PL187337B1

PL187337B1 - Szampon

Info

Publication number: PL187337B1
Application number: PL97328168A
Authority: PL
Inventors: Frank C. Odds; Doncker Piet R.G. De; Kie Ho; Candelario A. Fernandez; Gerard F. M. J. Cauwenbergh
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv; Johnson & Johnson Consumer; Neutrogena Corp
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1997-02-13
Publication date: 2004-06-30
Also published as: EA199800622A1; EP0884997A1; PT884997E; CA2240526C; SI0884997T1; ES2179295T3; BR9707551A; AU726145B2; CZ252598A3; NO312173B1; HUP9900581A3; IL124936A0; JP2000504706A; DE69713073D1; EP0884997B1; SK284146B6; HUP9900581A2; CN1117558C; DK0884997T3; TR199801242T2

Abstract

1. Szampon zawierajacy znane skladniki srodków do oczyszczania ciala lub wlo- sów jako nosniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancje aktywne, znam ienny tym, ze zawiera (a) 36 - 45% wagowo srodków powierzchniowo czynnych; (b) 2 -6 % wagowo srodka pieniacego; (c) 0 , 1 - 2 % wagowo ketokonazolu lub elubiolu jako pierwszego skladnika ak- tywnego; (d) 0,05 - 2% wagowo soli pirytionu jako drugiego skladnika aktywnego; (e) 0,2 -1,3% wagowo srodka zageszczajacego; (f) 0 , 0 1 - 1 % wagowo butylowanego hydroksytoluenu lub butylowanego hydrok- syanizolu; i (g) wode w uzupelnieniu do 1 0 0 %. a PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest szampon do oczyszczania ciała lub włosów. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest produkt służący do oczyszczania ciała i włosów, w szczególności szampony, zawierające jeden lub więcej środków przeciwgrzybiczych inhibitujących biosyntezę ergosterolu w grzybach jako pierwszy składnik aktywny, sól pirytionu jako drugi składnik aktywny, i znane ze stanu techniki składniki produktu służącego do oczyszczania ciała lub włosów jako nośniki.

Znanymi szamponami leczniczymi są np. szampony ketdkoeazdldwe, które są sprzedawane w formie o zawartości 2% i które wykazują korzystny wpływ na łojotokowe zapalenie skóry po miejscowym podaniu. Ketokonazol ujawnili Rosenberg i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4569935 jako przydatny w miejscowym leczeniu

187 337 łuszczycy i łojotokowego zapalenia skóry. Szampony ketokonazolowe wykazujące korzystniejsze cechy kosmetyczne, takie jak pienienie i kondycjonowanie, oraz dopuszczalnie trwałe względem degradacji, tak że można je formułować by zawierały mniej niż 2% składnika aktywnego, ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5456851. Szampony z elubiolem o działaniu regulującym smarowanie skóry oprócz działania przeciwgrzybiczego znane są z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO-93/18743. Pewne receptury przeciwłupieżowe zawierają smołę węglową, siarczek selenu lub sól pirytionu, np. pirytion cynku lub sodu, jako składnik aktywny. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO-96/29045 ujawniono ogólnie kombinacje takiego środka cytotoksycznego i środka przeciwgrzybiczego dla leczenia łojotokowego zapalenia owłosionej skóry głowy; konkretnie ujawniono łączne użycie nieokreślonej kompozycji zawierającej 1,8% smoły węglowej i nieokreślonego roztworu obejmującego 2% ketokonazolu. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO-96/29983 ujawniono łagodne wodne kompozycje detergentowe obejmujące od około 4 do około 12% wagowo anionowego środka powierzchniowo czynnego, amfoteryczny środek powierzchniowo czynny w ilości co najmniej około 0,75 części wagowych na część wagową wspomnianego anionowego środka powierzchniowo czynnego i jeden lub wiele z 11 wymienionych środków terapeutycznych. Jeszcze inne szampony przeciwłupieżowe zawierają siarczek selenu, który jest toksyczny przy przyjmowaniu przez usta lub nanoszeniu na rozległe obszary skóry.

