SK283226B6

SK283226B6 - Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia obsahujúca fungicídne činidlo a fosfolipid, spôsob prípravy tejto kompozície

Info

Publication number: SK283226B6
Application number: SK637-99A
Authority: SK
Inventors: Roger Carolus Augusta Embrechts; Frank Christopher Odds; Doncker Piet Richard Gudula De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2003-04-01
Also published as: EP0872229A1; AU7430898A; EE9900193A; EE03548B1; ATE221364T1; HUP0001970A2; WO1998046201A1; CN1155359C; PT975312E; AU727596B2; IL129940A; ZA983057B; EP0975312B1; US20020058059A1; PL193750B1; ES2181217T3; BR9806268A; AP9901563A0; RU2198649C2; IL129940A0

Abstract

Telové a vlasové čistiace produkty a predovšetkým šampóny, ktoré obsahujú ako prvú účinnú látku aspoň jedno fungicídne činidlo inhibujúce biosyntézu fungálneho ergosterolu, ako druhú účinnú látku a ako povrchovo aktívne činidlo syntetický amfotérny fosfolipid a ako nosič známe prísady telových a vlasových čistiacich produktov.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka kompozícií, akými sú napríklad telové a vlasové čistiace produkty a predovšetkým šampóny, ktoré obsahujú ako prvú účinnú látku aspoň jedno fungicídne činidlo inhibujúce biosyntézu fungálneho ergostcrolu, ako druhú účinnú látku a ako povrchovo aktívne činidlo syntetický amfotérny fosfolipid a ako nosič známe prísady telových a vlasových čistiacich produktov.

Doterajší stav techniky

Známymi kuratívnymi šampónmi sú napríklad ketakonazolové šampóny, ktoré sa predávajú ako 2 % formulácie a ktoré, ak sa aplikujú topicky, účinne pôsobia proti lupinám a seboroickej dermatitíde. Ketokonazol je opísaný Rosenbergom a kol. v patente US 4 569 935 ako látka použiteľná na topické liečenie lupienky a seboroickej dermatitídy. Ketokonalové šampóny, ktoré majú lepšie kozmetické atribúty, akými sú napríklad penivosť a kondiciovanie a sú prijateľne stabilné proti degradácii, takže môžu byť formulované tak, aby obsahovali menej ako 2 % účinnej zložky, sú opísané v patente US 5 456 851. Elubiolové šampóny, ktoré regulujú mastenie pokožky, sú známe z patentového dokumentu WO 93/18743. Niektoré formulácie pôsobiace proti lupinám obsahujú ako účinnú látku decht, sulfid selénny alebo pyritiónovú soľ, napríklad pyritión zinočnatý alebo pyritión sodný. WO 96/29045 všeobecne opisuje kombinácie takéhoto cytotoxického činidla a fungicídneho činidla, určené na ošetrenie seboroickej dermatitídy skalpu a konkrétne opisuje kombinované použitie nedefinovanej kompozície, ktorá obsahuje 1,8 % dechtu a nedefinovaný roztok obsahujúci 2 % ketokonazolu. WO 96/29983 opisuje ľahké vodné detergentné kompozície, ktoré obsahujú približne 4 až 12 % hmotn. aniónového povrchovo aktívneho činidla, amfotérneho povrchovo aktívneho činidla v koncentrácii aspoň približne 0,75 hmotnostného dielu na hmotnostný diel uvedeného aniónového povrchovo aktívneho činidla a aspoň Jedno z jedenástich uvedených terapeutických činidiel.

Patent US 4 209 449 (EP 0 013 713) opisuje syntetické amfotérne fosfolipidy, ktoré vykazujú vynikajúcu penivosť, stavbu viskozity, namáčavosť, čistiace, detergenčné, antistatické a emulgačné vlastnosti. Tu opísané syntetické amfotérne fosfolipidy sú komerčne dostupné produkty spoločnosti Moria Industries, Inc., Paterson, NJ, USA, ktoré majú obchodné označenie Phospholipid PTC (kokamidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid), Phospholipid EFA (linoleamidopropylfosfatidyl-PG-dimioniumchlorid) a Phospholipid PTS (stearamidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid).

Šampóny známe z doterajšieho stavu techniky, ktoré obsahujú činidlá pôsobiace proti lupinám, sú navrhnuté tak, že je v ich prípade dosiahnutá optimálna vyváženosť účinnosti a tolerancie, čo znamená, že koncentrácia účinnej zložky v kurativnych šampónoch je taká, aby tieto šampóny účinne pôsobili na čo možno najviac užívateľov a aby súčasne čo možno najmenšiemu počtu užívateľov spôsobili nežiaduce účinky. Ale zostáva značný počet pacientov, v ktorých prípade nevyvolá ošetrenie známymi šampónmi očakávanú odpoveď alebo, v horšom prípade, kde toto ošetrenie kuratívnymi šampónmi vyvolá nežiaduce reakcie.

Počet pacientov, v ktorých prípade príslušný kuratívny šampón nevyvolá požadovanú reakciu, môže byť pomerne vysoký (v prípade ketokonazolu až 30 % a sulfídu selénneho až 40 %). Z uvedeného vyplýva, že je žiaduce vyvinúť nové šampóny, ktoré by poskytovali vysokému percentu užívateľov účinné ošetrenie proti lupinám, to znamená nový šampón, pri ktorého použití bude percento užívateľov, v prípade ktorých nevyvolá požadovanú odpoveď, nižšie ako v prípade známych šampónov.

