N(CH₂CH₂-OH)₂, výraz „TEA“ znamená trietanolamónium, výraz „MIPA“ znamená mono-izopropanolamid so všeobecným vzorcom RCO-NH-CH₂-CHOH-CH_3> pričom každá skupina RCO je zvyšok mastnej kyseliny, napr. C₁₃.|₉alkylkarbonylovej skupiny alebo C_I3.|₉alkenyl karbonylovej skupiny.

Vhodné peniace činidlá (činidlá zvyšujúce penivosť a stabilizátory) na použitie v prípade šampónov podľa vynálezu môžu byť zvolené z množiny obsahujúcej monoalkanolamidy a dialkanolamidy mastných kyselín, napr. kokosylamid-MEA, kokosylamíd-DEA, oleami-MEA, oleamid-DEA a ich zmesi. Peniace činidlo môže byť prítomné v rozmedzí ad 1 % do 10 % (hmotn./hmotn.), výhodne od % do 6 % (hmotn. /hmotn.), predovšetkým od 4 % do 5 % (hmotn./hmotn.). Tieto činidlá plnia obvykle takisto funkciu zhutňovadiel.

Na použitie v prípade šampónov podľa vynálezu sú vhodné také ochranné prostriedky, ktoré sú dermatologicky neškodné, to znamená sodná soľ EDTA, metylparabén, propylparabén, butylparabén, etylparabén, imidazoldinylmočovina, fenoxyetanol, quatemium 15, kyselina citrónová a to výhodne vo vzájomných kombináciách. Sodná soľ EDTA a kyselina citrónová plnia takisto funkciu chelatačnú.

Ako je uvedené v patente U. S. 5 456 851, ak sa koncentrácia ketokonazolu, alebo v danom prípade akéhokoľvek iného antifungálneho činidla, pohybuje na dolnej hranici uvedenej škály, stabilizuje účinne prídavok určitého množstva protiokysličovacieho činidla, zvoleného z množiny obsahujúcej butylovaný hydroxyamzol (BHA), butylovaný hydroxytoluén (BHT), kyselinu askorbovú a N-acetyl-cysteín, ketokonazol alebo iný azol prítomný v šampóne v tom zmysle, že sa zabráni jeho rozkladu v podmienkach zrýchleného starnutia (13 týždňov, 50 °C), simulujúcich čas dvoch rokov pri teplote okolia. Účinnou stabilitou sa pritom rozumie taká, pri ktorej nedôjde k strate účinnej zložky počas skladovania v miere väčšej, ako je 10 %. Množstvo BHT alebo BHA, o ktorom bolo zistené, že je najúčinnejšie, sa pohybuje v rozmedzí od 0,01 % do 1 % (hmotn./hmotn.). Množstvá presahujúce túto hodnotu nestabilizujú tak účinne počas 13-týždenného zrýchleného starnutia, aj keď sa pri predĺžení tohto času na viac ako 13 týždňov ukazuje väčšie množstvo BHT alebo BHA účinnejšie, keďže rozkladu podlieha aj sám BHT, resp. BHA. Štátne skúšobne, rovnako ako aj subjekty farmaceutického a kozmetického priemyslu, však pripúšťajú, že skúška stability počas 13 týždňov pri teplote 50 °C je dostatočná na to, aby bola predpovedaná stabilita pri teplote okolia počas dvoch rokov. Navyše je z bezpečnostného hľadiska (minimalizácia možného podráždenia pokožky) zásadné, aby bol obsah BHT alebo BHA čo najnižší.

Keďže vyžadujú užívatelia šampónov, aby boli tieto trocha viskózne, je často v prípravkoch obsiahnuté jedno alebo viac zhuťňovacích činidiel, ktoré zaručujú viskozitu v rozmedzí od 4,000 do 3,000 mPa.s pri teplote okolia. Vhodným zhutňovadlom je karbomér alebo polykarboxylová kyselina, napr. Carbopol TM 1342, ktorý sa na konci výroby zahustí pridaním hydroxidu sodného alebo chloridu sodného. Ďalšími vhodnými zhutňovadlami sú uvedené peniace činidlá, výhodne kokosylamid-MEA.

