JP2000504706A - 抗真菌薬及び硫黄化合物を含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、第一有効成分として一種以上の真菌エルゴステロール生合成阻害抗真菌薬、及び第二有効成分としてピリチオン塩を含んでなる、体及び毛髪洗浄製品、特にシャンプーのような組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌薬及び硫黄化合物を含有する組成物 本発明は、第一有効成分として一種以上の真菌エルゴステロール生合成阻害抗 真菌薬、第二有効成分としてピリチオン塩、及び担体として当該技術分野で既知 の体または毛髪洗浄製品成分を含んでなる、体及び毛髪洗浄製品、特にシャンプ ーのような組成物に関する。発明の背景 知られている薬用シャンプーは、例えば、ケトコナゾールシャンプーであり、 ２％配合物で市場に出され、そして局所的施用後に脂漏性皮膚炎に有益な効果を 示す。ケトコナゾールは、乾癬及び脂漏性皮膚炎の局所的治療に有用であること がＲｏｓｅｎｂｅｒｇ等によりＵＳ−第４，５６９，９３５号で開示された。起 泡性及びコンディショニングにより優れた化粧的特質を示し、そして分解に対し て許容できる程度に安定であり、それ故、２％未満の有効成分を含むように配合 することができるケトコナゾールシャンプーが、ＵＳ−第５，４５６，８５１号 に開示されている。抗真菌性作用に加えて皮脂調節作用を有するエルビオールシ ャンプーが、ＷＯ−第９３／１８７４３号から知られている。いくつかの抗ふけ 配合物は、有効薬剤としてコールタール、硫化セレンまたはピリチオン塩、例え ば、亜鉛もしくはナトリウムピリチオンを含有する。ＷＯ−第９６／２９０４５ 号は、頭皮の脂漏性皮膚炎の治療のためのそのような細胞毒性薬剤及び抗真菌剤 の組み合わせを一般的に開示しており、具体的に開示されているものは、１．８ ％コールタールを含んでなる特定できない組成物及び２％ケトコナゾールを含ん でなる特定できない溶液の組み合わせた使用である。ＷＯ−第９６／２９９８３ 号は、重量で 約４から約１２％までの陰イオン性界面活性剤、該陰イオン性界面活性剤の１重 量部当たり少なくとも約０．７５重量部のレベルの両性界面活性剤、及び１１種 の記載された治療剤の１種以上を含んでなる穏やかに作用する水性洗浄剤組成物 を開示している。さらに別の抗ふけシャンプーは、口に入れたり、または皮膚の 広い範囲に施用した場合に有毒である硫化セレンを含有する。 抗ふけ剤を含んでなる先行類似技術のシャンプーは、効能と耐性の間の最適の バランスをとるように考案されており、薬用シャンプーの有効成分の濃度は、で きるだけ多数の使用者が効果的に治療され、そして不都合な作用を受ける者がで きるだけ少数であるようなものである。それにもかかわらず、治療に反応しない か、またはさらに悪いことには、特定の薬用シャンプーでの治療に耐性がないか のいずれかの理由で、先行類似技術のシャンプーを用いることから利益を得ない かなり多数の患者がいる。 特定の薬用シャンプーに反応しない患者の数は、かない高い可能性がある（ケ トコナゾール ３０％まで；硫化セレン ４０％まで）。その結果、新規なシャン プーを用いる患者の数のより大きい割合に対して有効な抗ふけ治療を提供するそ のような新規なシャンプー、すなわち、先行類似技術のシャンプーより非反応者 が少ない新規なシャンプーに対する切実な要望がある。 一方、ふけまたは脂漏性皮膚炎を患っている患者、並びに薬用シャンプーを認 可する政府は、そのようなシャンプーが満たすべきであるますます厳しい規準を 適用している。これらの規準の中で最も重要なものは、治療により状態がさらに 悪化しないこと、副作用の可能な限り低い発生 率、刺激、かゆみ及び鱗屑付着（結合した及び結合していない鱗屑付着の両方） のような症状がないことのさらなる増加；向上した化粧的許容性、特に、優れた 洗浄特性、においまたは悪臭がないこと、衣類に染みをつけたりまたはこれを汚 すことがないこと、そして全体的な調整（乾湿結合特性（ｗｅｔ ａｎｄ ｄｒ ｙ ｃｏｍｂｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ））である。ふけ及び脂漏性皮膚炎 は、しばしば、多量のまたは過剰な油状物または皮脂の生産を伴い、これらに対 する有益な効果を有する組成物は、明らかに、ふけの治療にさらなる進歩を与え る。 これまでは、上記の必要とされるものを得るために、大部分の作業が、シャン プーベースを再配合することに関係している。しかしながら、薬用シャンプーの 耐性／許容性を増すことに対する必要性が依然としてあり、すなわち、新規なシ ャンプーを用いる患者のより大きい割合がさらに良好な耐性であるそのような新 規なシャンプーが所望されている。発明の説明 本発明は、第一有効成分として一種以上の真菌エルゴステロール生合成阻害抗 真菌薬、第二有効成分としてピリチオン塩、及び担体として当該技術分野で既知 の体及び毛髪洗浄製品成分を含んでなる、本質的にこれらからなる、またはこれ らからなる、体及び毛髪洗浄製品、特にシャンプーのような組成物に関する。