JP2001519822A - 抗菌・抗カビ剤及びリン脂質を含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、第１の活性成分としての、菌・カビのエルゴステロールの生合成を阻害する１種類以上の抗菌・抗カビ剤、第２の活性成分としてそして界面活性剤としての両方として働く、合成の、両性のリン脂質、並びに担体としての、当該技術分野で既知の身体又は毛髪洗浄製品の成分、を含んでなる、身体及び毛髪洗浄製品のような組成物、特にはシャンプーに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌・抗カビ剤及びリン脂質を含む組成物 本発明は、第１の活性成分としての、菌・カビのエルゴステロールの生合成を 阻害する１種類以上の抗菌・抗カビ剤、第２の活性成分としてそして界面活性剤 としての両方として働く、合成の、両性のリン脂質、並びに担体としての、当該 技術分野で既知の身体又は毛髪洗浄製品の成分、を含んでなる身体及び毛髪洗浄 製品のような組成物、特にはシャンプーに関する。発明の背景 既知の医薬品添加シャンプーは、例えば、２％調製物で市販されており、局所 投与後にふけ及び脂漏性皮膚炎に有効な結果を示すケトコナゾールシャンプーで ある。ケトコナゾールは米国特許第４，５６９，９３５号明細書においてRosenb erg等により、乾癬及び脂漏性皮膚炎の局所的処置に有効であることが公表され ている。より良い化粧属性（例えば、泡起及びコンディショニングを示し、且つ 許容可能な程度に劣化に対して安定であって、それらが２％未満の活性成分を含 むように調製することができるケトコナゾールシャンプーが米国特許第５，４５ ６，８５１号明細書に公表されている。皮膚の油調整作用を有するエルビオール シャンプーが国際公開第９３／１８７４３号から知られている。幾つかのふけ抑 制調製物は活性物質として、コールタール、硫化セレン又は、ピリチオン塩、例 えばピリチオン亜鉛もしくはナトリウムを含んでいる。国際公開第９６／２９０ ４５号は概括的に、頭皮の脂漏性皮膚炎の処置のための、このような細胞毒剤及 び抗菌・抗カビ剤の組み合わせ物を公表しており、特に公表されたものは、１． ８％コールタールを含んでなる 未同定の組成物及び、２％ケトコナゾールを含んでなる未同定の溶液の組み合わ せた使用である。国際公開第９６／２９９８３号はアニオン性界面活性剤を約４ ないし約１２重量％、前記アニオン界面活性剤１重量部当り少なくとも約０．７ ５重量部の濃度の両性界面活性剤、及び列挙された１１種の治療物質のうちの１ 種類以上、を含んでなる緩和な水性洗浄組成物を公表している。 米国特許第４，２０９，４４９号明細書（欧州特許第０，０１３，７１３号）は 、著しい起泡性の、粘性確立性(viscosity-building)、湿潤性、清浄性、洗浄性 、静電気抑制性及び乳化性を示す、合成の両性リン脂質を公表している。その中 に記載された幾つかの、合成の両性リン脂質は、Phospholipid PTC(コカミドプ ロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド)、PhospholipidEFA(リノレア ミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド)、Phospholipid PTS(ス テアラミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド)の商品名で、Mon a Industries，Inc.，Paterson，NJ．USAから市販されている。 ふけ抑制剤を含んでなる従来の当該技術分野のシャンプーは、効果と許容性との 間に最適のバランスが達成されるように、すなわち医薬品添加シャンプー中の活 性成分の濃度が、出来るだけ多数の使用者が有効に処置され、出来るだけ少数が 副作用を経験するように意図されている。にもかかわらず、その処置に反応しな いか、又はもっと悪いことには、特定の医薬品添加シャンプーによる処置に許容 性がないためのいずれかにより、従来技術のシャンプーの使用から効果をもたら されない相当な数の患者が残されている。 特定の医薬品添加シャンプーに反応しない患者の数は極めて多い（ケ トコナゾール３０％まで、硫化セレン４０％まで）。その結果、従来技術のシャ ンプーによるよりも非反応患者が少ない、すなわち、新規のシャンプーを使用す る患者数のより多い割合に対して有効なふけ抑制処置を提供するような新規のシ ャンプーに対する切実な必要性が存在する。 一方、医薬品添加シャンプーを承認する当局は、ふけ又は脂漏性皮膚炎を患う 患者のために、このようなシャンプーが満たさなければならないより厳格な基準 を適用することが増えてきている。これらの基準の中で最も重要なものは、処置 により、症状の更なる悪化がないこと、可能な副作用の発生率が最も低いこと、 刺激感、かゆみ及び鱗屑（接着性及び緩い鱗屑）のような症状のない度合の増加 、化粧品としての許容性の改善、特に良好な洗浄性、匂い又は臭いの不在、衣類 のしみ又は汚れの不在、並びに全体的コンディショニング性能（湿潤及び乾燥く しけずり性）、である。ふけ又は脂漏性皮膚炎はしばしば多量又は過剰な油又は 皮脂生産を伴い、それに有効な効果をもつ組成物は明らかに、ふけの処置におけ る更なる前進を形成するであろう。 