KR100542860B1

KR100542860B1 - 항진균제 및 양이온제를 함유하는 조성물

Info

Publication number: KR100542860B1
Application number: KR1019997004526A
Authority: KR
Inventors: 프랭크크리스토퍼 오즈; 로저카롤러스아우구스타 엠브레츠; 피트리차드구둘라 데돈커
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2006-01-24
Also published as: CA2272366C; US6207142B1; DE69806577D1; KR20000069083A; EP0963195A1; NO992214L; CN1165287C; IL130089A; JP2001518907A; HK1023058A1; NO992214D0; ATE220537T1; AU726833B2; CN1242701A; EP0872230A1; ES2180172T3; ZA983061B; EP0963195B1; NZ335700A; IL130089A0

Abstract

본 발명은 신체 및 모발 세정 제품 등의 조성물, 특히 제1 유효 성분으로서 진균의 에르고스테롤 생합성을 억제하는 하나 이상의 항진균제, 제2 유효 성분으로서 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트를 포함하는 샴푸에 관한 것이다.

케토코나졸, 샴푸

Description

항진균제 및 양이온제를 함유하는 조성물{Composition containing an antifungal and a cationic agent}

본 발명은 신체 및 모발 세정 제품 등의 조성물, 특히 제1 유효 성분으로서 진균의 에르고스테롤 생합성을 억제하는 하나 이상의 항진균제, 제2 유효 성분 및 양이온 계면활성제 모두로서 작용하는 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트 및 담체로서 업계 공지된 신체 또는 모발 세정 제품 성분을 포함하는 샴푸에 관한 것이다.

공지의 약용 샴푸들은 예컨대 2% 제형으로 시판되고 국소 적용후 비듬 및 지루성 피부염에 유익한 효과를 나타내는 케토코나졸 샴푸가 있다. 케토코나졸은 로젠베르크(Rosenberg) 등에 의해 미국 특허 제4,569,935호에 건선 및 지루성 피부염의 국소 치료에 유용한 것으로 개시되었다. 더 양호한 래더링(lathering) 및 컨디셔닝(conditioning) 등의 화장품 속성을 나타내고, 분해에 대하여 허용가능하게 안정하여 이들이 2% 이하의 유효 성분을 포함하도록 제형화될 수 있는 케토코나졸 샴푸가 US-5,456,851호에 개시되어 있다. 피부 유지방 조절 작용을 가진 엘루비올 샴푸는 WO-93/18743호에 개시되어 있다. WO-96/29983호는 약 4 내지 약 12 중량%의 음이온성 계면활성제, 상기 음이온성 계면활성제의 중량부 당 약 0.75 중량부 이상 의 농도의 양성 계면활성제 및 11개의 열거된 치료제 중 하나 이상을 포함하는 수용성 중성 세제 조성물을 개시하고 있다. 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트는 독일 스타이나우(Steinau) 소재 류오 케미쉬 베르케 게엠베하 (Rewo Chemische Werke GmbH, 및 위트코(Witco)에 의해 시판되는 류오시드(Rewocid) UTM 185의 상품명으로 상업상 입수 가능한 양이온성 계면활성제이다.

비듬제거제를 포함하는 종래 기술의 샴푸는 효능 및 허용성 사이의 최적의 균형이 얻어지는 방식으로 설계된다; 약용 샴푸에서 유효 성분의 농도는 가능한한 많은 사용자들이 효과적으로 치료되고 가능한한 소수가 역효과로부터 고통을 겪는 농도이다. 그럼에도 불구하고, 이들이 치료에 반응하지 않거나 또는 더 악화되기 때문에 또는 이들이 특정 약용 샴푸를 사용한 치료에 견딜 수 없기 때문에 종래 기술의 샴푸를 사용하여 아무런 이득을 얻지 못하는 상당수의 환자들이 남아있다.

특정 약용 샴푸에 반응하지 않는 환자들의 수는 아주 많을 수 있다(케토코나졸 30%까지; 황화 셀레늄 40%까지). 결과적으로, 새로운 샴푸를 사용하여 다수의 환자들에 대하여 효과적인 비듬 치료를 제공하는 새로운 샴푸, 즉 기존의 샴푸보다 비-반응자들이 더 적은 새로운 샴푸에 대한 아주 절실한 필요성이 있다.

한편, 비듬 또는 지루성 피부염으로 고통을 겪는 환자들 뿐만 아니라 약용 샴푸를 승인하는 기관들은 그러한 샴푸들이 충족하여야 하는 점점 엄격한 기준을 적용하고 있다. 이들 기준 중에서 가장 중요한 것은 치료에 따른 질환의 더 이상의 악화가 없는 것, 부작용의 가장 낮은 발생 빈도, 염증, 소양증, 및 스케일링(부착 성 및 유리 스케일링 모두)의 징후의 부재에 있어서 증가; 개선된 화장 용인성, 특히 양호한 세정 특성, 냄새 또는 악취의 부재, 옷감의 염색 또는 얼룩의 부재, 및 전체적인 컨디셔닝(습윤 및 건조 빗질 특성)들이다. 비듬 또는 지루성 피부염은 간혹 고도의 또는 과도한 오일 또는 피지 생성을 수반하며 이것에 이로운 효과를 가지는 조성물은 비듬의 치료에 일층의 진보를 구성할 것이 확실하다.

