CZ252598A3

CZ252598A3 - Přípravky obsahující antifungální sloučeninu a sloučeninu síry

Info

Publication number: CZ252598A3
Application number: CZ982525A
Authority: CZ
Inventors: Frank Christopher Odds; Doncker Piet R. G. De; Kie Ho; Candelario A. Fernandez; Gerard Frans Maria Jan Cauwenbergh
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.; Neutrogena Corporation; Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc.
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1997-02-13
Publication date: 1998-12-16
Also published as: DE69713073D1; PL187337B1; PT884997E; CZ293585B6; CN1211177A; KR19990077322A; EA199800622A1; EP0884997A1; NZ331380A; JP2000504706A; EA002985B1; AU1769797A; SK284146B6; NO982775L; HUP9900581A2; SK109598A3; SI0884997T1; EP0884997B1; TR199801242T2; NO312173B1

Description

Přípravky obsahující antifungální sloučeninu a sloučeninu síry

Oblast techniky

Vynález se týká prostředků ma mytí těla a vlasů, zejména šamponů, které obsahují jako první aktivní složku jedno nebo více antifungálních činidel inhibujících biosyntézu fungálního ergosterolu, jako druhou aktivní složku pyrithionovou sůl a jako nosič v oboru běžnč používané tělové nebo vlasové mycí složky.

Dosavadní stav techniky

Známé šamponové přípravky jsou např. ketokonazolové šampony používané ve formě 2 % roztoků, které vykazují po místní aplikací příznivé účinky v souvislosti se seborrhoickou dermatitidou. Ketokonazol byl popsán Rozenbergem a kol. v patentu U.S. 4,569,935 jako účinný při místní léčbě lupénky a seborrhoické dermatitidy. Ketokonazolové šampony mají lepší kosmetické vlastnosti, např. pěnivost a efekt kondicionéru, a jsou navíc stabilní vůči odbourávání, takže mohou obsahovat méně než 2 % účinné složky, jak je popsáno v patentu U.S. 5,456,851. Elubiolové šampony vykazující kromě antifungálního účinku i příznivý účinek na regulaci produkce kožního mazu byly popsány v patentu WO-93/18743. Některé přípravky proti lupům obsahují jako účinnou složku čemouhelný dehet, sulfid seleničitý nebo pyrithionovou sůl, např. zinečnatou nebo sodnou. Patent WO-96/29045 popisuje kombinace takového cytotoxického a antifungálního činidla pro léčbu seborrhoické dermatitidy vlasové pokožky. Podrobně je popsáno společné použití nespecifikovaného přípravku, obsahujícího 1,8 % čemouhelného dehtu, a nespecifikovaného roztoku, obsahujícího 2 % ketokonazolu. Patent WO-96/29983 popisuje vodné m »

detergenční přípravky obsahující od 4 do 12 % hmotnosti aniontové povrchově aktivní látky, amfotemí povrchově aktivní látku v množství odpovídajícím nejméně 75 % hmotnosti výše uvedeného aniontového povrchově aktivního činidla» a jedno nebo více z 11 uvedených terapeutických činidel. Konečně ještě další přípravky proti lupům obsahují sulfid seleničitý, který je však jedovatý při polknutí nebo při aplikai na větší plochu pokožky.

Doposud bylo složení šamponů proti lupům takové, aby bylo dosaženo optimální vyváženosti mezi účinností a snesitelností; koncentrace účinných složek je v případě těchto šamponů taková, aby bylo co největší množství jejich uživatelů účinně léčeno, a přitom se u co nejmenšího množství z nich projevily vedlejší účinky. Nicméně existuje nemalé množství pacientů, používajích doposud vyráběné šampony, jejichž léčení nepřináší očekávané účinky, a to buď v tom smyslu, že není uvedená léčba vůbec účinná nebo že v horším případě pacienti tuto léčbu nesnášejí.

Množství pacientů, u nichž léčba není vůbec účinná, je dosti vysoké (ketokonazol až 30 %; sulfid seleničitý až 40 %). Vyvstává tak naléhavá potřeba nových šamponů, které by zajistily účinnou léčbu lupů pro větší množsví pacientů, používajících tyto nové šampony; t.j. nových šamponů, při jejichž používání by bylo menši množství nijak nereagujících pacientů.

Na druhé straně uplatňují pacieti s lupy či seborrhoickou dermatitidou, stejně jako instituce schvalující používání uvedených šamponů, stále náročnější požadavky na vlastnosti, které by měly takové Šampony vykazovat. Mezi těmito požadavky jsou nej významnější: nemožnost, aby se při léčbě daný stav ještě zhoršil; co možná nejmenší pravděpodobnost projevu vedlejších účinků; další snížení pravděpodobnosti výskytu podráždění pokožky, jejího svedení a šupinatosti; zlepšená kosmetická přijatelnost, zejména dobré mycí vlastnosti, nepřítomnost nepříjemného zápachu, nemožnost znečištění oděvů. Lupy či seborrhoická dermaíitida jsou navíc často doprovázeny vysokou či nadměrnou

999 « produkcí mazu. Přípravek vykazující současně příznivý účinek na uvedený jev by znamenal významný pokrok při léčbě pacientů s lupy.

S cílem vyhovět výše uvedeným požadavkům bylo věnováno značné úsilí na reformulaci základu šamponů. Potřeba zvýšení snášenlivosti šamponů však stále trvá; t,j. nové šampony by měly být lépe snášeny větším množstvím pacientů tyto nové šampony užívajících.