これまでは前記の望ましい条件を達成するための大部分の努力はシャンプー基 剤を再調製することを伴っていた。しかし、医薬品添加シャンプーの寛容性／許 容性を増加させる必要性が未だ存在し、すなわちこのような新規のシャンプーを 使用するより大きい割合の患者により、より良く許容される新規のシャンプーが 所望される。発明の説明 本発明は、第１の活性成分としての、菌・カビのエルゴステロールの生合成を 阻害する１種類以上の抗菌・抗カビ剤、第２の活性成分としての、合成の両性リ ン脂質、並びに担体としての、当該技術分野で既知の、 身体又は毛髪洗浄製品の成分、を含んでなるか、本質的にそれらからなるか、又 はそれらからなる、身体及び毛髪洗浄製品のような組成物、特にはシャンプーに 関する。以下の説明において、本発明は例としてシャンプーを使用して説明され るが、当業者にとっては、本発明に従う組み合わせ物は、その他の身体及び毛髪 洗浄製品にも全く同様に使用することができることは明白であろう。 ２種の異なる作用のふけ抑制剤の組み合わせ物は、活性成分のいずれかを単独 で含有する従来技術のシャンプーに比して２点の著しい利点を有する。第１に、 より高い割合の、ふけ又は脂漏性皮膚炎の患者が本発明に従うシャンプーに反応 する。第２に、幾つかの組み合わせ物が相乗的に作用して、その結果、異なる種 類の物質の一方又は両方の濃度を低下させることができ、それにより許容性を増 加させる。次に、各群の成分につき順次考察される。 以下に考察される多数の成分は純粋な化合物としてではなく、調製物（例えば 水溶液）として市販されている。本発明に従う調製物を調製する時に使用するこ とができる成分の量は通常％（ｗ／ｗ）として表され、純粋な生成物の量ではな く、使用することができる市販製品の量を意味する。 菌・カビのエルゴステロールの生合成を阻害する抗菌・抗カビ剤は好ましくは アゾール、アリルアミン、又はそれらの混合物である。好ましいアゾールはケト コナゾール、エコナゾール、エルビオール、ミコナゾール、イトラコナゾール、 フルコナゾール及びそれらの混合物を含んでなる群から選択される。好ましいア リルアミンはテルビナフィン、ナフチフィン及びそれらの混合物を含んでなる群 から選択される。アゾール 化合物のケトコナゾール、エコナゾール及びエルビオールは皮膚、特に頭皮の正 常な菌叢に最も害が少ないので、最も好ましい。ケトコナゾール及びエルビオー ルは、リン脂質と組み合わせて使用されると（下記を参照されたい）皮膚糸状菌 (dermatophyte fungi)に対して相互に相乗効果をもたらすので特に好ましい。本 発明に従う組成物中の抗菌・抗カビ剤の有効量は約０．１％ないし約２％（ｗ／ ｗ）、そして好ましくは約０．５％ないし約１％（ｗ／ｗ）の範囲内にある。更 に詳細に説明されるように、この範囲の下限においては、シャンプーが、貯蔵期 間中の抗菌・抗カビ化合物の劣化により、その効力を喪失しないことを確保する ために特別の注意を払わなければならない。記載の値より高い濃度は、症状の処 置をそれ以上改善することはなく、全体として利点よりも欠点が多い。 第２の活性成分は、式 ［式中、 Ｒは直線の、飽和の、モノ不飽和の又はポリ不飽和のＣ_{7 〜19}アルキル基を表し 、 ｘは１、２又は３を表し、そして ｘ＋ｙ＝３である］ を有する、合成の両性のリン脂質、並びにそれらの混合物である。従って基Ｒ− （Ｃ＝Ｏ）−は、直線の、飽和の、モノ−不飽和の又はポリ−不飽和のＣ_{8 〜20} カルボン酸のアシル残基を表し、これらの酸の例はオク タン酸（カプリル酸）、ノナン酸、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、１ ０−ウンデカン酸、ドデカン酸（ラウリン酸）、トリデカン酸、テトラデカン酸 （ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、パルミ トレン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、９−オクタデセ ン酸（オレイン酸）、９，１２−オクタデカジエン酸（リノール酸）、９，１２ ，１５−オクタデカトリエン酸（リノレン酸）、ノナデカン酸、エイコサン酸（ アラキジン酸）及び５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（アラキドン酸 ）である。リン脂質は約０．０４％ないし約１０％（ｗ／ｗ）、そして好ましく は約０．２５％ないし約２％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在することができる。当 業者は、特定のリン脂質の形態の特性が％（ｗ／ｗ）として表される量に影響を 及ぼすことを容易に認めるであろう。好ましいリン脂質は、Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−が ステアリン酸、リノール酸又はココナツ脂肪酸（ラウリン酸、ミリスチン酸、パ ルミチン酸及びステアリン酸の混合物である）のアシル残基を表すものである。 リン脂質及びそれらの調製法は米国特許第４，２０９，４４９号から知られる。 