JP2000504706A

JP2000504706A - 抗真菌薬及び硫黄化合物を含有する組成物

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Publication number: JP2000504706A
Application number: JP9528998A
Authority: JP
Inventors: オツズ，フランク・クリストフアー; デ・ドンカー，ピエト・アール・ジー; ホ，キエ; フエルナンデス，カンデラリオ・エイ; コーウエンベルグ，ジエラール・フラン・マリア・ジヤン
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1997-02-13
Publication date: 2000-04-18
Also published as: DE69713073D1; PL187337B1; PT884997E; CZ293585B6; CN1211177A; KR19990077322A; EA199800622A1; EP0884997A1; NZ331380A; EA002985B1; AU1769797A; SK284146B6; NO982775L; HUP9900581A2; SK109598A3; SI0884997T1; EP0884997B1; TR199801242T2; NO312173B1; ATE218322T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、第一有効成分として一種以上の真菌エルゴステロール生合成阻害抗真菌薬、及び第二有効成分としてピリチオン塩を含んでなる、体及び毛髪洗浄製品、特にシャンプーのような組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗真菌薬及び硫黄化合物を含有する組成物本発明は、第一有効成分として一種以上の真菌エルゴステロール生合成阻害抗真菌薬、第二有効成分としてピリチオン塩、及び担体として当該技術分野で既知の体または毛髪洗浄製品成分を含んでなる、体及び毛髪洗浄製品、特にシャンプーのような組成物に関する。発明の背景知られている薬用シャンプーは、例えば、ケトコナゾールシャンプーであり、２％配合物で市場に出され、そして局所的施用後に脂漏性皮膚炎に有益な効果を示す。ケトコナゾールは、乾癬及び脂漏性皮膚炎の局所的治療に有用であることがＲｏｓｅｎｂｅｒｇ等によりＵＳ−第４，５６９，９３５号で開示された。起泡性及びコンディショニングにより優れた化粧的特質を示し、そして分解に対して許容できる程度に安定であり、それ故、２％未満の有効成分を含むように配合することができるケトコナゾールシャンプーが、ＵＳ−第５，４５６，８５１号に開示されている。抗真菌性作用に加えて皮脂調節作用を有するエルビオールシャンプーが、ＷＯ−第９３／１８７４３号から知られている。いくつかの抗ふけ配合物は、有効薬剤としてコールタール、硫化セレンまたはピリチオン塩、例えば、亜鉛もしくはナトリウムピリチオンを含有する。ＷＯ−第９６／２９０４５号は、頭皮の脂漏性皮膚炎の治療のためのそのような細胞毒性薬剤及び抗真菌剤の組み合わせを一般的に開示しており、具体的に開示されているものは、１．８％コールタールを含んでなる特定できない組成物及び２％ケトコナゾールを含んでなる特定できない溶液の組み合わせた使用である。ＷＯ−第９６／２９９８３号は、重量で約４から約１２％までの陰イオン性界面活性剤、該陰イオン性界面活性剤の１重量部当たり少なくとも約０．７５重量部のレベルの両性界面活性剤、及び１１種の記載された治療剤の１種以上を含んでなる穏やかに作用する水性洗浄剤組成物を開示している。さらに別の抗ふけシャンプーは、口に入れたり、または皮膚の広い範囲に施用した場合に有毒である硫化セレンを含有する。抗ふけ剤を含んでなる先行類似技術のシャンプーは、効能と耐性の間の最適のバランスをとるように考案されており、薬用シャンプーの有効成分の濃度は、できるだけ多数の使用者が効果的に治療され、そして不都合な作用を受ける者ができるだけ少数であるようなものである。それにもかかわらず、治療に反応しないか、またはさらに悪いことには、特定の薬用シャンプーでの治療に耐性がないかのいずれかの理由で、先行類似技術のシャンプーを用いることから利益を得ないかなり多数の患者がいる。特定の薬用シャンプーに反応しない患者の数は、かない高い可能性がある（ケトコナゾール３０％まで；硫化セレン４０％まで）。その結果、新規なシャンプーを用いる患者の数のより大きい割合に対して有効な抗ふけ治療を提供するそのような新規なシャンプー、すなわち、先行類似技術のシャンプーより非反応者が少ない新規なシャンプーに対する切実な要望がある。一方、ふけまたは脂漏性皮膚炎を患っている患者、並びに薬用シャンプーを認可する政府は、そのようなシャンプーが満たすべきであるますます厳しい規準を適用している。