Šampón môže ďalej obsahovať kondicionér, napr. polyquatemium-7 alebo podobný kvartémy polymér, napr. kvartémy silikónový polymér; jedno alebo viac perletizujúcich činidiel zvolených z množiny, obsahujúcej; etylénglykoldistearát, etylénglykolmonostearát a ich zmes; a/alebo jednu alebo viac voňavých prísad a jedno alebo viac farbiacich činidiel.

pH šampónov podľa vynálezu sú obvykle dané použitím dermatologicky prijateľných kyselín, zásad alebo pufrov. pH môže ležať v rozmedzí od 4 do 10, predovšetkým v rozmedzí od 6, 5 do 8, najvýhodnejšie od 6,9 do 7,4.

Niektoré pyritiónové soli a niektoré z účinných látok majú pri približne neutrálnom pH (to znamená pH od 6 do 8) len obmedzenú rozpustnosť. Preto, aby boli tieto činidlá homogénne rozptýlené v šampóne, môžu sa pridať suspendačné činidlá, napr. Avicel RC-591™ (zmes sodnej soli CMC a mikrokryštalickej celulózy). Mnohé zložky základu šampónu majú však suspendačné vlastnosti samé osebe, použitie suspendačného činidla nie je teda v šampónoch podľa vynálezu vždy nutné.

Jednotlivé zložky šampónu sú zastúpené v bežných množstvách, napr.:

a) 36 % až 45 % povrchovo aktívnych činidiel,

b) 2 % až 6 % peniacich činidiel,

c) 0,1 % až 2 % antifungálneho činidla,

d) 0,05 % až 2 % pyritiónovej soli,

e) 0,2 % až 1,3 % zhutňovacieho činidla,

f) 0,01 % až 1 % BHT alebo BHA,

g) ochranné prostriedky zaisťujúce ochranu pred rozkladom konečného produktu pri skladovaní,

h) kyselina, zásada alebo pufer udržujúci pH v žiaducom rozmedzí a

i) voda v množstve zodpovedajúcom zvyšku do celkových 100%.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcej časti je opísaný všeobecný postup výroby šampónov podľa vynálezu. Množstvá činidiel vhodné na použitie môžu byť odvodené od predchádzajúceho opisu a z príkladov zloženia, uvedených v nasledujúcich tabuľkách.

Do vhodnej nádoby sa prevedie 1,64 % roztok Carbopolu 1342 (pripravený pri použití Quadro rozprašovača pracujúceho na princípe, kedy sa jemne rozdružený práškový polymér vákuovo vháňa do prúdu vody) a deionizovaná voda a potom sa zmes zahreje na teplotu asi 70 °C. Pridajú sa obidve povrchovo aktívne činidlá, to znamená lauretsulfát sodný a kokosylsarkozinát sodný, peniace činidlo, to znamená kokosylamid-MEA a perletizujúce činidlo, to znamená etylénglykoldistearát. Zmes sa mieša, dokiaľ sa všetky zložky nerozpustia. Potom sa pridá BHT a zmes sa ďalej mieša do jeho úplného rozpustenia. Roztok sa nechá mierne ochladiť, pričom sa pri stálom miešaní pridáva antifungálne činidlo (aby sa uľahčilo rozpustenie, pridáva sa antifungálne činidlo pri slabo kyslom pH). Potom sa do zmesi prevedie pyritiónová soľ a potom sa zmes mieša do jej rovnomerného rozptýlenia. Zmes sa ochladí na asi 40 °C. Pri tejto teplote sa pridá kondicionér (polyquaternium-7), ochranné prostriedky (quatemium-15) a sodná soľ EDTA, farbiace činidlá a voňavé prímesi a chlorid sodný na zahustenie roztoku. pH roztoku sa 25 % vodným roztokom hydroxidu sodného upraví na hodnotu v rozmedzí od 6,9 do 7,4. Nakoniec sa doplní deionizovaná voda.