幾つかは前記の特許の譲受人であるMona Industries，Inc，New Jersey，USAか ら市販されている、例えば Phospholipid PTC（ココアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリ ド） Phospholipid EFA（リノレアミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロ リド） Phospholipid SV（パルミタミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロ リド）及び Phospholipid PTS（ステアラミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロ リド） である。 Phospholipid PTCは最も好ましい第２の活性成分であり、４７％の固体含量を 有し、５０／５０の２−プロパノール／水中に１０％に希釈されると澄明な黄色 の液体の外観を有しそして、約７のｐＨを与える水性調製物である。 好ましくは第１及び第２の活性成分は、皮膚糸状菌、特にふけ及び脂漏性皮膚 炎に関連する種、すなわち、でん風菌（Malassezia furfur）（ピチロスポルム ・オバレ（Pityrosporum ovale））のみならず、更に、例えば皮膚糸状菌症、で ん風等と関連する表皮菌属、小胞子菌属、白癖菌属種のようなその他の菌・カビ 、の成長の阻害に対して相互に相乗効果をもたらす量で存在する。第１及び第２ の活性成分の量の比率は前記活性成分の特性及び標的の種に依存するであろう。 特に、第１及び第２の活性成分の間の重量：重量比率（抗菌・抗カビ剤：ピリチ オン）は約５：１ないし約１：１５０、特には約２：１ないし約１：２５の範囲 にあることができる。例えば、そしてすでに前記のように、ケトコナゾール及び エルビオールはリン脂質と組み合わせて使用される時、なかでも約２：１ないし 約１：２５の範囲の重量比、特に約１：２０の重量比に類似の量で使用される時 、真菌、なかでもでん風菌に対して相互に相乗効果をもたらす。 本発明に従うシャンプーは好都合には、当該技術分野で既知のシャンプー基剤 を使用して調製することができ、当該技術分野で既知のシャンプー成分は、界面 活性剤、発泡剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤、及び、 シャンプーに約４ないし約１０の範囲のｐＨを与えるのに十分な酸又は塩基又は バッファー、の１種類以上を含んでなる。単一の成分が２種類以上の機能、例え ば界面活性剤及び発泡剤、又は抗酸化剤及びバッファー、を有する可能性がある 。 本発明に従うシャンプー中への使用に適する界面活性剤は、Ｃ_{14 〜16}オレフィ ンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ＴＥＡ、ラウ レス硫酸ナトリウム、酸化コカミドプロピルアミン、酸化ラウリルアミン、ラウ ラミドＤＥＡ、コカミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルベタイン、ココジ メチルスルホ−プロピルベタイン、ココイルサルコシン酸ナトリウム、オレアミ ドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナトリウム、コカミドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナ トリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ココアンホカルボキシ−グリ シナート、オレアミドＭＥＡスルホコハク酸二ナトリウム、グリシン酸アミン、 プロピオン酸アミン及びアミンスルタイン、及びそれらの混合物を含んでなる群 から選択することができる。好ましくは２種類以上の異なる界面活性剤の混合物 、なかでもラウレス硫酸ナトリウム及びココイルサルコシン酸ナトリウム、又は ラウレス硫酸ナトリウム及びラウレススルホコハク酸二ナトリウム、又はラウリ ル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ＴＥＡ及びコカミド プロピルベタイン、を本発明のシャンプーに使用することができる。本発明に従 うシャンプー中の界面活性剤の総量は、約３６％ないし約５５％（ｗ／ｗ）の範 囲にすることができる。好ましくは、両性界面活性剤の重量は界面活性剤の総量 の１５重量％未満である。 前記の定義及び以下において、「ＭＥＡ」の語は、式ＲＣＯ−ＮＨ− ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨのモノエタノールアミドを表し、「ＤＥＡ」の語は、式ＲＣＯ −Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ）₂のジエタノールアミドを表し、「ＴＥＡ」は、トリ エタノールアンモニウムを表し、「ＭＩＰＡ」の語は、式ＲＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨＯＨ−ＣＨ₃のモノイソプロパノールアミドを表し、そこで各ＲＣＯ−基 はＣ_{13 〜19}アルキルカルボニル基又はＣ_{13 〜19}アルケニルカルボニル基のような 脂肪酸残基である。 本発明に従うシャンプー中への使用に適する発泡剤（起泡増進剤及び安定剤） はコカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、オレアミドＭＥＡ、オレアミドＤＥＡ及び それらの混合物を含んでなる脂肪酸モノ−及びジアルカノール−アミドの群から 選択することができる。