これらの規準の中で最も重要なものは、治療により状態がさらに悪化しないこと、副作用の可能な限り低い発生率、刺激、かゆみ及び鱗屑付着（結合した及び結合していない鱗屑付着の両方）のような症状がないことのさらなる増加；向上した化粧的許容性、特に、優れた洗浄特性、においまたは悪臭がないこと、衣類に染みをつけたりまたはこれを汚すことがないこと、そして全体的な調整（乾湿結合特性（ｗｅｔａｎｄｄｒｙｃｏｍｂｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ））である。ふけ及び脂漏性皮膚炎は、しばしば、多量のまたは過剰な油状物または皮脂の生産を伴い、これらに対する有益な効果を有する組成物は、明らかに、ふけの治療にさらなる進歩を与える。これまでは、上記の必要とされるものを得るために、大部分の作業が、シャンプーベースを再配合することに関係している。しかしながら、薬用シャンプーの耐性／許容性を増すことに対する必要性が依然としてあり、すなわち、新規なシャンプーを用いる患者のより大きい割合がさらに良好な耐性であるそのような新規なシャンプーが所望されている。発明の説明本発明は、第一有効成分として一種以上の真菌エルゴステロール生合成阻害抗真菌薬、第二有効成分としてピリチオン塩、及び担体として当該技術分野で既知の体及び毛髪洗浄製品成分を含んでなる、本質的にこれらからなる、またはこれらからなる、体及び毛髪洗浄製品、特にシャンプーのような組成物に関する。以下の説明において、本発明は、実施例としてシャンプーを用いて具体的に示されるが、他の体及び毛髪洗浄製品において本発明の組み合わせを都合よく利用することができることは、当業者にとって明らかである。異なって作用する２種の抗ふけ剤の組み合わせは、これらの有効成分のいずれかのみを含有する先行類似技術のシャンプーに対して２つの明確な利点を有する。第一に、ふけまたは脂漏性皮膚炎を患っている患者の増加した割合が、本発明のシャンプーに反応する。第二に、いくつかの組み合わせは相乗的に作用し、その結果、異なる型の薬剤の片方または両方の濃度を下げることができ、従って、耐性を増す。次に、各種類の成分を説明する。真菌エルゴステロール生合成阻害抗真菌薬は、好ましくは、アゾール、アリルアミンまたはこれらの混合物である。好ましいアゾールは、ケトコナゾール、エコナゾール、エルビオール、ミコナゾール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）及びこれらの混合物を含んでなる群から選択される。好ましいアリルアミンは、テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、ナフチフィン（ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）及びこれらの混合物を含んでなる群から選択される。アゾール化合物のケトコナゾール、エコナゾール及びエルビオールは、最も少なく、皮膚、特に頭皮の正常細菌叢に害を与えるので、最も好ましい。ケトコナゾール及びエルビオールは、ピリチオン塩と組み合わせて使用される場合に皮膚糸状寄生菌の真菌に対する相互相乗作用効果を生じるのて、特に好ましい（以下参照）。本発明の組成物中の抗真菌薬の有効量は、約０．１％から約２％（ｗ／ｗ）まで、好ましくは約０．５％から約１％（ｗ／ｗ）までの範囲にある。さらに説明されるように、この範囲の低い方の境界では、保存時に抗真菌性化合物の分解によりシャンプーがその効能を失わないことを保証するために特別な予防措置がとられなければならない可能性がある。示されたものより高い濃度は、疾患の治療をさらには改善せず、概して、有益であるより有害である。第二の有効成分であるピリチオンは、約０．０５％から約２％（ｗ／ｗ）まで、好ましくは約０．３％から約１％（ｗ／ｗ）までの量で存在することができる。当業者は、特定のピリチオン塩形態の性質が、％（ｗ／ｗ）として表される場合に量に影響を及ぼすことを容易に認識する。それ故、上記の量及びピリチオンの量に対する全ての以下の言及は、亜鉛ピリチオン［ＭＷ＝３１７．７］に対して表される。亜鉛ピリチオン及びナトリウムピリチオンが、好ましいピリチオン塩である。好ましくは、第一及び第二有効成分は、皮膚糸状寄生菌の真菌、特にふけ及び脂漏性皮膚炎に関係する種、すなわち、マレセジア（ピチロスポルム）オバレ（Ｍａｌｅｓｓｅｚｉａ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ）ｏｖａｌｅ）、マレセジアフルフル（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、並びに例えば、ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｓｉｓ、頭部白癬、癜風等に関係するエピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）のような他の種の生育阻止に対する相互相乗作用効果を生じる量で存在する。第一及び第二有効成分の量の比率は、該有効成分の性質及び標的種による。特に、第一及び第二有効成分（抗真菌薬：ピリチオン）間の重量：重量比は、約５：１から約１：５まで、特に約２：１から約１：２までの範囲であることができると考えられる。