Szampony według stanu techniki obejmujące środki przeciwłupieżowe są zaprojektowane w taki sposób, by osiągnąć optymalną równowagę między skutecznością i tolerowalnością; stężenie składnika aktywnego w szamponach leczniczych, jest takie, by można było skutecznie leczyć możliwie najwięcej osób je stosujących i by jak najmniej osób odczuwało niekorzystne efekty. Niemniej pozostaje znacząca liczba pacjentów, którzy nie odnoszą korzyści z szamponów według stanu techniki, ponieważ nie reagują na leczenie albo też, co jest jeszcze gorsze, ponieważ nie tolerują leczenia przy użyciu konkretnego szamponu leczniczego.

Liczba pacjentów nie reagujących na konkretny szampon leczniczy może być dość wysoka (ketokonazol do 30%; siarczek selenu do 40%). W konsekwencji, wyraźnie odczuwa się potrzebę nowych szamponów, zapewniających skuteczną kurację przeciwłupieżową dla większej liczby pacjentów przy stosowaniu nowego szamponu; tzn. gdy na nowy szampon nie reaguje mniejsza liczba pacjentów niż w przypadku szamponów według stanu techniki.

Z drugiej strony, pacjenci cierpiący na łupież lub łojotokowe zapalenie skóry, jak również władze zatwierdzające szampony lecznicze, stosują coraz ostrzejsze kryteria dla takich szamponów. Najważniejsze spośród tych kryterów to: brak dalszego pogorszenia stanu wywołanego leczeniem, możliwie najniższe występowanie efektów ubocznych, częstszy brak objawów takich jak podrażnienie, swędzenie i łuszczenie się (zarówno luźne jak i przylegające); zwiększona akceptowalność kosmetyczna, w szczególności, dobre właściwości oczyszczające, nieobecność woni lub brzydkiego zapachu, brak plamienia lub brudzenia odzieży i całkowite kondycjonowanie (właściwości czesania na mokro i sucho). Łupieżowi lub łojotokowemu zapaleniu skóry często towarzyszy wysokie lub nadmierne wytwarzanie tłuszczu lub łoju i kompozycje wykazujące korzystny wpływ na to stanowiłyby dalszy postęp w leczeniu łupieżu.

Dla zaspokojenia powyższych potrzeb większość wysiłków wiązała się z opracowaniem na nowo receptury podstawy szamponu. Jednak wciąż istnieje potrzeba zwiększenia tolerowalności/akceptowalności szamponów leczniczych, tzn. są pożądane nowe szampony, które są lepiej tolerowane przez większy procent pacjentów stosujących takie nowe szampony.

Wynalazek dotyczy szamponu zawierającego znane składniki środków do oczyszczania ciała lub włosów jako nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancje aktywne, który według wynalazku zawiera:

(a) 36 - 45% wagowo środków powierzchniowo czynnych;

(b) 2-6% wagowo środka pieniącego;

(c) 0,1 - 2% wagowo ketokonazolu lub elubiolu jako pierwszego składnika aktywnego;

(d) 0,05 - 2% wagowo soli pirytionu jako drugiego składnika aktywnego;

(e) 0,2 - 1,3% wagowo środka zagęszczającego;

187 337 (f) 0,01 - 1% wagowo butylowanego hydroksyioluenu lub butylowanego hydroksyanizolu; i wodę w uzupełnieniu do 100%.

Szampon według wynalazku, korzystnie, jako sól pirytionu zawiera pirytion cynku lub pirytion sodu.

Szampon według wynalazku, korzystnie, zawiera pierwszy składnik aktywny i drugi składnik aktywny w ilościach dających wzajemny synergiczny efekt hamowania wzrostu grzybów skórnych, przy czym stosunek ten wynosi od 5:1 do 1:5, korzystniej od 2:1 do 1:2, a najkorzystniej 1:1.