以 下の説明において、本発明は、実施例としてシャンプーを用いて具体的に示され るが、他の体及び毛髪洗浄製品において本発明の組み合わせを都合よく利用する ことができることは、当業者にとって明らかである。 異なって作用する２種の抗ふけ剤の組み合わせは、これらの有効成分のいずれ かのみを含有する先行類似技術のシャンプーに対して２つの明 確な利点を有する。第一に、ふけまたは脂漏性皮膚炎を患っている患者の増加し た割合が、本発明のシャンプーに反応する。第二に、いくつかの組み合わせは相 乗的に作用し、その結果、異なる型の薬剤の片方または両方の濃度を下げること ができ、従って、耐性を増す。次に、各種類の成分を説明する。 真菌エルゴステロール生合成阻害抗真菌薬は、好ましくは、アゾール、アリル アミンまたはこれらの混合物である。好ましいアゾールは、ケトコナゾール、エ コナゾール、エルビオール、ミコナゾール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎ ａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）及びこれらの混合物 を含んでなる群から選択される。好ましいアリルアミンは、テルビナフィン（ｔ ｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、ナフチフィン（ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）及びこれらの混 合物を含んでなる群から選択される。アゾール化合物のケトコナゾール、エコナ ゾール及びエルビオールは、最も少なく、皮膚、特に頭皮の正常細菌叢に害を与 えるので、最も好ましい。ケトコナゾール及びエルビオールは、ピリチオン塩と 組み合わせて使用される場合に皮膚糸状寄生菌の真菌に対する相互相乗作用効果 を生じるのて、特に好ましい（以下参照）。本発明の組成物中の抗真菌薬の有効 量は、約０．１％から約２％（ｗ／ｗ）まで、好ましくは約０．５％から約１％ （ｗ／ｗ）までの範囲にある。さらに説明されるように、この範囲の低い方の境 界では、保存時に抗真菌性化合物の分解によりシャンプーがその効能を失わない ことを保証するために特別な予防措置がとられなければならない可能性がある。 示されたものより高い濃度は、疾患の治療をさらには改善せず、概して、有益で あるより有害である。 第二の有効成分であるピリチオンは、約０．０５％から約２％（ｗ／ｗ）まで 、好ましくは約０．３％から約１％（ｗ／ｗ）までの量で存在することができる 。当業者は、特定のピリチオン塩形態の性質が、％（ｗ／ｗ）として表される場 合に量に影響を及ぼすことを容易に認識する。それ故、上記の量及びピリチオン の量に対する全ての以下の言及は、亜鉛ピリチオン［ＭＷ＝３１７．７］に対し て表される。亜鉛ピリチオン及びナトリウムピリチオンが、好ましいピリチオン 塩である。 好ましくは、第一及び第二有効成分は、皮膚糸状寄生菌の真菌、特にふけ及び 脂漏性皮膚炎に関係する種、すなわち、マレセジア（ピチロスポルム）オバレ（Ｍａｌｅｓｓｅｚｉａ （Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ）ｏｖａｌｅ）、マレセジア フルフル （Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）、並びに例えば、ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｓｉｓ、 頭部白癬、癜風等に関係するエピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏ ｎ ）、ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、トリコフィトン（Ｔｒｉｃ ｈｏｐｈｙｔｏｎ ）のような他の種の生育阻止に対する相互相乗作用効果を生じ る量で存在する。第一及び第二有効成分の量の比率は、該有効成分の性質及び標 的種による。特に、第一及び第二有効成分（抗真菌薬：ピリチオン）間の重量： 重量比は、約５：１から約１：５まで、特に約２：１から約１：２までの範囲で あることができると考えられる。例えば、そしてすでに述べたように、ケトコナ ゾール及びエルビオールは、ピリチオン塩と組み合わせて使用される場合、特に 、約２：１から約１：２までの範囲の重量比、特に約１：１の重量範囲のような 同じような量で使用される場合に、皮膚糸状寄生菌の真菌、特にマレセジア（ピ チロスポルム ）オバレに対する相互に相乗効果を生じる。予期せず、これらの組 み合わせは、 病原性酵母のカンジダ アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）に 対する相互に相乗効果も生じる。 本発明のシャンプーは、例えば、硫化セレン、ピロクトン（ｐｉｒｏｃｔｏｎ ｅ）またはシクロピロックスオラミンのような抗ふけ剤をさらに含んでなること ができる。 当該技術分野で既知のシャンプーベースを用いて本発明のシャンプーを都合よ く調合することができ、当該技術分野で既知のシャンプー成分は、１種以上の界 面活性剤、起泡剤、最終配合物に室温で４，０００ないし９，０００ｍＰａ．