例えば、そしてすでに述べたように、ケトコナゾール及びエルビオールは、ピリチオン塩と組み合わせて使用される場合、特に、約２：１から約１：２までの範囲の重量比、特に約１：１の重量範囲のような同じような量で使用される場合に、皮膚糸状寄生菌の真菌、特にマレセジア（ピチロスポルム）オバレに対する相互に相乗効果を生じる。予期せず、これらの組み合わせは、病原性酵母のカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）に対する相互に相乗効果も生じる。本発明のシャンプーは、例えば、硫化セレン、ピロクトン（ｐｉｒｏｃｔｏｎｅ）またはシクロピロックスオラミンのような抗ふけ剤をさらに含んでなることができる。当該技術分野で既知のシャンプーベースを用いて本発明のシャンプーを都合よく調合することができ、当該技術分野で既知のシャンプー成分は、１種以上の界面活性剤、起泡剤、最終配合物に室温で４，０００ないし９，０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘性を与えるために十分な増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、及びシャンプーに約４から約１０までの範囲のｐＨを与えるために十分な酸または塩基またはバッファーを含んでなる。単一の成分が、２つ以上の機能、例えば、界面活性剤と起泡剤、または酸化防止剤とバッファーを有することができる。本発明のシャンプーにおける使用のために適した界面活性剤は、Ｃ_14-16オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ＴＥＡ、ラウレス硫酸ナトリウム、コカミドプロピルアミンオキシド、ラウリルアミンオキシド、ラウラミドＤＥＡ、コカミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルベタイン、ココジメチルスルホ−プロピルベタイン、ナトリウムココイルサルコシネート、オレアミドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナトリウム、コカミドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ココアンホカルボキシ（ｃｏｃｏａｍｐｈｏｃａｒｂｏｘｙ）−グリシネート、オレアミドＭＥＡスルホコハク酸二ナトリウム、アミングリシネート、アミンプロピオネート及びアミンスルタイン、並びにこれらの混合物を含んでなる群から選択することができる。好ましくは、２種以上の異なる界面活性剤の混合物、特にラウレス硫酸ナトリウム及びナトリウムココイルサルコシネート、またはラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラルリル硫酸ＴＥＡ及びコカミドプロピルベタインを本発明のシャンプーで用いることができる。本発明のシャンプーにおいて、界面活性剤の全量は、約３６％から約４５％（ｗ／ｗ）までの範囲であることができる。好ましくは、両性界面活性剤の重量は、界面活性剤の全量の重量で１５％未満である。上記の定義及び以下において、「ＭＥＡ」という用語は、式ＲＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨのモノ−エタノールアミド意味し、「ＤＥＡ」という用語は、式ＲＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ）₂のジ−エタノールアミドを意味し、「ＴＥＡ」は、トリエタノールアンモニウムを意味し；「ＭＩＰＡ」という用語は、式ＲＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₃のモノ−イソプロパノールアミドを意味し；式中、各ＲＣＯ基は、Ｃ_13-19アルキルカルボニルまたはＣ_13-19アルケニルカルボニル基のような脂肪酸残基である。本発明のシャンプーにおける使用のために適した起泡剤（起泡増進剤及び安定剤）は、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、オレアミドＭＥＡ、オレアミドＤＥＡ及びこれらの混合物を含んでなる脂肪酸モノ−及びジアルカノール−アミドの群から選択することができる。起泡剤は、約１から約１０％（ｗ／ｗ）まで、好ましくは約２から約６％（ｗ／ｗ）まで、特に約４ないし約５％（ｗ／ｗ）の範囲で存在することができる。これらの成分は、典型的に、配合物に対する増粘作用も有する。本発明のシャンプーにおける使用のために適した防腐剤は、皮膚科学的に受容しうる防腐剤、例えば、ＥＤＴＡ四ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、イミダゾリジニル尿素、フェノキシエタノール、クアテルニウム（ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）１５、クエン酸であり、好ましくは、互いに組み合わせたものである。