JPH05507917A - 禿頭症の処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 禿頭症の処置方法 発明の背景 頭皮（ｓｃａｌｐ）の上の健康な、濃い均一の毛髪成長は、一般的に人体の重要 な美的外観だと考えられている。毛髪の喪失又は毛髪の質の何らかの不完全性は 、しばしば人の肉体的外観の非常に望ましくない特徴になってしまう。

大多数の男性が、遺伝的にその毛髪をだんだん失ってゆく傾向にあるという事実 、及び現行の処置様式は非常に稀に、少数の人が効果的にその処置に応答すると いう知識は、毛髪の喪失を逆転、阻止又は減退させ、髪質を改善することにおけ る問題の広がりと大きさ、及び更なる効果的治療の必要性を説明する以上の何も のでもない。

発明の要約 今回、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）が禿頭症（ａｌｏｐｅｃｉ ａ）において経験される如き毛髪の喪失を効果的に逆転、阻止又は減退させるこ とができ、更にケトコナゾールは髪質に有益な効果を有することが見出された。

発明の詳細な説明 本発明は禿頭症を患らっている人を処置する方法に関し、該処置は当該人に禿頭 症を逆転、阻止又は減退させるのに有効な量のカテコナゾール又はその薬学的に 許容されつる酸付加塩を投与することからなる。更に本発明は劣った髪質の人を 処置する方法に関し、それは髪質を改善するのに有効な量のケトコナゾール又は その薬学的に許容されうる酸付加塩を当該人に投与することからなる。

上記のケトコナゾ−ルは化合物（±）シス−１−アセチル−４−［４［［２−（ ２，４−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）− １，３−ジオキソラン−１−イル］メトキソ］フェニル］ピペラジンの一般客で あり、それは式 ％式％ 本発明の方法で用いられる化合物ケトコナゾールは、既知の抗カビ剤であり、そ の製造方法並びに薬学的特性はＵＳ−４，３３５，１２５に記載されている。

化合物ケトコナゾールはそのまま又は薬学的に許容されつる酸付加塩の形態で用 いることができ、後者は塩基形態のものを適当な酸で処理することにより簡便に 得ることができる。適当な酸には、例えば塩化水素又は臭化水素酸の如きハロゲ ン化水素酸：硫酸；リン酸等の如き無機酸：又は例えば酢酸、プロパン酸、ヒド ロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキップロパン酸、エタンニ酸、 ブロバンニ酸、ブタンニ酸、（Ｚ）〜２−ブテンニ酸、（Ｅ）−２−ブテンニ酸 、２−ヒドロキシブタン二酸、２．３−ジヒドロキシブタンニ酸、２−ヒドロキ シ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスル ファミンｍ　２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸な どの有機酸が含まれる。ここで用いられる酸付加塩の形態とは、化合物ケトコナ ゾール及びその酸付加塩が形成することができる溶媒和物をも包含する。このよ うな溶媒和物の例としては、例えば水和物、アルコレートなどである。

ここで用いられる禿頭症という語は、人の頭皮から、並びにあごからの毛髪の喪 失を包含してなるものである。より詳細には、禿頭症という語は、典型的には頭 皮の前端から出発し、しだいに頭頂に広がり、究極的にはこめかみと後頭部を覆 う、まばらな周辺帯状毛髪のみが残るところの、頭皮からの前進的、拡散的、対 称的毛髪の喪失により特徴づけられる、雄性遺伝子性（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉ ｃ）禿頭症又は男性型禿頭症（禿頭）に関する。

禿頭症は現在では全く処置することが難しい状態であるので、ケトコナゾールが 禿頭症を患っている人の処置に、特に早期雄性遺伝子性禿頭症（ｅａｒｌｙ　ａ ｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ　ａｌｏｐｅｃｉａ）の人に効果的に用いつるというこ の発見は、驚くべきことである。この点で、“効果的に“という用語はケトコナ ゾールを用いた処置が髪喪失の逆転、阻止又は減退及び髪質の改善、特に髪の口 径（ｃａｌｉｂｒｅ）を測定することにより評価することができる髪の厚さの改 善、をもたらすことを意味する。早期雄性遺伝子性禿頭症という語は、ハミルト ンスケール（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　５ｃａｌｅ）で型■、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又は Ｖに分類される男性型禿頭を意味する。

