CN1117558C - 含有杀真菌剂和硫化合物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及例如体用和发用清洗产品的组合物，特别是涉及洗发剂，其包含一种或多种能抑制真菌麦角甾醇生物合成的杀真菌剂作为第一种活性组分，羟基吡啶硫酮盐作为第二种活性组分。其中第一和第二种活性组分以对抑制皮肤真菌的生长产生相互协同作用的量存在。

Description

含有杀真菌剂和硫化合物的组合物
本发明涉及例如体用和发用清洗产品的组合物，特别是涉及洗发剂，其包含一种或多种能抑制真菌麦角甾醇生物合成的杀真菌剂作为第一种活性组分，羟基吡啶硫酮盐作为第二种活性组分和现有技术已知的体用或发用清洗产品组分作为载体。
                       发明背景
已知的药物洗发剂是例如以2％制剂市售的酮康唑洗发剂，其在局部应用后对脂溢性皮炎显示有益的效果。Rosenberg等人在US-4,569,935中公开了酮康唑用于局部治疗牛皮癣和脂溢性皮炎。在US-5,456,851中公开了酮康唑洗发剂具有较好的化妆品特性例如起泡和调理性，它们对降解有可接受的稳定性，以致它们可被配制成含有低于2％的活性组分。由WO-93/18743已知，依鲁比欧(elubiol)洗发剂除了具有杀真菌作用外，还具有调节皮肤油脂的作用。一些抗头皮屑的制剂含有煤焦油、硫化硒或羟基吡啶硫酮盐，例如羟基吡啶硫酮锌或钠作为活性组分。WO-96/29045一般地公开了这种细胞毒素试剂和杀真菌剂的混合物用于治疗头皮脂溢性皮炎；具体公开的是混合使用包含1.8％煤焦油的组成不确定的组合物和包含2％酮康唑的组成不确定的溶液。WO-96/29983公开了温和的含水洗涤剂组合物，其包含约4％至约12％(重量)阴离子表面活性剂，一种两性表面活性剂，其含量至少约占所说阴离子表面活性剂重量的0.75份(重量)，和11种所列的治疗剂中的一种或多种。还有其它含有硫化硒的抗头皮屑洗发剂，当口服或施用于大面积的皮肤时，其是有毒的。
现有技术的包含抗头皮屑试剂的洗发剂被设计成在功效和耐受性之间达到最佳平衡；活性组分在药物洗发剂中的浓度是使得尽可能多的使用者得到有效治疗并使尽可能少的使用者遭受有害作用。尽管如此，仍有相当数量的患者没有从使用现有技术的洗发剂获益，因为他们对这种治疗没有应答或者变得更严重，因为他们不能耐受这种采用特定药物洗发剂进行的治疗。
对特定药物洗发剂没有应答的患者数量是十分高的(酮康唑多至30％；硫化硒多至40％)。因此，强烈要求采用新的洗发剂，其对于使用这种新洗发剂的大比例数量的患者提供有效的抗头皮屑治疗；即与现有技术的洗发剂相比，有更少的无应答者的新洗发剂。
另一方面，有头皮屑或脂溢性皮炎的患者以及认可药物洗发剂的官方越发要求这种洗发剂应满足更严格的标准。在这些标准中，最重要的是：不存在由于这种治疗引起的病情的进一步加剧；可能的副作用的影响最低；不存在以下症状的程度的进一步增加：例如刺激、瘙痒和脱皮(粘附和疏松的两种脱皮)；改善的化妆品可接受性；特别是良好的清洗性能，不存在不良气味或臭气、不会使衣服污染或弄脏，和全面的调理(湿和干的结合性质)。头皮屑或脂溢性皮炎常常伴随产生较多的或过量的油或皮脂，对其具有有益效果的组合物会明显地进一步提高对头皮屑的治疗。
至今，为了达到以上迫切的要求，大部分努力都花费在重新配制洗发剂的基料。然而，还需要提高药物洗发剂的耐受性/可接受性，即需要新的洗发剂，使用这种新洗发剂的大比例数量的患者能更好地耐受它们。
                       发明描述
本发明涉及例如体用和发用清洗产品的组合物，特别是洗发剂，其包含，为主要的组成或组成的一种或多种能抑制真菌麦角甾醇生物合成的杀真菌剂作为第一种活性组分，羟基吡啶硫酮盐作为第二种活性组分和现有技术已知的体用和发用清洗产品组分作为载体。在以下的描述中，使用洗发剂作为实施例说明本发明，但对于本领域技术人员来说，显然本发明的这种组合物可按本发明用途应用，其还可作为其它的体用和发用清洗产品。
具有两种不同作用的抗头皮屑试剂的混合物比现有技术含有单一的活性组分的洗发剂具有两种特殊的优点。第一，对本发明洗发剂产生应答的有头皮屑或脂溢性皮炎的患者的比例数量增加。第二，一些组合能协同作用，其结果可以降低一种或两种不同类型组分的浓度，由此增加耐受性。以下依次讨论每类组分。