Na druhej strane pacienti trpiaci lupinami alebo seboroickou dermatitídou a takisto inštitúcie, ktoré schvaľujú kuratívne šampóny, sprísňujú kritériá, ktoré musia tieto šampóny spĺňať. Najdôležitejšími kritériami, ktoré musia tieto šampóny spĺňať sú absencia ďalšieho zhoršovania stavu v dôsledku ošetrenia, najnižší možný výskyt vedľajších účinkov, ďalšie sprísnenie, pokiaľ ide o absenciu príznakov, akými sú podráždenie, svrbenie a tvorba šupín (ako prilipovanie, tak aj uvoľňovanie), zvýšená kozmetická prijateľnosť, predovšetkým dobré čistiace vlastnosti, absencia nepríjemných pachov, absencia znečisťovania odevu a celkové kondiciovanie (hodnotené tak v mokrom, ako aj v suchom stave). Lupiny alebo seboroická dermatitída sú často sprevádzané zvýšenou tvorbou kožného tuku a kompozície, ktoré by účinne ovplyvňovali túto tvorbu, by zrejme predstavovali ďalšiu výhodu pri liečení lupín.

Väčšina snáh dosiahnuť už uvedené požiadavky sa teda zameriavala na preformulovanie šampónovej zásady. Tieto snahy však neriešili problémy s toleranciou a prijateľnosťou kurativnych šampónov. Je teda žiaduce vyvinúť nové šampóny, ktoré by boli takisto tolerantnejšie k väčšiemu percentu pacientov používajúcich tieto nové šampóny.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka kompozícii, akými sú napríklad telové a vlasové čistiace produkty a predovšetkým šampóny, ktoré obsahujú, sú v podstate tvorené alebo sú zložené z aspoň jedného fungicídneho činidla inhibujúceho biosyntézu fungálneho ergosterolu ako prvej účinnej látky, syntetického amfotérneho fosfolipidu ako druhej účinnej látky a ako povrchovo aktívneho činidla a známych prísad telových a vlasových čistiacich produktov ako nosiča. V nasledujúcom opise bude vynález demonštrovaný na príkladných realizáciách šampónu, aleje zrejmé, že kombinácie podľa vynálezu je možné rovnako dobre použiť aj v prípade ďalších telových a vlasových čistiacich produktov.

Kombinácia dvoch činidiel, ktoré rozdielnym spôsobom bojujú proti lupinám, má oproti známym šampónom, ktoré obsahujú len jednu z týchto účinných zložiek, dve zrejmé výhody. Prvou výhodou je ten fakt, že stúplo percento pacientov trpiacich na lupiny alebo seboroickú dermatitídu, v prípade ktorých sa prejavila požadovaná odpoveď na šampóny podľa vynálezu. Druhou zrejmou výhodou je to, že niektoré kombinácie pôsobia synergicky a vďaka tomu je možné znížiť koncentráciu jedného alebo obidvoch týchto činidiel a tak zväčšiť toleranciu šampónu. Teraz budú diskutované jednotlivé triedy prísad.

Mnohé tu diskutované prísady sú komerčne dostupné ako formulácie (napríklad vodné roztoky) a nie ako čisté zlúčeniny. Množstvo prísady, ktorú je možné použiť pri príprave formulácii podľa vynálezu, je zvyčajne vyjadrené v % hmotn. a označuje množstvo komerčne dostupného produktu, ktorý' má byť použitý a nie množstvo čistého produktu.

Fungicídom inhibujúcim biosyntézu fungálneho ergosterolu je výhodne azol, alylamín alebo ich zmes. Výhodné azoly sa zvolia zo skupiny zahrnujúcej ketokonazol, ekonazol, elubiol, mikonazol, intrakonazol, flukonazol a ich zmesi. Výhodné alylamíny sa zvolia zo skupiny zahrnujúcej terbinafín, naftifm a ich zmesi. Azolové zlúčeniny, ketoko nazol, ekonazol a elubiol sú najvýhodnejšie, pretože najmenej poškodzujú normálnu flóru pokožky a predovšetkým skalpu. Mimoriadne výhodný je ketokonazol a elubiol, pretože ak sa použijú v kombinácii s fosfolipidom, produkujú vzájomne synergicky účinok v prípade dermatofytnej huby (pozri ďalej). Účinné množstvá fungicídov v kompozíciách podľa vynálezu sa pohybujú približne v rozmedzí od 0,1 % hmotn. do 2 % hmotn. a výhodne približne od 0,5 % hmotn. do 1 % hmotn. Ako bude vysvetlené ďalej, v prípade, že sa koncentrácia fungicídov pohybuje na dolnej hranici tohto rozmedzia, je možné uskutočniť bezpečnostné opatrenia, ktoré overia, že šampón nestratil svoju účinnosť v dôsledku degradácie fungicídnej zlúčeniny počas skladovania. Koncentrácie vyššie ako udávané koncentrácie už ďalej nezlepšujú liečbu a sú skôr škodlivé ako prínosné.

Druhou účinnou zložkou je syntetický amfotémy fosfolipid so všeobecným vzorcom

v ktorom R znamená priamu nasýtenú, mononenasýtenú alebo polynenasýtenú alkylovú skupinu so 7 až 19 atómami uhlíka; x znamená 1, 2 alebo 3 a x + y = 3; a jeho zmesi. Radikál R-(C=O)- teda reprezentuje acylový zvyšok karboxylovej kyseliny s priamym nasýteným, mononenasýteným alebo polynenasýteným reťazcom, ktorá obsahuje 8 až 20 atómov uhlíka; takou kyselinou je napríklad kyselina oktánová (kaprylová), kyselina nonanová, kyselina dekánová (kaprínová), kyselina undekánová, kyselina 10-undekánová, kyselina dodekánová (laurová), kyselina tridekánová, kyselina tetradekánová (myristová), kyselina pentadekánová, kyselina hexadekánová (palmitová), kyselina palmitoleová, kyselina heptadekánová, kyselina oktadekánová (stearová), kyselina 9-oktadekánová (oleová), kyselina 9,12 oktadekadiénová (linoleová), kyselina 9,12,15 oktadekatriénová (linolenová), kyselina nonadekánová, kyselina ikozanová (arachidová) a kyselina 5,8,11,14-ikozatetraénová (arachidónová). Fosfolipidy môžu byť prítomné v množstve, ktoré sa pohybuje približne od 0,04 % hmotn. do 10 % hmotn. a výhodne približne od 0,25 % hmotn. do 2 % hmotn. Odborník v danom odbore vie, že povaha konkrétnej fosfolipidovej formy má vplyv na množstvo, ak je vyjadrené v % hmotn. Výhodnými fosfolipidmi sú tie fosfolipidy, v ktorých radikál R-(C=O)- reprezentuje acylový zvyšok kyseliny stearovej, kyseliny linoleovej alebo mastnej kokosovej kyseliny (čo je zmes kyseliny laurovej, kyseliny myristovej, kyseliny palmitovej a kyseliny stearovej). Tieto fosfolipidy a ich príprava sú známe z patentového dokumentu US 4 209 499. Niektoré z nich sú komerčne dostupné od držiteľa uvedeného patentu, ktorým je spoločnosť Mona Industries, Inc., Paterson, New Jersey, USA. Týmito dostupnými produktmi sú napríklad Phospholipid PTC (kokamidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid), fosfolipid EFA (linoleamidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid), Phospholipid SV (palmitamidopropylfosfatidyl-PS-dimoniumchlorid), Phospholipid PTS (stearamidopropylfosfatidyl-PG-dimoniumchlorid).