이상과 같은 요구를 성취하기 위하여, 대부분의 노력이 샴푸 기재를 재구성하는데 수반되었다. 그러나, 약용 샴푸의 증가되는 허용성/용인성에 대한 요구, 즉 새로운 샴푸를 사용하여 더 많은 집단의 환자가 잘 견딜 수 있는 새로운 샴푸가 요망된다.

본 발명은 신체 및 모발 세정 제품 등의 조성물, 특히 제1 유효 성분으로서 진균의 에르고스테롤 생합성을 억제하는 하나 이상의 항진균제, 제2 유효 성분으로서 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트 및 담체로서 업계 공지된 신체 또는 모발 세정 제품 성분을 포함하거나, 필수 성분으로 포함하거나 또는 이들 성분으로 이루어진 샴푸에 관한 것이다. 이하의 기재에 있어서, 본 발명은 샴푸를 예로 사용하여 설명할 것이지만, 당업자에게 본 발명에 다른 조합은 다른 신체 또는 모발 세정 제품에도 마찬가지로 이용될 수 있음이 명백할 것이다.

두가지의 상이하게 작용하는 비듬제거제의 조합은 어느 하나의 유효 성분 단독을 함유하는 종래 기술의 샴푸에 비하여 두가지 뚜렷한 이점을 가진다. 첫번째, 증가된 비율의, 비듬 또는 지루성 피부염으로 고통을 겪는 환자가 본 발명에 따른 샴푸에 반응한다. 두번째, 일부 조합은 상승적으로 작용하며, 그 결과 하나 또는 모두의 다른 형태의 약제의 농도가 저하될 수 있고, 따라서 허용성이 증가된다. 각 부류의 성분을 이하 차례로 설명한다.

진균의 에르고스테롤 생합성을 억제하는 항진균제는 바람직하게는 아졸, 알릴아민 또는 이들의 혼합물이다. 바람직한 아졸은 케토코나졸, 에코나졸, 엘루비올, 마이코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다. 바람직한 알릴아민은 테르비나핀, 나프티핀 및 이들의 혼합물을 포함하는 군 중에서 선택된다. 아졸 화합물, 케토코나졸, 에코나졸 및 엘루비올은 이들이 피부, 특히 두피의 정상의 플로라에 손상을 주므로 가장바람직하다. 케토코나졸 및 엘루비올은 이들이 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트(후술함)와 혼합사용될 때 피부사상균 균류에 상호상 상승 효과를 나타내므로 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물 중 항진균제의 유효량은 약 0.1 % 내지 약 2.5 %(w/w)이고, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 1% (w/w)의 범위이다. 나중에 설명하겠지만, 이 범위의 하한에서는 샴푸가 저장 동안 항진균 화합물의 분해에 기인한 그의 효능을 잃지 않는 것을 보장하기 위하여 특별한 주의가 기울여져야 한다. 상기 범위 보다 더 높은 농도는 질병의 치료를 더 개선시키지 못하여 전체적으로 이점 보다는 해로운 점이 많다.

제2 유효 성분은 다음의 화학식을 가지는 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트이다.

이것의 케미컬 앱스트랙트 등록 번호는 [94313-91-4]이고, 그의 CTFA 채택 명은 운데실렌아미도프로필트리모늄 메토설페이트이다. 이 양이온성 계면활성제는 독일 스타이나우(Steinau) 소재 류오 케미쉬 베르케 게엠베하 (Rewo Chemische Werke GmbH, 및 위트코(Witco)에 의해 시판되는 류오시드(Rewocid) UTM 185의 상품명으로 상업상 입수 가능하다. 시판 제품은 맑은 황색 용액으로 보이고 물에 1%로 희석되었을 때 5 내지 7의 범위의 pH를 나타내는 47% 내지 49%의 고체 함량을 가지는 액제이다.

바람직하게는, 제1 및 제2 유효 성분들은 피부사상균 균주, 특히 비듬 및 지루성 피부염과 관련된 종, 즉 말라세지아 푸르푸르 (Malassezia furfur)[(피티로스포럼 오발레 (Pityrosporum ovale)] 뿐만 아니라 예를 들면, 피부사상균증, 어루러기 등과 관련된 에피더모피톤 (Epidermophyton), 마이크로스포럼 (Microsporum), 트리코피톤(Trycophyton) 등의 기타의 종의 성장의 억제에 상호 상승 작용을 일으키는 양으로 존재한다. 제1 및 제2 유효 성분의 양의 비는 상기 유효 성분 및 표적 종의 성질에 따라 다양할 것이다. 특히, 제1 및 제2 유효 성분(항진균제: 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트) 사이의 중량 : 중량비는 약 5:1 내지 약 1:150, 특히 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:25의 범위이다. 예를 들자면, 상기한 바와 같이 케토코나졸 및 엘루비올은 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트와 조합하여 사용될 때, 특히 약 1:1 내지 약 1:25의 범위의 중량비, 특히 바람직하게는 약 1:20의 중량비로 사용될 때 진균, 특히 말라세지아 푸르푸르 (Malassezia furfur)에 대하여 상호 상승효과를 일으킨다. 본 발명에 따른 조성물 중의 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트의 유효량은 약 0.04% 내지 약 10%(w/w)이다.