能抑制真菌麦角甾醇生物合成的杀真菌剂优选是吡咯、烯丙胺或它们的混合物。优选的吡咯选自酮康唑、氯苯甲氧咪唑、elubiol、双氯苯咪唑、依他康唑、氟康唑和它们的混合物。优选的烯丙胺选自特比萘芬、纳呋替芬和它们的混合物。吡咯化合物：酮康唑、氯苯甲氧咪唑和elubiol是最优选的，因为它们至少能破坏皮肤的普通菌丛，特别是头皮上的普通菌丛。酮康唑和elubiol是特别优选的，因为当它们与羟基吡啶硫酮盐结合使用时能对皮肤真菌产生相互的协同作用(参见下文)。本发明组合物中杀真菌剂的有效量是在约0.1％至约2％(w/w)，优选约0.5％至约1％(w/w)范围。以下作进一步说明，在该范围的较低值下，可能要采取特殊的保护措施，以便保证洗发剂不会由于杀真菌剂在储存中的降解而失去其效力。高于所指示的浓度不会对病情的治疗有任何进一步的改善，总之弊大于益。
第二种活性组分羟基吡啶硫酮的含量可为约0.05％至约2％(w/w)，优选约0.3％至约1％(w/w)。本领域技术人员会容易地认识到特定形式的羟基吡啶硫酮盐的性质对该用量(以％w/w表示)有影响。因此，上述的量和所有以下指示的羟基吡啶硫酮的量是用于表示羟基吡啶硫酮锌[分子量＝317.7]。羟基吡啶硫酮锌和羟基吡啶硫酮钠是优选的羟基吡啶硫酮盐。
优选第一和第二种活性组分是以对抑制皮肤真菌，特别是与头皮屑和脂溢性皮炎有关的菌种的生长产生相互协同作用的量存在，所说的菌种即糠秕状卵形鳞斑霉(瓶形酵母)(Malessezia(Pityrosporum)ovale，M.furfur)，但还有其它的与例如小孢子菌病、头癣、花斑糠疹等相关的菌种例如表皮癣菌属、小孢子菌属、发癣菌属。第一和第二种活性组分量的比例将取决于所说活性组分的性质和目标菌种。特别是，估计第一和第二种活性组分间(杀真菌剂：羟基吡啶硫酮)的重量比例可以在约5∶1至约1∶5，特别是约2∶1至约1∶2范围。例如，如上所述，酮康唑和elubiol当与羟基吡啶硫酮盐组合使用时，特别是当以相似的用量例如重量比在约2∶1至约1∶2范围时，特别是在约1∶1重量比范围使用时，对皮肤真菌，特别是对糠秕状卵形鳞斑霉(瓶形酵母)产生相互协同作用。意外的是，这些组合还对致病酵母白色假丝酵母产生相互协同作用。
本发明的洗发剂可包含另外的抗头皮屑成分，例如硫化硒、羟甲辛吡酮或环己吡酮氨乙醇。
本发明的洗发剂可方便地使用现有技术已知的洗发剂基料进行配制；现有技术已知的洗发剂组分包括一种或多种表面活性剂、发泡剂、足以使最终制品在室温下的粘度在4000至9000mPa.s范围的增稠剂、防腐剂、抗氧化剂、足以使洗发剂的pH在约4至约10范围的酸或碱或缓冲剂。单一的组分可具有两种或多种功能，例如表面活性剂和发泡剂，或抗氧化剂和缓冲剂。
适用于本发明洗发剂的表面活性剂可选自C14-16烯烃磺酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸TEA盐、月桂基醚硫酸钠、椰子酰氨基丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂酰氨基DEA、椰子酰氨基丙基甜菜碱、月桂基二甲基甜菜碱、椰油二甲基磺基丙基甜菜碱、椰油基肌氨酸钠、油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二钠、椰子酰氨基MIPA磺基琥珀酸二钠、月桂基醚磺基琥珀酸二钠、椰子两性羧基-甘氨酸盐、油酰氨基MEA磺基琥珀酸二钠、胺甘氨酸盐、胺丙酸盐和胺磺基甜菜碱和它们的混合物。优选本发明洗发剂中可使用两种或多种不同表面活性剂的混合物，特别是月桂基醚硫酸钠和椰油基肌氨酸钠，或月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、月桂基硫酸TEA盐和椰子酰氨基丙基甜菜碱。在本发明洗发剂中，表面活性剂的总量可在约36％至约45％(w/w)范围。优选两性表面活性剂的重量少于表面活性剂总量的15％(重量)。
在以上的定义和下文中，术语‘MEA’表示式RCO-NH-CH2CH2-OH的单乙醇酰胺，术语‘DEA’表示式RCO-N(CH2CH2-OH)2的二乙醇酰胺，‘TEA’表示三乙醇铵；术语‘MIPA’表示式RCO-NH-CH2CHOH-CH3的单异丙醇酰胺；其中每个RCO基团是脂肪酸残基，例如C13-19烷基羰基或C13-19烯基羰基。
适用于本发明洗发剂中的发泡剂(增泡剂和稳定剂)可选自脂肪酸单和二烷醇酰胺，包括椰子酰胺MEA、椰子酰胺DEA、油酰胺MEA、油酰胺DEA和它们的混合物。发泡剂的含量可在约1％至约10％(w/w)，优选约2％至约6％(w/w)，特别是约4％至约5％(w/w)范围内。这些组分对制剂一般还具有增稠的作用。