ここで用いうる髪質という語は、毛髪の強度、厚さ、密度、均−性及び感受性の 如き、毛髪の望ましい物理的特性に関係している。より劣った強度は、例えば割 裂又は破壊により、自ら明らかになるであろう。毛１厚さは最も一般的にはその 直径又は口径で表現される。密度は単位面積当りの毛髪の数を定義するものであ り、−力均一性は頭の接近した領域における上記密度の一定の又は漸進的変化に 関するものである。毛髪の感受性は髪の触覚の存在に関する。

本発明の方法で用いられる化合物ケトコナゾール及びその酸付加塩は、最も好ま しくは頭やあごの患部に適当な組成、特に薬剤の局所投与のために通常用いられ る組成又は化粧品組成の形態で適用される。上記組成は、好ましくは０．１〜５ ％濃度（重量／容量）の、活性成分ケトコナゾール及び皮膚科的に許容される担 体を含有し、そして例えば水性又は油性媒体中の溶液又は懸濁液の如き液体形態 ；又はクリーム、水性ゲル１、ゲル、ペースト、軟膏、膏薬（ｓａｌｖｅｓ）　 、チンキ剤等の如き半液状調製剤の如き、広範の形態を取ることができる。

他のこのような組成物は、化粧水、バック、洗滌剤、スキンミルク又はミルク状 洗滌剤の如き化粧品型及びシャンプーの調製剤である。上記調製剤は活性成分ケ トコナゾールの他に、かかる調製剤に通常用いられる成分を含有する。かかる成 分の具体例は、油、脂肪、ワックス、界面活性剤、保湿剤、透過促進剤、濃厚化 剤、指貫吸収剤、抗酸化剤、粘度安定化剤、キレート化剤、緩衝剤、防腐剤、香 料、染料、低級アルカノール、等である。もし所望ならば、例えば抗炎症剤、抗 菌剤、抗カビ剤、滅菌剤、ビタミン、日光遮へい剤、抗生物質又は抗フケ剤の如 き更なる活性成分を該組成物に混入することができる。本発明の方法において用 いるための興味ある組成物は、代表的には０．２〜２．５％、特に２％のケトコ ナゾールを含有する洗滌剤及びシャンプーである。

上記の洗滌剤は新規であり、本発明の方法において用いるために特に開発された 。典型的にはかかる洗滌剤は０．２〜２．５％、特に約２％（Ｗ／　ｖ　）の活 性成分ケトコナゾール：２０〜４０％、特に２０−３０％、更に特に約２５％（ Ｗ／　Ｖ　）の量のプロピレンカーボネート；　２５−５５％、特に２５−３５ ％、更に特に約２８％（ｗ／ｖ）の量のエタノール：任意に、上に定義されそし て類似の組成物に通常採用される他の成分を含有して成り、洗滌剤の残余の成分 は水である。

前記調製剤の特別な例はサイクロデキストリン又はその誘導体を含有してなるも のである。上記サイクロデキストリン又はその誘導体とは当該技術分野で公知の 、局所的に許容される非置換及び置換サイクロデキストリン類、特にα−１β− 又はγ−サイクロデキストリン類及びエーテル、ポリエーテル、混合エーテルの 如きその誘導体のことである。

上記サイクロデキストリン系調製剤を製造するには、ケトコナゾールをサイクロ デキストリン水溶液に、好ましくは激しく撹拌しながら添加し、そして残りの成 分を添加する。最終的な組成物においては、サイクロデキストリンの量は約２− ４０％、特に約２．５−２５％、更に特に約５−２０％である。