Fosfolipid PTC je najvýhodnejšou druhou zložkou a má formu vodnej formulácie so 47 % obsahom pevnej látky, ktorá ak sa nariedi na 10 % koncentráciu zmesou 2-propanolu a vody (50 : 50), získa vzhľad čírej žltej kvapaliny s pH približne 7.

Prvé a druhé účinné zložky sú výhodne prítomné v množstve, ktoré produkuje synergicky účinok v prípade inhibície rastu dermatofytnej huby a predovšetkým druhov spájaných s lupinami a scboroickou dermatitídou, to znamená inhibujú rast huby Malassezia furfur (Pityrosporum ovale), ale aj ďalších druhov húb, akými sú napríklad Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, napríklad dermatophytosis, pityrisis versicolor a pod. Vzájomný pomer množstva prvej a druhej účinnej zložky bude závisieť od povahy týchto účinných zložiek a od cieľových druhov. Dá sa predpokladať, že sa hmotnostný pomer medzi prvou a druhou účinnou zložkou (fungicíd : pyritión) môže pohybovať v rozmedzí približne od 5 : 1 do 1 : 150 a predovšetkým približne od 2 : 1 do približne 1 : 25. Ako už bolo uvedené, ketokonazol a elubiol, ak sa použijú v kombinácii s fosfolipidom, predovšetkým ak sa použijú v hmotnostnom pomere približne od 2 : 1 do 1 : 25 a predovšetkým v hmotnostnom pomere približne 1 : 20, produkujú vzájomne synergický účinok pri inhibícii rastu húb, predovšetkým huby Malassezia furfur.

Na formuláciu šampónu podľa vynálezu je možné bežne použiť známe šampónové bázy, pričom známe šampónové prísady zahrnujú aspoň jedno povrchovo aktívne činidlo, penotvorné činidlo, zahusťovadlo, konzervačné činidlo, antioxidačné činidlo a kyselinu, zásadu a pufer, dostatočný na to, aby šampónu poskytol pH ležiace v rozmedzí približne od 4 do 10. Jedna prísada môže mať dve alebo viac funkcií, môže pôsobiť napríklad ako povrchovo aktívne a prípadne penotvorné činidlo alebo ako antioxidant a súčasne pufer.

Vhodnými povrchovo aktívnymi činidlami na použitie v šampónoch podľa vynálezu môžu byť činidlá zvolené zo skupiny zloženej z nátriumolefínsulfonátu so 14 až 16 atómami uhlíka, nátriumlaurylsulfátu, TEAlaurylsulfátu, nátriumlauretsulfátu, kokamidopropylaminoxidu, laurylamínoxidu, lauramidDEA, kokamidopropylbetaínu, lauryldimetybetaínu, kokosdimetylsulfopropylbetaínu, nátriumkokozylsarkozinátu, dinátriumoleamidoMlPAsulfosukcinátu, dinátriumkokamidoMIPAsulfosukcinátu, dinátriumlauretsulfosukcinátu, kokosamfokarboxyglycinátu, dinátriumoleamidoMEAsulfosukcinátu, amínglycinátov, amínpropionátov a amínsultaínov a ich zmesí. Výhodne je možné v šampónoch podľa vynálezu použiť zmes dvoch alebo viacerých povrchovo aktívnych činidiel, predovšetkým zmes nátriumlauretsulfátu a nátriumkokozylsarkozinátu; alebo nátriumlauretsulfátu a dinátriumlauretsulfosukcinátu; alebo nátriumlaurylsulfátu, nátriumlauretsulfátu, TEAlaurylsulfátu a kokamidopropylbetaínu. Celkové množstvo povrchovo aktívnych činidiel sa v prípade šampónu podľa vynálezu môže pohybovať približne od 36 % hmotn. do 55 % hmotn. Hmotnosť amfotémych povrchovo aktívnych činidiel je výhodne nižšia ako 15 % hmotn. z celkového množstva povrchovo aktívnych činidiel.

Výraz „MEA“, ako je tu uvedený, označuje monoetanolamid so všeobecným vzorcom RCO-NH-CH2CH2-OH, výraz „DEA“, ako je tu uvedený, označuje dietanolamid so všeobecným vzorcom RCO-N(CH₂CH2-OH)₂, výraz „TEA“, ako je tu uvedený, označuje trietanolamónium a výraz „MIPA“ ako je tu uvedený, označuje monoizopropanolamid so všeobecným vzorcom RCO-NH-CH₂-CHOH-CH₃, pričom každá skupina RCO- znamená zvyšok mastnej kyseliny, akým je napríklad alkylkarbonylovú skupina s 13 až 19 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkenylkarbonylová skupina s 13 až 19 atómami uhlíka v alkenylovom zvyšku.