Popis vynálezu

Vynález se týká přípravků na mytí těla a vlasů, zejména šamponů, obsahujících jedno nebo více antifungálních činidel inhibujících biosyntézu fungálního ergosterolu jako první účinnou látku, pyrithionovou sůl jako druhou účinnou látku a v oboru známé mycí prostředky jako nosič. V následujícím popisu je vynález popsán na šamponech, ale odborníkovi v oboru by mělo být jasné, že kombinace podle vynálezu mohou být použity stejně dobře v případě jiných prostředků na mytí těla a vlasů.

Kombinace dvou rozdílně účinkujích činidel proti lupům má oproti doposud používaným šamponům, obsahujících pouze jednu účinnou látku samotnou, dvě významné výhody. Za prvé, u většího množství pacientů trpících lupy nebo seborrhoickou dermatitidou je léčba šampony podle vynálezu účinná. Za druhé, kombinace působí synergicky, což má za následek, že mohou být koncentrace jednoho nebo obou typů činidel sníženy. Tím je zvýšena pravděpodobnost snášenlivosti. Třídy uvedených látek budou nyní jedna po druhé popsány.

Antífungálním činidlem inhibujícím biosyntézu fungálního ergosterolu je výhodně azol nebo allylamin, případně jejich směs. Výhodné jc použití azolů, zvolených z množiny obsahující ketokonazol, ekonazol, elubiol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol a jejich směsi. Výhodné je použití allylaminů zvolených • · · · množiny obsahující terbinafín, naftifín a jejích směsi. Z azolových sloučenin je nejvýhodnější použití ketokonazolu, ekonazolu a elubiolu, neboť v nejmenší míře poškozují floru normálně přítomnou v pokožce, zejména pokožce vlasové. Zejména je výhodné použití ketokonazolu a elubiolu, neboť vykazují při kombinovaném použití s pyrithionovou solí vzájemný synergický účinek na skupinu rostlinných parazitů v pokožce (viz dále). Účinná množství antiťúngálních činidel v prostředcích podle vynálezu jsou v rozmezí od OJ % do 2 % (hmot./hmot.), výhodně od 0,5 % do 1 % (hmot./hmot ). Jak bude níže osvětleno, při použití množství na dolní hranici uvedené škály se může přistoupit ke speciálním opatřením, aby bylo zajištěno, že šampon neztratí svoji účinnost vzhledem k odbourávání antifungální sloučeniny během skladování. Koncentrace převyšující uvedený horní limit nevedou ke zkvalitnění léčby a jsou obecně více škodlivé než účinné.

Druhá účinná látka, pyrithion, může být přítomna v množství od 0,05 % do 2 % (hmot./hmot.), výhodně od 0,3 % do 1 % (hmot./hmot.). Odborníkovi v oboru je přitom zřejmé, že povaha určité pyrithionové soli má vliv na množství vyjádřené v % (hmot /hmot.). Výše uvedená množství jsou tak vztažena, stejně jako níže uvedené odkazy, na pyrithion zinečnatý (molární hmotnost 317,7). Pyrithion zinečnatý a pyrithion sodný jsou nejvýhodnějšími pyrithionovými solemi.

Výhodně jsou první a druhá účinná látka přítomny v takovém množství, aby došlo ke vzájemnému synergickému účinku na inhibici rostlinných parazitů přítomných v pokožce, zejména na druhy spojené s lupy a seborrhoickou dermatitidou, tedy Malessezia (Pitysporum) ovále, M.futjur, ale i ostatní druhy, jako např. Epidermopyton, Microsporum a Trichophyton, vyskytující se například v souvislosti s mikrosporozou, tinea capitis, pityriasis versicolor, apod. Poměr množství první a druhé účinné složky bude záviset na povaze daných účinných složek a na charakteru cílových druhů. Zejména se jedná o poměr hmot./hmot. první a druhé účinné složky (antifungální činidlo:pyrithion) v • · • · · · • · • · 4 rozmezí od 5:1 do 1:5, resp. od 2:1 do 1:2. Například, jak již bylo výše uvedeno, použití kombinace ketokonazolu a elubiolu s pyrithionovou solí, zejména při použití obdobných množství (poměr hmotností od 2:1 do 1:2, zejména však 1:1), vede ke vzniku vzájemného synergického účinku na rostlinné parazity v pokožce, jmenovitě na Malessezia (Pityrosporum) ovále. Navíc bylo s překvapením zjištěno, že tyto kombinace vykazují vzájemný synergický účinek na patogenní kvasinky Candida alhicans.

Šampony podle vynálezu mohou dále obsahovat další činidla proti lupům, např. sulfid seleníčitý, pirokton či eiclopyroxolamin.

Šampony podle vynálezu mohou obsahovat přinejmenším jednu z následujících běžně používaných složek šamponů: povrchově aktivní činidlo, pěnící činidlo, takové zhutňovadlo, aby byla při okolní teplotě viskozita konečného produktu v rozmezí od 4,000 do 9,000 mPa.s, ochranný prostředek, protiokysličovací činidlo a kyselou, zásaditou nebo pufrovou složku zaručující pil šamponu v rozmezí od 4 do 10. Jednotlivé složky mohou přitom plnit více funkcí najednou, např. povrchově aktivní a zároveň pěnící činidlo, protiokysličovací a zároveň pufrové činidlo.

