PT98089B - Processo para a preparacao de composicoes contendo (+-)-cis-1-acetil-4-<4-{{2-(2,4-diclorofenil)-2-(1h-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il}-metoxi}-fenil>-piperazina(quetoconazole)para o tratamento de alopecia - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes contendo (+-)-cis-1-acetil-4-<4-{{2-(2,4-diclorofenil)-2-(1h-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il}-metoxi}-fenil>-piperazina(quetoconazole)para o tratamento de alopecia Download PDFInfo
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Description
Descrição da patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICAN.V.t belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventor: Dr. Med. Gerard E. Pierard, residente na Bélgica), para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES CONTENDO (+)-CIS-l-ACETIL-4- {£ £ 2- (2, 4-DICLOROFENIL)-2- (1H-IMIDAZOL-l-ILMETIL)-1, 3-DIOXOLAN-4-IL_7-METD XI_7-FENIL j -PIPERAZINA (QUETOCO NAZOLE) PARA 0 TRATAMENTO DE ALOPECIA
Descrição desenvolvimento saudável, espesso e uniforme do cabelo sobre o couro cabeludo é geralmente considerado um aspecto estético importante do corpo humano. A perda de cabelo ou qualquer imperfeição na qualidade do cabelo é, consequentemente, considerado uma característica indesejável para a aparência física dos indivíduos.
GSP
O facto de grande parte da população masculina estar geneticamente predisposta para a perda progressiva do cabelo e o conhecimento de que as formas correntes
de trhtamento são muito poucas, com um pequeno número de indivíduos respondendo efectivamente ao tratamento, mais do que amplamente ilustra o objectivo e a grandeza dos probUemas envolvidos e a necessidade de terapias adicionais eficazes na inversão, paragem ou retardamento da perda de cabelo e para melhorar a qualidade do cabelo.
A Requerente descobriu agora que o quetoconazole pode efectivamente inverter, interromper ou retardar a perda do cabelo experimentada na alopecia, e ainda que o quetoconazole tem um efeito benéfico sobre a qualidade do cabelo.
A presente invenção refere-se a um processo de tratamento de invididuos que sofrem de alopecia, compreendendo o referido processo a administração aos mencionados indivíduos do composto quetoconazole ou de um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável, numa quantidade eficaz para inverter, interomper ou retardar a cidada alopecia. Além disso, a presente invenção refere-se também a um processo para o tratamento de pacientes que tem qualidade de cabelo inferior# compreendendo o referido processo a administração aos mencionados pacientes do composto quetoconazole ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável numa quantidade eficaz para melhorar a qualidade do cabelo.
quetoconazole como se mencionou acima na presente memória descritiva# é o nmme genérico do composto (+)-cis-l-acetil-4- £ 4-/7/^2-( 2,4-diclorofenil)-2- (IH-imidazol-l-il-metil)-l, 3-dioxolan-4-il_7-metoxi_J7-fenil__7“piperazina, que pode ser representado pela fórmula μ, · &κ ·» ra*u&2Sí22JEJ
Cl
V/ \_J ch3 composto quetocanazole utilizado de acordo com o processo da presente invenção é um agente antifúngico conhecido e a sua preparação, assim como as suas propriedades farmacológicas estão descritas na Patente de Invenção Norte-Americana US 4 335 125.
O composto quetoconazole pode ser utilizado tal e qual ou sob a forma de sal de adição de ácido far· maceuticamente aceitável, sendo este último convenientemente obtido por tratamento da forma de base com um ácido apropria· do.
Os ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como os hidrácidos derivados de halogéneos, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico? ácido sulfúrico, ácido nítrico; ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, tais como, por exem pio, ácido acético, propanóico, hidroxi-acético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (Ξ)-2-butenodióico, 2-hidroxi-butanodióico, 2, 3-di-hidroxi-butanodióico, 2-hidroxi-1,2,3-propano-tricarboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hi- 3 -
droxi-benzóico e ácidos semelhantes.
A expressão forma de sal de adição de ácido, tal como é utilizado na presente memória descritiva, compreende também os solvatos que o composto quetoconazole e os seus sais de adição de ácido sao capazes de formar.
São exemplos destes solvados, por exemplo, os bidratos, os alcoolatos e semelhantes.