Vhodné penotvorné činidlá (penové aktivátory a stabilizátory) na použitie v šampónoch podľa vynálezu je možné zvoliť zo skupiny monoalkanolamidov a dialkanolamidov mastných kyselín, ktorá zahrnuje kokamidMEA, kokamidDEA, oleamidMEA, oleamidDEA a ich zmesi. Peniace činidlo môže byť prítomné v množstve, ktoré sa pohybuje približne od 1 do 10 % hmotn., výhodne približne od 2 do 6 % hmotn. a veľmi výhodne približne od 4 do 5 % hmotn. Tieto prísady majú zvyčajne zahusťovacie účinky na formuláciu.

Vhodnými konzervačnými činidlami na použitie v šampónoch podľa vynálezu sú dermatologicky prijateľné konzervačné činidlá, napríklad tetranátriumEDTA alebo dinátriumEDTA, metylparabén, propylparabén, butylparabén, etylparabén, imidazolidinylmočovina, fenoxyetanol, quatemium 15, kyselina citrónová, ktoré sa výhodne používajú vo vzájomnej kombinácii. TetranátriumEDTA a dinátriumEDTA a kyselina citrónová takisto pôsobia ako chclatačné činidlá.

Ako opisuje patent US 5 458 851, ak sa koncentrácia ketokonazolu pohybuje v dolnej hranici uvedeného rozmedzia, potom je možné pridaním bezpečne kontrolovaného množstva antioxidantu zvoleného zo skupiny zloženej z butylom substitouvaného hydroxytoluénu. „BHT“ a butylom substituovaného hydroxianizolu („BHA“), kyseliny askrobovej a N acctylcysteínu účinným spôsobom stabilizovať ketokonazol alebo azol, prítomný v šampóne proti degradácii počas urýchleného starnutia počas 13 týždňov pri teplote 50 °C, z čoho je možné usudzovať, že pri izbovej teplote je možné tieto kompozície skladovať počas dvoch rokov bez toho, aby došlo v ich prípade k destabilizácii ketokonazolu alebo azolu. Za účinnú stabilizáciu účinnej látky sa považuje taká stabilizácia, pri ktorej nedôjde počas skladovania k vyšším ako približne desaťpercentným stratám účinnej látky. Zistilo, sa, že najúčinnejším podielom BHT alebo BHA je približne 0,01 až 1 % hmotn. Prekvapivé je zistenie, že vyššie podiely antioxidantov ako vymedzené množstvá nestabilizujú účinnú látku pri uskutočňovaní 13-týždenného testu urýchleného starnutia s takou účinnosťou, ale pri dlhodobejšom teste urýchleného starnutia majú väčšie podiely BHT alebo BHA tendenciu byť účinnejšie, čo je dané tým, že samotná BHT alebo BHA takisto podlieha degradácii. Ale ako príslušné štátne úrady, tak aj farmaceutické a kozmetické spoločnosti uznávajú 13týždenný test stability uskutočňovaný pri teplote 50 °C ako dostatočný na posúdenie stability produktu pri jeho skladovaní počas (2) rokov pri izbovej teplote. Dôležitou je takisto snaha o čo možno najvyššie minimalizovanie obsahu BHT a BHA z bezpečnostných dôvodov (to znamená z dôvodu možného podráždenia kože).

Napriek tomu, že užívatelia šampónov očakávajú, že šampón má byť ľahko viskózny, často sa do formulácie pridáva jedno alebo niekoľko zahusťovadiel, ktoré udajú formulácii viskozitu 4000 až 9000 mPa.s pri izbovej teplote. Vhodným zahusťovadlom je karbomér alebo kyselina polykarboxylová, napríklad Carbopol 1342 alebo Carbopol 1382, ktoré sú na konci prípravy zahustené pridaním hydroxidu sodného alebo chloridu sodného. Ďalšími vhodnými zahusťovadlami sú uvedené penotvorné činidlá, výhodne kokamidMEA.

Šampón môže ďalej obsahovať jedno alebo viac perleťujúcich činidiel zvolených zo skupiny zahrnujúcej etylénglykoldistearát, etylénglykolmonostearát a ich zmesi, ktoré sa pridávajú v koncentrácii 0,0 % hmotn. až 2 % hmotn., jeden alebo viacej rastlinných extraktov, napríklad extrakty z aloy, amiky, brezy, riasy mechúmatej, horca, žen-šenu, hrabu obyčajného, hlohu, chinínu, citróna, žeruchy, rozmarínu, tee tree a pod., ktoré sa používajú v koncentrácii od 0,0 % hmotn. do 5 % hmotn.; vitamíny, ako napríklad vi tamín E (tokoferol) a jeho deriváty, ako napríklad tokoferolacetát, pantenol a pod., ktoré sa používajú v koncentráciách od 0,0 % hmotn. do 3 % hmotn.; protizápalové produkty syntetického alebo prírodného pôvodu, napríklad bisabolol, v koncentrácii 0 % hmotn. až 5 % hmotn.; vône v koncentrácii 0 % hmotn. až 2 % hmotn.; a jedno alebo viac farbív.

Šampón môže ďalej obsahovať až do 10 % hmotn. kondicionéra, akým je polyquatemium-7, polyquatemium-10 alebo podobné katiónové kvartérne polyméry, napríklad kvartémy silikónový polymér. Takisto vhodné sú ďalšie silikónové zlúčeniny, ako napríklad polyalkylsiloxány, polyalkylarylsiloxány, polyétersiloxánové kopolyméry a ich zmesi. Tu použiteľné polyalkylsiloxány zahrnujú napríklad polydimetylsiloxány (PDMS). Medzi tu použiteľné polyalkylarylsiloxány je možné zaradiť polymetylfenylsiloxány. Z polyétersiloxánových kopolymérov je možné použiť polypropylénoxldom modifikované polydimetylsiloxány. Takisto je možné použiť etylénoxid alebo zmesi etylénoxidu a propylénoxidu. Výhodné sú predovšetkým kondicionéry nerozpustné vo vode. Na použitie v rámci vynálezu sú najžiadanejšie gumy z opísaných siloxánových polymérov. Tieto gumy sú oproti kvapaline alebo tekutine tuhé, majú vysokú hmotnostnú molekulovú hmotnosť, približne od 200 000 do 1 000 000 a viskozitu približne od 100 000 mPa.s do 150 000 mPa.s pri 25 “C. Výhodné sú polydimetylsiloxánové gumy. Tieto gumy majú pri 25 °C viskozitu približne 100 000 mPa.s až 150 000 mPa.s. Gumy, zvolené na použitie v rámci vynálezu, majú takú viskozitu, že pri zmiešaní s kvapalnými PDMS poklesne viskozita zmesi gumy a kvapaliny do uvedeného rozmedzia. Tieto PDMS kvapaliny sa použijú v koncentrácii približne 50 % hmotn. až 60 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť uvedenej zmesi gumy a kvapaliny. Pre vynález je najvýhodnejšia zmes obsahujúca približne 40 % hmotn. až 60 % hmotn. PDMS kvapaliny a približne 60 % hmotn. až 40 % hmotn. PDMS gumy. Výhodným kvapalným PDMS je kvapalný dimethikon, ktorý má pri 25 °C viskozitu približne 350 mPa.s.