Napriek tomu, že je uvedený spôsob výroby uspokojivý, existuje tu nevýhoda v podobe ružovkastej farby, vznikajúcej v štádiu rozpustenia ketokonazolu v základnej zložke šampónu; v konečnom produkte síce táto farba pri pH od 6,9 do 7,4 mizne alebo slabne, ak je však tento konečný produkt vystavený testu stability pod tlakom (pri vyššej teplote), ružová farba sa opäť objavuje. Pri výskume sa prekvapivo ukázalo, že to nie je teplota, ale pH rozpúšťania účinnej zložky, ktoré je rozhodujúce. Dokonca aj nepatrné kyslé prostredie má totiž za následok farebné zmeny. Ak je rýchlosť rozpúšťania ketokonazolu v zásaditých podmienkach pomalá, môže byť dosiahnutý uspokojivý kompromis medzi zabránením farebným zmenám a dostatočne vysokou rýchlosťou rozpúšťaním ketokonazolu pri pH ležiacom v rozmedzí od 6,9 do 7,3. Šampóny vyrobené týmto vylepšeným spôsobom majú mnohé výhody: nevyžadujú už prísadu umelých farbív; majú vylepšenú dlhodobú stabilitu, keďže vekom nedochádza k farebným zmenám; a prvýkrát umožňujú výrobu čisto bieleho i prípravku.

Nasledujúce príklady predstavujú dva zdokonalené spôsoby výroby šampónov bez použitia farbív.

Príklad A: Biely perleťový šampón s obsahom ketokonazolu (ref. č. 780-135)

Zložka Obsah (%) prečistená voda 50,72

Carbopol 1342NF 0,60 lauretsulfát sodný 30,00 kokosylsarkozinát sodný 10,00 kokosylamid-MEA4,00 etylénglykoldistearát1,25 hydroxid sodný0,23

BHT0,10 ketokonazol1,00 sodná soľ EDTA0,50 parfumovaný olej0,30 quatemium-150,05 polyquatemium-71,00 chlorid sodný0,25

100,00

Opis výroby bieleho perleťového šampónu s obsahom ketokonazolu (odkaz č. 780-135)

1. Prevedenie prečistenej vody do nádoby. Spustenie homogenizátora. Nastavenie rýchlosti miešania na hodnotu 10 ot./min. Začatie miešanie pri vnútornom tlaku 60 kPa.

2. Prevedenie Carbopolu 1342 z dna nádoby. Nastavenie vnútorného tlaku na 30 kPa. Pokračovanie v miešaní počas 20 minút pri rýchlosti 10 ot./min.

3. Prevedenie lauretsulfátu sodného a kokosylsarkozinátu sodného z dna nádob. Zahriatie na teplotu 63 °C, resp. 67 °C.

4. Ukončenie homogenizácie. Prevedenie nádoby späť do atmosférického tlaku. Ďalšie miešanie pri rýchlosti 10 ot./min. dovtedy, kedy teplota dosiahne 63 °C, resp. 67 °C.

5. V teplotnom rozmedzí od 63 °C do 67 °C nastavenie tlaku v nádobe na hodnotu 60 kPa. Začiatok homogenizácie. Pokračovanie v miešaní pri rýchlosti 10 ot./min. Pridanie kokosylamidu -MEA.

6. Teplota zotrváva v rozmedzí od 63 °C do 67 °C. Ukončenie homogenizácie a pokračovanie v miešaní do chvíle, kedy sa všetky častice rozpustia.

Ί. Nastavenie vnútorného tlaku na hodnotu 50 kPa. Pridanie etylénglykoldistearátu z dna nádoby. Teplota zotrváva na hodnote od 63 “C do 67 °C. Ďalšie miešanie počas 5 minút pri rýchlosti 10 ot./min.

8. Pokračovanie v miešaní pri rýchlosti 10 ot./min. a vnútornom tlaku 60 kPa. Nastavenie pH na 7,0 až 7,3 prídavkom hydroxidu sodného. Ďalšie miešanie počas 5 minút.

9. Spustenie homogenizátora. Pokračovanie v miešaní pri rýchlosti 10 ot./min. a vnútornom tlaku 60 kPa. Pridanie BHT a ketokonazolu nasatím pod tlakom.

10. Teplota zotrváva v rozmedzí od 63 °C do 67 °C. Pokračovanie v miešaní pri rýchlosti 10 ot/min. a homogenizácii pri rýchlosti 1000 ot./min. počas 40 až 60 minút. V pätnásťminútových intervaloch odohranie vzoriek a uskutočnenie skúšky zrnitosti; mikroskopická kontrola vzoriek.