本発明の方法において用いるための他の特別な組成物は、活性成分ケトコナゾー ルがリポソーム含有組成物中で調製されているものである。

例えば、ホスファチジルコリン類、エタノールアミン類、セリン類、スフィンゴ ミエリン類、カルシオリピン類、プラスマロゲン類、ホスファチジン酸、セレビ オサイド、等を用いて形成される、下等な（多層の）リポソーム類又はユニラメ ラ（ｕｎｉｌａｓ＋ｅｌｌａｒ）リポソーム類、等の如き異なる種類のリポソー ム類を用いることができる。リポソーム類の粘度は、キサンタンゴム、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合 物の如き濃厚化剤の１又はそれ以上を添加して増加させることができる。水性成 分は、電解質、緩衝剤及び、防腐剤の如き他の成分との混合物であってもよい水 から成ることができる。好ましい電解質は塩化カルシウム、塩化ナトリウム及び 塩化カリウムである。有機成分は、エタノール、グリセロール、プロピレングリ コールの如き溶媒、ポリエチレングリコール及び、レシチン、ホスファチジルコ リン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジ ルイソシトール、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、等 の如き適切なホスフオリピッドから成ることができる。リポソームの特性を選択 的に改変するために添加することができる他の親油性添加剤は、例えばステアリ ルアミン、ホスファチジン酸、トコフェロール、コレステロール、ラノリン、等 である。

軟膏、クリーム、洗滌液、スキンミルク、等を製造するためには、典型的には０ ．１〜１０％、特に０．１〜５％、更に特に０．２〜２．５％の、酸付加形態で あってもよい活性成分ケトコナゾールを、皮膚−及び−髪が許容する担体と緊密 な混合物状に合体させる。高品質の組成物を簡単に製造するためには、活性成分 ケトコナゾールの微分割粒子、好ましくは微細化粒子を、及び任意に他の固体成 分を、用いる。軟膏又はクリーム中では、担体は例えば１〜２０％、特に５〜１ ５％の湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、０．１〜１０％、特に０．５〜５％の濃 厚化剤及び水から構成され、或いは上記担体は７０〜９９％、特に２０〜９５％ の界面活性剤、及び０〜２０％、特に２．５〜１５％の脂肪；又は８０〜９９． ９％特に９０〜９９％の濃厚化剤；又は５〜１５％の界面活性剤、２〜１５％の 湿潤剤、０〜８０％の油、非常に少量（く２％）の防腐剤、着色剤及び／又は香 料、及び水から構成されていてもよい。洗滌剤においては、担体は例えば２〜１ ０％の低級アルコール、０．１〜１０％特に０．５〜１％の界面活性剤、１〜２ ０％、特に３〜７％の湿潤剤、０〜５％の緩衝剤、水及び少量（く２％）の防腐 剤、染料及び／又は香料から構成される。

スキンミルクにおいては、担体は典型的には１０〜５０％の油、１〜１０％の界 面活性剤、５０〜８０％の水及び０〜３％の防腐剤及び／又は香料から構成され る。他の活性成分を０．００５％〜０．５％、特に０゜０１％〜０．１％の投与 範囲で配合してもよい。上記調製剤において、全％表示は重量／重量％を表わす 。上記調製剤中で引用された湿潤剤、界面活性剤、油、他の活性成分、等は薬品 又は化粧品技術分野で用いられるこのような成分のいかなるものであってもよい 。更に、上記組成物において１又はそれ以上の成分が組成物の主要部をなす場合 、他の成分は明らかにそれらの記載された最高濃度で存在しえないし、それ故組 成物の残余部分をなすであろう。

上記組成物の多くにおいて、ケトコナゾールの微細化形態、即ち１０ミクロン以 下の平均粒径を有する材料を用いるのが、高い表面積が溶解を助けるであろうか ら、有利である。