Hodnota pH šampónu podľa vynálezu sa bežne nastavuje pomocou dermatologicky prijateľných kyselín, zásad a pufrov. Hodnota pH sa môže pohybovať približne od 4 do 10, ale výhodne leží v rozmedzí približne od 6,5 do 8 a veľmi výhodne leží v rozmedzí približne od 6,9 do 7,4.

Niektoré prvé účinné zložky majú pri približne neutrálnom pH (6 až 8) obmedzenú rozpustnosť. Aby sa udržali tieto činidlá homogénne distribuované v celom šampóne, je možné do šampónu pridať suspendačné činidlá, akým je napríklad Avicel RC-591 (zmes nátriumCNC a mikrokryštalickej celulózy). Niekoľko zásaditých šampónových prísad má však značné suspendačné vlastnosti, a preto nie je pridanie príslušných suspendačných činidiel do šampónov podľa vynálezu nevyhnutné.

Zložky šampónovej kompozície sú zvyčajne zastúpené nasledujúcimi % hmotn.:

a) 36 % hmotn. až 55 % hmotn. povrchovo aktívnych činidiel,

b) 2 % hmotn. až 6 % hmotn. peniaceho činidla,

c) 0,1 % hmotn. až 2 % hmotn. ftingicídu,

d) 0,05 % hmotn. až 2 % hmotn. fosfolipidu,

e) 0,2 % hmotn. až 1,3 % hmotn. zahusťovadla,

f) 0,01 % hmotn. až 1 % hmotn. BHT alebo BHA,

g) konzervačné činidlá sú zastúpené v množstve dostatočnom na účinné spomalenie degradácie konečnej kompozície, ktoré poskytne šampónovej kompozícii adekvátnu skladovateľnosť.

h) kyselina, báza alebo pufer sú zastúpené v množstve, ktoré je dostatočné na udržanie pH hodnoty kompozície v požadovanom rozsahu a

i) voda predstavuje zvyšné % hmotn. šampónovej kompozície (pri predpoklade, že šampónová kompozícia je tvorená 100 % hmotn.).

Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne stanovený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcej časti bude uvedený všeobecný spôsob prípravy šampónu podľa vynálezu. Vhodné množstvo pre každú zložku je možné odvodiť na základe predchádzajúceho opisu a na základe príkladných formulácií, ktoré budú uvedené v tabuľkách.

Nádoba sa naplnila 1,64 % zásobným roztokom Carbopolu 1342 (pripraveného pri použití dispergačného činidla Quadro, ktoré udržiava práškový polymér rovnomerne dispergovaný a sťahuje ho v dôsledku podtlaku do prúdu vody) a deionizovanou vodou a zahriala približne na 70 °C. Do nádoby sa pridali obidve povrchovo aktívne činidlá, to znamená nátriunilauretsulfát a nátriumkokozylsarkozinát a potom penidlo, kokamidMEA a perleťujdce činidlo (etylénglykoldistearát) a miešala sa až do ich úplného rozpustenia. Potom sa pridal BHT a zmes sa miešala opäť až do jeho úplného rozpustenia. Roztok sa nechal ľahko schladiť a potom sa doň, pri stálom miešaní, pridala fungicidna zložka. (Fungicíd sa pridal do ľahko kyslého roztoku, čo uľahčilo jeho rozpustenie). Potom sa do zmesi dispergoval fosfolipid a zmes sa miešala až do jeho úplnej homogénnej dispergácie. Zmes sa nechala schladiť na 40 °C a pri tejto teplote sa do zmesi pridal kondicionér (polyquaternium-7), konzervačné činidlá quatemium-15 a tetranátriumEDTA, farbivá a voňavé látky a NaCl s cieľom zahustenia roztoku. Hodnota pH roztoku sa nastavila na 6,9 až 7,4, pomocou 25 % vodného roztoku NaOH a na záver sa pridala deionizovaná voda a doplnila kompozíciu na konečný objem. Podobné šampónové formulácie je možné pripraviť pri použití analogických postupov, ktoré budú odborníkom v danom odbore zrejmé.

Použitím opísaných všeobecných postupov je možné pripraviť nasledujúce šampónové formulácie podľa vynálezu, pričom všetky tu uvedené množstvá je potrebné považovať za hmotnostné množstvá.

Formulácie podľa vynálezu sa používajú pri liečení chorôb, akými sú lupiny, seboroická dermatitída, pri kontrole lupienky, pri redukcii tvorby kožného mazu na skalpe a na ošetrovanie podobných chorobných stavov. Formulácie podľa vynálezu sú určené na topickú aplikáciu na postihnuté časti tela, pričom táto aplikácia má byť uskutočnená v pravidelných intervaloch, výhodne aspoň raz týždenne až raz denne. Tieto formulácie sa výhodne používajú častejšie na začiatku liečby, napríklad štyrikrát až sedemkrát týždenne, a menej často v okamihu liečby, keď sa objaví požadovaný účinok, a to s cieľom zabrániť recidíve (napríklad raz až dvakrát týždenne).