ｓ の範囲の粘性を与えるために十分な増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、及びシャンプ ーに約４から約１０までの範囲のｐＨを与えるために十分な酸または塩基または バッファーを含んでなる。単一の成分が、２つ以上の機能、例えば、界面活性剤 と起泡剤、または酸化防止剤とバッファーを有することができる。 本発明のシャンプーにおける使用のために適した界面活性剤は、Ｃ_14-16オレ フィンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ＴＥＡ、 ラウレス硫酸ナトリウム、コカミドプロピルアミンオキシド、ラウリルアミンオ キシド、ラウラミドＤＥＡ、コカミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルベタ イン、ココジメチルスルホ−プロピルベタイン、ナトリウムココイルサルコシネ ート、オレアミドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナトリウム、コカミドＭＩＰＡスル ホコハク酸二ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ココアンホカ ルボキシ（ｃｏｃｏａｍｐｈｏｃａｒｂｏｘｙ）−グリシネート、オレアミドＭ ＥＡスルホコハク酸二ナトリウム、アミングリシネート、アミンプロピオネート 及びアミンスルタイン、並びにこれらの混合物を含んでなる群 から選択することができる。好ましくは、２種以上の異なる界面活性剤の混合物 、特にラウレス硫酸ナトリウム及びナトリウムココイルサルコシネート、または ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラルリル硫酸ＴＥＡ及びコ カミドプロピルベタインを本発明のシャンプーで用いることができる。本発明の シャンプーにおいて、界面活性剤の全量は、約３６％から約４５％（ｗ／ｗ）ま での範囲であることができる。好ましくは、両性界面活性剤の重量は、界面活性 剤の全量の重量で１５％未満である。 上記の定義及び以下において、「ＭＥＡ」という用語は、式ＲＣＯ−ＮＨ−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−ＯＨのモノ−エタノールアミド意味し、「ＤＥＡ」という用語は、式 ＲＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ）₂のジ−エタノールアミドを意味し、「ＴＥＡ 」は、トリエタノールアンモニウムを意味し；「ＭＩＰＡ」という用語は、式Ｒ ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₃のモノ−イソプロパノールアミドを意味し ；式中、各ＲＣＯ基は、Ｃ_13-19アルキルカルボニルまたはＣ_13-19アルケニルカ ルボニル基のような脂肪酸残基である。 本発明のシャンプーにおける使用のために適した起泡剤（起泡増進剤及び安定 剤）は、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、オレアミドＭＥＡ、オレアミドＤＥ Ａ及びこれらの混合物を含んでなる脂肪酸モノ−及びジアルカノール−アミドの 群から選択することができる。起泡剤は、約１から約１０％（ｗ／ｗ）まで、好 ましくは約２から約６％（ｗ／ｗ）まで、特に約４ないし約５％（ｗ／ｗ）の範 囲で存在することができる。これらの成分は、典型的に、配合物に対する増粘作 用も有する。 本発明のシャンプーにおける使用のために適した防腐剤は、皮膚科学 的に受容しうる防腐剤、例えば、ＥＤＴＡ四ナトリウム、メチルパラベン、プロ ピルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、イミダゾリジニル尿素、フェ ノキシエタノール、クアテルニウム（ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）１５、クエン酸で あり、好ましくは、互いに組み合わせたものである。ＥＤＴＡ四ナトリウム及び クエン酸は、キレート剤としても働く。 ＵＳ−第５，４５６，８５１号に開示されたように、ケトコナゾールの濃度、 または実際あらゆる他の抗真菌薬の濃度が、上記の範囲の低い方の境界である場 合、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソー ル（「ＢＨＡ」）、アスコルビン酸及びＮ−アセチル−システィンからなる群か ら選択される酸化防止剤の注意深く制御された量の添加は、周囲温度で２年間の 保存の間の性能を予示すると考えられる５０℃で１３週間の促進老化の間の分解 に対して、シャンプー中に存在するケトコナゾールまたは他のアゾールを効果的 に安定化する。有効な安定性は、保存中に約１０パーセント以下の有効成分の損 失であると考えられる。最も効果的であると見いだされているＢＨＴまたはＢＨ Ａの割合は、約０．