适用于本发明洗发剂的防腐剂是皮肤可接受的防腐剂，例如EDTA四钠，羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酸丁酯、羟苯甲酸乙酯、咪唑烷基脲、苯氧基乙醇、季铵盐15、柠檬酸，优选与其中另一种的混合物。EDTA四钠和柠檬酸还可作为螯合剂起作用。
如在US-5,456,851中公开的，当酮康唑或用于这方面用途的任何其它的杀真菌剂的浓度是处于上述范围的较低值时，小心添加控制量的抗氧化剂来有效地稳定存在于洗发剂中的酮康唑或其它吡咯，避免在50℃加速老化13周的过程中降解，所述抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸和N-乙酰基半胱氨酸，这一老化实验被认为是预测产品在室温下储存2年过程中的性能。认为有效的稳定性是在储存过程中活性组分的损失不多于约10％。已发现最有效的BHT或BHA的比例是在约0.01％至约1％(w/w)范围。虽然使加速老化的时间延长多于13周，较大比例的BHT或BHA倾向是更有效的，但大于该量的比例在13周的加速老化过程中不能有效地稳定酮康唑，因为BHT或BHA本身还要经过降解。然而，政府管理机构和医药和化妆品工业都会清楚地认识到在50℃、13周的稳定性实验对于预测产品在室温下经2年的正常货架寿命储存期内的稳定性是完全足够的。还同等重要的是，出于安全的原因(即，使皮肤致敏的可能性减至最小)，需要使用尽可能少量的BHT或BHA。
由于洗发剂的使用者期望洗发剂是略有粘度的，因此在制剂中常常包括一种或多种增稠剂，其使产品的粘度在室温下在4000至9000mPa.s范围。适合的增稠剂是聚羧乙烯制剂或多羧酸，例如CarbopolTM 1342，其在制备的末尾，通过加入氢氧化钠或氯化钠被增稠。其它适合的增稠剂是上述的发泡剂，优选椰子酰胺MEA。
本发明洗发剂还可包含调理剂，例如聚季铵盐-7或类似的阳离子季盐聚合物，例如聚硅氧烷季盐聚合物；一种或多种珠光剂，其选自二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、和它们的混合物；和/或一种或多种香料和一种或多种着色剂。
本发明洗发剂的pH可方便地使用皮肤可接受的酸、碱和缓冲剂来确定。pH可在约4至约10，但优选在约6.5至约8，特别是在约6.9至约7.4范围。
当在大约中性的pH(pH6至8)时，一些羟基吡啶硫酮盐以及一些第一种活性组分具有有限的溶解性。为了保持这些试剂均匀分布在洗发剂中，可以加入悬浮剂例如Avicel RC-591TM(CMC钠和微晶态的纤维素的混合物)。然而几种洗发剂的基本组分本身具有相当大的悬浮性质，因此在本发明洗发剂中包括特定的悬浮剂是完全任选的。
本发明洗发剂的组分按常规用量使用，例如：(a)36％-45％表面活性剂，(b)2％-6％发泡剂，(c)0.1％-2％杀真菌剂，(d)0.05％-2％羟基吡啶硫酮盐，(e)0.2％-1.3％增稠剂，(f)0.01％-1％BHT或BHA；(g)足以阻止最终组合物降解以便得到满足要求的贮存期的防腐剂，(h)得到pH在所需范围的酸、碱或缓冲剂，和(i)适量的水，加至100％(即，足够的水以达到100％)。
本发明制备上述组合物或洗发剂的方法可包括以下步骤：
(a)加热增稠剂和去离子水的溶液，
(b)将表面活性剂、发泡剂和任选的珠光剂与溶液(a)混合，
(c)将BHT与溶液(b)混合，
(d)将杀真菌剂与溶液(c)混合，
(e)将羟基吡啶硫酮盐分散在(d)的混合物中，
(f)使(e)的悬浮液略冷却，将它们与防腐剂、用于增稠至要求粘度的氯化钠和任选的调理剂、香料和着色剂混合，
(g)向(f)的溶液中加入酸、碱或缓冲剂，得到在4至10范围的pH，和
(h)向(g)的溶液中加入去离子水至100％。
实施例
以下是制备本发明洗发剂的一般方法。每种组分的适合用量由以上的描述得到和由下表中所示的实例配方得到。
在容器中加入1.64％Carbopol 1342备用溶液(使用Quadro分散器制备的，该分散器的功能是保持粉状的聚合物均匀分散并通过真空将粉末带入水流中)和去离子水，并加热至约70℃。加入两种表面活性剂，即月桂基醚硫酸钠和椰子油基肌氨酸钠，然后加入发泡剂、椰子酰胺MEA和珠光剂(二硬脂酸乙二醇酯)，混合直至完全溶解。然后加入BHT，搅拌混合物直至完全溶解。使该溶液略冷，在充分搅拌的同时加入杀真菌剂组分。(加入杀真菌剂的同时，pH略显酸性以助于溶解)。接下来，将羟基吡啶硫酮盐分散到混合物中，搅拌直至分散均匀。使混合物冷却至约40℃，在该温度下，加入调理剂(聚季铵盐-7)、防腐剂季铵盐-15和EDTA四钠、着色剂和香料，和用于使溶液增稠的NaCl。溶液的pH用25％NaOH的水溶液调节至6.9-7.4，加入去离子水至终体积。对于本领域技术人员来说，显然可使用类似的方法制备类似的洗发剂制剂。