O termo alopecia, tal como é usado na presente memória descritiva, pretende-se que compreenda não só a perda de cabelo a partir do couro cabeludo, mas também da barba em seres humanos. Particularmente, o termo alopecia refere-se a alopecia androgenética ou alopecia do foro masculino (calvície) que se caracteriza pela perda progressiva, difusa e simétrica do cabelo do couro cabeludo, que principia tipicamente, na extremidade da frente do couro cabeludo e que gradualmente se espalha até à parte superior, deixando por fim apenas uma dispersa tira periférica de cabelo a cobrir as têmporas e o occipital.
Como a alopecia é um estado que, no presente, só dificilmente pode ser tratado, a descoberta de que o quetoconazole pode efectivamente ser empregado no tratamento de individuos que sofrem de alopecia, mais particularmente, de individuos com alopecia androgenética precoce, é surpreendente. A este respeito, o termo efectivamente significa que o tratamento com quetoconazole resulta na inversão, na paragem ou no retardamento da perda de cabelo e no aperfeiçoamento da qualidade do cabelo, em particular da sua espessura, que pode ser medida a partir do diâmetro dos cabelos. A expressão alopecia androgenética pSecoce, significa a calvície de modelo masculino, classificada como dos tipos I, II, III, IV ou V da escala de Hamilton
A expressão qualidadede cabelo, tal como é utilizada na presente memória descritiva, refere-se às propriedades físicas desejáveis do cabelo, tais como força espessura, densidade, uniformidade e snsibilidade do cabelo.
A força inferior pode manifestar-se, por exemplo, por separação ou por ruptura. A espessura do cabelo é expressa mais vulgarmente pelo seu diâmetro ou calibre. A densidade pretende definir o número de cabelos por unidade de área, enquanto que a uniformidade se refere à constância ou â modificação gradual da citada densidade em áreas contíguas do couro cabeludo. A sensibilidade do cabelo refere-se à presença do sentido do tacto no cabelo.
composto qustoconazole e os seus sais de adição de ácido utilizados nos processos de acordo com a presente invenção são mais preferivelmente aplicados às áreas afectadas do couro cabeludo ou da barba sob a forma de composições apropriadas, em particular, as composições geralmente empregadas para a administração tópica de composições cosméticas ou de fármacos.
As referidas composições contém o ingrediente activo quetoconazole, preferivelmente numa concentração compreendida entre 0,1 e 5% (em peso por volume) e qualquer veículo conhecido como dermatologicamente aceitávele podem tomar uma larga variedade de formas, como, por exemplo, formas líquidas, por exemplo, soluções ou suspensões em meios aquosos ou oleosos; ou formulações semilíquidas por exemplo, cremes, Jjidrogeles, geles, pastas, pomadas, unguentos, tinturas e semelhantes.
Outras dessas composições são preparações do tipo cosmético, tais como águas de toilete, envoltórios, loções, leites para a pele ou loções leitosas e champôs. As referidas preparações contém, além do ingrediente activo quetoconasolea, os componentes usualmente empregados nessas preparções. São exemplos desses componentes óleos, gorduras, ceras, agentes tensioactivos, agentes humectantes, agen tes absorventes de líquidos, agentes antioxidantes, agentes
de estabilização da viscosidade, agentes guelantes, tampões, preservantes, perfumes, corantes, alcanóis inferiores e semelhantes. Caso se pretenda, podem incorporar-se ainda outros ingredientes activos nas composições, por exemplo, agentes anti-inflamatórios, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes desinfectantes, vitaminas, agentes absorventes da luz solar, antibióticos ou agentes anticaspa.
As composições interessantes para utilização de acordo com a presente invenção são as loções e os champôs, contendo, tipicamente, entre 0,2 e 2,5%, em particular, 2% de guetoconazole.
As loções menciodadas acima na presente memória descritiva são novas e foram desenvolvidas especialmente para utilização nos processos de acordo com a presente invenção. Tipicamente, essas loções compreendem 0,2 a 2,5%, emkparticular, cerca de 2% (em peso/volume) do ingrediente activo guetoconazole; carbonato de propileno numa quantidade compreendida entre 20 e 40%, em particular, entre 20 e 30% e mais particularmente, cerca de 25% (em peso/ volume); etanol numa quantidade compreendida entre 25 e 55%, em particular, 25 a 30%, mais particularmente, cerca de 28% (em peso/volume); opcionalmente, quaisquer outros compon entes como se definiu acima na presente memória descritiva e usualmente são empregados em composições semelhantes; a parte restante da loção é constituída por água.