Szampon według wynalazku, korzystnie, zawiera jako środek powierzchniowo czynny jeden lub wiele środków wybranych z grupy obejmującej Ci4„16olefinosulfoniany sodu, siarczan laurylowo-sodowy, laureto-siarczan sodu, tlenek kokamidopropylo-aminy, tlenek lauryloaminy, lauramido-dietanoloamid, kokamidopropylobetainę, laurylodimetylobetainę, kokodimetylo-sulfopropylobetainę, kokoilosarkozynian sodu, oleamidomonoizopropanoloamido-sulfoburszty-nian disodowy, kokamido-sulfobursztynian disodowy, kokamido-monoizopropanoloamido-sulfobursztynian disodowy, laureto-sulfobursztynian disodowy, kokoamfokarboksy-glicynian, oleamido-monoetanoloamido-sulfobursztynian disodowy, aminoglicyniany, aminopropioniany i aminosultainy i ich mieszaniny.

Szampon według wynalazku, korzystnie, jako środek pieniący zawiera środek wybrany z grupy mono- i di-alkanoloamidów kwasów tłuszczowych obejmujących kokamido-monoeta-noloamid, kokamido-dietanoloamid, oleamidomono-etanoloamid, oleamido-dietanoloamid i ich mieszaniny.

Szampon według wynalazku, korzystnie, ponadto zawiera środek kondycjonujący.

Szampon według wynalazku, korzystnie, ponadto zawiera jeden lub wiele środków nadających perłowy wygląd wybranych z grupy obejmującej distearynian glikolu etylenowego, monostearynian glikolu etylenowego i ich mieszaniny.

Szampon według wynalazku, korzystnie, zawiera jedną lub wiele substancji zapachowych i jeden lub wiele barwników.

Kombinacja dwóch różnie działających środków przeciwłupieżowych ma dwie wyraźne zalety w porównaniu do szamponów według stanu techniki zawierających tylko jeden z aktywnych składników. Po pierwsze, większa ilość pacjentów cierpiących na łupież lub łojotokowe zapalenie skóry reaguje na szampony według niniejszego wynalazku. Po drugie, pewne kombinacje działają synergicznie i w konsekwencji, stężenie jednego lub obydwu różnych rodzajów środka można obniżyć, tym samym zwiększając tolerowalność. Obecnie zostanie omówiona kolejno każda klasa składników.

Środkiem przeciwgrzybiczym inhibitującym biosyntezę ergosterolu w grzybach jest korzystnie związek azolowy. Korzystne azole są wybrane z grupy obejmującej ketokonazol i elubiol lub ich mieszaniny. Związki typu azoli - ketokonazol i elubiol są najbardziej korzystne ponieważ najmniej szkodzą normalnej florze skóry, w szczególności owłosionej skórze głowy. Ketokonazol i elubiol są szczególnie korzystne, ponieważ wytwarzają wzajemny efekt synergiczny na grzyby skórne w przypadku użycia w kombinacji z solą pirytionu (patrz niżej). Skuteczne ilości środków przeciwgrzybiczych w kompozycjach według niniejszego wynalazku są zawarte w zakresie od 0,1% do 2% wagowo, i korzystnie od 0,5% do 1% wagowo. Jak będzie to wyjaśnione dalej, przy dolnej granicy tego zakresu, może być niezbędne podjęcie kroków dla zapewnienia, by szampon nie utracił swojej skuteczności wskutek degradacji związku przeciwgrzybiczego przy przechowywaniu. Stężenia wyższe niż wskazane nie polepszają już leczenia tych stanów i są w sumie bardziej szkodliwe niż korzystne.

Drugi składnik aktywny, pirytion, może być obecny w ilości wynoszącej od 0,05% do 2% wagowo, a korzystnie od 0,3% do 1% wagowo. Specjalista w tej dziedzinie bez trudu uzna, że charakter konkretnej postaci soli pirytionu ma wpływ na ilość wyrażonąjako % wagowy. Zatem, wspomniane wyżej ilości, i wszystkie poniższe odniesienia do ilości pirytionu, są wyrażone dla pirytionu cynku [M.cz. = 317,7]. Pirytion cynku i pirytion sodu są korzystnymi solami pirytionu.