０１％から約１％（ｗ／ｗ）までの範囲内てある。促進老化 期間を１３週より長く延ばす場合、ＢＨＴまたはＢＨＡのより大きい割合は、よ り効果的である傾向にあるが、ＢＨＴまたはＢＨＡ自体も分解を受けるので、こ の量より大きい割合は、１３週の促進老化期間に対してそれ程効果的にケトコナ ゾールを安定化しない。しかしながら、５０℃で１３週間の安定性試験は、室温 で２年間の通常の貯蔵寿命の保管の間の製品安定性を予見するために全く十分で あることが、政府の管理機関により、そして製薬及び化粧産業においてよく認識 されている。安全性の理由のために（すなわち、皮膚感作の可能性を最小にする ために）、できるかぎり少量のＢＨＴまたはＢＨＡを使用することが要求される ことも同様に重要である。 シャンプーの使用者は、シャンプーがわずかに粘性を有することを期待するの で、シャンプーに室温で４，０００ないし９，０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘性を 与える１種以上の増粘剤がしばしば配合物に含まれる。好適な増粘剤は、カーボ ポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）^TM（商標）１３４２のような、カーボマーまたはポリ カルボン酸であり、調製の最後に水酸化ナトリウムまたは塩化ナトリウムを添加 することにより粘度が高められる。他の好適な増粘剤は、上記の起泡剤、好まし くはコカミドＭＥＡである。 シャンプーは、ポリクアテルニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−７も しくは類似した陽イオン性第四級ポリマー、例えば、第四級シリコーンポリマー のようなコンディショナー；エチレングリコールジステアレート、エチレングリ コールモノステアレート及びこれらの混合物からなる群から選択される１種以上 の真珠箔（ｐｅａｒｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；並びに／または１種以上の 香料及び１種以上の着色料をさらに含んでなることができる。 本発明のシャンプーのｐＨは、皮膚科学的に受容しうる酸、塩基及びバッファ ーを用いて都合よく定められる。ｐＨは、約４から約１０までの範囲であること ができるが、好ましくは約６．５ないし約８、特に約６．９から約７．４までの 範囲にある。 いくつかのピリチオン塩及び第一有効成分のいくつかは、ほぼ中性のｐＨ（ｐ Ｈ６ないし８）の場合、限られた可溶性を有する。これらの薬 剤がシャンプー中に均質に分配されたままにするために、例えば、アビセル（Ａ ｖｉｃｅｌ）ＲＣ−５９１^TM(商標）（ナトリウムＣＭＣ及び微晶質セルロース の混合物）のような沈殿防止剤を添加してもよい。しかしながら、シャンプーベ ース成分のいくつかは、それら自体の際立った懸濁特性を有し、それ故、本発明 のシャンプーに特定の沈殿防止剤を含むことは、全く任意である。 シャンプーの成分は、通常の量、例えば、 （ａ）３６％ないし４５％の界面活性剤、 （ｂ）２％ないし６％の起泡剤、 （ｃ）０．１％ないし２％の抗真菌薬、 （ｄ）０．０５ないし２％のピリチオン塩、 （ｅ）０．２％ないし１．３％の増粘剤、 （ｆ）０．０１％ないし１％のＢＨＴまたはＢＨＡ、 （ｇ）適切な貯蔵寿命を与えるように最終組成物の分解を遅らせるために十分な 防腐剤、 （ｈ）適切な範囲のｐＨを生じるための酸、塩基またはバッファー、及び （ｉ）１００％までの適当量の水（すなわち、１００％にするために十分な水） で用いられる。実施例 以下に、本発明のシャンプーを調製するための一般的な方法が示される。前の 記述及び以下の表に示される代表的な配合から各成分の好適な量を得ることがで きる。 （粉末ポリマーを均一に分けたままに保ち、その粉末を減圧により水流中に取 り出すことにより機能するクアドロ（Ｑｕａｄｒｏ）分散器（ｄｉｓｐｅｒｓｅ ｒ）を用いて調製したカーポポル１３４２の１．６４％ストック溶液及び脱イオ ン水を容器に詰め、約７０℃に加熱した。両方の界面活性剤、すなわち、ラウレ ス硫酸ナトリウム及びナトリウムココイルサルコシネート、続いて起泡剤のコカ ミドＭＥＡ及び真珠箔（エチレングリコールジステアレート）を添加し、完全に 溶解するまで混合した。次に、ＢＨＴを添加し、この混合物を完全に溶解するま で撹拌した。この溶液をわずかに冷却させ、その時に抗真菌薬成分をよく撹拌し ながら添加した。（抗真菌薬は、溶解を促進するために、ｐＨがわずかに酸性で ある間に添加される。）次に、この混合物にピリチオン塩を分散させ、均質に分 散するまで撹拌した。混合物を約４０℃に冷却させ、その温度で、コンディショ ナー（ポリクアテルニウム−７）、防腐剤のクアテルニウム−１５及びＥＤＴＡ 四ナトリウム、着色剤及び香料、並びに溶液の粘度を高めるためのＮａＣｌを添 加した。ＮａＯＨの２５％水溶液で溶液のｐＨを６．９−７．４に調整し、脱イ オン水を最終容量まで添加した。当業者に明らかである類似した方法を用いて、 同じようなシャンプー配合物を調製することができる。 通例、上記の方法は十分であるが、ケトコナゾールをシャンプーベースに溶解 する段階の工程中に桃色がかった色が生じるという不都合な点があり、ｐＨが６ ．