Casos particulares das preparações acima mencionadas são aqueles que compreendem uma ciclodextrina ou um seu derivado. A cidada ciclodextrina ou o seu derivado define as ciclodextrinas não substituidas e substituídas topicamente aceitáveis conhecidas na técnica anterior, em particular alfa-ciclodextrinas, toeta-ciclodextrinas ou gama-ciclodextrinas e os seus derivados, tais como éteres, poliéteres e éteres mistos.
Para preparar as referidas formulações a base de ciclodextrinas, adiciona-se quetoconazole a uma solução de ciclodextrina em agua# preferivelmente sob agitação vigorosa e, em seguida, adiciona-se a parte restante dos ingredientes. Nas composições finais, a quantidade de ciclodextrina está compreendida entre cerca de 2 e 40% em particular entre cerca de 2,5 e 25% e, mais particularmente, cerca de 5 a 20%.
Outras composições particulares para utilização nos processos de acordo com a presente invenção são aqueles em que o ingrediente activo quetoconazole é formulado em composições que contém lipossomas. Podem empregar-se diferentes tipos de lipossomas, tais como lipossomas grosseiros (camadas múltiplas) ou lipossomas unilamelares e semelhantes, que se formam, por exemplo, com fosfatidil-colinas, etanolaminas, serinas, esfingomielinas, cardiolipinas, plasmalogenios, ácidos fosfatídicos, cerobiósidos e semelhantes. A viscosidade dos lipossomas pode ser aumentada por adição de um ou mais agentes espessantes, tais como goma de xantano, hidroxipropil-celulose, ljidroxipropil-metil-celulose e as suas misturas.
componente aquoso pode consistir em água, opcionalmente em mistura com electrólitos, tampões e outros ingredientes, tais como agentes preservantes. Os electrólitos preferidos são cloreto de cálcio, cloreto de sódio e cloreto de potássio.
componente orgânico pode consistir num dissolvente, tal como etanol, glicerol, propileno-glicol, polietileno-glicol e um fosfolípido apropriado, tal como lebitina, fosfatidil-colina, fosfatidil-etanolamina, fosfatiflil-serina, fosfatidil-inositol, lisofosfatidil-colina, fosfatidil-glicerol e semelhantes. Outros aditivos lipofílicbs que podem ser adicionados para modificar selectivamente as caracteristicas dos lipossomas são, por exemplo, estearilamina, ácido fosfatídico, tocoferol, colesterol, lanolina e semelhantes.
Para a preparação de pomadas, cremes, águas de toilete, leites para a pele e semelhantes, combina-se, tipicamente, entre 0,1 e 10%, em particular entre 0,1 e 5% e, ainda mais particularmente, entre 0,2 e 2,5% do ingrediente activo quetoconazole, opcionalmente sob a forma de sal de adição de ácido, em mistura íntima com uma substân cia veicular aceitável pela pele e pelo cabelo. Para facilidade de preparação de composições de elevada qualidade em,pregam-se partículas finamente divididas, preferencialmente partículas micronizadas, do ingrediente activo quetoconazole e, opcionalmente, dos outros componentes sólidos.
Em pomadas ou cremes, a substância veicular consiste, por exemplo, em 1 a 20%, em particular, 5 a 15%, de um agente humectante; 0,1 a 10%, de maneira particular, de O,5 a 5% de agente espessante e água ou a mencionada substância veicular pode consistir em 70 a 99%, em particular, 20 a 95% de um agente tensioactivo e 0 a 20%, em particular, 2,5 a 15% de uma gordura; ou 80 a 99,9%, em particular, 90 a 99% de um agente espessante; ou 5 a 15% de um agente tensioactivo, 2 a 15% de um agente humectante, 0 a 80% de um oleo, muito pequenas quantidades ( 2%) de agentes preservantes, corantes e/ou perfumes e água.
Numa água de toilete, a substância veicu lar, por exemplo, consiste em 2 a 10% de um álcool inferior; 0,1% a 10% ou, em particular, 0,5 a 1% de um agente tensioactivo, 1 a 20%, em particular, 3 a 7% de um agente humectante. 0 a 5% de um agente tampão, água e pequenas quantidades ( 2 de agente preservante, corante e/ou perfume.