発泡剤は約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約 ２ないし約６％（ｗ／ｗ）、特には約４ないし５％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する ことができる。これらの成分は典型的にはまたその調製物に対しても増粘効果も 有する。 本発明のシャンプー中への使用に適切な保存剤は、好ましくは相互の組み合わ せにおける、皮膚科学的に許容できる保存剤、例えばＥＤＴＡ四ナトリウムもし くは二ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、エチ ルパラベン、イミダゾリジニル尿素、フェノキシエタノール、クオターニウム１ ５、クエン酸である。ＥＤＴＡ四ナトリウム及び二ナトリウム及びクエン酸はま た錯体形成剤としても機能する。 米国特許第５，４５６，８５１号に公表されているように、ケトコナゾールの濃 度又はその他の類似の抗菌・抗カビ剤の濃度が前記の範囲の下限にある場合に、 ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ 「ＢＨＡ」）、アスコルビン酸及びＮ−ア セチルシステインからなる群から選択される、注意深く調整された量の抗酸化剤 を添加すると、５０℃で１３週間の加速老化期間中の劣化（２年間の外界温度に おける貯蔵期間中の性能の予測と考えられる）に対して、シャンプー中に存在す るケトコナゾール又はその他のアゾールは有効に安定化される。有効な安定性と は、約１０パーセントを超えない、貯蔵期間中の活性成分の喪失であると考えら れる。最も有効であると判明したＢＨＴ又はＢＨＡの割合は約０．０１％ないし 約１％（ｗ／ｗ）の範囲内である。この量より多い割合は、１３週間の加速老化 期間に対して有効であるようにはケトコナゾールを安定化しない。何故なら、加 速老化期間を１３週間より長く延長すると、より高い割合のＢＨＴ又はＢＨＡが より有効である傾向があるが、ＢＨＴ又はＢＨＡ自体もまた劣化にさらされるか らである。しかし５０℃で１３週間の安定性テストが、室温における２年間の通 常の貯蔵期間の製品の安定性を予測するのに十分であることは、政府の監督機関 によりそして製薬及び化粧品業において十分に認識されている。安全性の理由の ために（すなわち皮膚感作の可能性を最小にするために）、できるだけ少量のＢ ＨＴ又はＢＨＡを使用することが所望されることもまた同様に重要である。 シャンプーの使用者はシャンプーが僅かに粘性であることを期待するので、し ばしば、室温で４，０００ないし９，０００ｍＰａ．ｓの範囲内の粘性をそれに 与える、１種類以上の増粘剤を調製物中に含む。適切な増粘剤は調製の最後に水 酸化ナトリウム又は塩化ナトリウムの添加により増粘化されるCarbopol^TM1342又 はCarbopol^TM1382のようなカーボマー(carbomer)もしくはポリカルボン酸である 。その他の適切な増粘剤は前記の発泡剤、好ましくはコカミドＭＥＡである。 シャンプーは更に、０．０％ないし２％の濃度の、ジステアリン酸エチレング リコール、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの混合物からなる群 から選択される１種類以上の真珠光沢剤、０．０％ないし５％の濃度の、例えば アロエ、アルニカ、カバの木、気胞をもつ海草、リンドウ、ニンジン、ハマメリ ス（アメリカマンサク）、サンザシ、キナ、レモン、キンレンカ、ローズマリー 、茶の木等、からの１種類以上の植物抽出物、０．０％ないし３％の濃度の、例 えばビタミンＥ（トコフェロール）及び誘導体、例えば酢酸トコフェリル、パン テノール、等のようなビタミン類、０％ないし５％の濃度の、合成又は天然源の 抗炎症性製品、例えばビスアボロール、０％ないし２％の濃度の香料、並びに１ 種類以上の着色剤を含むことができる。 シャンプーは更に、０．０％ないし１０％の、ポリクオターニウム(polyquart ernium)−７、ポリクオターニウム−１０又は類似のカチオン第四級ポリマー、 例えば第四級シリコーンポリマーのようなコンディショナーを含むことができる 。更にポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテ ルシロキサンコポリマー及びそれらの混合物のような他のシリコーン化合物も適 切である。本発明で有用なポリアルキルシロキサンは例えば、ポリジメチルシロ キサン（ＰＤＭＳ）を含む。使用することができるポリアルキルアリールシロキ サンはポリメチルフェニルシロキサンを含む。使用することができるポリエーテ ルシロキサンコポリマーは酸化ポリプロピレンで修飾されたポリジメチルシロキ サンを含む。酸化エチレン又は酸化エチレンと酸化プロピレンの混合物、もまた 使用することができる。水に不溶性のものが好ましい。前記のシロキサンポリマ ーのガムが本発明の使用に最も望ましい。 これらのシロキサンポリマーのガムは約２００，０００ないし約１，０００，０ ００の高い質量分子量（mass molecular weight）並びに２５℃で約１００，０ ００ｍＰａ．ｓないし約１５０，０００，０００ｍＰａ．ｓの粘性を有し、液体 もしくは流体に比して硬い。