Korzystnie, składniki aktywne: pierwszy i drugi są obecne w ilościach wytwarzających wzajemny efekt synergistyczny inhibitowania wzrostu grzybów skórnych, w szczególności gatunków związanych z łupieżem i łojotokowym zapaleniem skóry, tzn. Malessezia

187 337 (Pityrosporum) ovale, M. furfur, lecz także innych gatunków, takich jak Epidermopityton, Microsporum, Trichophyton związanych np. z mikrosporozą grzybicą skóry owłosionej głowy, łupieżem pstrym itp. Stosunek ilościowy pierwszego i drugiego składnika aktywnego będzie zależeć od charakteru wspomnianych składników rktcwacch i docelowych gatunków. W szczególności, uważa się, że stosunek wagowy ciężarów pierwszego i drugiego składnika aktywnego (środek przeciwgi-zyWczy : piryim) może wynosić od 5:1 do 1:5, w szczególnej postaci od 2:1 do 1:2. Np., jak wspomniano, ketokonazol i elubiol w przypadku użycia w kombinacji z solą piectionu, w szczególności w przypadku użycia w podobnych ilościach jak w stosunku wagowym sięgającym od 2:1 do 1:2, w szczególności w zakresie ciężaru około 1:1, wytwarzają wzajemny efekt synergiczny przy działaniu na grzyby skórne, w szczególności na Malessezia (Pityrosporum) ovale. Nieoczekiwanie, te kombinacje także wytwarzają wzajemny efekt syneegicznc przy działaniu na chorobotwórcze drożdże Candida albicans.

Szampony według niniejszego wynalazku mogą obejmować ponadto środki przeciwłupieżowe, takie jak np. siarczek selenu, pieoktoa lub cyklopiroksolamina.

Szampony według niniejszego wynalazku można dogodnie formułować stosując znane według stanu techniki szampony bazowe. Znane według stanu techniki szamponu obejmują jeden lub wiele środków powierzchniowo czynnych, środek tworzący pianę, zagęszczacz wystarczrjącc do końcowej formulacji o lepkości w zakresie 4000 do 90θΟ mPa · s w temperaturze pokojowej, konserwant, przeciwutleniacz i kwas lub zasadę, lub bufor wystarczający do nadania szamponowi pH w zakresie 4-10. Pojedynczy składnik może mieć dwie lub wiele funkcji, np. środka powierzchniowo czynnego i środka tworzącego pianę, lub pezeciwutlenircza i buforu.

Odpowiednie środki powierzchniowo czynne do stosowania w szamponach według niniejszego wynalazku mogą być wybrane z grupy obejmującej Cl4-l6rle)mosulfonirny sodu, siarczan laurylowy TEA, siarczan lrueetowo-sodrwy, tlenek krkrmiaoprrpclaminc, tlenek lrurclrrminc, lauramido-DEA, kokrmiaopropclobetainę, lrueclodimetylobetrinę, kokodime-tylosulfo-propylobetriaę, kokoilosarkrzyaian sodu, oleamido-MIPA-sulfobursztyaian disodowy, krkrmido-MIPA-sulfobursztynian dis^ow^ lrureto-sulfobursztyairn disodowy, kokom-fokarboksc-gliccaiaa, oleamido-MEA· sulfrbursztc'airn disodowy, amiaoglicyaianc, aminopropfoniany i aminosultainy i ich mieszaniny. Korzystnie, w tych szamponach może być użyta mieszanina dwóch lub więcej różnych środków powierzchniowo czynnych, w szczególności laureto-siarczanu sodu i kokoilosarkozynianu sodu lub siarczanu laurylrwr-soaowego, laure-to-siarczanu sodu, siarczanu laurylo-TEA i kokrmidoprrpclobetainc. W szamponach według niniejszego wynalazku, całkowita ilość środków powierzchniowo czynnych może wynosić od 36% do 45% wagowo. Korzystnie, ciężar amfeteIyczncch środków powierzchniowo czynnych wynosi mniej niż 15% wagowo całkowitej ilości środków powierzchniowo czynnych.