ＥＤＴＡ四ナトリウム及びクエン酸は、キレート剤としても働く。ＵＳ−第５，４５６，８５１号に開示されたように、ケトコナゾールの濃度、または実際あらゆる他の抗真菌薬の濃度が、上記の範囲の低い方の境界である場合、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、アスコルビン酸及びＮ−アセチル−システィンからなる群から選択される酸化防止剤の注意深く制御された量の添加は、周囲温度で２年間の保存の間の性能を予示すると考えられる５０℃で１３週間の促進老化の間の分解に対して、シャンプー中に存在するケトコナゾールまたは他のアゾールを効果的に安定化する。有効な安定性は、保存中に約１０パーセント以下の有効成分の損失であると考えられる。最も効果的であると見いだされているＢＨＴまたはＢＨＡの割合は、約０．０１％から約１％（ｗ／ｗ）までの範囲内てある。促進老化期間を１３週より長く延ばす場合、ＢＨＴまたはＢＨＡのより大きい割合は、より効果的である傾向にあるが、ＢＨＴまたはＢＨＡ自体も分解を受けるので、この量より大きい割合は、１３週の促進老化期間に対してそれ程効果的にケトコナゾールを安定化しない。しかしながら、５０℃で１３週間の安定性試験は、室温で２年間の通常の貯蔵寿命の保管の間の製品安定性を予見するために全く十分であることが、政府の管理機関により、そして製薬及び化粧産業においてよく認識されている。安全性の理由のために（すなわち、皮膚感作の可能性を最小にするために）、できるかぎり少量のＢＨＴまたはＢＨＡを使用することが要求されることも同様に重要である。シャンプーの使用者は、シャンプーがわずかに粘性を有することを期待するので、シャンプーに室温で４，０００ないし９，０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘性を与える１種以上の増粘剤がしばしば配合物に含まれる。好適な増粘剤は、カーボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）^TM（商標）１３４２のような、カーボマーまたはポリカルボン酸であり、調製の最後に水酸化ナトリウムまたは塩化ナトリウムを添加することにより粘度が高められる。他の好適な増粘剤は、上記の起泡剤、好ましくはコカミドＭＥＡである。シャンプーは、ポリクアテルニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−７もしくは類似した陽イオン性第四級ポリマー、例えば、第四級シリコーンポリマーのようなコンディショナー；エチレングリコールジステアレート、エチレングリコールモノステアレート及びこれらの混合物からなる群から選択される１種以上の真珠箔（ｐｅａｒｌｉｚｉｎｇａｇｅｎｔｓ）；並びに／または１種以上の香料及び１種以上の着色料をさらに含んでなることができる。本発明のシャンプーのｐＨは、皮膚科学的に受容しうる酸、塩基及びバッファーを用いて都合よく定められる。ｐＨは、約４から約１０までの範囲であることができるが、好ましくは約６．５ないし約８、特に約６．９から約７．４までの範囲にある。いくつかのピリチオン塩及び第一有効成分のいくつかは、ほぼ中性のｐＨ（ｐＨ６ないし８）の場合、限られた可溶性を有する。これらの薬剤がシャンプー中に均質に分配されたままにするために、例えば、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＲＣ−５９１^TM(商標）（ナトリウムＣＭＣ及び微晶質セルロースの混合物）のような沈殿防止剤を添加してもよい。しかしながら、シャンプーベース成分のいくつかは、それら自体の際立った懸濁特性を有し、それ故、本発明のシャンプーに特定の沈殿防止剤を含むことは、全く任意である。シャンプーの成分は、通常の量、例えば、（ａ）３６％ないし４５％の界面活性剤、（ｂ）２％ないし６％の起泡剤、（ｃ）０．１％ないし２％の抗真菌薬、（ｄ）０．０５ないし２％のピリチオン塩、（ｅ）０．２％ないし１．３％の増粘剤、（ｆ）０．０１％ないし１％のＢＨＴまたはＢＨＡ、（ｇ）適切な貯蔵寿命を与えるように最終組成物の分解を遅らせるために十分な防腐剤、（ｈ）適切な範囲のｐＨを生じるための酸、塩基またはバッファー、及び（ｉ）１００％までの適当量の水（すなわち、１００％にするために十分な水）で用いられる。実施例以下に、本発明のシャンプーを調製するための一般的な方法が示される。前の記述及び以下の表に示される代表的な配合から各成分の好適な量を得ることができる。（粉末ポリマーを均一に分けたままに保ち、その粉末を減圧により水流中に取り出すことにより機能するクアドロ（Ｑｕａｄｒｏ）分散器（ｄｉｓｐｅｒｓｅｒ）を用いて調製したカーポポル１３４２の１．６４％ストック溶液及び脱イオン水を容器に詰め、約７０℃に加熱した。両方の界面活性剤、すなわち、ラウレス硫酸ナトリウム及びナトリウムココイルサルコシネート、続いて起泡剤のコカミドＭＥＡ及び真珠箔（エチレングリコールジステアレート）を添加し、完全に溶解するまで混合した。次に、ＢＨＴを添加し、この混合物を完全に溶解するまで撹拌した。