본 발명에 따른 샴푸는 당업계 공지된 샴푸 기재를 사용하여 편리하게 제조 할 수 있으며; 당업계 공지된 샴푸 성분들은 하나 이상의 계면 활성제, 발포제, 증점제, 보존제, 산화방지제, 샴푸에 약 4 내지 약 10의 범위의 pH를 제공하기에 충분한 산 또는 염기 또는 완충액을 포함한다. 단독의 성분은 두 개 이상의 기능, 예컨대 계면활성제 및 발포제 또는 산화방지제 및 완충액의 기능을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 샴푸에 사용하기 위한 적합한 계면활성제는 소듐 C_14-16올레핀 설포네이트, 소듐 라우릴 설페이트, TEA 라우릴 설페이트, 소듐 라우레쓰 설페이트, 코카미도프로필아민 옥사이드, 라우릴 아민 옥사이드, 라우라미도 DEA, 코카미도프로필 베타인, 라우릴 디메틸 베타인, 코코디메틸 설포-프로필 베타인, 소듐 코코일 사르코시네이트, 디소듐 올레아미도 MIPA 설포숙시네이트, 디소듐 코카미도 MIPA 설포숙시네이트, 디소듐 라우레쓰 설포숙시네이트, 코코암포카르복시-글리시네이트, 디소듐 올레아미도 MEA 설포숙시네이트, 아민 글리시테이트, 아민 프로피오네이트 및 아민 술타인 및 이들의 혼합물을 포함하는 군 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 둘 이상의 계면활성제의 혼합물, 특히 소듐 라우레쓰 설페이트 및 소듐 코코일 사르코시네이트; 또는 소듐 라우레쓰 설페이트, 디소듐 라우레쓰 설포숙시네이트; 또는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우레쓰 설페이트, TEG 라우릴 설페 이트 및 코카미도프로필 베타인을 본 발명의 샴푸에 사용해도 좋다. 본 발명에 따른 샴푸에 있어서, 계면활성제의 전체량은 약 36% 내지 약 55%(w/w)의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 양성 계면활성제의 양은 계면활성제의 총량의 15 중량% 미만이다.

상기 및 이후의 설명에 있어서, 용어 "MEA"는 식 RCO-NH-CH₂CH₂-OH의 모노에 탄올아미드를 의미하고, "DEA"는 식 RCO-N(CH₂CH₂-OH)₂의 디에탄올아미드를 의미하며, "TEA"는 트리에탄올암모늄을 의미하고; 용어, "MIPA"는 식 RCO-NH-CH₂-CHOH-CH₃의 모노-이소프로판올 아미드를 의미하는데, 여기서 각각의 RCO-기는 C_13-19 알킬카르보닐 또는 C_13-19알켄카르보닐 기 등의 지방산 잔기이다.

본 발명에 따른 샴푸에 사용하기에 적합한 발포제(발포 부스터 및 안정화제)는 코카미드 MEA, 코카미드 DEA, 올레아미드 MEA, 올레아미드 DEA 및 이들의 혼합물을 포함하는 지방산 모노- 및 디-알킬아미드류의 군 중에서 선택될 수 있다. 발포제는 약 1 내지 약 10% (w/w), 바람직하게는 약 2 내지 약 6% (w/w), 특히 바람직하게는 약 4 내지 약 5%(w/w)의 범위로 존재한다. 이들 성분들은 또한 전형적으로 조성물 상에 증점 효과도 가진다.

본 발명의 샴푸에 사용하기 위한 적합한 보존제는 피부학상 허용되는 보존제, 예컨대 테트라소듐 또는 디소듐 EDTA, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤,이미다졸리디닐 우레아, 페녹시에탄올, 쿼터니움 15, 시트르산, 바람직하게는 이들 상호간의 조합물이 있다. 테트라소듐 또는 디소듐 EDTA 및 시트르산은 또한 킬레이트제로서도 작용한다.