ポリジメチルシロキサンのガムが好ましい。これら のガムは２５℃において、約１００，０００ｍＰａ．ｓないし約１５０，０００ ，０００ｍＰａ．ｓの粘性を有する。本発明において使用のために選択されたガ ムは、ＰＤＭＳ流体と混合された時にガム及び流体の混合物の粘性がこの範囲内 に入るような粘性を有する。このようなＰＤＭＳ流体は前記のガム−流体混合物 の総重量の約５０％ないし約６０％の濃度で使用される。本発明に対して最も好 ましいものは約４０％ないし約６０％ＰＤＭＳ流体及び約６０％ないし約４０％ ＰＤＭＳガムを含む混合物である。好ましいＰＤＭＳ流体は２５℃で約３５０ｍ Ｐａ．ｓの粘性を有するジメチコン流体である。 本発明に従うシャンプーのｐＨは好都合には、皮膚科学的に許容できる酸、塩 基及びバッファーを使用して確立される。そのｐＨは約４ないし約１０の範囲に ある可能性があるが、好ましくは約６．５ないし約８、特には約６．９ないし７ ．４の範囲にある。 おおよそ中性のｐＨ（ｐＨ６ないし８）にある場合、第１の活性成分の幾つか は制約された溶解度を有する。これらの物質をシャンプー全体に均一に分配維持 するために、例えばAvicel RC-591^TM（ＣＭＣナトリウム及び微晶質セルロース の混合物）のような懸濁剤を添加することができる。しかし、幾つかのシャンプ ー基剤成分はそれら自体の著しい懸濁性を有するので、従って本発明のシャンプ ー中の具体的な懸濁剤の含有は全く場合による。 シャンプーの成分は、通常の量で、例えば、 （ａ）３６％ないし５５％の界面活性剤、 （ｂ）２％ないし６％の発泡剤、 （ｃ）０．１％ないし２％の抗菌・抗カビ剤、 （ｄ）０．０５％ないし２％のリン脂質、 （ｅ）０．２％ないし１．３％の増粘剤、 （ｆ）０．０１％ないし１％のＢＨＴ又はＢＨＡ、 （ｇ）適切な保存寿命を与えるために最終組成物の劣化を遅らせるのに十分な保 存剤、 （ｈ）所望の範囲のｐＨをもたらすための酸、塩基又はバッファー、並びに （ｉ）全量を１００％にする水（すなわち１００％にするために十分な水）、 で、使用される。実施例 以下に、本発明に従うシャンプーの調製の概括的方法を提示する。各成分に対 して適切な量は、前記の説明及び、以下の表に示された例示的調製物から誘導す ることができる。 容器に、Carbopol 1342の１．６４％原液（粉末ポリマーを均一に分割維持し 、真空により水流中に粉末を吸引することにより機能するQuadro分散機を使用し て調製された）及び脱イオン水を充填し、約７０℃に加熱した。両界面活性剤、 すなわちラウレス硫酸ナトリウム及びココイルサルコシン酸ナトリウムを添加し 、次いで発泡剤のコカミドＭＥＡ及び真珠光沢剤（ジステアリン酸エチレングリ コール）を添加し、完全に 溶解するまで混合した。次いで、ＢＨＴを添加し、それが完全に溶解するまで混 合物を混合した。溶液を僅かに放置冷却し、そこで十分に撹拌しながら抗菌・抗 カビ剤成分を添加した（抗菌・抗カビ剤は溶解を容易にするために、ｐＨが僅か に酸性である時に添加される）。次に、リン脂質を混合物中に分散させ、均一に 分散されるまで撹拌した。混合物を約４０℃に放置冷却し、その温度でコンディ ショナー（ポリクオターニウム−７）、保存剤のクオターニウム−１５及びＥＤ ＴＡ四ナトリウム、着色剤及び香料並びに、溶液の増粘化のためにＮａＣｌを添 加した。溶液のｐＨは、ＮａＯＨの２５％水溶液で６．９〜７．４に調整され、 脱イオン水を最終容量まで添加した。当業者には明白であろうような類似の方法 を使用して同様なシャンプー調製物を調製することができる。 前記の概括的な方法を使用して、本発明に従う、以下のシャンプー調製物を製 造することができ、以下のすべての量は重量部である。 本発明に従う調製物は、ふけ、脂漏性皮膚炎のような障害の処置、乾癬の抑制 、頭皮の油又は皮脂の生産並びに類似の障害及び不快の減少に有用である。調製 物は定期的間隔で、特には少なくとも週に１回ないし１日約１回、身体の患部に 局所投与することができる。好ましくはそれらは処置の開始時にはより頻繁に、 例えば週に４ないし７回、そして所望の効果が得られて再発を予防する時の後期 の段階には頻度をより少なくして（例えば、週に１回又は２回）使用される。実施例１ 、正常な毛髪のためのシャンプー調製物（コンディショナーを 含む） 成分 （ａ） （ｂ） ラウレス硫酸ナトリウム ３０ ３０ ココイルサルコシン酸ナトリウム １０ １０ コカミドＭＥＡ ４ ４ ケトコナゾールＵＳＰ ０.５ １ リン脂質ＰＴＣ ０.５ １ ジステアリン酸グリコール １.２５ １.２５ ポリクオターニウム−７ １ １ Carbopol^TM1342 ０.６ ０.６ ＥＤＴＡ四ナトリウム ０.５ ０.５ 香油 ０.５ ０.５ 塩化ナトリウム ０.３ ０.３ 水酸化ナトリウム２５％ ０.９２ ０.９ ブチル化ヒドロキシトルエン ０.１ ０.１ クオターニウム−１５ ０.０５ ０.０５ 着色剤 ０.００１ ０.