この溶液をわずかに冷却させ、その時に抗真菌薬成分をよく撹拌しながら添加した。（抗真菌薬は、溶解を促進するために、ｐＨがわずかに酸性である間に添加される。）次に、この混合物にピリチオン塩を分散させ、均質に分散するまで撹拌した。混合物を約４０℃に冷却させ、その温度で、コンディショナー（ポリクアテルニウム−７）、防腐剤のクアテルニウム−１５及びＥＤＴＡ四ナトリウム、着色剤及び香料、並びに溶液の粘度を高めるためのＮａＣｌを添加した。ＮａＯＨの２５％水溶液で溶液のｐＨを６．９−７．４に調整し、脱イオン水を最終容量まで添加した。当業者に明らかである類似した方法を用いて、同じようなシャンプー配合物を調製することができる。通例、上記の方法は十分であるが、ケトコナゾールをシャンプーベースに溶解する段階の工程中に桃色がかった色が生じるという不都合な点があり、ｐＨが６．９−７．４に調整される場合、完成製品でこの色は消えるかまたは薄れる可能性があるが、完成製品が（高い温度での）圧力下で安定性試験を受けると、桃色が再び現れる。この問題を調べると、予期せず、温度ではなく、有効成分が溶解されるｐＨの範囲が重要であることが示され、わずかに酸性の条件でさえいくらかの色形成を引き起こしていると思われる。塩基性条件でのケトコナゾールの溶解速度は遅いけれども、６．９ないし７．３のｐＨの範囲でケトコナゾールを溶解することにより、色形成を防ぐことと十分に迅速な溶解速度の間の満足のいく妥協を得ることができる。改善された方法により得ることができるシャンプーは、いくつかの利点を有し、すなわち、もはや人工着色剤の添加を必要とせず、時間と共に色が変わらないので、向上した長期間の安定性を有し、そして初めて澄んだ白色の配合物を製造することができる。以下に、着色剤を用いずにシャンプーを調製するための２つの改善された方法が示される。実施例Ａ：白色−真珠光沢のケトコナゾール含有シャンプー（照合番号７８０− １３５）成分パーセント精製水５０．７２カーボポル１３４２ＮＦ０．６０ラウレス硫酸ナトリウム３０．００ナトリウムココイルサルコシネート１０．００コカミドＭＥＡ４．００エチレングリコールジステアレート１．２５水酸化ナトリウム０．２３ＢＨＴ０．１０ケトコナゾール１．００ＥＤＴＡ四ナトリウム０．５０芳香油０．３０クアテルニウム−１５０．０５ポリクアテルニウム−７１．００塩化ナトリウム０．２５１００．００白色−真珠光沢のケトコナゾール含有シャンプーの工程説明１．容器に精製水を入れる。ホモジナイザーを始動させる。プロペラ速度を１０ｒｐｍに設定する。０．６ｂａｒの内圧で混合を開始する。２．カーボポル１３４２を容器の底から詰める。内圧を０．３ｂａｒに調節する。１０ｒｐｍで２０分間混合を続ける。３．ラウレス硫酸ナトリウム及びナトリウムココイルサルコシネートを容器の底から詰める。６３℃ないし６７℃まで加熱を開始する。内圧を０．６ｂａｒに、そしてプロペラ速度を１０ｒｐｍに保つ。４．ホモジナィザーを停止する。容器を大気圧に戻し、温度が６３℃ないし６７ ℃に達するまで１０ｒｐｍで混合を続ける。５．６３℃ないし６７℃で、容器の圧力を０．６ｂａｒに調節する。ホモジナイザーを始動させ、１０ｒｐｍのプロペラ速度で混合を続ける。コカミドＭＥＡを添加する。６．温度を６３℃ないし６７℃に保つ。ホモジナイザーを停止し、溶解されていない粒子がもはやなくなるまで１０ｒｐｍで混合を続ける。７．内圧を０．５ｂａｒにする。エチレングリコールジステアレートを容器の底から添加する。温度を６３℃ないし６７℃に保つ。１０ｒｐｍのプロペラ速度で５分間混合を続ける。８．１０ｒｐｍのプロペラ速度及び０．６ｂａｒの内圧で混合を続ける。水酸化ナトリウムを添加することにより、７．０ないし７．３にｐＨを調整する。混合を５分間続ける。９．ホモジナイザーを始動させる。１０ｒｐｍのプロペラ速度及び０．６ｂａｒの内圧で混合を続ける。ＢＨＴ及びケトコナゾールを吸引により添加する。１０．温度を６３℃ないし６７℃に保つ。１０ｒｐｍのプロペラ速度及びホモジナイザーを１０００ｒｐｍで４０ないし６０分間混合を続ける。１５分間隔で試料を取り、ふるい及び顕微鏡により調べる。１１．ホモジナイザーを停止する。１０ｒｐｍのプロペラ速度で混合を続ける。４０℃ないし４５℃まで冷却を開始する。１２．４０℃ないし４５℃で、ＥＤＴＡ四ナトリウム、クアテルニウム−１５及び香料油をマンホールを通して添加する。１０ｒｐｍのプロペラのみで混合を続ける。冷却を続ける。１３．２５℃ないし３０℃で、ポリクアテルニウム−７をマンホールを通して添加する。１０ｒｐｍでプロペラで混合を続ける。１４．内圧を０．８ｂａｒにする。（必要な場合）塩酸を吸引で添加することにより適切なｐＨに調整する。１５．容器を大気圧にする。ホモジナイザーを停止し、１０ｒｐｍのプロペラで１０分間混合する。白色−真珠光沢のケトコナゾール含有シャンプーの安定性試験結果わずかに方法を変えて、３バッチを製造した。試料を安定性試験に供した。実施例Ｂ：清澄なケトコナゾール含有シャンプー（照合番号７８０−１１５）成分パーセント精製水４２．２２ラウレス硫酸ナトリウム４５．００ナトリウムココイルサルコシネート５．００コカミドＭＥＡ３．５０ＢＨＴ０．１０ケトコナゾール１．