虽然以上的一般方法是令人满意的，但它有以下缺点：在酮康唑溶解在洗发剂基料的阶段处，在该工艺过程中形成了带粉红的颜色；在成品中当pH被调节至6.9-7.4时，颜色可能消失或褪色，但当成品在应力下经过稳定性实验(在高温下)，粉红颜色重新显现。对该问题的研究，意外地发现不仅是温度，而且活性组分溶解时的pH范围也是关键的；甚至略酸性的条件也会引起一些颜色的形成。酮康唑在碱性条件下溶解速率是慢的，通过在pH6.9-7.3范围下溶解酮康唑可得到在抑制颜色形成和足够快的溶解速率之间的满意的折衷方案。由改进的方法得到的洗发剂具有几种优点：它们不再需要添加人工着色剂；它们具有改善的长期稳定性，因为它们不会随时间改变颜色；首次就能使产品成为清澈、白色的制剂。
以下是制备洗发剂，不需要着色剂的两种改进的方法。实施例A：含酮康唑的珠光白色洗发剂(参考#780-135)
         组分                 百分数
         纯化水               50.72
         Carbopol 1342 NF     0.60
         月桂基醚硫酸钠       30.00
         椰子油基肌氨酸钠     10.00
         椰子酰胺MEA          4.00
         二硬脂酸乙二醇酯     1.25
         氢氧化钠             0.23
         BHT                  0.10
         酮康唑               1.00
         EDTA四钠             0.50
         芳香油               0.30
         季铵盐-15            0.05
         聚季铵盐-7           1.00
         氯化钠               0.25
                              100.00
以下叙述含酮康唑的珠光白色洗发剂的制备方法：1.将纯化水装入容器中，启动均化器，将螺旋桨的速度设定在10rpm，在内压0.6巴下开始混合。2.从容器的底部加入Carbopol 1342，调节内压为0.3巴，以10rpm继续混合20分钟。3.从容器的底部加入月桂基醚硫酸钠和椰子油基肌氨酸钠，开始加热至63℃-67℃，保持内部压力在0.6巴和螺旋桨速度在10rpm。4.停止均化器，使容器返回至大气压，在10rpm下继续混合直至温度达到63℃-67℃。5.在63℃-67℃下，调节容器的压力至0.6巴，启动均化器，螺旋桨的速度设定在10rpm下继续混合，加入椰子酰胺MEA。6.保持温度在63℃-67℃，停止均化器，在10rpm下继续混合直至没有不溶解的颗粒。7.将内部压力升至0.5巴，从容器的底部加入二硬脂酸乙二醇酯，保持温度在63℃-67℃，螺旋桨的速度设定在10rpm下继续混合5分钟。8.螺旋桨的速度设定在10rpm下继续混合，内部压力为0.6巴，加入氢氧化钠调节pH至7.0-7.3，继续混合5分钟。9.启动均化器，螺旋桨的速度设定在10rpm下继续混合，内部压力为0.6巴，通过抽吸加入BHT和酮康唑。10.保持温度在63℃-67℃，螺旋桨的速度设定在10rpm下和均化器设定在1000rpm下继续混合40-60分钟，以15分钟间隔取样，通过筛分和显微镜检测。11.停止均化器，螺旋桨的速度设定在10rpm下继续混合，冷却至40℃-45℃。12.在40℃-45℃下，通过检修孔加入EDTA四钠、季铵盐-15和芳香油，在只有螺旋桨设定在10rpm下继续混合，继续冷却。13.在25℃-30℃下，通过检修孔加入聚季铵盐-7，螺旋桨设定在10rpm下继续混合。14.将内部压力升至0.8巴，通过抽吸加入盐酸调节至需要的pH(如果需要)。15.使容器返回至大气压，停止均化器，螺旋桨的速度设定在10rpm下混合10分钟。
含酮康唑的珠光白色洗发剂的三批样品的稳定性实验结果是在工艺稍有变化下作出的。对样品进行稳定性实验。
参考 工艺变化 颜色
#780-134 在66℃和pH5.6下加入酮康唑，混合80分钟 粉红色