미국 특허 제 5,456,851호에 개시된 바와 같이, 케토코나졸의 농도가, 또는 임의의 기타의 항진균제의 문제로 인하여, 상기한 바와 같은 범위의 하한일 경우, 부틸화 히드록시톨루엔("BHT"), 부틸화 히드록시아니솔 ("BHA"), 아스코르브산, 및 N-아세틸-시스테인으로 이루어진 군 중에서 선택된 주의깊게 조절된 양의 산화방지제의 첨가는 2년 동안 주위 온도에서 저장하는 동안의 성능의 지표로 여겨지는, 13주 동안 50 ℃에서 가속화된 노화(aging) 동안 분해에 대하여 샴푸에 존재하는 케토코나졸 또는 기타의 아졸을 효과적으로 안정화시킨다. 효율적인 안정성은 약 10% 이하의 저장 동안 유효 성분의 손실로 여겨진다. 가장 효율적인 것으로 밝혀진 BHT 또는 BHA의 비율은 약 0.01 내지 약 1%(w/w)의 범위 이내이다. 이 양보다 큰 비율은, 비록 가속 노화 기간을 13주 이상으로 연장한다 하더라도 BHT 또는 BHA 그자체도 역시 분해되기 때문에 더 많은 비율의 BHT 또는 BHA가 더욱 효율적인 경향이 있긴 하나, 13주 가속 노화 기간 동안 효율적으로 케토코나졸을 안정화시키지 않는다. 그러나, 13주 동안 50 ℃에서 안정성 시험은 실온에서 2년 동안의 정상적인 저장수명 보관 동안 제품 안정성을 예측하기에 아주 충분하다는 점은 정부의 규제 기관 및 제약 및 화장품 산업에서 잘 인식되고 있다. 안정성의 이유로 인하여(즉, 피부 감작에 대한 가능성을 최소화하기 위하여) 가능한한 소량의 BHT 또는 BHA 를 사용하는 것이 바람직하다는 점도 마찬가지로 중요하다.

샴푸 사용자들은 샴푸가 약간 점성일 것을 기대하므로 점도를 실온에서 4,000 내지 9,000 mPa.s의 범위로 부여하는 하나 이상의 증점제들 간혹 제형에 포 함시킨다. 적합한 증점제로는 제조의 말기에 수산화 나트륨 또는 염화 나트륨을 첨가함으로써 점도가 부여되는 Carbopol^TM1342 또는 Carbopol^TM1382 등의 카보머 또는 폴리카르복실산이 있다. 기타 적합한 증점제는 상기한 발포제, 바람직하게는 코카미드 MEA가 있다.

샴푸는 추가로 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 펄라이징(pearlizing)제를 0.0% 내지 2%의 농도로; 알로에, 아르니카, 자작나무, 통발해초, 용담속, 인삼, 하마멜리스 (개암나무), 산사나무속, 키나, 레몬, 금련화, 로즈메리, 차 등의 하나 이상의 식물 추출물을 0.0% 내지 5%의 농도로; 예컨대 비타민 E(토코페롤) 및 유도체, 예 토코페롤 아세테이트, 판테놀 등의 비타민류를 0.0% 내지 3%의 농도로; 합성 또는 천연 기원의 소염제 제품, 예컨대 비사볼롤을 0% 내지 5%의 농도로; 방향제를 0 내지 2%의 농도로 및 하나 이상의 착색제를 포함해도 좋다.

샴푸는 추가로 폴리쿼터니움-7, 폴리쿼터니움-10 등의 컨디셔너 또는 유사한 양이온성 4급 폴리머, 예컨대 4급 실리콘 폴리머를 0.0 내지 10%의 농도로 포함해도 좋다. 또한, 포리알킬 실록산, 폴리알킬 아릴실록산, 폴리에테르 실록산 공중합체 및 이들의 혼합물 등의 기타 실리콘 화합물도 적합하다. 본 발명에 유용한 폴리알킬 실록산은 예를 들면 폴리디메틸실록산(PDMS)을 포함한다. 사용 가능한 폴리알킬아릴 실록산은 폴리메틸페닐실록산을 포함한다. 사용 가능한 폴리에테르 실록산 공중합체는 폴리프로필렌옥사이드 개질 폴리디메틸실록산을 포함한다. 에틸렌 옥사이드 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 혼합물도 또한 사용해도 좋다. 수불용성인 것이 바람직하다. 상기 실록산 중합체의 검이 본 발명에 사용하기에 가장 적합하다. 이들 실록산 중합체 검들은 액체나 유체에 직면하면 단단해지고 약 200,000 내지 약1,000,000의 높은 질량분자량 및 25 ℃에서 약 100,000 내지 약 150,000,000 mPa.s의 점도를 가진다. 폴리디메틸 실록산 검이 바람직하다. 이들 검은 25 ℃에서 약 100,000 내지 약 150,000,000 mPa.s의 점도를 가진다. 본 발명에서 사용하도록 선택된 검은 PDMS 유체와 혼합했을 때 검 및 유체의 혼합물의 점도는 이들 범위 내에 있게 된다. 그러한 PDMS 유체는 상기 검-유체 혼합물의 전체 중량의 약 50% 내지 약 60%의 농도로 사용된다. 본 발명에 가장 바람직한 것은 PDMS 유체 약 40% 내지 약 60% 및 PDMS 검 약 60% 내지 약40%를 함유하는 혼합물이다. 바람직한 PDMS 유체는 25 ℃에서 약 350 mPa.s의 점도를 갖는 디메티콘 유체이다.

본 발명에 따른 샴푸의 pH는 피부학적으로 허용되는 산, 염기 및 완충액을 사용하여 편리하게 설정할 수 있다. 이 pH는 약 4 내지 약 10의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 8의 범위, 특히 바람직하게는 약 6.9 내지 약 7.4이다.