Num leite para a pele, a substância veicular consiste, tipicamente, em 10 a 50% de óleoj. a 10% de agente tensioactivo, 50 a 80% de água e 0 a 3% de agente
- 8 preservante e/ou de perfume
Podem incorporar-se outros ingredientes activos em doses compreendidas entre 0,005 a 0,5%, paaticularmente, entre 0,01 a 0,1%. Nas preparações acima mencionadas, todas as percentagens se referem a percentagens em peso por peso. 0 agente humectante, o agente tensioactivo o óleo, outros ingredientes activos, etc., referidos nas citadas preparações podem ser qualquer desses componentes utilisados na técnica farmacêutica ou cosmética. Além disso, quando, nas composições acima mencionadas, um ou mais componentes podem constituir a maior parte da composição, os outros ingredientes podem, evidentemente, não se encontrar presentes na sua máxima concentração indicada e, por consequência, constituir a parte restante da composição.
Em muitas das composições acima mencionadas, é vantajoso utilizar formas micronizadas de quetoconazole, isto é, material que tem uma granulometria média inferior a 10 micrómetros, visto que a elevada área superficial facilita a dissolução.
As formulações líquidas anteriormente mencionadas na presente memória descritiva podem ser vantajosamente embaladas em dispositivos de distribuição de dosagem adaptados à administração tópica. Em particular, as presentes formulações e, especialmente, as novas loções descritas acima na presente memória descritiva podem ser aplicadas sob a forma de aerossóis, por exemplo, utilizadas um gás comprimido inerte como agente propulsionante, tal como azoto ou dióxido de carbono ou, como variante, usando uma bomba de pulverização.
Um dispositivo preferido para uso de acordo com a presente invenção compreende um atomizador ou pulverizador que compreende uma loção como se definiu acima na presente memória descritiva e dióxido de carbono como agente propulsionante.
Aj_nda de acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se o emprego do composto quetoconazole como se definiu acima para a fabricação de um medicamento para inverter, interromper ou retardar a alopecia ou para melhorar a qualidade do cabelo.
Ag composições que contém quetoconazole são aplicadas topicamente à área a tratar, em intervalos regulares de tempo, como for necessário ou conveniente, por exemplo, em cada ocasião que se efectua a lavagem ou posteriormente. A duração do tratamento depende da natureza, da extensão e da severidade da condição a ser tratada, assim como da frequência da aplicação da composição. Não são neces sárias quaisquer precauções especiais além das precauções tí picas que normalmente se aplicam quando se administram fármacos à pele ou ao cabelo.
EXEMPLOS
A. Exemplos de Composições
Exemplo, 1 : Creme Contendo 2% de Quetoconazol
Quetoconazole mg
Prop ilenogli col Álcool estearílico Álcool cetílico
200 mg mg mg
Monoestearato de sorbitano P0lissorbato 60 Niristato de isopropilo Sulfitr de sódio anidro mg mg mg mg
Polissorbato 80 mg
Água purificada
q.s.para 1 g
Introduz-se o álool estearílico, o álcool cetílico, o monoestearato de sorbitano e o miristato de isopropilo num vaso com camisa de parede dupla e aquece-se até que a mistura tenha fundido completamente. Adiciona-se esta mistura a uma mistura preparada separadamente e constituída por água purificada, propilenoglicol e polissorbato 6o tendo uma temperatura de 70 a 75°C, enquanto se usa um homogeneizador de líquidos. Deixa-se arrefecer a emulsão resultante até uma temperatura inferior a 25°G, enquanto se mistura continuamente. Em seguida, adiciona-se uma solução de quetoconazole, polissurbato 80 e água purificada e uma solução de sulfito de sódio anidro ex água purifi cada à emulsão, enquanto se mistura continuamente. H0mogenei za-se o creme e embala-se em tubos apropriados.