Vhodná povrchově aktivní činidla v případě šamponů podle vynálezu jsou zvolena z množiny obsahující Cm-C_í6 olefínsulfonáty sodné, laurylsulfát sodný, TEA-laurylsulfát, lauretsulfát sodný, kokosylamidopropylaminoxid, laurylaminoxid, lauramido-DEA, kokosylamidopropylbetain, lauryldimethylbetain, kokosyldimethylsulťopropylbetain, kokosylsarkosinát sodný, oleamido-MIPA-sulfosukcinát disodný, kokosylamido-MIPAsulťosukcinát disodný, lauretsulfosukcinát disodný, kokosylamfokarboxyglycinát, oleamido-MEA-su!fosukcinát disodný, aminglycináty, aminpropionáty, aminsultainy a jejich směsi. Výhodně může být použito v případě šamponů podle vynálezu směsi dvou nebo více povrchově aktivních činidel, zejména lauretsulfátu sodného a kokosylsarkosinátu sodného, nebo laurylsulfátu sodného, lauretsulfátu sodného, TF.A-laurylsulíatu a kokosylamidopropylbetainu. V

0« · · · · · ··« · 000 · 000· » • 0 0 0 0 0 0

000 0« · · · · ·· šamponech podle vynálezu může být celkový' obsah povrchově aktivních činidel v rozmezí od 36 % do 45 % (hmot./hmot.). Výhodně je hmotnost amfoterních povrchově aktivních činidel nižší než 15 % hmotnosti celkové hmotnosti povrchově aktivních činidel.

Výše i níže uvedený výraz „MEA“ znamená monoethanolamid obecného vzorce RCO-NH-CJE-CHj-OH, výraz „DEA“ znamená diethanolamid obecného vzorce RCO-N(CH₂CH₂-OH)₂, výraz „TEA“ znameá triethanolmmonium, výraz „MIPA“ znamená mono-isopropanolamid obecného vzorce RCO-NH-CH₂CHOH-CH3, přičemž každá skupina RCO je zbytek mastné kyseliny, např. C]_?. ^alkylkarbonylové skupiny nebo Ci3-i9alkenylkarbonylové skupiny.

Vhodná pěnící činidla (činidla zvyšující pěnivost a stabilizátory) pro použití v případě šamponů podle vynálezu mohou být zvolena z množiny obsahující monoalkanolamidy a dialkanolamidy mastných kyselin, např. kokosylamid-MEA, kokosy lamí d-DE A, oleamid-MEA, oleamid-DEA a jejich směsi. Pěnicí činidlo může být přítomno v rozmezí od 1 % do 10 % (hmot./hmot.), výhodně od 2 % do 6 % (hmot./hmot), zejména od 4 % do 5 % (hmot./hmot.). Tato činidla plní obvykle rovněž funkci zhutňovadel.

Pro použití v případě šamponů podle vynálezu jsou vhodné takové ochranné prostředky, které jsou dermatologicky nezávadné, t.j. sodná sůl EDTA, methylparaben, propylparaben, butylparaben, ethylparaben, imidazolidinylmočovina, fenoxyethanol, quatemium 15, kyselina citrónová, a to výhodně ve vzájemných kombinacích. Sodná sůl EDTA a kyselina citrónová plní rovněž funkci chelatační.

Jak je uvedeno v patentu U.S. 5,456,851, jestliže se koncentrace ketokonazolu, nebo v daném případě jakéhokoliv jiného antifungálního činidla, pohybuje na dolní hranici výše uvedené škály, stabilizuje účinně přídavek určitého množství protiokysličovacího činidla, zvoleného z množiny obsahující butylovaný hydroxytoluen (B1IT), butylovaný hydroxyanisol (BHA), kyselinu askorbovou a N-acetyl-cystein, ketokonazol nebo jiný azol přítomný v šamponu • 99

Ί • 99 · v tom smyslu, že se zabrání jeho rozkladu v podmínkách zrychleného stárnutí (13 týdnů, 50 °C), simulujích dobu dvou let pří okolní teplotě. Účinnou stabilitou se přitom rozumí taková, při které nedojde ke ztrátě účinné složky během skladování v míře větší, než je 10 %. Množství BHT nebo BHA, které bylo shledáno nejúčinnějším, se pohybuje v rozmezí od 0,01 % do 1 % (hmot./hmot.). Množství přesahující tuto hodnotu nestabilizují ketokonazol tak účinně po dobu 13-týdenního zrychleného stárnutí, ačkoliv se při prodloužení této doby na více než 13 týdnů ukazuje větší množství BHT nebo BHA účinnější, neboť rozkladu podléhá i samotný BHT, resp. BHA. Státní zkušebny, stejně jako subjekty farmaceutického a kosmetického průmyslu nicméně připouštějí, že zkouška stability po dobu 13 týdnů při teplotě 50 °C je dostečná k tomu, aby byla předpovězena stabilita při okolní teplotě po dobu dvou let. Navíc je z bezpečnostního hlediska (minimalizace možného podráždění pokožky) zásadní, aby byl obsah BHT nebo BHA co nejnižší.

Neboť vyžadují uživatelé šamponů, aby byly tyto poněkud viskózní, je často v přípravcích obsaženo jedno nebo více zhutňovacích Činidel, které zaručují viskozitu v rozmezí od 4,000 do 9,000 rnPa.s při okolní teplotě. Vhodným zhutňovadlem je karbomer nebo polykarboxylová kyselina, např. Carbopol TM 1342, který se na konci výroby zahustí přidáním hydroxidu sodného nebo chloridu sodného. Dalšími vhodnými zhutňovadly jsou výše uvedená pěnící činidla, výhodně kokosylamid-MEA.

Šampon může dále obsahovat kondicionér, např. polyquatemium-7 nebo obdobný kvarterní polymer, např. kvarterní silikonový polymer; jedno nebo více perletizujících činidel zvolených z množiny, obsahující ethylcnglykoldistearát, ethylenglykolmonostearát a jejich směs; a/nebo jednu nebo více vonných přísad a jedno nebo více barvicích činidel.

pH šamponů podle vynálezu jsou obvykle dána použitím dermatologicky přijatelných kyselin, zásad nebo pufru. pfl může být v rozmezí od 4 do 10, zejména v rozmezí od 6,5 do 8, nejvýhodněji od 6,9 do 7,4.