００ＥＤＴＡ四ナトリウム０．５０芳香油０．３０クアテルニウム−１５０．０５ポリクアテルニウム−７１．００塩酸（６Ｎ）０．３５塩化ナトリウム１．００１００．００清澄なケトコナゾール含有シャンプーの工程説明１．容器に精製水を入れる。プロペラ速度を１０ｒｐｍに設定する。０．６ｂａｒの内圧で混合を開始する。２．ラウレス硫酸ナトリウム及びナトリウムココイルサルコシネートを容器の底から詰める。６３℃ないし６７℃まで加熱を開始する。内圧を０．６ｂａｒに、そしてプロペラ速度を１０ｒｐｍに保つ。３．ホモジナイザーを停止する。容器を大気圧に戻し、温度が６３℃ないし６７ ℃に達するまで１０ｒｐｍで混合を続ける。４．６３℃ないし６７℃で、容器の圧力を０．６ｂａｒに調節する。ホモジナイザーを始動させ、１０ｒｐｍのプロペラ速度で混合を続ける。コカミドＭＥＡを添加する。５．温度を６３℃ないし６７℃に保つ。ホモジナイザーを停止し、溶解されていない粒子がもはやなくなるまで１０ｒｐｍで混合を続ける。６．ホモジナイザーを始動させる。１０ｒｐｍのプロペラ速度及び０．６ｂａｒの内圧で混合を続ける。ＢＨＴ及びケトコナゾールを吸引により添加する。７．温度を６３℃ないし６７℃に保つ。１０ｒｐｍのプロペラ速度及びホモジナイザーを１０００ｒｐｍで４０ないし６０分間混合を続ける。１５分間隔で試料を取り、ふるい及び顕微鏡により調べる。８．ホモジナイザーを停止する。１０ｒｐｍのプロペラ速度で混合を続ける。４０℃ないし４５℃まで冷却を開始する。９．４０℃ないし４５℃で、ＥＤＴＡ四ナトリウム、クアテルニウム−１５及び香料油をマンホールを通して添加する。１０ｒｐｍのプロペラのみで混合を続ける。冷却を続ける。１０．２５℃ないし３０℃で、ポリクアテルニウム−７をマンホールを通して添加する。１０ｒｐｍのプロペラで混合を続ける。１１．内圧を０．８ｂａｒにする。（必要な場合）塩酸を吸引で添加することにより適切なｐＨに調整する。１２．容器を大気圧にする。ホモジナイザーを停止し、１０ｒｐｍのプロペラで１０分間混合する。清澄な薄黄色のケトコナゾール含有シャンプーの安定性試験結果わずかに方法を変えて、２バッチを製造した。試料を安定性試験に供した。上記の一般的で改善された方法を用いて、以下の本発明のシャンプー配合物を製造することができ、そして以下の全ての量は重量による割合である。本発明の配合物は、ふけ、脂漏性皮膚炎のような疾患の治療、乾癬の制御、頭皮の油状物または皮脂生産の減少、並びに類似した疾患及び不快感に有用である。これらの配合物は、一定の間隔、特に毎週少なくとも１回から毎日約１回までで、冒された体の部分に局所的に施用される。好ましくは、これらは、治療の開始時にはより頻繁に、例えば、週に４から７回まで、そして望ましい効果が得られ、再発が防がれる場合、後の段階ではより低い頻度（例えば、週に１または２回）で用いられる。実施例１：通常の毛髪のためのシャンプー配合物成分（ａ）（ｂ）ラウレス硫酸ナトリウム３０３０ナトリウムココイルサルコシネート１０１０コカミドＭＥＡ４４ケトコナゾールＵＳＰ０．５１ピリチオン塩０．５１グリコールジステアレート１．２５１．２５ポリクアテルニウム−７１１カーボポル^TM１３４２０．６０．６ＥＤＴＡ四ナトリウム０．５０．５芳香油０．５０．５塩化ナトリウム０．３０．３水酸化ナトリウム２５％０．９２０．９ブチル化ヒドロキシトルエン０．１０．１クアテルニウム−１５０．０５０．０５着色剤０．００１０．００１脱イオン水を適当量１００１００まで実施例２：油性の毛髪のためのシャンプー配合物成分（ａ）（ｂ）（ｃ）ラウレス硫酸ナトリウム 33.33 33.33 33.33 ナトリウムココイルサルコシネート 11 11 11 コカミドＭＥＡ 4 4 4 ケトコナゾールＵＳＰ 0.5 0.75 1.2 ピリチオン塩 0.5 0.25 0.8 グリコールジステアレート 1.25 1.25 1.25 ポリクアテルニウム−７ 0.6 0.6 0.6 カーボポル^TM１３４２ 0.75 0.75 0.75 ＥＤＴＡ四ナトリウム 0.5 0.5 0.5 芳香油 0.5 0.5 0.5 塩化ナトリウム 0.3 0.3 0.3 水酸化ナトリウム２５％ 1.18 1.243 1.18 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1 0.1 0.1 クアテルニウム−１５ 0.05 0.05 0.05 着色剤 0.0053 0.0053 0.0053 脱イオン水を適当量 100 100 100まで実施例３：乾燥したまたは傷んだ毛髪のためのシャンプー配合物成分（ａ）（ｂ）（ｃ）ラウレス硫酸ナトリウム 30 30 30 ナトリウムココイルサルコシネート 10 10 10 コカミドＭＥＡ 4 4 4 ケトコナゾールＵＳＰ 0.75 0.33 1 ピリチオン塩 0.25 0.67 1 グリコールジステアレート 1.25 1.25 1.25 ポリクアテルニウム−７ 5 5 5 カーボポル^TM１３４２ 0.5 0.5 0.5 ＥＤＴＡ四ナトリウム 0.5 0.5 0.5 芳香油 0.5 0.5 0.5 塩化ナトリウム 0.4 0.4 0.3 水酸化ナトリウム２５％ 0.7333 0.733 1.19 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1 0.1 0.1 クアテルニウム−１５ 0.05 0.05 0.05 着色剤 0.0018 0.0018 0.0018 脱イオン水を適当量 100 100 100まで上の実施例１−３に示された全ての配合物において、水酸化ナトリウムの割合は、６．