일부의 제1 유효 성분은 대략 중성의 pH(pH6 내지 8)일 때 제한된 수용도를 가진다. 이들 제제를 샴푸 전반에 걸쳐서 균질하게 분포되도록 유지하기 위해서는, 예컨대, Avicel RC-591^TM(소듐 CMC 및 미세결정 셀룰로오스의 혼합물) 등의 현탁제를 첨가해도 좋다. 그러나, 몇몇의 샴푸 기재 성분은 이들 스스로 상당량의 현탁 성질을 가지고 있으므로 본 발명 샴푸에 특정 현탁제의 포함은 전적으로 선택적이다.

샴푸의 성분들은 통상의 양으로, 예컨대

(a) 계면활성제 36% 내지 55%,

(b) 발포제 2% 내지 6%,

(c) 항진균제 0.1% 내지 2%,

(d) 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트

0.05% 내지 2%,

(e) 증점제 0.2% 내지 1.3%,

(f) BHT 또는 BHA 0.01% 내지 1%

(g) 적절한 저장수명을 제공하기 위한 최종 조성물의 분해를 지연시키기에 충분한 양의 보존제,

(h) 바람직한 범위의 pH를 산출하는 산, 염기 또는 완충액 및

(i) 100% 까지(즉, 100%를 만들기에 충분한 양)의 물로 사용된다.

이하, 본 발명에 따른 샴푸의 일반적인 제조 공정을 제시한다. 각각의 성분들의 적합한 양은 선행 기재 사항으로부터 및 후술하는 표에 나타낸 예시적인 제형 으로부터 유도될 수 있다.

용기를 1.64% Carbopol 1342 원액 (분말화 폴리머를 고루 분할되게 유지시키고 진공에 의해 분말을 물의 흐름 내로 끌어당김으로서 작용하는 Quadro 분산기를 사용하여 제조함) 및 탈이온수로 충전시키고, 약 70 ℃까지 가열시켰다. 두 계면활성제, 예컨대 소듐 라우레쓰 설페이트 및 소듐 코코일 사르코시네이트를 첨가하고 이어서 발포제, 코카미드 MEA 및 펄라이징제 (에틸렌 글리콜 디스테아레이트)를 첨가하여 이들이 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 이어서 BHT를 첨가하고 혼합물을 이들이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 이 용액을 약간 냉각시키고 이때 항진균제성분을 잘 교반하면서 첨가하였다. (항진균제는 pH가 약간 산성일 때 첨가하여 용해를 촉진시킨다.) 이어서, 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트를 혼합물 중에 분산시키고 균질하게 분산될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 약 40 ℃까지 냉각시키고 이 온도에서 컨디셔너 (폴리쿼터니움-7)을 첨가하고, 보존제 쿼터니움-15 및 테트라소듐 EDTA, 착색제 및 방향제 및 용액을 증점시키기 위한 NaCl을 첨가하였다. 용액의 pH는 25% NaOH 수 용액을 사용하여 6.9 내지 7.4로 조정하고 탈이온수를 첨가하여 최종 부피를 만들었다. 유사한 샴푸 제형은 유사한 공정을 사용하여 제조할 수 있으며 이는 당업자에게 명백할 것이다.

상기의 일반적인 절차를 사용하여, 본 발명에 따른 다음의 샴푸 제형을 제졸할 수 있다; 이후의 모든 양은 중량부이다.

본 발명에 따른 제형은 비듬, 지루성 피부염 등의 질환의 치료, 건선의 제어, 두피의 오일 또는 피지 생성의 감소, 및 기타 질환 및 불쾌함의 치료에 사용된다. 이 제형들은 규칙적인 간격으로, 특히 적어도 일주일에 1회 내지 하루에 1회 감염된 신체부에 국소 적용시킨다. 바람직하게는 이들은 치료의 시작시에는 보다 자주, 예컨대 주당 4 내지 7회 및 바람직한 효과가 얻어지고 재발이 방지되었을 때의 나중의 단계에서는 덜 빈번하게(예컨대, 주 당 1 또는 2회) 사용한다.

실시예 1: 정상 모발용 샴푸 (컨디셔너 포함)

성분 (a) (b)

소듐 라우레쓰 설페이트 30 30

소듐 코코실 사르코시네이트 10 10

코카미드 MEA 4 4

케토코나졸 USP 0.5 1

10'-운데센-3-오일-아미노프로필

트리메틸암모늄 메틸설페이트 0.5 1

삭제

글리콜 디스테아레이트 1.25 1.25

폴리쿼터니움-7 1 1

카보폴^TM 1342 0.6 0.6

테트라소듐 EDTA 0.5 0.5

향수 오일 0.5 0.5

염화 나트륨 0.3 0.3

수산화나트륨 25% 0.92 0.9

부틸화 히드록시톨루엔 0.1 0.1

쿼터니움-15 0.05 0.05

착색제 0.001 0.001

탈이온수 100까지 100까지

실시예 2: 지방성 모발용 샴푸 (컨디셔너 포함)

성분 (a) (b) (c)