I 4

4*4 ř · • ··

Některé pyrithionové soli a některé z účinných látek mají při přibližně neutrálním pH (t.j. pH od 6 do 8) pouze omezenou rozpustnost. Proto, aby byla tato činidla homogenně rozptýlena v šamponu, mohou se přidat suspendaění činidla, např. Avicel RC-591™ (směs sodné soli CMC a mikrokrystal ické celulózy). Mnoho složek základu šamponu vykazuje však suspendaění vlastnosti samo o sobě, použití suspendačního činidla není tudíž v šamponech podle vynálezu vždy nutné.

Jednotlivé složky šamponu jsou zastoupeny v běžných množstvích, např.:

(a) 36 % až 45 % povrchově aktivních činidel, (b) 2 % až 6 % pěnících činidel, (c) 0,1 % až 2 % antifungálního činidla, (d) 0,05 % až 2 % pyrithionové soli, (e) 0,2 % až 1,3% zhutňovacího činidla, (f) 0,01 % až 1 % BHT nebo BHA, (g) ochranné prostředky zajišťující ochranu před rozkladem konečného produktu při skladování, (h) kyselina, zásada nebo pufr udržující pH v žádoucím rozmezí, a (i) voda v množství odpovídajícím zbytku do celkových 100 %.

Příklady provedení vynálezu

V následující části je popsán obecný postup výroby šamponů podle vynálezu. Množství činidel vhodná pro použití mohou být odvozena z předchozího popisu a z příkladů složeni, uvedených v následujících tabulkách.

Do vhodné nádoby se převede 1,64% roztok Carbopolu 1342 (připraven za použití Quadro rozprašovače pracujícího na principu, kdy se jemně rozdružený práškový polymer vakuově vhání do proudu vody) a deionizovaná voda, načež se směs zahřeje na teplotu asi 70 °C. Přidají se obě povrchově aktivní činidla, t.j * · » · · • φ · · «φφφ φ · φ « φ · · φ · · lauretsulfát sodný a kokosy Isarkosinát sodný, pěnící činidlo, t.j. kokosyamidMEA, a perletízující činidlo, t.j. ethylenglykoldistearát. Směs se míchá, dokud se všechny složky nerozpustí. Poté se přidá BHT a směs se dále míchá do jeho úplného rozpuštění. Roztok se nechá mírně ochladit, přičemž se za stálého míchání přidává antiťungální činidlo (aby se usnadnilo rozpouštěni, přidává se antifungální činidlo při slabě kyselém pil). Poté se do směsi převede pyrithionová sůl, načež se směs míchá do jejího rovnoměrného rozptýlení. Směs se ochladí na asi 40 °C. Při této teplotě se přidá kondicionér (polyqurtemium-7), ochranné prostředky (quatemium-15) a sodná sůl EDTA, barvící činidla a vonné příměsy, a chlorid sodný na zahuštění roztoku. pH roztoku se 25% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu v rozmezí od 6,9 do 7,4. Nakonec se doplní de ionizovaná voda.

Přestože je výše uvedený způsob výroby uspokojivý, existuje zde nevýhoda v podobě narůžovělé barvy, vznikající ve stadiu rozpuštění ketokonazolu v základní složce šamponu; u konečného produktu sice tato barva při pH od 6,9 do 7,4 mizí nebo slábne, je-li však tento konečný produkt vystaven testu stability pod tlakem (při vyšší teplotě), růžová barva se znovu objevuje. Při výzkumu se překvapivě ukázalo, že to není teplota, ale pH rozpouštění účinné složky, kteé je rozhodující. Dokonce i nepatrně kyselé prostředí má totiž za následek barevné změny. Jestliže je iychlost rozpouštění ketokonazolu v zásaditých podmínkách pomalá, může být dosaženo uspokojivého kompromisu mezi zabráněním barevným změnám a dostatečně vysokou rychlostí rozpouštěním ketokonazolu při pH v rozmezí od 6,9 do 7,3. Šampony vyrobené tímto vylepšeným způsobem vykazují řadu výhod: nevyžadují již přísadu umělých barviv; mají vylepšenou dlouhodobou stabilitu, neboť stářím nedochází k barevným změnám; a poprvé umožňují výrobu čistě bílého přípravku.

Následující příklady představují dva zdokonalené způsoby výroby šamponů bez použití barviv.

• t ·

8 9 8

9 9

8 8 9

Příklad A: Bílý perleťový šampon s obsahem ketokonazolu (ref.č. 780-135)

Složka Obsah (%) přečištěná voda 50,72

Carbopol 1342 NF 0,60 lauretsulfát sodný 30,00 kokosylsarkosinát sodný 10,00 kokosylamid-MEA 4,00 ethylenglykoldistearát 1,25 hydroxid sodný 0,23

BHT 0,10 ketokonazol 1,00 sodná sul EDTA 0,50 parfémovaný olej 0,30 quartemium-15 0,05 polyquarternium-7 1,00 chlorid sodný 0,25

100,00

Popis výroby bílého perleťového šamponu s obsahem ketokonazolu (odkaz č. 780-135)

1. Převedení přečištěné vody do nádoby. Spuštění homogenizátoru. Nastavení rychlosti míchání na hodnotu 10 ot/min. Zahájení míchání při vnitřním tlaku 60 kPa.

2. Převedení Carbopolu 1342 ze dna nádoby. Nastavení vnimího tlaku na 30 kPa. Pokračování v míchání po dobu 20 minut při rychlosti 10 ot/min.