前記液状調合剤は局所投与に適した投与分配器具のいかなるものにも有利に包装 できる。特に本調合剤、及び特に上記した新規洗滌剤は、例えば窒素又は二酸化 炭素の如き噴出剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）としての不活性圧縮ガスを用いて、 或いはポンプスプレーを用いて、エアロゾルとして適用することができる。

本発明による使用に適した器具は、上記定義の洗滌剤及び噴出剤としての二酸化 炭素を含有してなる噴霧器又はスプレーからなる。

更に本発明の別の側面においては、禿頭症を逆転し、阻止し、又は減退させるた め、又は髪質の改善のための薬品を製造するための上記定義の化合物ケトコナゾ ールの利用が提供される。

ケトコナゾール含有組成物は、必要により一定の間隔で、又は簡便に例えば各洗 浄時又はその後に、処置されるべき領域に局所的に適用される。処置の期間は、 処置されるべき状態の性質、程度及び重篤度、並びに組成物の頻度によるであろ う。通常皮膚や髪に薬を投与する場合に適用される代表的注意以外の特別な注意 は何ら必要ない。

［実施例］ Ａ９組成物実施例 ［実施例１］ケトコナゾ一ル２％クリームケトコナゾール　２ｈｇ プロピレングリコール　２０ｈｇ ステアリルアルコール　７５ｍｇ セチルアルコール（ｓｅｔｙｌ　ａｌｃｏｈｏｌ）　２ｈｇソルビタンモノステ アレート　２ｈｇ ポリソルベー）６０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０）　１５ｍｇミリスチン酸イ ソプロピル　１０１１ｇ無水亜硫酸ナトリウム　２ｍｇ　’ ポリソルベート８０　ｌｌ１ｇ 精製水　ｑ、　ｓ、　ａｄ　１ｇ ステアリルアルコール、セチルアルコール、ソルビタンモノステアレート及びミ リスチン酸イソプロピルを二重壁ジャケット付槽内に仕込み、その混合物が完全 にとけるまで加熱する。この混合物を、別途製造された温度７０〜７５℃の、純 水、プロピレングリコール及びポリソルベートロ０の混合物に、液体用ホモジナ イザーを用いながら添加する。得られたエマルジョンを引きつづき撹拌しながら ２５℃以下に冷えるにまかせる。次にケトコナゾール、ポリソルベート８０及び 精製水の溶液並びに精製水中の無水亜流酸ナトリウム溶液を、このエマルジョン に連続的に撹拌しながら添加する。クリームを均質化し、そして適当なチューブ に充填する。

［実施例２］２％局所ゲル ケトコナゾール　２０５ｇ ヒドロキシプロピルβ−サイクロデキストリン　２０ｈｇプロピレングリコール 　５０ｍｇ エチルアルコール９５％（ｖ／ｖ）　５０１ｇカラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅ ｎａｎ）ＰＪ　１０１１ｇ塩酸　ｑ、　ｓ、　（溶液まで） 水酸化ナトリウムｑ、　ｓ、　ａｄ　ｐＨ６，０精製水　ｑ、ｓ、ａｄ　１ｇ 製造方法 精製水中のヒドロキシプロピルβ−サイクロデキストリンの溶液に、撹拌しなが らケトコナゾールを添加する。塩酸を完全に溶液になるまで添加し、そしてｐＨ ６，０迄水酸化ナトリウムを添加する。この溶液をプロピレングリコール中のカ ラギーナンＰＪ懸濁液に撹拌しながら添加する。ゆっくり撹拌しながら、混合物 を５０℃に加熱し、約３５℃迄放冷し、そこでエチルアルコールを添加する。精 製水の残りを添加し、混合物を均質化するまで混合する。