#780-135 在66℃和pH7.0下加入酮康唑，混合80分钟 白色
#780-137 在40℃和pH7.0下加入酮康唑，混合40分钟 白色
参考 工艺变化 酮康唑检定 颜色
#9601001 在67℃和pH5.0下加入酮康唑，混合80分钟。 1.03％ 浅粉红色
#9601002 在67℃和pH7.2下加入酮康唑，混合80分钟。 1.07％ 白色
#9601003 将酮康唑溶解在表面活性剂体系中，在67℃下经80分钟，加入NaOH，混合15分钟(pH＝12.5)，然后加入Carbopol相。 1.07％ 白色
#9601004 将酮康唑溶解在表面活性剂体系中，在67℃下经80分钟，加入Carbopol相，接着立即加入NaOH并混合40分钟。 1.05％ 白色
实施例B：含酮康唑的清澈洗发剂(参考#780-115)
         组分                      百分数
         纯化水                    42.22
         月桂基醚硫酸钠            45.00
         椰子油基肌氨酸钠          5.00
         椰子酰胺MEA               3.50
         BHT                       0.10
         酮康唑                    1.00
         EDTA四钠                  0.50
         芳香油                    0.30
         季铵盐-15                 0.05
          聚季铵盐-7                  1.00
          盐酸(6N)                    0.35
          氯化钠                      1.00
                                      100.00
以下叙述含酮康唑的清澈洗发剂的制备方法：1.将纯化水装入容器中，将螺旋桨的速度设定在10rpm，在内压0.6巴下开始混合。2.从容器的底部加入月桂基醚硫酸钠和椰子油基肌氨酸钠，加热至63℃-67℃，保持内部压力在0.6巴和螺旋桨速度在10rpm。3.停止均化器，使容器返回至大气压，在10rpm下继续混合直至温度达到63℃-67℃。4.在63℃-67℃下，调节容器的压力至0.6巴，启动均化器，螺旋桨的速度设定在10rpm下继续混合，加入椰子酰胺MEA。6.保持温度在63℃-67℃，停止均化器，在10rpm下继续混合直至没有不溶解的颗粒。7.启动均化器，螺旋桨的速度设定在10rpm下继续混合，内部压力为0.6巴，通过抽吸加入BHT和酮康唑。8.保持温度在63℃-67℃，螺旋桨的速度设定在10rpm下和均化器设定在1000rpm下继续混合40-60分钟，以15分钟间隔取样，通过筛分和显微镜检测。9.停止均化器，螺旋桨的速度设定在10rpm下继续混合，冷却至40℃-45℃。10.在40℃-45℃下，通过检修孔加入EDTA四钠、季铵盐-15和芳香油，在只有螺旋桨设定在10rpm下继续混合，继续冷却。11.在25℃-30℃下，通过检修孔加入聚季铵盐-7，螺旋桨设定在10rpm下继续混合。12.将内部压力升至0.8巴，通过抽吸加入盐酸调节至需要的pH(如果需要)。13.使容器返回至大气压，停止均化器，螺旋桨的速度设定在10rpm下混合10分钟。
含酮康唑的清澈的浅黄色洗发剂的两批样品的稳定性实验结果是在略微的工艺变化下作出的。对样品进行稳定性实验。
参考 工艺变化 颜色
#780-115 在66℃和pH8.2下加入酮康唑，混合40分钟 清澈的浅黄色
#780-138 在40℃和pH8.2下加入酮康唑，混合40分钟 清澈的浅黄色
使用一般的和上述改进的方法制备以下本发明的洗发剂制剂；下文的所有数量是重量份。
本发明的制剂用于治疗病症，例如头皮屑、脂溢性皮炎、控制牛皮癣、减少头皮产生的油或皮脂以及类似的病症和不舒适。该制剂以固定的时间间隔施用于人体患部，特别是每周至少一次至每日约1次。优选在治疗的开始阶段，更频繁地使用它们，例如一周4至7次，在后期阶段当已得到需要的效果时，减少频繁施用，抑制旧病复发(例如一周1或2次)。实施例1：用于正常头发的洗发剂配方
     组分                    (a)    (b)
     月桂基醚硫酸钠          30     30