９−７．４に調整される場合、完成製品でこの色は消えるかまたは薄れる可能 性があるが、完成製品が（高い温度での）圧力下で安定性試験を受けると、桃色 が再び現れる。この問題を調べると、予期せず、温度ではなく、有効成分が溶解 されるｐＨの範囲が重要であ ることが示され、わずかに酸性の条件でさえいくらかの色形成を引き起こしてい ると思われる。塩基性条件でのケトコナゾールの溶解速度は遅いけれども、６． ９ないし７．３のｐＨの範囲でケトコナゾールを溶解することにより、色形成を 防ぐことと十分に迅速な溶解速度の間の満足のいく妥協を得ることができる。改 善された方法により得ることができるシャンプーは、いくつかの利点を有し、す なわち、もはや人工着色剤の添加を必要とせず、時間と共に色が変わらないので 、向上した長期間の安定性を有し、そして初めて澄んだ白色の配合物を製造する ことができる。 以下に、着色剤を用いずにシャンプーを調製するための２つの改善された方法 が示される。実施例Ａ ：白色−真珠光沢のケトコナゾール含有シャンプー（照合番号７８０− １３５） 成 分 パーセント 精製水 ５０．７２ カーボポル１３４２ ＮＦ ０．６０ ラウレス硫酸ナトリウム ３０．００ ナトリウムココイルサルコシネート １０．００ コカミドＭＥＡ ４．００ エチレングリコールジステアレート １．２５ 水酸化ナトリウム ０．２３ ＢＨＴ ０．１０ ケトコナゾール １．００ ＥＤＴＡ四ナトリウム ０．５０ 芳香油 ０．３０ クアテルニウム−１５ ０．０５ ポリクアテルニウム−７ １．００ 塩化ナトリウム ０．２５ １００．００ 白色−真珠光沢のケトコナゾール含有シャンプーの工程説明 １．容器に精製水を入れる。ホモジナイザーを始動させる。プロペラ速度を１０ ｒｐｍに設定する。０．６ｂａｒの内圧で混合を開始する。 ２．カーボポル１３４２を容器の底から詰める。内圧を０．３ｂａｒに調節する 。１０ｒｐｍで２０分間混合を続ける。 ３．ラウレス硫酸ナトリウム及びナトリウムココイルサルコシネートを容器の底 から詰める。６３℃ないし６７℃まで加熱を開始する。内圧を０．６ｂａｒに、 そしてプロペラ速度を１０ｒｐｍに保つ。 ４．ホモジナィザーを停止する。容器を大気圧に戻し、温度が６３℃ないし６７ ℃に達するまで１０ｒｐｍで混合を続ける。 ５．６３℃ないし６７℃で、容器の圧力を０．６ｂａｒに調節する。ホモジナイ ザーを始動させ、１０ｒｐｍのプロペラ速度で混合を続ける。コカミドＭＥＡを 添加する。 ６．温度を６３℃ないし６７℃に保つ。ホモジナイザーを停止し、溶解されてい ない粒子がもはやなくなるまで１０ｒｐｍで混合を続ける。 ７．内圧を０．５ｂａｒにする。エチレングリコールジステアレートを容器の底 から添加する。温度を６３℃ないし６７℃に保つ。１０ｒｐｍのプロペラ速度で ５分間混合を続ける。 ８．１０ｒｐｍのプロペラ速度及び０．６ｂａｒの内圧で混合を続ける。 水酸化ナトリウムを添加することにより、７．０ないし７．３にｐＨを調整する 。混合を５分間続ける。 ９．ホモジナイザーを始動させる。１０ｒｐｍのプロペラ速度及び０．６ｂａｒ の内圧で混合を続ける。ＢＨＴ及びケトコナゾールを吸引により添加する。 １０．温度を６３℃ないし６７℃に保つ。１０ｒｐｍのプロペラ速度及びホモジ ナイザーを１０００ｒｐｍで４０ないし６０分間混合を続ける。１５分間隔で試 料を取り、ふるい及び顕微鏡により調べる。 １１．ホモジナイザーを停止する。１０ｒｐｍのプロペラ速度で混合を続ける。 ４０℃ないし４５℃まで冷却を開始する。 １２．４０℃ないし４５℃で、ＥＤＴＡ四ナトリウム、クアテルニウム−１５及 び香料油をマンホールを通して添加する。１０ｒｐｍのプロペラのみで混合を続 ける。冷却を続ける。 １３．２５℃ないし３０℃で、ポリクアテルニウム−７をマンホールを通して添 加する。１０ｒｐｍでプロペラで混合を続ける。 １４．内圧を０．８ｂａｒにする。（必要な場合）塩酸を吸引で添加することに より適切なｐＨに調整する。 １５．容器を大気圧にする。ホモジナイザーを停止し、１０ｒｐｍのプロペラで １０分間混合する。 白色−真珠光沢のケトコナゾール含有シャンプーの安定性試験結果 わずかに方法を変えて、３バッチを製造した。試料を安定性試験に供した。 実施例Ｂ：清澄なケトコナゾール含有シャンプー（照合番号７８０−１１５）成 分 パーセント 精製水 ４２．２２ ラウレス硫酸ナトリウム ４５．００ ナトリウムココイルサルコシネート ５．００ コカミドＭＥＡ ３．５０ ＢＨＴ ０．１０ ケトコナゾール １．００ ＥＤＴＡ四ナトリウム ０．５０ 芳香油 ０．３０ クアテルニウム−１５ ０．０５ ポリクアテルニウム−７ １．００ 塩酸（６Ｎ） ０．３５ 塩化ナトリウム １．００ １００．００ 清澄なケトコナゾール含有シャンプーの工程説明 １．容器に精製水を入れる。プロペラ速度を１０ｒｐｍに設定する。０．６ｂａ ｒの内圧で混合を開始する。 ２．ラウレス硫酸ナトリウム及びナトリウムココイルサルコシネートを容器の底 から詰める。６３℃ないし６７℃まで加熱を開始する。内圧を０．６ｂａｒに、 そしてプロペラ速度を１０ｒｐｍに保つ。 ３．