• · · « fc * 99 • t «fcfc· · · · · fc • t · fcfcfc • fc * * · · · ·

II 'jj

Převedení lauretsulfátu sodného a kokosyisarkoinátu sodného ze dna nádob. Zahřátí na teplotu 63 °C, resp. 67 °C,

4. Ukončení homogenizace. Převedení nádoby zpět do atmosferického tlaku. Další míchání při ry chlosti 10 ot./min do doby, než teplota dosáhne 63 °C, resp. 67°C.

5. V teplotním rozmezí od 63 °C do 67 °C nastavení tlaku v nádobě na hodnotu 60 kPa. Začátek homogenizace. Pokračování v míchání při ry chlosti 10 ot./min. Přidání kokosylamidu-MEA.

6. Teplota setrvá v rozmezí od 63 °C do 67 °C. Ukončení homogenizace a pokračování v míchání do chvíle, kdy se všechny částice rozpustí.

7. Nastavení vnitřního tlaku na hodnotu 50 kPa. Přidání ethylenglykoldistearátu ze dna nádoby. Teplota setrvá na hodnotě od 63 °C do 67 °C. Další míchání po dobu 5 minut při rychlosti 10 ot./min.

8. Pokračování v míchání při rychlosti 10 ot./min a vnitřním tlaku 60 kPa. Nastavení pH na 7,0 až 7,3 přídavkem hydroxidu sodného. Další míchání po dobu 5 minut.

9. Spuštění homogenizátoru. Pokračování v míchání při rychlosti 10 ot./min a vnitřním tlaku 60 kPa. Přidání BHT a ketokonazolu nasátím pod tlakem.

10. Teplota setrvá v rozmezí od 63 °C do 67 °C. Pokračování v míchání pří ry chlosti 10 ot./min a homogenizaci při rychlosti 1000 ot./min po dobu 40 až 60 minut. V patnáctiminutových intervalech odebrání vzorků a provedení zkoušky zrnitosti, mikroskopická kontrola vzorků.

11. Ukončení homogenizace. Pokračování v míchání při rychlosti 10 ot./min. Počátek ochlazování na teplotu 40 °C až 45 °C.

12. Při teplotě 40 °C až 45 °C přidání sodné soli EDTA, quatemia-15 a parfémovaného oleje. Pokračování v míchání při rychlosti 10 ot./min. Pokračování v ochlazování.

13. Přidání polyquatemia-7 při teplotě 25 °C až 30 °C. Pokračování v míchání při rychlosti 10 ot./min.

’· ΐ** · ΐ i · 4 · *· ··· 4 ·>« * »«· * « 4 · · · 1 4 · *·· ··« ·* ·4 4· »·

14. Zvýšení vnitřního tlaku na 80 kPa. V případě potřeby úpravy pH přidání kyseliny chlorovodíkové.

15. Převedení obsahu nádoby na atmosferický tlak. Zastavení homogenizátoru a míchání při rychlosti 10 ot./min po dobu 10 minut.

Výsledky testu stability pro bílý perleťový šampon obsahující ketokonazol: Bylo pracováno se 3 dávkami, jejichž způsob výroby se poněkud lišil. Vzorky byly podrobeny testu stability.

Odkaz č.	Způsob výroby	Barva
780-134	Ketokonazol přidán při teplotě 66 °C míchání po dobu 80 minut	a pH 5,6,	růžová
780-135	Ketokonazol přidán při teplotě 66 °C míchání po dobu 80 minut	apH 7,0,	bílá
780-137	Ketokonazol přidán při teplotě 40 °C míchání po dobu 40 minut	apH 7,0,	bílá
Odkaz č.	Způsob výroby	Ke to vzorek	Barva
9601001	Ketokonazol přidán při teplotě 67 °C a pH 5,0, míchání po dobu 80 minut	1,03%	světle růžová
9601002	Ketokonazol přidán při teplotě 67 °C a pH 7,2, mícháni po dobu 80 minut	1,07%	bílá
9601003	Ketokonazol rozpouštěn v systému povrchově akt. látek při t. 67 °C; při pH 12,5 byl přidán NaOH a poté Carbopol	1,07%	bílá
9601004	Ketokonazol rozpouštěn v systému 1,05 % povrchově akt. látek při t. 67 °C. Hned	bílá

• * · ·· • · « · 44 · · 4 • 4 · 4 «4 · 4 · 4 poté byl přidán Carbopol a NaOH a směs byla míchána po dobu 40 minut

Příklad B: Čirý šampon obsahující ketokonazol (odkaz č. 780-15)

Složka Obsah (%) přečištěná voda 42,22 lauretsulfát sodný 45,00 kokosylsarkosinát sodný 5,00 kokosylamid-MEA 3,50

BHT 0,10 ketokonazol 1,00 sodná sůl EDTA 0,50 parfémovaný olej 0,30 quatemium-15 0,05 polyquatemium-7 1,00 kyselina chlorovodíková (6N) 0,35 chlorid sodný 1,00

100,00

Popis způsobu výroby čirého šamponu obsahujícího ketokonazol

1. Převedení přečištěné vody do nádoby. Nastavení rychlosti míchání na 10 ot./min. Počátek míchání pří vnitřním tlaku 60 kPa.

2. Převedení lauretsulátu sodného a kokosylsarkosinátu sodného ze dna nádoby. Počátek zahřívání na teplotu 63 °C až 67 °C. Setrvaly vnitřní tlak 60 kPa a rychlost 10 ot./min.

«ι*ι · aa a a aaa a aaa a aaa a aaa « a • · a a a aaa aaaaaa aa ·· a· aa

3. Ukončení homogenizace. Převedení nádoby zpět do atmosferického tlaku a pokračování v míchání při rychlostí 10 ot./min do chvíle, dokud teplota nedosáhne hodnoty 63 °C až 67 °C.