００１ 脱イオン水 全１００ １００実施例２ 、油性毛髪のためのシャンプー調製物（コンディショナーを含 む） 成分 （ａ） （ｂ） （ｃ） ラウレス硫酸ナトリウム 33.33 33.33 33.33 ココイルサルコシン酸ナトリウム 11 11 11 コカミドＭＥＡ 4 4 4 ケトコナゾールＵＳＰ 0.5 0.75 1.2 リン脂質ＰＴＣ 0.5 0.25 0.8 ジステアリン酸グリコール 1.25 1.25 1.25 ポリクオターニウム−７ 0.6 0.6 0.6 Carbopol^TM1342 0.75 0.75 0.75 ＥＤＴＡ四ナトリウム 0.5 0.5 0.5 香油 0.5 0.5 0.5 塩化ナトリウム 0.3 0.3 0.3 水酸化ナトリウム２５％ 1.18 1.243 1.18 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1 0.1 0.1 クオターニウム−１５ 0.05 0.05 0.05 着色剤 0.0053 0.0053 0.0053 脱イオン水 全100 100 100実施例３ 、乾燥又は損傷毛髪のためのシャンプー調製物（コンディショ ナーを含む） 成分 （ａ） （ｂ） （ｃ） ラウレス硫酸ナトリウム 30 30 30 ココイルサルコシン酸ナトリウム 10 10 10 コカミドＭＥＡ 4 4 4 ケトコナゾールＵＳＰ 0.75 0.33 1 リン脂質ＰＴＣ 0.25 0.67 1 ジステアリン酸グリコール 1.25 1.25 1.25 ポリクオターニウム−７ 5 5 5 Carbopol^TM1342 0.5 0.5 0.5 ＥＤＴＡ四ナトリウム 0.5 0.5 0.5 香油 0.5 0.5 0.5 塩化ナトリウム 0.4 0.4 0.3 水酸化ナトリウム２５％ 0.7333 0.733 1.19 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1 0.1 0.1 クオターニウム−１５ 0.05 0.05 0.05 着色剤 0.0018 0.0018 0.0018 脱イオン水 全100 100 100 前記の実施例１〜３に示された調製物のすべてにおいて、水酸化ナトリウムの 割合は、６．９ないし７．４の好ましいｐＨレベルに達するために僅かに異なり 、塩（ＮａＣｌ）の割合は所望の粘性を達成するために変動し得る。改善された 方法に従って調製され、着色剤を省略した調製物はオフホワイトの真珠光沢の外 観を有した。実施例４ 、リン脂質ＰＴＣ及びケトコナゾールの組み合わせ物（コンディショナ ーを含む） 成分 パーセント 精製水 ４４.３０ ラウレス硫酸ナトリウム １５.００ ラウリル硫酸ナトリウム １０.００ ラウリル硫酸ＴＥＡ １２.００ リン脂質ＰＴＣ ２.１０ ケトコナゾール １.００ メチルパラベン ０.２０ プロピルパラベン ０.０５ コカミドＭＥＡ ５.００ ジステアリン酸エチレングリコール １.２５ ポリクオターニウム−７ ３.００ イミダゾリジニル尿素 ０.５０ コカミドプロピルベタイン ５.００ クエン酸 ０.３５ 香料 ０.２５ 全１００.００実施例５ 、リン脂質ＰＴＣ及びエルビオールの組み合わせ物（コンディ ショナーを含む） 成分 パーセント精製水 ４４.３０ ラウレス硫酸ナトリウム １５.００ ラウリル硫酸ナトリウム １０.００ ラウリル硫酸ＴＥＡ １２.００ リン脂質ＰＴＣ ２.１０ エルビオール １.００ メチルパラベン ０.２０ プロピルパラベン ０.０５ コカミドＭＥＡ ５.００ ジステアリン酸エチレングリコール １.２５ ポリクオターニウム−７ ３.００ イミダゾリジニル尿素 ０.５０ コカミドプロピルベタイン ５.００ クエン酸 ０.３５ 香料 ０.２５ 全１００.００ 前記の実施例５及び５に与えられた調製物においては、６．９ないし７．４の 好ましいｐＨレベルに達するために、クエン酸の割合は僅かに変動し得る。調製 物は、改善された方法に従って調製され、白色の真珠光沢の外観を示した。実施例６ 、ケトコナゾール（２．１％）及びリン脂質ＰＴＣ２％及び１％（ｗ／ ｗ）シャンプー（コンディショナーを含まない） ケトコナゾール 2.100g 2.100g リン脂質ＰＴＣ 2.000g 1.000g イミダゾリジニル尿素 0.200g 0.200g ラウレススルホコハク酸二ナトリウム 15.000g 15.000g コカミドＤＥＡ 2.000g 2.000g 加水分解ラウルジモニウム 1.000g 1.000g マクロゴール１２０ 1.000g 1.000g 香料 0.200g 0.200g 塩酸 0.400g 0.400g 赤エリスロシン（FD & C No.40） 0.002g 0.002g 硫酸ラウレスナトリウム 38.000g 38.000g 水酸化ナトリウム 0.100g 0.100g 塩化ナトリウム 0.500g 0.500g 精製水 全100g 全100g実施例７ 、 でん風菌に対するケトコナゾール及びリン脂質ＰＴＣの間のインビトロの相乗 的阻害効果 でん風菌（Malassezia furfur(M.furfur))の９種の抽出物及び二重希釈段階に よるテスト物質を伴うチェッカーボード反応実験は、テスト物質の組み合わせ物 が著しく相乗的であることを示した。 ケトコナゾールをＤＭＳＯに溶解して２０００μｇ／ｍｌを含む原液を与えた。 リン脂質ＰＴＣをエタノールで希釈して、２０００μｇ／ｍｌを含む原液を与え た。各物質の更なる３．１６２倍の希釈物の６個の群を同一の溶媒中で調製した （従って、各第２番目の希釈が１０倍希釈であるように、この希釈因子＝ＳＱＲ Ｔ（１０）である）。次いでテスト物質の７種類の濃度をそれぞれ更に１２倍の 最終テスト濃度に水で希釈した。次いで、垂直に配列されたケトコナゾール希釈 物系列及び水平に配列されたリン脂質ＰＴＣ希釈物を有する、平坦な底をもつ、 プラスチックのミクロ希釈プレートのウェルに８×８のチェッカーボードの希釈 物の列を用意した。