11. Ukončenie homogenizácie. Pokračovanie v miešaní pri rýchlosti 10 ot./min. Začiatok ochladzovania na teplotu 40 °C až 45 °C.

12. Pri teplote 40 °C až 45 °C pridanie sodnej soli EDTA, quatemia-15 a parfumovaného oleja. Pokračovanie v miešaní pri rýchlosti 10 ot./min. Pokračovanie v ochladzovaní.

13. Pridanie polyquatemia-7 pri teplote 25 °C až 30 °C. Pokračovanie v miešaní pri rýchlosti 10 ot./min..

14. Zvýšenie vnútorného tlaku na 80 kPa. V prípade potreby úpravy pH pridanie kyseliny chlorovodíkovej.

15. Prevedenie obsahu nádoby na atmosférický tlak. Krok zastavenia homogenizátora a miešania pri rýchlosti 10 ot./min. počas 10 minút.

Výsledky testu stability pre biely perleťový šampón obsahujúci ketokonazol

Uikaz· č.	‘yVUvtfž výrrdiy	í art> a
790-13*1	Ketukonazol pridaný pri l-eplutM £6 mieSani e počas HO minút	*’C a	PH	5,6	ruípUi
733-135	Ketokvíi.izol pri.dartý tepluttó f»Ľ> iniHÍanle pcičasi 0Π minút	Ľ a	pil	v, 0	biela
730-1.37	K«Lrikonazol pr idaný pri teplote 40 jnieíianlr počas 40 minút	°C. a	pH	7, n	biela
Mka.' <’.	Sftv'i.'.iiti výroby	Kcto	k.i
ΊβΙΊΙΌΐΤ i	Kr: t.ukc»wzr> L pr :i daný pri Lepí o t e 1>7 °ť: a pi l 'i, 0. mieňaiic; p'.:''’'-’ 8(1 mir ú t	1, 03	X		nu-:tl o rubová
fJŕ>cmi32	KetokoiKtzal pr IdanV pri tepl nt.o 6? C ti pH 7,2, miešanie očis 80 minút	l. 07	X		b j ila
'-OlUilH	Ketokor inzi.iJ rozpustený e systéinr.' povrchovo aktívnych látok pri teľ'.ioLi.: 1.7 °C; f>r 1 pH 12,5 h.d	1,07	X		to fi 1 a

Pracovalo sa s 3 dávkami, ktorých spôsob výroby sa trocha líšil. Vzorky boli podrobené testu stability.

cr 'óJaný Ν,-rí'l-l a ;><>1ιι»ι l'a-luipii!

'i-bí 1 (ΊΙ)4 ť».· Liikľ-r·. iZí 11 r nzoiistený u s.vstťíri i-i 1., ll!> X h 1 p I a t wr chtivo aKĽŤunych látnk pr a u-p i 11 hp Io7 °í''; linemľ pd.i itti Lk.i1 pridanú (lír bijpn' a N.ií lhl .t zmes t>r > Ι.,,ι tnltZi.inA ničas 4ΓΙ iinrn'ii.

7. Spustenie homogenizátora. Pokračovanie v miešaní rýchlosťou 10 ot./min. a pri vnútornom tlaku 60 kPa. Pridanie BHT a ketokonazolu.

8. Teplota udržiavaná v rozmedzí 63 °C až 67 °C. Pokračovanie v miešaní rýchlosťou 10 ot./min. a v homogenizácii rýchlosťou 1000 ot./min. počas 40 až 60 minút. V pätnásťminútových intervaloch odber vzoriek a uskutočnenie skúšky zrnitosti; mikroskopická kontrola vzoriek.

9. Ukončenie homogenizácie. Pokračovanie v miešaní rýchlosťou 10 ot./min. Začiatok ochladzovania na teplotu 40 °Caž45 °C.

10. Pri teplote 40 °C až 45 °C pridanie sodnej soli EDTA, quatemia-15 a parfumovaného oleja. Pokračovanie v miešaní rýchlosťou 10 ot./min. Pokračovanie v ochladzovaní.