4. Při teplotě 63 °C až 67 °C nastavení tlaku v nádobě na hodnotu 60 kPa. Začátek homogenizace a pokračování v míchání rychlostí 10 ot./min.

5. Přidání kokosylamídu-MEA.

6. Teplota udržována v rozmezí 63 °C až 67 °C. Ukončení homogenizace a pokračování v míchání rychlostí 10 ot./min do chvíle, kdy dojde k úplnému rozpuštění částic.

7. Spuštění homogenizáloru. Pokračování v míchání ry chlostí 10 ot./min a při vnitřním tlaku 60 kPa. Přidání BHT a ketokonazolu.

8. Teplota udržována v rozmezí 63 °C až 67 °C. Pokračování v míchání rychlostí 10 ot./min a v homogenizaci rychlostí 1000 ot./min po dobu 40 až 60 minut. V patnáctiminutových intervalech odběr vzorků a provedení zkoušky zrnitosti; mikroskopická kontrola vzorků.

9. Ukončení homogenizace. Pokračování v míchání rychlostí 10 ot./min.

Počátek ochlazování na teplotu 40 °C až 45 °C.

10. Ph teplotě 40 °C až 45 °C přidání sodné soli EDTA, quatemia-15 a parfémovaného oleje. Pokračování vmíchání rychlostí 10 ot./min. Pokračování v ochlazování.

Pří teplotě 25 °C až 30 °C přidání polyquaternia-7. Pokračování v míchání rychlostí 10 ot./min.

12. Zvýšení vnitřního tlaku na 80 kPa. V případě potřeby úpravy pH přidání kyseliny chlorovodíkové.

13. Převedení nádoby na atmosferický tlak. Ukončení homogenizace a míchání rychlostí 10 ot./min po dobu 10 minut.

Výsledky testu stability pro čirý, světle žlutý šampon obsahující ketokonazol.

• · ·

Bylo pracováno se dvěma dávkami, jejichž způsob výroby se poněkud lišil.

Vzorky byly podrobeny testu stability’.

4 4 · · 4 4 * · · · 4 · 4 · 4 • · · 4 9 • · 4 · 4 4

Odkaz č.	Způsob výroby	Barva
780-115	Ketokonazol přidán při teplotě 66 °C a pH 8,2,	čirá, světle
	míchání po dobu 40 minut	žlutá
780-138	Ketokonazol přidán při teplotě 40 °C a pH 8,2	čirá, světle
	míchání po dobu 40 minut	žlutá

Za použití výše uvedených obecných a zdokonalených způsobů mohou být vyrobeny následující Šamponové přípravky; všechna množství jsou uvedena jako hmotnostní díly.

Přípravky podle vynálezu jsou účinné při léčbě lupů, seborrhoické dermatitidy, lupénky, při snižování produkce olejovitých nebo mazových výměšků vlasovou pokožkou a při obdobných onemocněních a poruchách. Přípravky jsou aplikovány místně na postižená místa v pravidelných intervalech, zejména jednou týdně až jednou denně. Výhodně jsou dávky na počátku léčby vyšší, např. čtyřikrát až sedmkrát týdně, v následujících fázích léčení, t.j. tehdy, kdy je již možno pozorovat účinek léčby, pak méně Často (např. jednou nebo dvakrát týdně).

Příklad 1: Šampony pro normální vlasy

Složka		(b)
lauretsulfát sodný	30	30
kokosylsarkosínát sodný	10	10
kokosylamid-MEA	4	4
ketokonazol USP	0,5	1

444« 4 «4 4 4 9 « 9 • *· » β · 4 4 4·9 » 4

4 * · · · · 4

pyrithionová sůl	0,5	1
glykoldistearát	1,25	1,25
polyquatemium-7	1	1
Carbopol™ 1342	0,6	0,6
sodná sůl EDTA	0,5	0,5
parfémovaný olej	0,5	0,5
chlorid sodný	0,3	0,3
hydroxid sodný (25%)	0,92	0,9
butylovaný hydroxytoluen	0,1	0,1
quatemium-15	0,05	0,05
barviva	0,001	0,001
deíonizovaná voda do	100	100

Příklad 2: Šampony pro mastné vlasy
Složka	fuj	(b)	(c)
lauretsulfát sodný	33,33	33,33	33,33
kokosyIsarkosinát sodný	11	11	11
kokosylamid-MEA	4	4	4
ketokonazol USP	0,5	0,75	1,2
pyrithionová sůl	0,5	0,25	0,8
glykoldistearát	1,25	1,25	1,25
polyquatemium-7	0,6	0,6	0,6
Carbopol™ 1342	0,75	0,75	0,75
sodná sůl EDTA	0,5	0,5	0,5
parfémpovaný olej	0,5	0,5	0,5
chlorid sodný	0,3	0,3	0,3
hydroxid sodný (25%)	1,18	1,243	1,11

• * 4 • 4 4 ♦ * · · 4 · ·

4·· 4 4 4 · • ••44* 4« 44 4 · 4 ·

butylovaný hydroxytoluen quatemium-15	OJ 0,05	0,1 0,05	0,1 0,05
barviva	0,0053	0,0053	0,0053
deionizovaná voda do	100	100	100