Príklad 1

Zloženie šampónu na normálne vlasy (s kondicionérom) (a> (ŕ.>

nitriumlauret&ulf4t nátrluíikakfizylEiarkozinát kokamidMEA ketokonazol USP Phoephollpid PTC glykoldlstearát palyquatemlum-7 Carbopol 1342 tetranátrlumEDT A parfumovacl oTt-j chlorid sodný 25X hydroxid sodný butylom substituovaný hydrcixytoludn quaterniutr.-ló farbivá deiunizovaná voda qs ad

0.5

0, 5

1. 25

0. 6

O. 5

0.5

0. 3

0. 92

O. 1

0,05

W

1. 25

0.6

0.5

Ό. S

O. 3

O. 9

0. 1

0,05

O.001 O. OU1

100 100

Príklad 2

Zloženie šampónu na mastné vlasy (s kondicionérom)

Zložky	(a>	(.b)	<.c>
nátrlumlauretculfát	33. 33	33. 33	33, 33
nátriumkokozylsarkozinát	11	11	11
kokamidMEA	4	4	4
ketnkonazol USP	0. 5	D. 75	1.2
Phosphollpid PTC	0.5	0. 25	0.8
glykoldistearát	1, 25	1.25	1. 25
polyquatei-nl.um-7	D. 6	□. 6	0.6
Carbopol 1342	0, 75	0, 75	0. 75
tetranátriumEDTA	□. 5	o, e	0, 5
parfumovací olej	0. 5	U. 5	D, 5
chlorid sodný	0.3	0.3	0. 3
25X hydroxid sodný	1.10	1. 243	i. íe
butylom substituovaný hydroxytoluén	0.1	0.1	0.2
quatemíum-15	0,05	0,05	0,05
farbivá	0. 005:	3 0.0053	0,0053
delCrnizovaM voda qs ad	100	100	100

Príklad 3

Zloženie šampónu na suché a poškodené vlasy (s kondicionérom)

Zložicy	Caž	tb>	ÍCJ
nátrlumlauret.sulf át	30	30	30
iiátrlumkokozylsarkozlnát	10	10	1.0
kokamidMEA	4	4	4
ketokonazol USP	0, 75	0. 33	1
Phospholipld PTC	0. 25	0. 67	1
glykoldisteBrát	1.25	1.25	1, 25
polyquaternium-7	5	5	5
Carbopol 1342	0.5	0.5	0, 5
tetranátrlumEOTA	0. 5	0.5	□. 5
parfumovael olej	0.5	0.5	0. □
chlorid sodný	0.4	0. 4	0. 3
25X hydroxid sodný	0.7333	0. 733	1. 19
butylom substituovaný hydroxytoluén	0.1	0.1	0. 1
quaternlum-15	0,05	0,05	0,05
farbivá	0.0010	0.0018	0, 0018
deionlzovaná voda qs ad	100	100	100

Vo všetkých uvedených formuláciách, v príkladoch 1 až 3, sa množstvo hydroxidu sodného môže mierne meniť, aby sa dosiahlo výhodné pH s hodnotou 6,9 až 7,4 a množstvo soli (NaCl) sa môže takisto meniť, aby sa dosiahla požadovaná viskozita. Formulácie pripravené podľa zlepšeného spôsobu, v ktorých bola vynechaná farba, majú úplne biely, perleťový vzhľad.

SK 283226 Β6

Príklad 4

Kombinácia fosfolipidu PTC a ketokonazolu (s kondicionérom)

Zložky	X hmotn.
purifikouaná voda	44, 30
nálrlumlauretsulťát	15, OO
nátriurolaurylsulfá t	10, 00
TEAlaurylsulfát	12. 00
Phospholipld PTC	2, 10
ketokonazol	1. 00
metylparabén	□, 20
propylparabén	0, 05
kokamidMEA	5. OO
etylériglykoldistearát	1, 25
P01yquaternlum--7	3, 00
intidazolidirtylnioCo'jina	0. 50
kokamidaprOpylbetaln	EL, OO
kyselina citrónová	0,35
vôňa	O. 25
100

Príklad 5

Kombinácia fosfolipidu PTC a elubiolu (s kondicionérom)

Zložky	X hmotn.
purifikovaná voda	44. 30
nátriumlauretsulfát	15, OO
nátrlumlaurylsulfát	10, OO
TEA1aurylsulfát	12, DO
Phospbolipld PTC	2,10
elublol	1. 00
metylparabén	0, 20
propylparabén	0. 05
kokamidriEA	5. OO
etylénglykoldistearát	1. 25
polyquaternlum-7	3, 00
imldazolidinylmočovina	0. 50
kokamldopropylbetaln	5, 00
kyselina citrónová	0,35
veria	0. 25
100

V uvedených formuláciách, v príklade 4 a 5, je možné mierne meniť množstvo kyseliny citrónovej, aby sa dosiahlo výhodné pH s hodnotou 6,9 až 7,4. Formulácie sa pripravili vylepšeným spôsobom a majú biely, perleťový vzhľad.

Príklad 6

Šampóny obsahujúce ketokonazol (2,1 % hmotn.) a fosfolipid PTC 2 % hmotn. a 1 % hmotn. (bez kondicionéra)

ketc>k onazol	2.100 g	2.100 9
Phospholipld PTC	2. 000 g	1. ODO 9
iinidazvlidinylmotovina	0,200 9	0. 200 9
dinátriumlaiiretsulfosukcinát	15, ODO g	15. 000 g
kokamidDEft	2.000 g	2,1X10 9
hydmlyzované laurdlmonlum	1.000 9	1, 000 9
Macrogol 120	ι.οαο «	1. CCD 9
parfum	0.200 9	0.200 9
kyselina chlorovodíková	0. 400 9	0, 400 g
erytro2Ínová Červená (FD & C C. 40>	0. 002 g	0.002 g
nátriumlauret.sulf á t	30.000 9	38,000 g
hydroxid sodný	0,100 9	0,100 g
chlorid sodný	D. 500 9	0. 500 g
petrifikovaná voda	q8 ad 100	9 qs ad 100 9

Príklad 7

In vitro synergické účinky medzi ketokonazolom a fosfolipidom PTC proti hube Melassezia furfur

Interakčné experimenty uskutočňované šachovnicovým spôsobom pri použití deviatich izolátov Melassezia furfur (M. furfur) a testovaných látok pri dvojnásobnom nariedení ukázali kombináciu testovaných látok, ktorá vykazovala vysoký synergický účinok.