11. Pri teplote 25 °C až 30 °C pridanie polyquatemia-7. Pokračovanie v miešaní rýchlosťou 10 ot./min.

12. Zvýšenie vnútorného tlaku na 80 kPa. V prípade potreby úpravy pH pridanie kyseliny chlorovodíkovej.

13. Prevedenie nádoby na atmosférický tlak. Ukončenie homogenizácie a miešanie rýchlosťou 10 ot./min. počas 10 minút.

Výsledky testu stability pre číry, svetložltý šampón obsahujúci ketokonazol

Pracovalo sa s 2 dávkami, ktorých spôsob výroby sa trocha líšili. Vzorky boli podrobené testu stability.

udka^: Z.

výroby

1'arba

Príklad B: Číry šampón obsahujúci ketokonazol (odkaz

č. 780-15)

Zložka Obsah (%) prečistená voda42,22 lauretsulfát sodný45,00 kokosylsarkozinát sodný5,00 kokosylamid-MEA3,50

BHT0,10 ketokonazol1,00 sodná soľ EDTA0,50 parfumovaný olej0,30 quatemium-150,05 polyquatemium-71,00 kyselina chlorovodíková (6N)0,35 chlorid sodný 1.00

100,00

Opis spôsobu výroby číreho šampónu obsahujúceho ketokonazol

1. Prevedenie prečistenej vody do nádoby. Nastavenie rýchlosti miešania na 10 ot./min. Začiatok miešania pri vnútornom tlaku 60 kPa.

2. Prevedenie lauretsulfátu sodného a kokosylsarkozinátu sodného z dna nádoby. Začiatok zahrievania na teplotu 63 °C až 67 °C. Zotrvali vnútorný tlak 60 kPa a rýchlosť 10 ot./min.

3. Ukončenie homogenizácie. Prevedenie nádoby späť do atmosférického tlaku a pokračovanie v miešaní pri rýchlosti 10 ot./min. do chvíle, dokiaľ teplota nedosiahne hodnotu 63 °C až 67 °C.

4. Pri teplote 63 °C až 67 °C nastavenie tlaku v nádobe na hodnotu 60 kPa. Začiatok homogenizácie a pokračovanie v miešaní rýchlosťou 10 ot./min.

5. Pridanie kokosylamidu-MEA.

6. Teplota udržiavaná v rozmedzí 63 °C až 67 °C. Ukončenie homogenizácie a pokračovanie v miešaní rýchlosťou 10 ot./min. do chvíle, kedy dôjde k úplnému rozpusteniu častíc.

•’Hť!

KfótiikuľidZi>1 prickiriv’ pri teplote “C a pH 8.2 úlr.-i miešanie počao 40 minút svetlo

LA

780 -138 KnLokOfiazol pr i.Jnný pri. teplotu 4ľ) a pH 8. 2 iUra mJ.eSaiľie p.-ías <iij mlirúl. hustlo >1 tá

Pri použití uvedených všeobecných a zdokonalených spôsobov môžu byť vyrobené nasledujúce šampónové prípravky; všetky množstvá sú uvedené ako hmotnostné diely.

Prípravy podľa vynálezu sú účinné pri liečbe lupín, seboroickej dermatitídy, lupienky, pri znižovaní produkcie olcjovitých alebo mazových výlučkov vlasovou pokožkou a pri podobných chorobách a poruchách. Prípravky sú aplikované miestne na postihnuté miesta v pravidelných intervaloch, predovšetkým raz týždenne až raz denne. Výhodne sú dávky od začiatku liečby vyššie, napr. štyrikrát až sedemkrát týždenne, v nasledujúcich fázach liečenia, to znamená vtedy, keď je už možné pozorovať účinok liečby, potom menej často (napr. raz alebo dvakrát týždenne).