Příklad 3: Šampony pro suché	a poškozené vlasy
Složka	(a)	(b)	(c)
lauretsulťát sodný	30	30	30
kokosylsarkosinát sodný	10	10	10
kokosylamid-MEA	4	4	4
ketokonazol USP	0,75	0,33	1
pyrithionová sůl	0,25	0,67	1
glykoldistearát	1,25	1,25	1,25
poIyquatemium-7	5	5	5
Carbopol™1342	0,5	0,5	0,5
sodná sůl EDTA	0,5	0,5	0,5
parfémovaný olej	0,5	0,5	0,5
chlorid sodný	0,4	0,4	0,4
hydroxid sodný (25%)	0,7333	0,733	1J9
butylovaný hydroxytoluen	OJ	0,1	OJ
quatemium-15	0,05	0,05	0,05
barviva	0,0018	0,0018	0,0018
deionizovaná voda do	100	100	100

V případě výše uvedených přípravků z příkladů 1, 2 a 3 může být v závislosti na výhodné hodnotě pH 6,9 až 7,4 množství hydroxidu sodného mírně

I Ht 9 · · < »♦ · · · · · · ♦ · · · * · • · · * « · · ·«···· ·· ·» ** W· rozdílné. Stejně tak se může v závislosti na požadované viskozitě lišit množství chloridu sodného. Přípravky vyrobené zdokonaleným způsobem a takové přípravky, při jejichž výrobě nebyla použita barviva, mají šedavěbílé perleťové zbarvení.

Příklad 4; Kombinace pyrithionn zinečnatého a ketokonazolu (odkaz ě. 822-076)

Složka (Obsah) % přečištěná voda 44,30 lauretsulfát sodný 15,00 laurylsulfát sodný 10,00

TEA-laurylsulfát 12,00

Zinc Omadine (48%) 2,10 ketokonazol 1,00 methylparaben 0,20 propylparaben 0,05 kokosyamid-MEA 5,00 ethylenglykoldistearát 1,25 polyquatemium-7 3,00 imidazolidinylmoěovina 0,50 kokosylamidopropylbetain 5,00 kyselina citrónová 0,35 vonné přísady 0,25

100,00 • · » ·

Příklad 5. Kombinace pyrithíonu zinečnatého a elubiolu (odkaz č. 822-075) ί «·· · · « · · · • · · · ·«··*« »· *·

Složka	Obsah (
přečištěná voda	44,30
Iauretsuífát sodný	15,00
laurylsulfát sodný	10,00
TEA-laurylsulfát	12,00
Zinc Omadine (48%)	2,10
elubiol	1,00
methylparaben	0,20
propylparaben	0,05
kokosylamid-MEA	5,00
ethylenglykoldistearát	1,25
polyquatemium-7	3,00
imidazolidinylmočovina	0,50
kokosylamídopropylbetain	5,00
kyselina citrónová	0,35
vonné přísady	0,25 100,00

Výše uvedené přípravky z příkladů 4 a 5 mohou v závislosti na výhodném pH 6,9 až 7,4 obsahovat poněkud odlišné množství kyseliny citrónové. Přípravky byly připraveny zdokonaleným způsobem a mají bílé perleťové zbarvení.

• * · v ·· * * · · » *·»· • · · * « « · ··· · · ··

9 99 • * · 9 « * ·

Příklad 6: Minimální inhibiční koncentrace (MIC) šamponů proti Pityrosporum ovále a Candida albicans

Šampony z příkladů 4 a 5, základ šamponu bez účinných látek a dva základy šamponů obsahující každý po jedné účinné látce byly zkoumány z hlediska jejich in vitro účinnosti proti pěti kmenům Pityrosporutn ovále ATCC č. 42132, 44337, 44340, 44342 a 44343 a jednomu kmeni Candida albicans H 29. Šampony byly rozpuštěny přímo do živného prostředí agaru (diagnostický test citlivosti, DST; Oxoid, UK). Byl přidán Tween 80 (2 ml/1) a glycerylmonostearát (2,5 g/1), čímž vznikla v živném prostředí koncentrace šamponů o hodnotách 0,1 % až 40 %. Tím jsou dány hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro celý šampon, tedy ne pouze pro účinnou látku, resp. účinné látky. MIC je přitom nejnižší koncentrace šamponu, při které byla pozorována úplná inhibice růstu.

y

Mikroorganismy byly převedeny do agarového prostředí v koncentracích 10 bunčk/ml (P.ovale) a 10⁶ buněk/ml (C.albicans). Plata byla inkubována při teplotě 37 °C a data odečítána po 1, 2 a 3 dnech. Všechny šampony byly testovány dvojmo.

Šampon z příkladu 4 obsahující 1 % ketokonazolu a 1 % pyrithionu zinečnatého (ZPT)

P.ovale	P.ovale	P.ovale	P.ovale	P. ovále	C. albicans
ATCC	ATCC	ATCC	ATCC	ATCC
42132	44337	44340	44342	44343	H.29
Základ šamponu 5,0%	5,0%	5,0%	5,0%	5,0%	5,0%

• 444 · · 4 · » * ·· • · » 4 4 »·· · ··· 4 4 • · · 4 44»

Základ š. + 1 % ketokonazolu	0,5%	0,5%	0,5%	0,5%	0,5%	0,5%
Základ š. + 1 %	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	5,0%
ZPT
Základ š. + 1 %	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%

ketokonazolu + 1 % ZPT

Základ šamponu obsahující 1 % ketokonazolu a 1 % ZPT je pětkrát účinnější než základ obsahující 1 % ketokonazolu nebo základ obsahující 1 % ZPT, čímž je dokázán synergický účinek.