ホモジナイザーを停止する。容器を大気圧に戻し、温度が６３℃ないし６７ ℃に達するまで１０ｒｐｍで混合を続ける。 ４．６３℃ないし６７℃で、容器の圧力を０．６ｂａｒに調節する。ホモジナイ ザーを始動させ、１０ｒｐｍのプロペラ速度で混合を続ける。 コカミドＭＥＡを添加する。 ５．温度を６３℃ないし６７℃に保つ。ホモジナイザーを停止し、溶解されてい ない粒子がもはやなくなるまで１０ｒｐｍで混合を続ける。 ６．ホモジナイザーを始動させる。１０ｒｐｍのプロペラ速度及び０．６ｂａｒ の内圧で混合を続ける。ＢＨＴ及びケトコナゾールを吸引により添加する。 ７．温度を６３℃ないし６７℃に保つ。１０ｒｐｍのプロペラ速度及びホモジナ イザーを１０００ｒｐｍで４０ないし６０分間混合を続ける。１５分間隔で試料 を取り、ふるい及び顕微鏡により調べる。 ８．ホモジナイザーを停止する。１０ｒｐｍのプロペラ速度で混合を続ける。４ ０℃ないし４５℃まで冷却を開始する。 ９．４０℃ないし４５℃で、ＥＤＴＡ四ナトリウム、クアテルニウム−１５及び 香料油をマンホールを通して添加する。１０ｒｐｍのプロペラのみで混合を続け る。冷却を続ける。 １０．２５℃ないし３０℃で、ポリクアテルニウム−７をマンホールを通して添 加する。１０ｒｐｍのプロペラで混合を続ける。 １１．内圧を０．８ｂａｒにする。（必要な場合）塩酸を吸引で添加することに より適切なｐＨに調整する。 １２．容器を大気圧にする。ホモジナイザーを停止し、１０ｒｐｍのプロペラで １０分間混合する。 清澄な薄黄色のケトコナゾール含有シャンプーの安定性試験結果 わずかに方法を変えて、２バッチを製造した。試料を安定性試験に供した。 上記の一般的で改善された方法を用いて、以下の本発明のシャンプー配合物を 製造することができ、そして以下の全ての量は重量による割合である。 本発明の配合物は、ふけ、脂漏性皮膚炎のような疾患の治療、乾癬の制御、頭 皮の油状物または皮脂生産の減少、並びに類似した疾患及び不快感に有用である 。これらの配合物は、一定の間隔、特に毎週少なくとも１回から毎日約１回まで で、冒された体の部分に局所的に施用される。好ましくは、これらは、治療の開 始時にはより頻繁に、例えば、週に４から７回まで、そして望ましい効果が得ら れ、再発が防がれる場合、後の段階ではより低い頻度（例えば、週に１または２ 回）で用いられる。実施例１：通常の毛髪のためのシャンプー配合物 成 分 （ａ） （ｂ） ラウレス硫酸ナトリウム ３０ ３０ ナトリウムココイルサルコシネート １０ １０ コカミドＭＥＡ ４ ４ ケトコナゾールＵＳＰ ０．５ １ ピリチオン塩 ０．５ １ グリコールジステアレート １．２５ １．２５ ポリクアテルニウム−７ １ １ カーボポル^TM１３４２ ０．６ ０．６ ＥＤＴＡ四ナトリウム ０．５ ０．５ 芳香油 ０．５ ０．５ 塩化ナトリウム ０．３ ０．３ 水酸化ナトリウム２５％ ０．９２ ０．９ ブチル化ヒドロキシトルエン ０．１ ０．１ クアテルニウム−１５ ０．０５ ０．０５ 着色剤 ０．００１ ０．００１ 脱イオン水を適当量 １００ １００まで実施例２：油性の毛髪のためのシャンプー配合物 成 分 （ａ） （ｂ） （ｃ） ラウレス硫酸ナトリウム 33.33 33.33 33.33 ナトリウムココイルサルコシネート 11 11 11 コカミドＭＥＡ 4 4 4 ケトコナゾールＵＳＰ 0.5 0.75 1.2 ピリチオン塩 0.5 0.25 0.8 グリコールジステアレート 1.25 1.25 1.25 ポリクアテルニウム−７ 0.6 0.6 0.6 カーボポル^TM１３４２ 0.75 0.75 0.75 ＥＤＴＡ四ナトリウム 0.5 0.5 0.5 芳香油 0.5 0.5 0.5 塩化ナトリウム 0.3 0.3 0.3 水酸化ナトリウム２５％ 1.18 1.243 1.18 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1 0.1 0.1 クアテルニウム−１５ 0.05 0.05 0.05 着色剤 0.0053 0.0053 0.0053 脱イオン水を適当量 100 100 100まで実施例３：乾燥したまたは傷んだ毛髪のためのシャンプー配合物 成 分 （ａ） （ｂ） （ｃ） ラウレス硫酸ナトリウム 30 30 30 ナトリウムココイルサルコシネート 10 10 10 コカミドＭＥＡ 4 4 4 ケトコナゾールＵＳＰ 0.75 0.33 1 ピリチオン塩 0.25 0.67 1 グリコールジステアレート 1.25 1.25 1.25 ポリクアテルニウム−７ 5 5 5 カーボポル^TM１３４２ 0.5 0.5 0.5 ＥＤＴＡ四ナトリウム 0.5 0.5 0.5 芳香油 0.5 0.5 0.5 塩化ナトリウム 0.4 0.4 0.3 水酸化ナトリウム２５％ 0.7333 0.733 1.19 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1 0.1 0.1 クアテルニウム−１５ 0.05 0.05 0.05 着色剤 0.0018 0.0018 0.0018 脱イオン水を適当量 100 100 100まで 上の実施例１−３に示された全ての配合物において、水酸化ナトリウ ムの割合は、６．