소듐 라우레쓰 설페이트 33.33 33.33 33.33

소듐 코코실 사르코시네이트 11 11 11

코카미드 MEA 4 4 4

케토코나졸 USP 0.5 0.75 1.2

10'-운데센-3-오일-아미노프로필

트리메틸암모늄 메틸설페이트 0.5 0.25 0.8

삭제

글리콜 디스테아레이트 1.25 1.25 1.25

폴리쿼터니움-7 0.6 0.6 0.6

카보폴^TM 1342 0.75 0.75 0.75

테트라소듐 EDTA 0.5 0.5 0.5

향수 오일 0.5 0.5 0.5

염화 나트륨 0.3 0.3 0.3

수산화나트륨 25% 1.18 1.243 1.18

부틸화 히드록시톨루엔 0.1 0.1 0.1

쿼터니움-15 0.05 0.05 0.05

착색제 0.0053 0.0053 0.0053

탈이온수 100까지 100까지 100까지

실시예 3: 건조 및 손상된 모발용 샴푸 (컨디셔너 포함)

성분 (a) (b) (c)

소듐 라우레쓰 설페이트 30 30 30

소듐 코코실 사르코시네이트 10 10 10

코카미드 MEA 4 4 4

케토코나졸 USP 0.75 0.33 1

10'-운데센-3-오일-아미노프로필

트리메틸암모늄 메틸설페이트 0.25 0.67 1

삭제

글리콜 디스테아레이트 1.25 1.25 1.25

폴리쿼터니움-7 5 5 5

카보폴^TM 1342 0.5 0.5 0.5

테트라소듐 EDTA 0.5 0.5 0.5

향수 오일 0.5 0.5 0.5

염화 나트륨 0.4 0.4 0.3

수산화나트륨 25% 0.7333 0.733 1.19

부틸화 히드록시톨루엔 0.1 0.1 0.1

쿼터니움-15 0.05 0.05 0.05

착색제 0.0018 0.0018 0.0018

탈이온수 100까지 100까지 100까지

상기 실시예 1-3에 나타낸 제형에 있어서, 수산화나트륨의 비율을 약간씩 변화시켜 6.9 내지 7.4의 목적하는 pH 농도를 얻고, 염(NaCl)의 비율은 목적하는 점도에 도달하는데 매우 다양할 수 있다. 개선된 공정에 따라 제조하고 착색제가 빠진 제형들은 백색 진주 빛 외양을 갖는다.

실시예 4: 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트 및 케토코나졸(컨디셔너 포함)의 조합

성분 백분율

정제수 44.30

소듐 라우레쓰 설페이트 15.00

소듐 라우릴 설페이트 10.00

TEA 라우릴 설페이트 12.00

10'-운데센-3-오일-아미노프로필

트리메틸암모늄 메틸설페이트 2.10

케토코나졸 1.00

메틸파라벤 0.20

프로필파라벤 0.05

코카미드 MEA 5.00

에틸렌 글리콜 디스테아레이트 1.25

폴리쿼터니움-7 3.00

이미다졸리디닐 우레아 0.50

코카미도프로필 베타인 5.00

시트르산 0.35

방향제 0.25

100.00

실시예 5: 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트 및 엘루비올(컨디셔너 포함)의 조합

성분 백분율

정제수 44.30

소듐 라우레쓰 설페이트 15.00

소듐 라우릴 설페이트 10.00

TEA 라우릴 설페이트 12.00

10'-운데센-3-오일-아미노프로필

트리메틸암모늄 메틸설페이트 2.10

엘루비올 1.00

메틸파라벤 0.20

프로필파라벤 0.05

코카미드 MEA 5.00

에틸렌 글리콜 디스테아레이트 1.25

폴리쿼터니움-7 3.00

이미다졸리디닐 우레아 0.50

코카미도프로필 베타인 5.00

시트르산 0.35

방향제 0.25

100.00

상기 실시예 4 및 5에 나타낸 제형에 있어서, 시트르산의 비율을 약간씩 변화시켜 6.9 내지 7.4의 목적하는 pH 농도를 얻었다. 제형들은 개선된 공정에 따라 제조하였고 백색 진주 빛 외양을 갖는다.

실시예 6: 케토코나졸 (2.1%) 및 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트 2% 및 1%(w/w) 샴푸(컨디셔너 미포함)

케토코나졸 2.100g 2.100g

10'-운데센-3-오일-아미노프로필

트리메틸암모늄 메틸설페이트 2.000g 1.000g

삭제

이미다졸리디닐 우레아 0.200g 0.200g

디소듐 라우레쓰 설포숙시네이트 15.000g 15.000g

코카미드 DEA 2.000g 2.000g

가수분해 라우르디모늄 1.000g 1.000g

마크로골 120 1.000g 1.000g

향수 0.200g 0.200g

염산 0.400g 0.400g

레드 에리쓰로신(FD & C No. 40) 0.002g 0.002g

소듐 라우레쓰 설페이트 38.000g 38.000g

수산화나트륨 0.100g 0.100g

염화나트륨 0.500g 0.500g

정제수 100 g까지 100g 까지

실시예 7: 케토코나졸 및 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트의 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)에 대한 시험관내 상승적 억제 효과

말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)의 9개의 단리물 및 시험 물질을 수반하여 2배 희석 단계 (doubling dilution steps)를 사용한 체커판 상호작용 실험은 시험 물질의 조합이 고도로 상승적임을 나타냈다.