     椰子油基肌氨酸钠        10     10
     椰子酰胺MEA             4      4
     酮康唑USP               0.5    1
     羟基吡啶硫酮盐          0.5    1
     二硬脂酸二醇酯          1.25   1.25
     聚季铵盐-7              1      1
     CarbopolTM1342         0.6    0.6
     EDTA四钠                0.5    0.5
     芳香油                  0.5    0.5
     氯化钠                  0.3    0.3
     25％氢氧化钠            0.92   0.9
     丁基化羟基甲苯          0.1    0.1
     季铵盐-15               0.05   0.05
     着色剂                  0.001  0.001
     去离子水，适量至        100    100实施例2；用于油性头发的洗发剂配方
  组分                   (a)    (b)    (c)
  月桂基醚硫酸钠         33.33  33.33  33.33
  椰子油基肌氨酸钠       11      11      11
  椰子酰胺MEA            4       4       4
  酮康唑USP              0.5     0.75    1.2
  羟基吡啶硫酮盐         0.5     0.25    0.8
  二硬脂酸二醇酯         1.25    1.25    1.25
  聚季铵盐-7             0.6     0.6     0.6
  CarbopolTM1342        0.75    0.75    0.75
  EDTA四钠               0.5     0.5     0.5
  芳香油                 0.5     0.5     0.5
  氯化钠                 0.3     0.3     0.3
  25％氢氧化钠           1.18    1.243   1.18
  丁基化羟基甲苯         0.1     0.1     0.1
  季铵盐-15              0.05    0.05    0.05
  着色剂                 0.0053  0.0053  0.0053
  去离子水，适量至       100     100     100实施例3：用于干性或受损头发的洗发剂配方
  组分                   (a)     (b)     (c)
  月桂基醚硫酸钠         30      30      30
  椰子油基肌氨酸钠       10      10      10
  椰子酰胺MEA            4       4       4
  酮康唑USP              0.75    0.33    1
  羟基吡啶硫酮盐         0.25    0.67    1
  二硬脂酸二醇酯         1.25    1.25    1.25
  聚季铵盐-7             5       5       5
  CarbopolTM1342        0.5     0.5     0.5
  EDTA四钠               0.5     0.5     0.5
  芳香油                 0.5     0.5     0.5
  氯化钠                 0.4     0.4     0.3
  25％氢氧化钠           0.7333  0.7333  1.19
  丁基化羟基甲苯         0.1     0.1     0.1
  季铵盐-15              0.05    0.05    0.05
  着色剂                 0.0018  0.0018  0.0018
    去离子水，适量至      100     100     100