Príklad 1: Šampóny na normálne vlasy

J aurntui. Lfál eodtiý	l.lťl	30
kiikosyl· .arkoz.ir iát. •. iOf ir >ý	'1.1'1	1 r.)
kokosy! air .ic-ľlľ;ó	4	4
keLukoriazol. USP	H, 5	1
pyrit, iónová sól	D, 5	1
pľLykoidí.otoar át.	1. 25	1, 2.5
polyquatr-ir rilt.mi 7	i	1.
Carhopol ^,r‘1342	0. C	u. r.
sodná soľ (OJIA	n, 5	O. 5
parťuHiouíiný ole.i	Cl. 5	D. 5
r:ľiTor i.d oorlr tý	O. 0	n. 3
hydroxid r.odný C	íl. ‘02	íl. ‘ľ-1
bu tylcivar'iý hydreixy-to! ijén	O. 1	r>, 1.
qua ber 0 i.um -15	O, 05	U. 05
f^:ar bl.vá	(j. um	íl. UO1
de'J or 1 izovat iá voda dr.i	1 OD	iľirj

Príklad 2: Šampóny na mastná vlasy

Zložku	Ca)	(b)	C i.. )
laur et'-íul í'áľ. sodný	33. 33	33, 33	33, 33
k< )k'jr‘;vlyarko2 i ri.'tt sodný	1.1	11	L 1
kokowylamld -ΠΕ.Λ	4	4	4
ketcikrinazol USP	n. 5	C), 75	1, 2
pyritidnouá soľ	o. í;	O. 2S	0. 9
d 1 y k t. ii d t s t e a r A t	1. 25	J . 25	1. 25
p o 1 y q u a L c r n 1 u tri - 7	( ). G	U. 6	O. 6
Car bupuV^M1342	U. 75	n. 75	O, ?fj
sodná snľ EDTA	n. s	C), 5	O, 5
par í umovdiole. j	o, ·.	a, 5	U. 5
chlórId sodný	u, j	0. 3	U, 3
hydruxj.d sodný (25X3	1. 18	1. 243	1. 18
butylovaný bydroxyco.lučn	U. 1	O. 1	O.1
cuater nnint-.15	n, os	n. nr>	n, iir-i
farbivA	(t, 0053	Cl, (JCíbd	O, CHJ53
dej on i žuvaná voda do	inu	TOU	j oi.i

Príklad 3: Šampóny na suché a poškodené vlasy (c.)

laurr't.sul f A t sodný	3íl	30	30
kokocylfíarkoztnát sodný	13	10	10
kokor.yl.nnld- ΜΕΛ	4	4	4
kelokot>azol USP	D, 75	0, 33	1
pyr Itn.ónavd soľ	U, 25	Cl, 57	1
glykold) ste.ir <lh	1. 25	L, 25	1. 25
pO.lyquat.er n J uni -7	5	5	5
Carhcipal™J342	Cl, f.	Cl. 5	Cl, 5
sodná f.oT EDTA	n, 5	0. 5	ΙΊ, 5
parfutitivaný olej	U, 5	0, 5	O, 5
chlorid sodný	0, 4	0, 4	ÍJ, 4
hydroxid sodný (25Z)	ľ). 7333	0, 733	.1. 19
butylovaný hyarcxvtoluén	U. 1	0, 1	0, 1
quéitern tum 15	U, 05	íl, 05	rj, oc,
farbivá	o. oči m	g. ncue	0. 0013
dtuoni žuvaná voda do	100	1(10	1 (IIJ

V prípade uvedených prípravkov z príkladov 1, 2 a 3 môže byť v závislosti od výhodnej hodnoty pH 6,9 až 7,4 množstvo hydroxidu sodného mierne rozdielne. Rovnako tak sa môže v závislosti od požadovanej viskozity líšiť množstvo chloridu sodného. Prípravky vyrobené zdokonaleným spôsobom a také prípravky, pri ktorých výrobe neboli použité farbivá, majú sivastobiele perleťové zafarbenie.

Príklad 4: Kombinácia pyritiónu zinočnatého a ketokona zolu (odkaz č. 822-076)

Zložka	(Obsah) %
prečistená voda	44,30
lauretsulfát sodný	15,00
laurylsulfát sodný	10,00
TEA-laurylsulfát	12,00
Zinc Omadine (48 %)	2,10
ketokonazol	1,00
metylparabén	0,20
propylparabén	0,05
kokosylamid-MEA	5,00
etylénglykoldistearát	1,25
polyquatemium-7	3,00
imidazolidinylmočovina	0,50
kokosylamidopropylbetaín	5,00
kyselina citrónová	0,35
voňavé orísadv	0.25

100,00

Príklad 5: Kombinácia pyritiónu zinočnatého a elubiolu (odkaz č. 822-075)