Exemplo 2 8 Gel para Fins Tópicos Contendo 2%
Quetoconazole | 20 mg |
Hidrox ipropil-β-ci clodextrin a | 200 mg |
Propilenoglicol | 50 mg |
Álcool etílico a 95% (v/v) | 50 mg |
Carraguinano PJ | 10 mg |
Ácido clorídrico | q. s.para dissolver |
Hidróxido de sódio | q.s. a pH |
Água purificada | q.s.a 1 g. |
Processo de Preparação
A uma solução de hidróxipropil-beta-ciclodextrina em água purificada, adiciona-se quetononazole enquanto se agita. A^iciona-se ácido clorídrico até á dissolução completa e, em seguida, junta-se hidróxido de sódio até pH 6,0. Adiciona-se esta solução a uma dispersão de carraginano PJ em propilenoglicol, enquanto se mistura. Enil
quanto se mistura lentamente, aquece-se a mistura a 50 G e deixa-se arrefecer até cerca de 35°C, depois do que se adiciona o álcool etílico. Junta-se o resto de água purificada e mistura-se a emulsão até à homogeneidade.
Exemplo 3 : Creme para.......Fins Tópicos Contendo2%
Quetoconazole
Hidroxipropil-β-ciclodextrina Ó^eo mineral Álcool esteárílico Álcool cetílico Monoestearato de glicerol Glicerol
Sorbato 50
Polissorbato 60
Ácido clorídrico
Hidróxido de sódio
Água purificada mg
200 mg
100 mg 2o mg 20 mg
2o mg 50 mg 15 mg 35 mg
q.s.para dissolver q.s. a pH 6,0 q.s. a 1 g.
Método de. Preparação
A uma solução de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em água purificada adiciona-se quetoconazole, enquanto se agita. Adiciona-se ácido clorídrico até à dissol ção completa e, em seguida, junta-se hidróxido de sódio até pH 6,0. Enguanto se agita, adiciona-se glicerol de polissorbàto 60 e aquece-se a mistura a 70°C. Adiciona-se a mistura resultante a uma mistura constituída pelo óleo mineral, álcool esteárílico, álcool cetílico, monoestearato de estearilo e polissorbato 60 tendo uma temperatura de 70°C, enguanto se mistura lentamente. Depois de se arrefecer a temperatura inferior a 25°C, junta-se o resto da água purificada e agita-se a mistura até ficar homogénea.
«MSI
Exemplo 4 : Formulação de Lipossomas a 2%
Quetoconazole microfino
Fosfatidil-coluna
Colesterol
Álcool ébílico
Meti1-paraben propil-paraben
E^etato de dissódio
Cloreto de sódio
Hidrox iprop i1-metil-celulose Água purificada para g
g g
lo g
0,2 g 0,02 g 0,15 g 0/3 g 1,5 g 100 g
Método de Preparação
Agita-se uma mistura de quetoconazole miorofino, fosfatidil-colina, colesterol e álcool etílico e aquece-se a 55 - 60°C até à dissolução completa e adiciona-se a uma solução de metil-paraben, propil-paraben, sal de dissódio do.ácido etilenodiamino-tetra-acético e cloreto de sódio em água purificada enquanto se homogeneíza. Adiciona-se hidroxipropil-metil-celulose em água purificada e continua-se a mistura até o inchamento ser completo.
Exemplo 5 : Formulação de Lipossomas a 2%
Quetoconazole microfino Fosfatidil-colina Colesterol Álcool etílico
Hidroxipropil-metil-celulose Hidróxido de sódio (IN)
Água purificada g 10 g i g
7.5 g
1.5 g para pH 5,0 para 100 g
Método de Preparação
Agita-se uma mistura de fosfatidil-coli· na e colesterol em álcool etílico e aquece-se a 40°G até à dissolução completa. Dissolve-se o quetoconazole microfino em água purificada misturando enquanto se aquece a 40°C. Adiciona-se lentamente a solução alcoólica à solução aquosa, enquanto se homogeneíza durante dez minutos. Adiciona-se hidroxipropil-metil-celulose em água purificada enquanto se mistura até ao inchamento completo. Ajusta-se a solução resultante a pH 5,0 com hidróxido de sódio 1 N e diluiu-se com a parte restante da água purificada.
Exemplo 6 : Loção para o Couro Cabeludo Contendo 2%
Quetoconazole microfino 20 mg
Carbonato de propileno 241,4 mg
Álcool etílico 282,8 mg agua purificada q.s. para 1 ml
Agita-se o quetoconazole microfino numa mistura de carbonato de propileno e etanol até se dissolver completamente. Diluiu-se a solução resultante em água purificada até à concentração pretendida. Embala-se a solução resultante em frascos apropriados ou em pulverizadores.