케토코나졸을 DMSO에 용해시켜 2000 ㎍/㎖을 함유하는 원액을 얻었다. 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트를 에탄올로 희석하여 2000 ㎍/㎖을 함유하는 원액을 얻었다. 각 물질의 순차적인 6회의 추가의 3.162-배 희석물을 동일한 용매 중에서 제조하였다(희석 인자 = SORT(10), 따라서 매 두번째 희석은 10-배 희석을 나타낸다). 7가지 희석 농도의 시험 물질 각각을 물 중에서 최종 농도의 12배로 더 희석시켰다. 희석물의 8x8 체커판 정렬은 평저 플라스틱 미세희석판의 웰에 케토코나졸 희석 시리즈를 수직으로, 포스포리피트 PTC의 희석물을 수평으로 하여 준비하였다. 각 웰은 각 시험 물질의 용액 10 ㎕를 함유하였다. 미세희석 웰의 여분의 컬럼에 용매 단독의 대조 수용액 희석물 10 ㎕를 뽑아내어 무화합물 대조군을 얻었다.

본 연구에 사용된 9 엠. 푸르푸르(M. furfur)의 단리물의 판넬은 얀센 리써치 파운데이션(Janssen Research Foundation)의 디파트먼트 오브 박테리올로지 앤드 마이콜로지(Department of Bacteriology and Micology)의 진균 기탁물 수집소(stock collection)으로부터 입수하였다. 모든 단리물들은 원래 임상 물질로부터 단리되었으며 이들 중 3개는 연구하기 9 개월 전에 새로이 단리되었다. 효모들은 반 아베(Van Abbe, N.J.(1964))에 의한 에이취. 딕슨의 제형("H. Dixon's formulation") [The investigation of dandruff. J. Soc. Cosmetic Chemists 15, 609-630]이라는 배지를 변형하여 계대배양시킴으로써 유지시켰다. 이 배지는 (물 1000 ml 당): 말트 엑기스(Difco) 36 g; 마이콜로지컬 펩톤(Oxoid) 6g; 박토-옥스갈(Difco) 20 g; 트윈 40 (Merck) 10 ml; 글리세롤 (Difco) 2.5 ml; 박토-아가 (Difcon) 20 g을 포함하였다. 브로쓰 제형으로 사용하기 위해 아가를 생략하였다. 배지의 아기-기초 및 브로쓰 버젼을 100℃에서 5 분 동안 고압멸균시켰다.

실험용 접종물들은 수평으로부터 5°경사진 시험 튜브에서 20 rpm의 일정 회전으로 유지시킨 딕손 브로쓰(Dixon broth)에서 30℃에서 2일 동안 인큐베이션시킴으로써 제조하였다. 브로쓰 배양물들을 분광광도계를 사용하여 이들 모두가 530 nm에서 1.0의 OD 판독을 나타내도록 표준화시켰다. 이들 현탁액은 아가 플레이트 계수기로 측정하여 평균 2 x 10⁶ 세포/ml을 함유하였다. 효모들을 딕슨 브로쓰 내로 500배 희석시켜 3 - 10 x 10⁵ CFU/ml을 함유하는 현탁액을 얻었다.

접종된 배지를 이미 시험 물질의 희석물을 함유하는 미세희석 웰에 100㎕ 부피로 첨가하였다. 플레이트들을 접착 스티커로 밀봉시키고 30℃에서 5일 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 이 스티커들을 제거하고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하여 혼탁할 때까지 성장시켰다. 각각의 시험 물질의 조합에 대하여 9개의 마이크로플레이트를 평행하게 진행시키고, 각각은 상이한 엠. 푸르푸르로 접종시켰다. 10번째 플레이트들 딕슨 브로스만으로 접종시켜 설정하여 음성 대조군 OD 판독을 제공하였다.

컴퓨터 스프레드시이트 템플레이트의 도움을 받아, 시험 물질의 조합을 함유하고 음성 대조군 플레이트에서 측정한 흡광도에 대해 보정한 각 마이크로플레이트 웰의 OD₄₉₀을 엠. 푸르푸르로 접종된 8개의 무-시험 물질 양성 대조군 웰의 평균 OD₄₉₀의 백분률로서 표시하였다. 그 결과를 8 x 8 매트릭스에 나타내었고 자동적으 로 그늘져서 대조군의 25%에서 또는 그 이하에서 성장 억제를 나타냈다. 이 방식으로 두 시험 물질 사이의 상이한 상호작용은 그래프의 우측 하단에서 검은 직사각형으로 나타날 것이며 상승적 상호작용은 그래프의 우측 하단에서 도립 "L"형태로서 나타날 것이며 길항적 상승작용은 그래프의 좌측 상단을 향한 직사각형의 연장부로서 나타날 것이다. 체커판 결과로부터, 단독 또는 다른 화합물과의 조합된 시험 화합물의 가장 낮은 농도로서 최소 억제 농도(MIC)를 결정하고 분할 억제 농도(FIC)를 다음의 식에 의해 각 화합물에 대하여 계산하였다:

MIC(화합물 단독)/MIC(제2 화합물의 존재 하의 화합물)

이어서, 두 FIC의 합을 상호작용 효과가 없는(차이가 없는) 화합물에 대하여 1.0, 상승적 상호작용을 갖는 화합물에 대하여는 <1.0 및 길항적 상호 작용을 가진 화합물에 대하여는 >1.0의 결과를 나타내었다.