９ないし７．４の好ましいｐＨレベルに達するためにわずかに 変わってもよく、そして塩（ＮａＣｌ）の割合は、適切な粘度に達するために変 わってもよい。改善された方法に従って調製され、そして着色剤が省かれている 配合物は、黄色がかった白色の真珠光沢の外観を有する。実施例４：亜鉛ピリチオン及びケトコナゾールの組み合わせ（照合番号８２２− ０７６） 成 分 パーセント 精製水 ４４．３０ ラウレス硫酸ナトリウム １５．００ ラウリル硫酸ナトリウム １０．００ ラウリル硫酸ＴＥＡ １２．００ 亜鉛オマジン（Ｏｍａｄｉｎｅ）（４８％） ２．１０ ケトコナゾール １．００ メチルパラベン ０．２０ プロピルパラベン ０．０５ コカミドＭＥＡ ５．００ エチレングリコールジステアレート １．２５ ポリクアテルニウム−７ ３．００ イミダゾリジニル尿素 ０．５０ コカミドプロピルベタイン ５．００ クエン酸 ０．３５ 香料 ０．２５ １００．００実施例５：亜鉛ピリチオン及びエルビオールの組み合わせ（照合番号８２２−０ ７５） 成 分 パーセント 精製水 ４４．３０ ラウレス硫酸ナトリウム １５．００ ラウリル硫酸ナトリウム １０．００ ラウリル硫酸ＴＥＡ １２．００ 亜鉛オマジン（４８％） ２．１０ エルビオール １．００ メチルパラベン ０．２０ プロピルパラベン ０．０５ コカミドＭＥＡ ５．００ エチレングリコールジステアレート １．２５ ポリクアテルニウム−７ ３．００ イミダゾリジニル尿素 ０．５０ コカミドプロピルベタイン ５．００ クエン酸 ０．３５ 香料 ０．２５ １００．００ 上の実施例４及び５に示された配合物において、クエン酸の割合は、６．９な いし７．４の好ましいｐＨレベルに達するためにわずかに変わってもよい。これ らの配合物は、改善された方法に従って調製され、白色−真珠光沢の外観を有す る。実施例６ ：ピチロスポルム オバレ及びカンジダ アルビカンスに対する シャンプーのＭＩＣ 実施例４及び５のシャンプー、有効成分を欠いたシャンプーベース、並びに２ 種の有効成分のうちの１種だけを各々含有している２つのシャンプーベースを、ピチロスポルム オバレ ＡＴＣＣ番号４２１３２、４４３３７、４４３４０、４ ４３４２及び４４３４３の５株並びにカンジダ アルビカンスＨ２９の１株に対 するそれらのインビトロ活性に関して調べた。これらのシャンプーを、培養培地 中０．１ないし４０％のシャンプー濃度が得られるように、Ｔｗｅｅｎ ８０（ ２ｍｌ／ｌ）及びグリセリルモノステアレート（２．５ｇ／ｌ）を添加した培養 培地の診断感受性試験（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｙ Ｔｅｓｔ ）寒天（ＤＳＴ；Ｏｘｏｉｄ、ＵＫ）中に直接希釈した。従って、最小発育阻止 濃度（ＭＩＣ）値はシャンプー全体に対してであり、有効成分のみにではない。 ＭＩＣは、生育の完全な阻止が見られたシャンプーの最小濃度である。微生物を １０⁷細胞／ｍｌ（ピチロスポルム オバレ）及び１０⁶細胞／ｍｌ（カンジダ ア ルビカンス ）の濃度で寒天培地に添加した。プレートを３７℃でインキュベート し、１、２及び３日後に読み取った。全てのシャンプーを二重に試験した。 １％ケトコナゾール及び１％亜鉛ピリチオン（ＺＰＴ）を含有する実施例４のシ ャンプー １％ケトコナゾール＋１％ＺＰＴを含有するベースは、１％ケトコナゾールを 含むベースまたは１％ＺＰＴを含むベースより５倍効果的であり、相乗作用効果 を示している。 １％エルビオール及び１％亜鉛ピリチオン（ＺＰＴ）を含有する実施例５のシャ ンプー １％エルビオール＋１％ＺＰＴを含有するベースは、１％エルビオールを含む ベースまたは１％ＺＰＴを含むベースより１０倍効果的であり、相乗効果を示し ている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人 ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・コンシ ユーマー・カンパニーズ・インコーポレー テツド アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08558 ―9418スキルマン・グランドビユーロード (72)発明者 オツズ，フランク・クリストフアー ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 デ・ドンカー，ピエト・アール・ジー ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ホ，キエ アメリカ合衆国カリフオルニア州90045ロ サンゼルス・アーバービタエ5800・ニユー トロジーナ・コーポレーシヨン (72)発明者 フエルナンデス，カンデラリオ・エイ アメリカ合衆国カリフオルニア州90045ロ サンゼルス・アーバービタエ5800・ニユー トロジーナ・コーポレーシヨン (72)発明者 コーウエンベルグ，ジエラール・フラン・ マリア・ジヤン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08558 ―9418スキルマン・グランドビユーロー ド・ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・コ ンシユーマー・カンパニーズ・インコーポ レーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ−１）第一有効成分として１種以上の真菌エルゴステロール 生合成阻害抗真菌薬、 （ａ−２）第二有効成分としてピリチオン塩、及び （ｂ） 担体として当該技術分野で既知の体または毛髪洗浄製 品成分 を含んでなる体または毛髪洗浄組成物。 ２．真菌エルゴステロール生合成阻害抗真菌薬が、ケトコナゾール、エコナゾ ール、エルビオール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールもしく はこれらの混合物を含んでなる群から選択されるアゾールであるか、またはテル ビナフィン、ナフチフィンもしくはこれらの混合物を含んでなる群から選択され るアリルアミンである、請求の範囲１の組成物。 ３．ピリチオン塩が、亜鉛ピリチオンまたはナトリウムピリチオンである、請 求の範囲２の組成物。 ４．第一及び第二有効成分が、皮膚糸状寄生菌の真菌の生育阻止に対する相互 相乗作用効果を生じる量で存在する、請求の範囲１、２または３の組成物。 ５．第一有効成分が約０．１％から約２％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存在し 、そして第二有効成分が約０．０５％から約２％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存 在し、後者の量が亜鉛ピリチオンの重量として表される、前述の請求の範囲のい ずれかの組成物。 ６．シャンプーとして調合される前述の請求の範囲のいずれかの組成物。 ７．当該技術分野で既知のシャンプー成分が、１種以上の界面活性剤、起泡剤 、最終配合物に室温で４，０００ないし９，０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を与 えるために十分な増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、及びシャンプーに約４から約１ ０までの範囲のｐＨを与えるために十分な酸または塩基またはバッファーを含ん でなる、請求の範囲６のシャンプー。 ８．Ｃ_14-16オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウ レス硫酸ナトリウム、コカミドプロピルアミンオキシド、ラウリルアミンオキシ ド、ラウラミドＤＥＡ、コカミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルベタイン 、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ナトリウムココイルサルコシネート、 オレアミドＭＩＰＡスルホコハク酸二ナトリウム、コカミドＭＩＰＡスルホコハ ク酸二ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ココアンホカルボキ シ−グリシネート、オレアミドＭＥＡスルホコハク酸二ナトリウム、アミングリ シネート、アミンプロピオネート及びアミンスルタイン、並びにこれらの混合物 を含んでなる群から選択される１種以上の界面活性剤を含んでなる、請求の範囲 ７のシャンプー。 ９．起泡剤が、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、オレアミドＭＥＡ、オレアミ ドＤＥＡ及びこれらの混合物からなる脂肪酸モノ−及びジ−アルカノールアミド の群から選択される、請求の範囲７のシャンプー。 １０．酸化防止剤が、約０．０１ないし約１％（ｗ／ｗ）の量で用いられるブチ ル化ヒドロキシトルエンまたはブチル化ヒドロキシアニソールである、請求の範 囲７のシャンプー。 １１．コンディショナーをさらに含んでなる請求の範囲７のシャンプー。 １２．エチレングリコールジステアレート、エチレングリコールモノス テアレート及びこれらの混合物からなる群から選択される１種以上の真珠箔をさ らに含んでなる、請求の範囲７のシャンプー。 １３．１種以上の香料及び１種以上の着色剤をさらに含んでなる、請求の範囲７ のシャンプー。 １４．（ａ）増粘剤及び脱イオン水の溶液を加熱し、 （ｂ）（ａ）の溶液と界面活性剤、起泡剤及び場合によっては真 珠箔を混合し、 （ｃ）（ｂ）の溶液とＢＨＴを混合し、 （ｄ）（ｃ）の溶液と抗真菌薬を混合し、 （ｅ）（ｄ）の混合物にピリチオン塩を分散させ、 （ｆ）（ｅ）の懸濁液をいくぶん冷却させ、これと防腐剤、必要 な粘度まで増粘するための塩化ナトリウム、並びに場合に よってはコンディショナー、香料及び着色剤を混合し、 （ｇ）４ないし１０の範囲のｐＨを生じるように、（ｆ）の溶液 に酸、塩基またはバッファーを添加し、 （ｈ）（ｇ）の溶液に脱イオン水を１００％まで添加する 工程を含んでなる前述の請求の範囲のいずれかに定義されるようなシャンプー配 合物の製造方法。