B. EXEMPLO CLÍNICO
Exemplo 7
Pode demonstrar-se a utilidade do queto conazole para o tratamento da alopecia por meio do seguinte ensaio.
Vinte e sete homens (dos vinte e dois aos trinta e um anos) tendo alopecia androgenética do grau II de Hamilton usaram ehampô Nizoral contendo 2% de quetoconazole durante sessenta semanas tantas vezes quantas as gue foram necessárias para cada individuo. A frequência do tratamento com champô variou entre duas a quatro vezes por semana.
Cada doze semanas, registaram-se tricogramas de cabelo das áreas da periferia da alopecia. Calculou-se um índice de cabelo ou um índice pilar I determinando as proporções de cabelo (A) (em percentagem) na fase anagénica do ciclo do cabelo e multiplicando pelo diâmetro médio (G) (em micrómetros) :
I s A x C.
Para os individuos adultos sem alopecia androgenética, o valor de I é maior do que 60. Nos vinte e sete voluntários, o valor médio de I era igual a 18 no principio de ensaio e mudou ligeiramente durante as primeiras vinte e quatro semanas de tratamento. Verificou-se o aumento significativo de I de acordo com o ensaio U (p < 0,05) no fim da trigésima sexta semana. Observou-se uma nítida melhoria do índice pilar no decurso do tratamento que atingiu aproximadamente duas vezes o seu valor inicial ao fim de sessenta semanas de tratamento. Estes resultados indicam que o quetoconazole tem um efeito benéfico na alopecia e na melhoria da qualidade global do cabelo.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES- lâ Processo para a preparação de composições contendo (+)-cis-l-acetil-4- f 4-^/”2-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-imidazol-l-ilmetil)-l, 3-dioxolano-4-il_7-metoxi7 -fenil -piperazina (quetoconazole). de fórmula:táveis como ingrediente activo, para o tratamento de pacientes que sobrem de alopecia com o fim de inverter, interromper ou retardar a alopecia ou para melhorar a qualidade do cabelo, caracterizado por se incorporar numa mistura veicular farmaceuticamente aceitável uma quantidade de quetoconazole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável numa proporção preferivelmente compreendida entre cerca de 0,1 por cento e cerca de 5 por cento em peso por volume._ 2§ Processo para a preparação de uma composição tópica para o tratamento de pacientes que sofrem de alopecia ou tem o cabelo de qualidade inferior, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar quetoconazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo numa mistura veicular líquida dematologicamente aceitável.Processo de acordo com a reivindicação
- 2, caracterizado pelo facto de se empregar 0,2% a 2,5% em peso/volume de quetoconazole ou do seu sal farmaceuticamente aceitável 20% a 40% em peso/volume de c arbonato de propileno, 25% a 55% em peso/volume de álcool etílico e sendo a parte restante constituída por água.- 3â -A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 26 de Junbo de 1990 sob o ns. 90142217.Lisboa, 25 de Junho de 19910 AOTSHTS QHCIAL DA DfiODEESDADS: EÍDBSTSIAI,RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES CONTENDO (+)-CIS-l^ACETIL-4 { 4-/~/“2- (2,4-DICLOROFENIL)-2-(1H-IMIDAZOL-1-ILMETIL)-l,3-DlOXOLAN-4-IL_J7-METOXI_7_FENIL } —PIPERAZINA (QUETOCONAZOLE) PARA O TRATAMENTO DE ALOPECIAA presente invenção refere-se ao processo para a preparação de composições contendo (+)-cis-l-ace til-4 f 4-/ /~2-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-imidazol-1-ilmetil)-1, 3-dioxolan-4-il__7-metoxi_7-fenil jr -piperazina (quetoconazole) da fórmula aceitáveis como ingrediente activo, para o tratamento de alopecia com o fim de inverter, interromper ou retardar a alopecia ou para melhorar a qualidade do cabelo, que compreen de incorporar numa mistura veicular farmaceuticamente aceitável uma quantidade de quetoconazole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável numa proporção preferivelmente compreendida entre cerca de 0,1 por cento e cerca de 5 por cento em peso por volume.
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