各ウェルは各テスト物質の溶液１０μｌを含有していた。ミ クロ希釈ウェルの追加的な列には、化合物を含まない対照を提供するために、溶 媒のみの適合する水希釈物１０μｌの容量をピペットで注入した。 研究で使用された９種のM.furfur抽出物のパネルはJanssen研究基金 の細菌学及び糸状菌学部門の菌・カビ株収集体から得られた。すべての抽出物は 元来、臨床的材料から抽出され、それらのうち３種類は研究の９カ月前以内に、 新たに抽出された。酵母菌はVan Abbe,N.J.(1964)[The investigation of dandr uff,J.Soc.Cosmetic Chemists 15,609-630]により「H.Dixon's formulation（デ ィクソンの調製物）」と称された培地の修飾物上での継代培養により維持された 。この培地は（水１０００ｍｌ当たり）、麦芽抽出物（Difco）３６ｇ、糸状菌 学的ペプトン（０xoid）６ｇ、Bacto-oxgall(Difco)２０ｇ、Tween 40(Merck)１ ０ｍｌ、グリセロール（Difco）２．５ｍｌ、及びBacto-agar(Difco)２０ｇを含 有した。ブロス調製物としての使用のためには寒天を除去した。寒天基礎及びブ ロスバージョンの培地を１００℃で５分間オートクレーブにかけた。 実験接種物は水平線から５°の角度をもつ試験管内で２０ｒｐｍの一定の回転 で維持されたディクソンブロス内で３０℃で２日間の培養により用意した。ブロ ス培養物はそれらすべてが５３０ｎｍにおいて１．０のＯＤ値を与えるように分 光光度計により標準化された。これらの懸濁物は寒天プレート計数で測定して平 均２×１０⁶細胞／ｍｌを含んでいた。酵母菌はディクソンブロス中に５００倍 に希釈されて３〜１０×１０⁵ＣＦＵ／ｍｌを含む懸濁物をもたらした。 接種培地を、テスト物質の希釈物をすでに含んでいるミクロ希釈ウェルに１０ ０μｌの容量で添加した。プレートを粘着ステッカーでシールし、３０℃で５日 間培養した。次いでステッカーを除去し４９０ｎｍにおける吸収としてミクロプ レートの値の助けにより成長濁り度を測定した。各々異なるM.furfur抽出物を接 種されたテスト物質の各組み合わせ に対し、９個のミクロプレートが平行して実施された。１０番目のプレートは陰 性の対照ＯＤ値を提供するためにディクソンブロスのみを接種されて準備された 。 コンピューターの分布シートの型板の補助により、陰性の対照プレートにおい て測定された吸収に対して修正された、テスト物質の組み合わせを含む各ミクロ プレートウェルのＯＤ₄₉₀を、M.furfurを接種された、８種の、テスト物質を含 まない陽性の対照ウェルの平均ＯＤ₄₉₀の百分率として表した。結果は８×８の マトリックスで表し、対照の２５％以下の成長抑制を示すように自動的に陰を付 けられた(shaded)。このように、２種のテスト物質の間の無関係の（indifferen t）相互作用はグラフの右下の暗い長方形として表され、相乗作用はグラフの右 下に逆「Ｌ」型として表され、そして拮抗作用はグラフの左上に向かう長方形の 伸長として表されるであろう。チェッカーボードの結果から、最小抑制濃度（Ｍ ＩＣ）を、テスト化合物単独及びその他の化合物との組み合わせ物の最小濃度と して決定され、そして部分抑制濃度（ＦＩＣ）は、式ＭＩＣ（化合物単独）／Ｍ ＩＣ（第２の化合物の存在下での化合物）により、各化合物につき計算された。 次いで、２種のＦＩＣの合計は、相互効果をもたない（無関係の（indifferen ce））化合物に対して１．０の結果、相乗作用を有する化合物に対して＜１．０ 、そして拮抗作用を有する化合物に対して＞１．０を与えた。 リン脂質ＰＣＴにより、可能な相乗性を示す明瞭な陽性の結果が得ら れた。インビトロにおける９種のM.furfur抽出物に対するケトコナゾール及びリ ン脂質ＰＣＴの組み合わせ物に対する部分抑制濃度（ＦＩＣ）の合計は以下であ った。 M.furfur抽出物番号 ＦＩＣ Ｂ３９３８７ ０．６３ Ｂ４５８３６ ０．６３ Ｂ４５８３８ ０．６３ Ｂ５８０４７ ０．１３ Ｂ５８２００ ０．６３ Ｂ５８９６８ ０．６３ Ｊ９５−０８２１ ０．１３ Ｊ９５−０８２２ １ Ｊ９５−１４３５ １ 相乗性の程度は、偶然に発生した可能性のある１回の希釈効果を十分に超えて いた。従って、９種の抽出物のテストパネルに対し、しかし濃度系列のより小さ い（２倍）希釈段階を伴う、ケトコナゾールと組み合わせたリン脂質ＰＣＴの活 性を更に研究した。インビトロの９種のM.furufur抽出物に対するケトコナゾー ル及びリン脂質ＰＣＴ組み合わせ物に対する部分抑制濃度（ＦＩＣ）の合計は以 下であった。 M.furfur抽出物番号 ＦＩＣ Ｂ３９３８７ ０．３８ Ｂ４５８３６ ０．３８ Ｂ４５８３８ ０．１６ Ｂ５８０４７ ０．３８ Ｂ５８２００ ０．１９ Ｂ５８９６８ ０．３８ Ｊ９５−０８２１ ０．３８ Ｊ９５−０８２２ ０．７５ Ｊ９５−１４３５ ０．