［実施例３］２％局所クリーム ケトコナゾール　２ｈｇ ヒドロキシプロピルβ−サイクロデキストリン　２００ｍｇ鉱物油　１００ｍｇ ステアリルアルコール　２０ｍｇ セチルアルコール　２０ａ＋ｇ グルセロールモノステアレー）　２０ｍｇグリセロール　５ｈｇ ソルベートロ０　１５ａ＋ｇ ポリソルベート６０　３５ｍｇ 塩酸　ｑ、　ｓ、　（溶液まで） 水酸化ナトリウム　ｑ、　ｓ、　ａｄ　ｐＨ６，０精製水　ｑ、ｓ、ａｄ１ｇ 製造方法 精製水中のヒドロキシプロピルβ−サイクロデキストリン溶液に、ケトコナゾー ルを撹拌しながら添加する。塩酸を完全に溶液にまるまで添加し、次いで水酸化 ナトｌＪ’７ムをｐＨ’ｅ、ｏになるまで添加する。撹拌しながら、グリセロー ルとポリソルベート６０を添加し、混合物を７０℃に加熱する。得られた混合物 を、ゆっくり撹拌しながら温度７０℃の鉱物油、ステアリルアルコール、セチル アルコール、モノステアリン酸ステアリル及びソルベートロ０の混合物に添加す る。２５℃以下に冷却した後、残余の精製水を添加し、混合物を均質化するまで 混合する。

［実施例４］２％リポソーム調合剤 ケトコナゾール微粉　２ｇ ホスファチジルコリン　２０ｇ コレステロール　５ｇ エチルアルコール　１０ｇ メチルパラベン（ｍｏｔｈｙｌ　ｐａｒａｂｅｎ）　０．２ｇプロピルパラベン 　０．０２ｇ エテチン酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｅｄｅｔａｔｅ）　０．１５ｇ塩 化ナトリウム　０．３ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１．５ｇ精製水　ａｄ　１００ｇ 製造方法 ケトコナゾール微粉、ホスファチジルコリン、コレステロール及びエチルアルコ ールの混合物を完全に溶液化するまで５５−６０℃で撹拌加熱し、そして精製水 中のメチルパラベン、プロピルパラベン、ニブチン酸二ナトリウム及び塩化ナト リウムの溶液に均質化しながら添加する。

精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加し、そして膨張が完結す るまで混合をつづける。

［実施例５］２％リポソーム調合剤 ケトコナゾール微粉　２ｇ ホスファチジルコリン　１０ｇ コレステロール　１ｇ エチルアルコール　７．５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１．５ｇ水酸化ナトリウム（ＩＮ）　ａ ｄ　ｐＨ５，０精製水　ａｄ　１００ｇ エチルアルコール中のホスファチジルコリンとコレステロールの混合物を、完全 に溶液になるまで４０℃で撹拌・加熱する。ケトコナゾール微粉を、４０℃に加 熱しながら撹拌することにより精製水中に溶解させる。１０分間均質化しながら 、該アルコール溶液を該水溶液中にゆっくり添化する。膨張が完結するまで混合 しながら、精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加する。得られ た溶液をＩＮ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ５，０に調整し、残りの精製水で稀 釈する。

［実施例６１２％頭皮洗滌剤 ケトコナゾール微粉　２０１ｇ プロピレンカーボネート　２４１．４閣ｇエチルアルコール　２８２．　ｂｇ 精製水　ｑ、ｓ、ａｄ　１ｍｌ 製造方法 プロピレンカーボネートとエタノールの混合物中で、ケトコナゾール微粉を完全 に溶解するまで撹拌する。得られた溶液を精製水で所望の濃度に稀釈する。得ら れた溶液を適当なビン又はスブレヤーに充填する。