９ないし７．４の好ましいｐＨレベルに達するためにわずかに変わってもよく、そして塩（ＮａＣｌ）の割合は、適切な粘度に達するために変わってもよい。改善された方法に従って調製され、そして着色剤が省かれている配合物は、黄色がかった白色の真珠光沢の外観を有する。実施例４：亜鉛ピリチオン及びケトコナゾールの組み合わせ（照合番号８２２− ０７６）成分パーセント精製水４４．３０ラウレス硫酸ナトリウム１５．００ラウリル硫酸ナトリウム１０．００ラウリル硫酸ＴＥＡ１２．００亜鉛オマジン（Ｏｍａｄｉｎｅ）（４８％）２．１０ケトコナゾール１．００メチルパラベン０．２０プロピルパラベン０．０５コカミドＭＥＡ５．００エチレングリコールジステアレート１．２５ポリクアテルニウム−７３．００イミダゾリジニル尿素０．５０コカミドプロピルベタイン５．００クエン酸０．３５香料０．２５１００．００実施例５：亜鉛ピリチオン及びエルビオールの組み合わせ（照合番号８２２−０７５）成分パーセント精製水４４．３０ラウレス硫酸ナトリウム１５．００ラウリル硫酸ナトリウム１０．００ラウリル硫酸ＴＥＡ１２．００亜鉛オマジン（４８％）２．１０エルビオール１．００メチルパラベン０．２０プロピルパラベン０．０５コカミドＭＥＡ５．００エチレングリコールジステアレート１．２５ポリクアテルニウム−７３．００イミダゾリジニル尿素０．５０コカミドプロピルベタイン５．００クエン酸０．３５香料０．２５１００．００上の実施例４及び５に示された配合物において、クエン酸の割合は、６．９ないし７．４の好ましいｐＨレベルに達するためにわずかに変わってもよい。これらの配合物は、改善された方法に従って調製され、白色−真珠光沢の外観を有する。実施例６：ピチロスポルムオバレ及びカンジダアルビカンスに対するシャンプーのＭＩＣ実施例４及び５のシャンプー、有効成分を欠いたシャンプーベース、並びに２種の有効成分のうちの１種だけを各々含有している２つのシャンプーベースを、ピチロスポルムオバレＡＴＣＣ番号４２１３２、４４３３７、４４３４０、４４３４２及び４４３４３の５株並びにカンジダアルビカンスＨ２９の１株に対するそれらのインビトロ活性に関して調べた。これらのシャンプーを、培養培地中０．１ないし４０％のシャンプー濃度が得られるように、Ｔｗｅｅｎ８０（２ｍｌ／ｌ）及びグリセリルモノステアレート（２．５ｇ／ｌ）を添加した培養培地の診断感受性試験（ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＳｅｎｓｉｔｉｖｙＴｅｓｔ）寒天（ＤＳＴ；Ｏｘｏｉｄ、ＵＫ）中に直接希釈した。従って、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値はシャンプー全体に対してであり、有効成分のみにではない。ＭＩＣは、生育の完全な阻止が見られたシャンプーの最小濃度である。微生物を１０⁷細胞／ｍｌ（ピチロスポルムオバレ）及び１０⁶細胞／ｍｌ（カンジダアルビカンス）の濃度で寒天培地に添加した。プレートを３７℃でインキュベートし、１、２及び３日後に読み取った。全てのシャンプーを二重に試験した。１％ケトコナゾール及び１％亜鉛ピリチオン（ＺＰＴ）を含有する実施例４のシャンプー１％ケトコナゾール＋１％ＺＰＴを含有するベースは、１％ケトコナゾールを含むベースまたは１％ＺＰＴを含むベースより５倍効果的であり、相乗作用効果を示している。１％エルビオール及び１％亜鉛ピリチオン（ＺＰＴ）を含有する実施例５のシャンプー１％エルビオール＋１％ＺＰＴを含有するベースは、１％エルビオールを含むベースまたは１％ＺＰＴを含むベースより１０倍効果的であり、相乗効果を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・コンシユーマー・カンパニーズ・インコーポレーテツドアメリカ合衆国ニユージヤージイ州08558 ―9418スキルマン・グランドビユーロード (72)発明者オツズ，フランク・クリストフアーベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (72)発明者デ・ドンカー，ピエト・アール・ジーベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (72)発明者ホ，キエアメリカ合衆国カリフオルニア州90045ロサンゼルス・アーバービタエ5800・ニユートロジーナ・コーポレーシヨン (72)発明者フエルナンデス，カンデラリオ・エイアメリカ合衆国カリフオルニア州90045ロサンゼルス・アーバービタエ5800・ニユートロジーナ・コーポレーシヨン (72)発明者コーウエンベルグ，ジエラール・フラン・マリア・ジヤンアメリカ合衆国ニユージヤージイ州08558 ―9418スキルマン・グランドビユーロード・ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・コンシユーマー・カンパニーズ・インコーポレーテツド