在所有以上实施例1-3给出的配方中，氢氧化钠的比例可略有变化，达到优选的pH值在6.9-7.4，盐(NaCl)的比例可变化，达到需要的粘度。根据改进的方法制备的配方具有灰白色珠光外观，其中省略了着色剂。实施例4：羟基吡啶硫酮锌和酮康唑的混合物(参考#822-076)
         组分                  百分数
         纯化水                44.30
         月桂基醚硫酸钠        15.00
         月桂基硫酸钠          10.00
         月桂基硫酸TEA         12.00
         羟基吡啶硫硐锌(48％)  2.10
         酮康唑                1.00
         羟苯甲酸甲酯          0.20
         羟苯甲酸丙酯          0.05
         椰子酰胺MEA           5.00
         二硬脂酸乙二醇酯      1.25
         聚季铵盐-7            3.00
         咪唑烷基脲            0.50
         椰子酰氨基丙基甜菜碱  5.00
         柠檬酸                0.35
         香料                  0.25
                               100.00实施例5：羟基吡啶硫酮锌和Elubiol的混合物(参考#822-075)
         组分                  百分数
         纯化水                44.30
         月桂基醚硫酸钠        15.00
         月桂基硫酸钠          10.00
         月桂基硫酸TEA         12.00
         羟基吡啶硫硐锌(48％)  2.10
         Elubiol               1.00
         羟苯甲酸甲酯          0.20
        羟苯甲酸丙酯          0.05
        椰子酰胺MEA           5.00
        二硬脂酸乙二醇酯      1.25
        聚季铵盐-7            3.00
        咪唑烷基脲            0.50
        椰子酰氨基丙基甜菜碱  5.00
        柠檬酸                0.35
        香料                  0.25
                              100.00
在以上实施例4和5给出的配方中，柠檬酸的比例可略有变化，达到优选的pH值在6.9-7.4，该配方是根据改进的方法制备，具有白色珠光外观。
实施例6：抗卵瓶形酵母和白色假丝酵母的洗发剂的最低抑菌浓度
使用实施例4和5的洗发剂，缺少活性组分的洗发剂基料和每种只含有两种活性组分中的一种的两种洗发剂基料，测试它们抗卵瓶形酵母ATCC编号42132、44337、44340、44342和44343的五种菌株和一种白色假丝酵母H29菌株的体外活性实验。添加Tween 80(2ml/l)和一硬脂酸甘油酯(2.5g/l)将洗发剂直接稀释到培养基中，在培养基中得到0.1％-40％浓度的洗发剂，该培养基是鉴别敏感性实验琼脂培养基(DST；Oxoid，UK)。因而，最低抑菌浓度(MIC)值是对于总体的洗发剂而言，而不只是对活性组分。MIC是观察到对生长总抑制的洗发剂的最低浓度。微生物以107细胞/毫升(卵瓶形酵母)和106细胞/毫升(白色假丝酵母)浓度加入琼脂培养基中。测试盘在37℃下保温，在1、2和3天后读数。所有洗发剂一式两份进行测试。
含有1％酮康唑和1％羟基吡啶硫酮锌(ZPT)的实施例4的洗发剂
 卵瓶形酵母ATCC42132  卵瓶形酵母ATCC44337  卵瓶形酵母ATCC44340  卵瓶形酵母ATCC44342  卵瓶形酵母ATCC44343  白色假丝酵母H.29
洗发剂基料  5.0％  5.0％  5.0％  5.0％  5.0％  5.0％
基料+1％酮康唑  0.5％  0.5％  0.5％  0.5％  0.5％  0.5％