Zložka	(Obsah) %
prečistená voda	44,30
lauretsulfát sodný	15,00
laurylsulfát sodný	10,00
TEA-laurylsulfát	12,00
Zinc Omadine (48 %)	2,10
elubiol	1,00
metylparabén	0,20
propylparabén	0,05
kokosylamid-MEA	5,00
etylénglykoldistearát	1,25
polyquatemium-7	3,00
imidazolidinylmočovina	0,50
kokosylamidopropylbetaín	5,00
kyselina citrónová	0,35
voňavé prísady	0.25

100,00

Uvedené prípravky z príkladu 4 a 5 môžu v závislosti od výhodného pH 6,9 až 7,4 obsahovať trocha odlišné množstvo kyseliny citrónovej. Prípravky boli pripravené zdokonaleným spôsobom a majú biele perleťové zafarbenie.

Príklad 6: Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) šampónov proti Pityrosporum ovale a Candida albicans

Šampóny z príkladov 4 a 5, základ šampónu bez účinných látok a dva základy šampónov obsahujúci každý jednu účinnú látku boli skúmané z hľadiska ich in vitro účinnosti proti piatim kmeňom Pityrosporum ovale ATCC č. 42132, 44337, 44340, 44342 a 44343 a jednému kmeňu Candida albicans H 29. Šampóny boli rozpustené priamo do živného prostredia agaru (diagnostický test citlivosti, DST; Oxoid, UK). Bol pridaný Tween 80 (2 ml/1) a glycerylmonostearát (2,5 g/1), čím vznikla v živnom prostredí koncentrácia šampónov s hodnotami 0,1 % až 40 %. Tým sú dané hodnoty minimálnej inhibičncj koncentrácie (MIC) pre celý šampón, teda nielen pre účinnú látku, resp. účinné látky. MIC je pritom najnižšia koncentrácia šampónu, pri ktorej bola pozorovaná úplná inhibícia rastu. Mikroorganizmy boli prevedené do agarového prostredia v koncentráciách 10⁷ buniek/ml (P. ovale) a 10⁶ buniek/ml (C. albicans). Platá boli inkubované pri teplote 37 °C a dáta odčítané po 1, 2 a 3 dňoch. Všetky šampóny boli testované dvojmo.

Šampón z príkladu 4 obsahujúci 1 % ketokonazolu a 1 % pyritiónu zinočnatého (ZPT)

P .oi/aZíi· P.ivälrr P.ivalf; P .walrr P.cnrdltP C .dJbtícdrii.

ATCC ΑΠΧ ATCC ATCC ATCC

421.32 443717 4*340 44342 44343 H.2'3

Základ S. OX 5. íTX 5, CiX 5. ClZ S, OZ 5. OZ tampónu

Zákl.ad í. ii. f*Z - 1 X kct.nxoria- zolu

Ci. 5Z

0. 5Z

Ľl, s z

0, 5Z

Základ Λ. 2, 5Z 2. 5Z 2, 5Z 2. FZ 2., 5Z 5. OX

- T X ZIM

Základ f;, Cl, 1Z

- 1 X ketokona· zo3u *

X 7PT

0, l.Z (I, IX O, IX o. IX o, 1%

SK 284146 Β6

Základ šampónu obsahujúci 1 % ketokonazolu a 1 % ZPT je päťkrát účinnejší ako základ obsahujúci 1 % ketokonazolu alebo základ obsahujúci 1 % ZPT, čím je dokázaný synergický účinok.

Šampón z príkladu 5 obsahujúci 1 % elubiolu a 1 % pyritiónu zinočnatého (ZPT)

P.cvale P.a/ale P.i.v.iit* P.ryv-ilr-.· P. t.tv ah* C. .éiíbic.in:.;

ATcr: ΑΤΠΓ. atgc atix ATCC

42132 44337 44340 44342 44343 H.29

Základ Šampónu	'5. or	‘1. ! ix	S. GX	5. OX	10, OX	2(1, nz
Základ í.	t. 11 x	1, 0%	t. rix	t. O%	1. OX	Ô. nx
r .1 *
t-iluhiolu
Zákl ad .	5X	2, hX	2. 5%	2, íi%	2. ÓX	5. 0%