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ−１）第一有効成分として１種以上の真菌エルゴステロール生合成阻害抗真菌薬、（ａ−２）第二有効成分としてピリチオン塩、及び（ｂ）担体として当該技術分野で既知の体または毛髪洗浄製品成分を含んでなる体または毛髪洗浄組成物。２．真菌エルゴステロール生合成阻害抗真菌薬が、ケトコナゾール、エコナゾール、エルビオール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールもしくはこれらの混合物を含んでなる群から選択されるアゾールであるか、またはテルビナフィン、ナフチフィンもしくはこれらの混合物を含んでなる群から選択されるアリルアミンである、請求の範囲１の組成物。３．ピリチオン塩が、亜鉛ピリチオンまたはナトリウムピリチオンである、請求の範囲２の組成物。４．第一及び第二有効成分が、皮膚糸状寄生菌の真菌の生育阻止に対する相互相乗作用効果を生じる量で存在する、請求の範囲１、２または３の組成物。５．第一有効成分が約０．１％から約２％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存在し、そして第二有効成分が約０．０５％から約２％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存在し、後者の量が亜鉛ピリチオンの重量として表される、前述の請求の範囲のいずれかの組成物。６．シャンプーとして調合される前述の請求の範囲のいずれかの組成物。７．当該技術分野で既知のシャンプー成分が、１種以上の界面活性剤、起泡剤、最終配合物に室温で４，０００ないし９，０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を与えるために十分な増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、及びシャンプーに約４から約１０までの範囲のｐＨを与えるために十分な酸または塩基またはバッファーを含んでなる、請求の範囲６のシャンプー。８．Ｃ_14-16オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、コカミドプロピルアミンオキシド、ラウリルアミンオキシド、ラウラミドＤＥＡ、コカミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルベタイン、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ナトリウムココイルサルコシネート、オレアミドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナトリウム、コカミドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ココアンホカルボキシ−グリシネート、オレアミドＭＥＡスルホコハク酸二ナトリウム、アミングリシネート、アミンプロピオネート及びアミンスルタイン、並びにこれらの混合物を含んでなる群から選択される１種以上の界面活性剤を含んでなる、請求の範囲７のシャンプー。９．起泡剤が、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、オレアミドＭＥＡ、オレアミドＤＥＡ及びこれらの混合物からなる脂肪酸モノ−及びジ−アルカノールアミドの群から選択される、請求の範囲７のシャンプー。１０．酸化防止剤が、約０．０１ないし約１％（ｗ／ｗ）の量で用いられるブチル化ヒドロキシトルエンまたはブチル化ヒドロキシアニソールである、請求の範囲７のシャンプー。１１．コンディショナーをさらに含んでなる請求の範囲７のシャンプー。１２．エチレングリコールジステアレート、エチレングリコールモノステアレート及びこれらの混合物からなる群から選択される１種以上の真珠箔をさらに含んでなる、請求の範囲７のシャンプー。１３．１種以上の香料及び１種以上の着色剤をさらに含んでなる、請求の範囲７のシャンプー。１４．（ａ）増粘剤及び脱イオン水の溶液を加熱し、（ｂ）（ａ）の溶液と界面活性剤、起泡剤及び場合によっては真珠箔を混合し、（ｃ）（ｂ）の溶液とＢＨＴを混合し、（ｄ）（ｃ）の溶液と抗真菌薬を混合し、（ｅ）（ｄ）の混合物にピリチオン塩を分散させ、（ｆ）（ｅ）の懸濁液をいくぶん冷却させ、これと防腐剤、必要な粘度まで増粘するための塩化ナトリウム、並びに場合によってはコンディショナー、香料及び着色剤を混合し、（ｇ）４ないし１０の範囲のｐＨを生じるように、（ｆ）の溶液に酸、塩基またはバッファーを添加し、（ｈ）（ｇ）の溶液に脱イオン水を１００％まで添加する工程を含んでなる前述の請求の範囲のいずれかに定義されるようなシャンプー配合物の製造方法。