３８ 結果は、インビトロのM.furufurに対して、両テスト化合物は、ケトコナゾー ルと真に相乗的に作用することを明瞭に確証している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 オツズ，フランク・クリストフアー ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ド・ドンカー，ピエ・リシヤール・グドウ ラ ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ−１）第１の活性成分としての、菌・カビのエルゴステロールの生合 成を阻害する１種類以上の抗菌・抗カビ剤、 （ａ−２）第２の活性成分としての、合成の両性リン脂質、及び（ｂ）担体とし ての、当該技術分野で既知の身体又は毛髪洗浄製品の成分、を含んでなる身体又 は毛髪洗浄組成物。 ２． 菌・カビのエルゴステロール生合成を阻害する抗菌・抗カビ剤が、ケトコ ナゾール、エコナゾール、エルビオール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フ ルコナゾール、又はそれらの混合物を含んでなる群から選択されるアゾールであ るか、あるいは、タービナフィン、ナフチフィン、又はそれらの混合物を含んで なる群から選択されるアリルアミンである、請求の範囲第１項記載の組成物。 ３． リン脂質が、式 ［式中、 Ｒは直線の、飽和の、モノ−不飽和の、又はポリ−不飽和のＣ_{7 〜19}アルキル基 を表し、 Ｘは１、２又は３を表し、そしてｘ＋ｙ＝３である］ を有する請求の範囲第２項記載の組成物；及びそれらの混合物。 ４． 第１及び第２の活性成分が、でん風菌（Malassezia furfur）の成長の阻 害に相互の相乗効果をもたらす量で存在する、請求の範囲第１、 ２又は３項記載の組成物。 ５． 第１の活性成分が約０．１％ないし２％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在し、 第２の活性成分が約０．０４％ないし約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在し、 後者の量がリン脂質の重量として表される、前記の請求の範囲のいずれか１項に 記載の組成物。 ６． シャンプーとして調製された、前記の請求の範囲のいずれか１項に記載の 組成物。 ７． 当該技術分野で既知のシャンプー成分が、界面活性剤、発泡剤、最終調製 物に室温で４，０００ないし９，０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘性を与えるのに十 分な増粘剤、保存剤、抗酸化剤、及び、約４ないし約１０の範囲のｐＨをシャン プーに与えるのに十分な酸又は塩基又はバッファー、の１種類以上を含んでなる 、請求の範囲第６項記載のシャンプー。 ８． Ｃ_{14 〜16}オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ ウレス硫酸ナトリウム、酸化コカミドプロピルアミン、酸化ラウリルアミン、ラ ウラミドＤＥＡ、コカミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルベタイン、ココ ジメチルスルホプロピルベタイン、ココイルサルコシン酸ナトリウム、オレアミ ドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナトリウム、コカミドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナ トリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ココアンホカルボキシグリシ ナート、オレアミドＭＥＡスルホコハク酸二ナトリウム、グリシン酸アミン、プ ロピオン酸アミン及びアミンスルタイン、及びそれらの混合物を含んでなる群か ら選択される１種類以上の界面活性剤を含んでなる、請求の範囲第７項記載のシ ャンプー。 ９． 発泡剤が、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、オレアミドＭＥＡ、オレア ミドＤＥＡ及びそれらの混合物からなる脂肪酸モノ−及びジ−アルカノールアミ ドの群から選択される、請求の範囲第７項記載のシャンプー。 １０． 抗酸化剤が、約０．０１ないし約１％（ｗ／ｗ）の量で使用されている ブチル化ヒドロキシトルエン又はブチル化ヒドロキシアニソールである、請求の 範囲第７項記載のシャンプー。 １１． 更にコンディショナーを含んでなる、請求の範囲第７項記載のシャンプ ー。 １２． ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコ ール及びそれらの混合物からなる群から選択される１種類以上の真珠光沢剤を更 に含んでなる、請求の範囲第７項記載のシャンプー。 １３． １種類以上の香料及び１種類以上の着色剤を更に含んでなる、請求の範 囲第７項記載のシャンプー。 １４． （ａ）増粘剤及び脱イオン水の溶液を加熱し、 （ｂ）（ａ）の溶液と、界面活性剤、発泡剤及び、場合によっては真珠光沢剤を 混合し、 （ｃ）（ｂ）の溶液とＢＨＴを混合し、 （ｄ）（ｃ）の溶液と抗菌・抗カビ剤を混合し、 （ｅ）（ｄ）の混合物中にリン脂質を分散させ、 （ｆ）（ｅ）の懸濁物を幾分冷却させ、それと、保存剤、必要な粘性まで増粘化 させるための塩化ナトリウム、及び場合によってはコンディショナー、香料及び 着色剤を混合し、 （ｇ）（ｆ）の溶液に酸、塩基又はバッファーを添加して、ｐＨを４〜 １０の範囲とし、そして （ｈ）（ｇ）の溶液に脱イオン水を１００％まで添加する、 諸工程を含んでなる、前記の請求の範囲のいずれか１項に定義されたシャンプー 調製物の調製法。