+ 1 X 7.PT

Základ S. 0,.1% O, IX U. .1% 0.1% O, J* 0.1% • 1 r.

elublnlu ' •1 X ZPT

Základ šampónu obsahujúci 1 % elubiolu a 1 % ZPT je desaťkrát účinnejší ako základ obsahujúci 1 % elubiolu alebo základ obsahujúci 1 % ZPT, čím je dokázaný synergický účinok.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Telový a vlasový čistiaci prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

(a-1) ketokonazol alebo elubiol ako prvú účinnú zložku; (a-2) pyritionovú soľ ako druhu účinnú zložku; a (b) známe prísady telových a vlasových čistiacich prípravkov ako nosič, pričom prvá a druhá účinná zložka sú prítomné v množstvách, ktoré poskytujú vzájomne synergický účinok pri inhibícii rastu fungálnej mikroflóry na pokožke.
2. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pyritionovou soľou je pyrition zinočnatý alebo pyrition sodný.
3. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že prvá účinná zložka je prítomná v množstve 0,1 % hmotn./hmotn. až 2 % hmotn./hmotn. a druhá účinná zložka je prítomná v množstve 0,05 % hmotn./hmotn. až 2 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, pričom množstvo druhej účinnej zložky je vyjadrené ako hmotnosť pyritionu zinočnatého.
4. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa aspoň jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že je vo forme šampónu.
5. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým,žc známe prísady telových a vlasových čistiacich prípravkov zahrnujú jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel, penivé činidlo, zahusťujúce činidlo zaisťujúce konečnému prípravku pri teplote miestnosti viskozitu 4000 mPa.s až 9000 mPa.s, konzervačné činidlo, antioxidant, a kyslé alebo zásadité, alebo pufrovacie činidlo dostatočné na zaistenie hodnoty pH 4 až 10.
6. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viac povrchovo aktívnych činidiel zvolených z množiny zahrnujúcej C₁₄.₁₆olefínsulfonáty sodné, laurylsulfát sodný, lauretsulfát sodný, kokosylamindopropylaminoid, lauryl aminoxid, lauramid-DEA, kokosylamindopropylbctain, lauryldimetylbetain, kokosyldimetylsulfopropylbetain, kokosylsarkosinát sodný, oleamid-MEA-sulfosukcinát disodný, aminoglycináty, aminopropionáty, aminosultainy a ich zmesi.
7. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa penivé činidlo zvolí z množiny zahrnujúcej skupinu monoalkanolamidov a dialkanolamidov mastných kyselín pozostávajúcej z kokosylamid-MEA, kokosylamid-DEA, olcamid-MEA, oleamid-DEA a ich zmesí.
8. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že antioxidantom je butylovaný hydroytoluén alebo butylovaný hydroxyanisol, použitý v množstve 0,01 % hmotn./hmotn. až 1 % hmotn./hmotn.
9. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje kondicionér.
10. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jedno alebo viac perleťujúcich činidiel zvolených z množiny obsahujúcej etylénglykoldistearát, etylénglykolmonostearát a ich zmesi.
11. Telový a vlasový čistiaci prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jednu alebo viac voňavých prísad a jedno alebo viac farbív.
12. Spôsob prípravy telového a vlasového čistiaceho prípravku podľa aspoň jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa

a) roztok zahusteného roztoku a deionizovanej vody zahreje;

b) povrchovo aktívne činidlá, penivé činidlo a prípadne perleťujúce činidlo sa zmiesi s roztokom z kroku a);

c) butylovaný hydroxytoluén sa zmiesi s roztokom z kroku b);

d) antifungálne činidlo sa zmiesi s roztokom z kroku c);

e) pyritionová soľ sa disperguje v zmesí z kroku d);

f) suspenzia e) sa ochladí a nasledovne sa vmieša konzervačná látka alebo látky na dosiahnutie požadovanej viskozity, chlorid sodný a prípadne kondicionér, voňavá látka alebo látky a farbivo alebo farbivá;

g) do roztoku z kroku f) sa pridá kyslé, zásadité alebo pufrovacie činidlo na nastavenie hodnoty pH 4 až 10; a

h) roztok z kroku g) sa doplní deionizovanou vodou do celkových 100 % hmotn.