Šampon z příkladu 5 obsahující 1 % elubiolu a 1 % pyrithionu zinečnatého (ZPT)

P. ovále	P. ovále	P. ovále	P. ovále	P. ovále	C. albicans
ATCC	ATCC	ATCC	ATCC	ATCC
42132	44337	44340	44342	44343	H.29
Základ šamponu 5,0%	5,0%	5,0%	5,0%	10,0%	20,0%

1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 5,0%

Základ š. + 1 % elubiolu »· · to to • » · · toto toto to· to · to to * · · to »

0

Základ Š. + 1 % ZPT	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	5,0%
Základ š. + 1 % elubiolu + 1 % ZPT	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%

Základ šamponu obsahující 1 % elubiolu a 1 % ZPT je desetkrát účinnější než základ obsahující 1 % elubiolu nebo základ obsahující 1 % ZPT, čímž je potvrzen synergický účinek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Přípravek na mytí vlasů vyznačený tím, že obsahuje (a-1) jako první účinnou složku jedno nebo více antifungálních činidel inhibujících biosyntezu fungálního ergosterolu, (a-2) jako druhou účinnou složku pyrithionovou sůl, a (b) jako nosič běžně používanou složku tělových nebo vlasovýh mycích prostředků.
2. Přípravek podle patentového nároku 1 vyznačený tím, že antifungálním činidlem inhibujícím biosyntezu fungálního ergosterolu je buď azol, zvolený z množiny obsahující ketokonazol, ekonazol, elubiol, miconazol, itrakonazol, flukonazol nebo jejich směs, nebo allylamin, zvolený z množiny obsahující terbinafín, naftifm nebo jejich směs.
3. Přípravek podle patentového nároku 2 vyznačený tím, že pyrithionovou solí je pyrithion zinečnatý nebo pyrithion sodný.
4. Přípravek podle patentového nároku 1, 2 nebo 3 vyznačený tím, že první a druhá účinná složka jsou přítomny v takovém množství, aby došlo ke vzájemnému synergickému účinku na inhibici růstu plísňové mikroflory v pokožce.

4 a » » • 9 9·· • 9 · 9 • »· *
5. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků vyznačený tím, že první účinná složka je přítomna v množství od 0,1 % do 2 % (hmot./hmot.) a druhá účinná složka je přítomna v množství od 0,05 % do 2 % (hmot./hmot.), přičemž množství druhé účinné složky je vyjádřeno jako hmotnost pyrithionu zinečnatého.
6. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků vyznačený tím, že je formulován jako šampon.
7. Šampon podle patentového nároku 6 vyznačený tím, že mezi běžnými složkami šamponu je jedna nebo více povrchově aktivních látek, pěnící činidlo, zhuťňovací činidlo zajišťující viskozitu konečného produktu při okolní teplotě v rozmezí od 4 000 do 9 000 mPa.s, ochrannou látku, protiokysličovací činidlo a kyselé, zásadité nebo pufrové činidlo zajišťující šamponu pil v rozmezí od 4 do 10.
8. Šampon podle patentového nároku 7 vyznačený tím, že obsahuje jednu nebo více povrchově aktivních látek zvolených z množiny obsahující Ci4._t6olefinsulfonáty sodné, laurylsulfát sodný, lauretsulfát sodný, kokosylamidopropylaminoxid, laurylaminoxid, lauramid-DEA, kokosy lam i dopropylbetain, lauryldimethylbetain, kokosyldimethylsulfopropylbetain, kokosylsarkosinát sodný, oleamidMIPA-sulfosukcinát disodný, kokosylamid-MIPA-sulfosukcinát disodný, lauretsulfosukcinát disodný, kokosylamfokarboxyglycinát, oleamid-MEAsulfosukcinát disodný, aminglycináty, aminpropionáty, aminsultainy a jejich směsí.

4 4 4
9. Šampon podle patentového nároku 7 vyznačený tím, že pěnící Činidlo je zvoleno z množiny obsahující skupinu monoalkanolamidů a dialkanolamidů mastných kyselin, sestávající z kokosylamidu-MEA, kokosylamidu-DEA, oleamidu-MEA, oleamidu-DEA a jejich směsí.
10. Šampon podle patentového nároku 7 vyznačený tím, že protiokysličovacím činidlem je butylovaný hydroxytoluen nebo butylovaný hydroxyanisol, použitý v množství od 0,01 % do 1 % (hmot./hmot.).
11. Šampon podle patentovéhop nároku 7 vyznačený tím, že navíc obsahuje kondicionér.
12. Šampon podle patentového nároku 7 vyznačený tím, že navíc obsahuje jedno nebo více perletizujících činidel zvolených z množiny obsahující ethyenglykoldistearát, ethylenglykolmonostearát a jejích směsi.
13. Šampon podle patentovépo nároku 7 vyznačený tím, že navíc obsahuje jednu nebo více vonných přísad a jedno nebo více barviv.
14. Způsob přípravy šamponového přípravku podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků vyznačený tím, že zahrnuje následující kroky;

(a) zahřívání roztoku zhutňovacího činidla a deionizované vody, • ·♦· · * · · · * to*··· to· ·· toto » to • · to »· toto (b) smísení povrchově aktivních činidel, pěnícího činidla a případně perletizuj ícího činidla s roztokem (a), (c) smísení BHT s roztokem (b), (d) smísení antifungálního činidla s roztokem (c), (e) rozpuštění pyrithionové soli v roztoku (d), (f) mírné ochlazení suspenze (e) a následné vmíšení ochranné látky, popřípadě ochranných látek, chloridu sodného za účelem dosažení požadované viskozity, a případně kondicionéru, vonné látek nebo vonných látek a barviva nebo barviv, (g) přidání kyselého, zásaditého nebo pufrového činidla k roztoku (1) za účelem zajištění hodnoty pH v rozmezí od 4 do 10, a (h) doplnění roztoku (g) deionizovanou vodou na celkových 100 %.