Ketokonazol sa rozpustil v DMSO a poskytol zásobný roztok obsahujúci 2000 pg/ml, Fosfolipid PTC sa nariedil etanolom a poskytol zásobný roztok obsahujúci 2000 pg/ml. V rovnakom rozpúšťadle sa pripravila séria šiestich ďalších 3,162x nariadení každej látky (riediaci faktor = SQR.T (10), takže každé druhé nariedenie bolo desaťnásobným riedením). Každá zo siedmich koncentrácií testovanej látky sa potom ešte dvanásťkrát nariedila vo vode na konečnú testovanú koncentráciu. V jamkách plastovej platne s plochým dnom, určených na mikroskopické meranie, sa potom pripravil šachovnicový systém riedenia 8x8, pričom rad ketokonazolových riedení bol usporiadaný vertikálne a rad riedenia fosfolipidu PTC bol usporiadaný horizontálne. Každá jamka obsahovala 10 pl roztoku každej testovanej látky. Do zvláštneho stĺpca jamiek určených na mikroskopické riedenie sa napipetovali 10 pl objemy zodpovedajúcich vodných riedení samotných rozpúšťadiel, ktoré predstavovali kontrolné vzorky neobsahujúce zlúčeniny.

Deväť izolátov M. furfur, ktoré sa použili pre štúdium, sa získalo z fungálnej zásobnej zbierky Department of Bacteriology and Mycology pri Janssen Research Foundation. Všetky izoláty sa najprv izolovali z klinického materiálu a tri z nich sa čerstvo izolovali deväť mesiacov pred začatím štúdia. Na modifikácii média označovaného ako „H. Dixonova formulácia“ (Van Abbé, N.J. (1964) [The Investigation of dandruff. J. Soc. Cosmetic Chemists 15, 609 - 6301) sa subkultúrou udržiavali kvasinky. Použité médium obsahovalo (vztiahnuté na 1000 ml vody): sladový extrakt (Difco) 36 g; mykologický pepton (Oxoid) 6 g; Bacto-oxgall (Difco) 20 g; Tween 40 (Merck) 10 ml; glycerol (Difco) 2,5 ml; a Bacto-agar (Difco) 20 g. Pri použití vo forme bujónovej formulácie bol agar vynechaný. Agarová a bujónová verzia média sa varili v autokláve pri 100 °C 5 minút.

Experimentálne inokulá sa pripravili dvojdennou inkubáciou v Dixonovom bujóne pri teplote 30 °C v skúšobnej skúmavke, naklonenej pod uhlom 5° od horizontálnej osi, ktorá sa otáčala konštantnou rýchlosťou 20 ot./min. Bujónové kultúry sa spektrofotometricky štandardizovali tak, že pri OD odčítaní poskytli hodnotu 1,0 pri 530 nm. Tieto suspenzie obsahovali priemerne 2 x 106 buniek/ml, merané odčítaním z agarovej platne. Kvasinky sa päťstokrát narie dili v Dixonovom bujóne a poskytli suspenzie obsahujúce 3 až 10 x 105CFU/ml.

Naočkované médium sa pridalo v 100 μΐ objemoch do jamiek, ktoré už obsahovali, nariedené roztoky nariedených látok. Platne sa uzatvorili lepiacou páskou a päť dní inkubovali pri 30 °C. Po odstránení lepiacej pásky sa pomocou mikroplatňového čítača pri absorpcii 490 nm zmerala rastová turbitída. Pre každú kombináciu testovaných látok sa paralelne použilo deväť mikroplatní, pričom každá bola naočkovaná iným izolátom M. furfur. Desiata platňa, ktorá bola naočkovaná len samotným Dixonovým bujónom, poskytla negatívne kontrolné OD odčítania.

Pomocou šablóny kalkulačnej tabuľky sa hodnoty OD490 každej jamky obsahujúcej kombinácie testovaných látok, ktoré boli upravené pre absorbanciu nameranú v negatívnej kontrolnej platni, vyjadrili ako percento priemernej hodnoty OD490 ôsmich pozitívnych kontrolných jamiek neobsahujúcich testované látky, ktoré boli naočkované hubou M. furfur. Výsledky sa vyjadrili v matrici 8 x 8 a automaticky odtienili tak, že ukázali rastovú inhibíciu pri 25 % kontrole alebo kontrole nižšej. Pri tomto spôsobe by sa indiferentná interakcia medzi dvoma testovanými látkami objavila ako tmavý obdĺžnik v spodnej pravej časti grafu, synergická interakcia by sa objavila ako prevrátená „L“ v spodnej, pravej časti grafu a antagonizujúca interakcia by sa objavila ako pretiahnutie obdĺžnika smerom k hornej, ľavej časti grafu. Z výsledkov šachovnicového testu sa stanovili minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) ako najnižšie koncentrácie testovaných zlúčenín samotných, a v kombinácii s ďalšími zlúčeninami, a pre každú zlúčeninu sa vypočítali frakčné inhibičné koncentrácie (FIC) podľa vzorca:

MIC (zlúčenina samotná)

MIC (zlúčenina v prítomnosti druhej zlúčeniny)

Súčet dvoch FIC hodnôt potom poskytol výsledok 1,0 pre zlúčeniny, ktoré nevykazovali žiadny interakčný účinok (indiferenciu), výsledok menší ako 1,0 pre zlúčeniny s vzájomne synergickým účinkom a výsledok väčší ako 1,0 pre zlúčeniny s antagonizujúcim vzájomným účinkom.