명백히 가능한 상승작용을 나타내는 긍정적인 결과가 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트를 사용하여 얻어졌다. 9 엠. 푸르푸르 단리물에 대한 시험관내 케토코나졸 및 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트의 조합의 분할 억제 농도 (FIC)의 합은 다음과 같았다:

엠. 푸르푸르 단리물 번호 FIC

B 39387 0.63

B 45836 0.42

B 45838 0.42

B 58047 0.20

B 58200 0.63

B 58968 0.42

J95-0821 0.42

J95-0822 0.13

J95-1435 1

상승작용의 정도는 우연히 일어날 수 있었던 1회 희석 효과를 훨씬 넘어 확장되었다. 따라서, 케토코나졸과 조합된 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트의 활성은 9개의 단리물의 시험 패널에 대하여 추가로 조사되었으나, 농도 시리즈에서 더 적은(2배-희석) 단계로 조사되었다. 9개의 엠. 푸르푸르에 대한 시험관내 케토코나졸 및 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트의 조합의 분할 억제 농도(FIC)의 합은 다음과 같았다:

엠. 푸르푸르 단리물 번호 FIC

B 39387 0.50

B 45836 0.26

B 45838 0.13

B 58047 0.25

B 58200 0.19

B 58968 0.25

J95-0821 0.25

J95-0822 0.12

J95-1435 0.19

이 결과는 두 시험 화합물이 엠. 푸르푸르에 대하여 시험관내에서 케토코나졸과 실제로 상승적으로 작용하는 것을 확실히 보여준다.

Claims

(a-1) 제 1 유효 성분으로서 케토코나졸, 에코나졸, 엘루비올, 마이코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 아졸 화합물 및

(a-2) 제 2 유효 성분으로서 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트를 포함하는 신체 또는 모발 세정 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 유효 성분의 중량비가 1:1 내지 1:25인 조성물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 제 1 유효 성분이 0.1% 내지 2%(w/w)의 범위의 양으로 존재하는 조성물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 제 2 유효 성분이 0.04% 내지 10% (w/w)의 범위의 양으로 존재하는 조성물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 샴푸로서 제형화된 조성물.
제 6 항에 있어서, 계면 활성제, 발포제, 실온에서 4,000 내지 9,000 mPa.s 범위의 점도를 최종 제형에 부여하기에 충분한 증점제, 보존제, 산화방지제, 샴푸에 4 내지 10의 범위의 pH 를 제공하기에 충분한 산 또는 염기 또는 완충액 중 하나 이상의 공지된 샴푸 성분들을 포함하는 샴푸.
제 7항에 있어서,

소듐 C_14-16올레핀 설포네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우레쓰 설페이트, 코카미도프로필아민 옥사이드, 라우릴 아민 옥사이드, 라우라미도 DEA, 코카미도프로필 베타인, 라우릴 디메틸 베타인, 코코디메틸 설포프로필 베타인, 소듐 코코일 사르코시네이트, 디소듐 올레아미도 MIPA 설포숙시네이트, 디소듐 코카미도 MIPA 설포숙시네이트, 디소듐 라우레쓰 설포숙시네이트, 코코암포카르복시-글리시네이트, 디소듐 올레아미도 MEA 설포숙시네이트, 아민 글리시네이트, 아민 프로피오네이트 및 아민 술타인 및 이들의 혼합물을 포함하는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 샴푸.
제 7 항에 있어서, 발포제가 코카미드 MEA, 코카미드 DEA, 올레아미드 MEA, 올레아미드 DEA 및 이들의 혼합물로 이루어진 지방산 모노- 및 디-알킬아미드류의 군중에서 선택되는 샴푸.
제 7 항에 있어서, 산화방지제가 0.01 내지 1%(w/w)의 양으로 사용되는 부틸화 히드록시톨루엔 또는 부틸화 히드록시아니솔인 샴푸.
제 7 항에 있어서, 추가로 컨디셔너를 포함하는 샴푸.
제 7 항에 있어서, 추가로 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 펄라이징제를 포함하는 샴푸.
제 7 항에 있어서, 추가로 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 착색제를 포함하는 샴푸.
(a) 증점제 및 탈이온수의 용액을 가열하고,

(b) 계면활성제 및 발포제와 (a)의 용액을 혼합시키고,

(c) BHT를 (b)의 용액과 혼합하고,

(d) 항진균제를 (c)의 용액과 혼합하고,

(e) 10'-운데센-3-오일-아미노프로필 트리메틸암모늄 메틸설페이트를 (d)의 용액 중에 분산시키고,

(f) (e) 의 현탁액을 냉각시키고, 여기에 보존제(들) 및 염화 나트륨과 혼합하고,

(g) 산, 염기 또는 완충제를 (f)의 용액에 첨가하여 4 내지 10의 범위의 pH를 얻고,

(h) 탈이온수를 (g)의 용액에 100% 까지 첨가하는 단계들을 포함하는 제7항에 정의된 바의 샴푸 제형을 제조하는 방법.