Ｂ−貴困珂 ［実施例７］ 禿頭症を処置するためのケトコナゾールの有用性は、以下の試験手順で証明する ことができる。雄性遺伝子性禿頭症ハミルトン等級ＩＩを有する２３人の男性（ ２２−３１才）が、６０週の間それぞれの人がシャンプーが必要となったときに 、２％ケトコナゾールを含有するシャンプーＮ　１ｚｏｒａｌ’シヤンプーを用 いた。シャンプーの頻度は１週間に２〜４回の範囲で変化した。毎１２週にトリ コグラム（ｔｒｉｃｈｏｇｒａ■Ｓ：毛髪計測）を禿頭症の周辺部における毛髪 領域について記録した。毛髪指数（ｈａｉｒｉｎｄｅｘ）又は毛指数（ｐｉｌａ ｒｙ　１ｎｄｅｘ）　Ｉ　ｐを、毛髪週期（ｈａｉｒ　ｃｙｃｌｅ）の再生相（ ａｎａｇｅｎ　ｐｈａｓｅ）における毛髪の割合（Ａ）（％）を測定し、平均直 径（Ｃ）（μｍ）をかけることにより計算した：　ＩＰ＝ＡＸＣ０雄性遺伝子性 禿頭症のない成人個人については、■、値は６０より高い。

２７ボランテイアーにおいては本試験を始めるとき平均■Ｐｒｅｉは１８であつ たが、最初の２４週の処置の間に少し変化した。Ｕ−試験（ｐｒｏ。

０５）に従った■、値の相当の増加は３６週目にあられれた。毛指数の正味の改 善は６０週の処置の後では初期値の約２倍に到達するのが、処置の間に観測され た。これらの結果はケトコナゾールは禿頭症に有利な効果を有し、全体的な髪質 を改善することを示している。

要　約　書 禿頭症の処置方法 有効量のケトコナゾールを個人の頭皮に投与することにより、禿頭症の又は髪質 に劣る個人を処置する方法。活性成分としてのケトコナゾール及び不活性担体を 含有してなる新規組成物。

国ａｉｍ審輻牛 ｂｍｗ峠■ｌｌＡ＋ｍｌｍ−〜・ｏｒ丁１ｃ口０１フＩ’ｌｌ＋ＩＧ−瞳り一幅 酊嘗＾−−ｃ＊＋−Ｉ＋４．ｐ（７ｊ）：ｐ９１ｇ’ＯＬｉコロ国際調査報告 ＥＰ　９１０１１３６ ＳＡ　４８３４９

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．禿頭症を患らっている個人に、化合物ケトコナゾール又はその薬学的に許容 されうる酸付加塩を、該禿頭症を逆転し、阻止し又は減退させるのに有効な量で 投与することからなる禿頭症を患らっている個人の処置方法。
2. ２．劣った髪質を有する個人に、化合物ケトコナゾール又はその薬学的に許容さ れうる酸付加塩を、髪質を改善するのに有効な量で投与することからなる劣った 髪質を有する個人の処置方法。
3. ３．禿頭症を逆転し、阻止し又は減退させるための薬品の製造のための、ケトコ ナゾール又はその薬学的に許容されうる塩の使用。
4. ４．髪質を改善するための薬品の製造のための、ケトコナゾール又はその薬学的 に許容されうる塩の使用。
5. ５．皮膚科学的に許容されうる液状担体及び禿頭症を逆転し、阻止し又は減退さ せるのに、或いは髪質を改善するのに有効な量の活性成分としての、ケトコナゾ ールを含有してなるローション（１ｏｔｉｏｎ）。
6. ６．０．１％〜５％（重量／容積）のケトコナゾールを含有してなる請求の範囲 第５項に記載のローション。
7. ７．０．２％〜２．５％のケトコナゾール、２０％〜４０％のプロピレンカーボ ネート、２５％〜５５％のエチルアルコール、残余は水を含有してなる、請求の 範囲第６項に記載のローション。
8. ８．ケトコナゾールを皮膚科学的に許容されうる液体担体と緊密に混合すること からなる、禿頭症を逆転し、阻止し又は減退させるための、或いは髪質を改善す るのに効果的な請求の範囲第５、６又は７項のいずれかに記載されたローション の製造方法。
9. ９．請求の範囲第５〜７項のいずれかに記載された組成物を含有してなるスプレ ヤー。
10. １０．禿頭症を逆転し、阻止し又は減退させるための、或いは髪質を改善するた めの、活性成分としてケトコナゾールをその使用説明書と共に含有する商業用包 装体。