Pre fosfolipid PTC boli získaná jasne pozitívne výsledky naznačujúce možnú synergiu. Súčet trakčných inhibičných koncentrácií (FIC) pre kombináciu ketokonazolu a fosfolipidu PTC proti 9 izolátom M. furfur in vitro bol:

centračnej série. Súčet frakčných inhibičných koncentrácií pre kombináciu ketokonazolu a fosfolipidu PTC proti deviatim izolátom M. furfur in vitro bol:

Izolát /í. furfur C.	FIC
B 393Θ7	O, 38
B 45936	0, 39
B 45936	0. 16
9 5Θ047	O, 39
B 58200	O, 19
B 59968	O, 38
J95-D821	0, 38
J95-0822	0, 75
J95-1435	0. 38

Tieto výsledky jednoznačne potvrdili, že obidve testované zlúčeniny skutočne majú vzájomne synergický účinok s ketokonazolom proti M. furfur in vitro.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden fungicíd, ktorý inhibuje biosyntézu fungálneho ergosterolu, ako prvú účinnú zložku, syntetický amfotémy fosfolipid, ako druhú účinnú zložku, a prísady telového alebo vlasového čistiaceho produktu ako nosič.
2. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že fungicídom, ktorý inhibuje biosyntézu fungálneho ergosterolu, je azol zvolený z množiny zahrnujúcej ketokonazol, ekonazol, elubiol, mikonazol, intrakonazol, flukonazol alebo ich zmesi, alebo alylamín zvolený z množiny zahrnujúcej terbinafln, naftifín alebo ich zmes.

3. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že fosfolipid má všeobecný vzorec + xď

Izolát H. furfur č. FIC B 39387 O, 63 B 45836 0, 63 Θ 45338 O_r 63 B 58047 O, 13 B 58200 O. 63 B 58968 Cl, 63 J95-O821 0,13 J95-0822 1 J95-1435 1

Aby sa vylúčila náhodnosť dosiahnutia stupňa synergie, overila sa účinnosť fosfolipidu PTC v kombinácii s ketokonazolom proti ďalším deviatim izolátom, ale táto štúdia sa uskutočňovala pri menšom (dvojnásobnom) nariedení kon v ktorom R znamená priamu nasýtenú, mononenasýtenú alebo polynenasýtenú alkylovú skupinu so 7 až 19 atómami uhlíka; x znamená 1, 2 alebo 3 a x + y = 3; a jeho zmesi.

4. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3,vyznačujúca sa tým, že prvá a druhá účinná zložka sú prítomné v hmotnostnom pomere 2 : 1 až 1 : 25, ktorý produkuje vzájomne synergický účinok pri inhibícii rastu Malessezia furfur.
5. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že prvá účinná zložka je prítomná v množstve, ktoré sa pohybuje približne od 0,1 % hmotn. do 2 % hmotn., a druha účinná zložka je prítomná v množstve, ktoré sa pohybuje približne od 0,4 % hmotn. do 10 % hmotn., pričom množstvo druhej uvedenej zložky je vy jadrené ako hmotnosť fosfolipidu.
6. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná ako šampón.
7. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, žešampónové prísady zahrnujú aspoň jedno povrchovo aktívne činidlo, penotvomé činidlo, zahusťovadlo, ktoré poskytne pri izbovej teplote finálnej formulácii viskozitu 4000 až 9000 mPa.s, konzervačné činidlo, antíoxidačné činidlo a kyselinu, zásadu a pufer, ktoré poskytnú šampónu pH približne 4 až 10.
8. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že sa jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidel zvolí zo skupiny zahrnujúcej nátriumolefínsulfonáty so 14 až 16 atómami uhlíka, nátriumlaurylsulfát, nátriumlauretsulfát, kokamidopropylamínoxid, laurylamínoxid, lauramiddietanolamid, kokamidopropylbetaín, laurydimetybetaín, kokosdimetylsulfopropylbetaín, nátriumkokozylsarkozinát, dinátriumoleamidomonoizometanolamidsulfosukcinát, dinátriumkokamidomonoizometanolamidsulfosukcinátu, dinátriumlauretsulfosukcinát, kokosamfokarboxyglycinát, dinátriumoleamidomonoetánamidsulfosukcinát, amínglycináty, amínpropionáty a amínsultaíny a ich zmesi.
9. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že penotvomé činidlo sa zvoli zo skupiny monoalkanolamidov a dialkanolamidov mastných kyselín, zahrnujúcej kokamidmonoetanolamid kokamiddietanolamid, oleamidmonoetanolamid a ich zmesi.
10. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že antioxodačným činidlom je butylom substituovaný hydroxytoluén alebo butylom substituovaný hydroxyanizol, ktoré sa použijú v množstve 0,01 % hmotn. až 1 % hmotn.
11. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje kondicionér.
12. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje aspoň jedno perleťujúce činidlo, zvolené zo skupiny zahrnujúcej etylénglykoldistearát, etylénglykolmonosterát a ich zmesi.
13. Telová alebo vlasová čistiaca kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje aspoň jednu vôňu a aspoň jedno farbivo.
14. Spôsob prípravy telovej alebo vlasovej čistiacej kompozície podľa niektorého z predchádzajúcich nárokoch, vyznačujúci sa tým, že sa ohreje roztok zahusťovadla a deionizovanej vody a do ohriateho roztoku zahusťovadla sa vmiešajú povrchovo aktívne činidlá, penotvomé činidlo a prípadne perleťujúce činidlo, potom sa do získaného roztoku vmieša butylom substituovaný hydroxytoluén a následne fungicíd, v tejto zmesi sa potom disperguje fosfolipid a získaná suspenzia sa ochladí a zmieša s aspoň jedným konzervačným činidlom, zahustí chloridom sodným na požadovanú viskozitu a prípadne sa pridá kondicionér, aspoň jedna vôňa a aspoň jedno farbivo, pridaním kyseliny, zásady alebo pufra sa pH hodnota roztoku nastaví na pH 4 až 10 a pripravený roztok sa doplní deionizovanou vodou do 100 % hmotn.