基料+1％ZPT  2.5％  2.5％  2.5％  2.5％  2.5％  5.0％
基料+1％酮康唑+1％ZPT  0.1％  0.1％  0.1％  0.1％  0.1％  0.1％
含1％酮康唑+1％ZPT的基料比含有1％酮康唑的基料或含1％ZPT的基料有效性多5倍，说明了协同效果。
含有1％Elubiol和1％羟基吡啶硫酮锌(ZPT)的实施例5的洗发剂
卵瓶形酵母ATCC42132 卵瓶形酵母ATCC44337 卵瓶形酵母ATCC44340 卵瓶形酵母ATCC44342 卵瓶形酵母ATCC44343 白色假丝酵母H.29
洗发剂基料 5.0％ 5.0％ 5.0％ 5.0％ 10.0％ 20.0％
基料+1％Elubiol 1.0％ 1.0％ 1.0％ 1.0％ 1.0％ 5.0％
基料+1％ZPT 2.5％ 2.5％ 2.5％ 2.5％ 2.5％ 5.0％
基料+1％酮康唑+1％ZPT 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.1％
含1％Elubiol+1％ZPT的基料比含有1％Elubiol的基料或含1％ZPT的基料有效性多10倍，说明了协同效果。

Claims (12)

1.一种体用或发用清洗组合物，其包含：
(a-1)酮康唑或依鲁比欧作为第一种活性组分，
(a-2)羟基吡啶硫酮盐作为第二种活性组分，和
(b)现有技术已知的体用或发用清洗产品组分作为载体，
其中第一和第二种活性组分是以对抑制皮肤真菌的生长产生相互协同作用的量存在的。
2.根据权利要求1的组合物，其中羟基吡啶硫酮盐是羟基吡啶硫酮锌或羟基吡啶硫酮钠。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中第一活性组分的含量是在约0.1％至约2％(w/w)范围，第二种活性组分的含量是在约0.05％至约2％(w/w)范围，后者的量是按羟基吡啶硫酮锌的重量表示。
4.一种洗发剂，其由权利要求1-3中任一项的组合物配制而成。
5.根据权利要求4的洗发剂，其中现有技术已知的洗发剂组分包括一种或多种表面活性剂、发泡剂、足以使最终制剂在室温下的粘度在4000至9000mPa.s范围的增稠剂、防腐剂、抗氧化剂、足以使洗发剂的pH在约4至10范围的酸或碱或缓冲剂。
6.根据权利要求5的洗发剂，其包含一种或多种表面活性剂，选自C14-16烯烃磺酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、椰子酰氨基丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂酰氨基DEA、椰子酰氨基丙基甜菜碱、月桂基二甲基甜菜碱、椰油二甲基磺基丙基甜菜碱、椰油基肌氨酸钠、油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二钠、椰子酰氨基MIPA磺基琥珀酸二钠、月桂基醚磺基琥珀酸二钠、椰子两性羧基-甘氨酸盐、油酰氨基MEA磺基琥珀酸二钠、胺甘氨酸盐、胺丙酸盐和胺磺基甜菜碱和它们的混合物。
7.根据权利要求5的洗发剂，其中发泡剂选自脂肪酸单和二烷醇酰胺，包括椰子酰胺MEA、椰子酰胺DEA、油酰胺MEA、油酰胺DEA和它们的混合物。
8.根据权利要求5的洗发剂，其中抗氧化剂是用量为约0.01％至约1％(w/w)的丁基化羟基甲苯或丁基化羟基苯甲醚。
9.根据权利要求5的洗发剂，其还包含调理剂。
10.根据权利要求5的洗发剂，其还包含一种或多种珠光剂，其选自二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯和它们的混合物。
11.根据权利要求5的洗发剂，其还包含一种或多种香料和一种或多种着色剂。
12.一种制备权利要求1-3中任一项定义的组合物或权利要求4-11中任一项定义的洗发剂的方法，包括以下步骤：
(a)加热增稠剂和去离子水的溶液，
(b)将表面活性剂、发泡剂和任选的珠光剂与溶液(a)混合，
(c)将BHT与溶液(b)混合，
(d)将杀真菌剂与溶液(c)混合，
(e)将羟基吡啶硫酮盐分散在(d)的混合物中，
(f)使(e)的悬浮液略冷却，将它们与防腐剂、用于增稠至要求粘度的氯化钠和任选的调理剂、香料和着色剂混合，
(g)向(f)的溶液中加入酸、碱或缓冲剂，得到在4至10范围的pH，和
(h)向(g)的溶液中加入去离子水至100％。
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