W powyższych określeniach, i dalej, określenie „MEA” oznacza monoetanoloamid o wzorze RCO-NH-CH2CH2-OH, określenie „DEA” oznacza di-etanrloamia o wzorze RCO-N(CH2CH2-OH)2, „TEA” oznacza ugrupowanie trietanoloamrnirwe; określenie „MIPA” oznacza moao-izopropanrloamid o wzorze RCO-NH-CH2-CHOHCH3; w którym każda grupa RCO oznacza resztę kwasu tłuszczowego, takąjak Cl3.l9rlkilokarbonyl lub Ca^-l9rlkenylo-karbonyl.

Odpowiednie środki tworzące pianę (do wzrostu i stabilizacji piany) do stosowania w szamponach według niniejszego wynalazku mogą być wybrane z grupy mono- i airlkaaolr-amidów kwasów tłuszczowych obejmujących kokamido-MEA, krkrmiao-DEA, oleamiao-MEA, olermiao-DEA i ich mieszaniny. Środek tworzący pianę może być obecny w zakresie od 1 do 10% wagowo, korzystnie od 2 do 6% wagowo, w szczególności około 4 do około 5% wagowo. Składniki te w typowym przypadku mają także efekt zgęszczający formulację.

Konserwantami odpowiednimi dla stosowania w tych szamponach są dermatologicznie dopuszczalne konserwanty, np. EDTA tetersrdowy, metylopnaben, propyloparaben, butylo-paraben, etyloparaben, imiarzolidinylomocznik, fenrkscetanol, kwatemium 15, kwas cytrynowy, korzystnie w kombinacjach między sobą. EDTA teteasoaowy i kwas cytrynowy działają także jako środki chelatujące.

187 337

Jak ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5456851, gdy stężenie ketokonazolu lub jakiegokolwiek innego środka przeciwgrzybicuegd do tego celu, znajduje się przy dolnej granicy zakresów wspomnianych powyżej, dodanie starannie kontrolowanej ilości przeciwutleniacza wybranego z grupy składającej się z butylowanego hydroksytoluenu („BHT”), butylowanego hydroksyamzdlu („BHA”), kwasu askorbinowego i N-acetylo-cysteiny skutecznie stabilizuje ketokonazol lub inny azol obecny w szamponie zapobiegając degradacji podczas przyspieszonego starzenia przez 13 tygodni w 50°C, co uważa się za prognozę zachowania podczas przechowywania w temperaturach otoczenia przez dwa lata. Skuteczna stabilność oznacza nie więcej niż 10% straty składnika aktywnego podczas przechowywania. Ustalono, że najbardziej skuteczny stosunek ilościowy BHT lub BHA mieści się w zakresie od 0,01% do 1% wagowo. Stosunki ilościowe wyższe niż ta ilość nie stabilizują ketokonazolu tak skutecznie podczas przyspieszonego starzenia przez 13 tygodni, jednak jeśli przedłuży się okres przyspieszonego starzenia powyżej 13 tygodni, wyższe stosunki ilościowe BHT lub BHA stają się bardziej skuteczne, ponieważ same BHT lub BHA także ulegają degradacji. Jednak rządowe agencje rejestracyjne i przemysły farmaceutyczny i kosmetyczny uznają, że badanie trwałości przez 13 tygodni w 50°C jest całkiem wystarczające do przewidywania trwałości produktu podczas normalnego dopuszczalnego okresu przechowywania przez dwa (2) lata w temperaturze pokojowej.

Równie ważne - ze względów bezpieczeństwa (tzn. by zminimalizować potencjalne uwrażliwienie skóry) - jest użycie możliwie małej ilości BHT lub BHA.

Ponieważ użytkownicy szamponu oczekują, by był on nieco lepki, często do receptury włącza się jeden lub więcej zagęszczaczy, by osiągnąć lepkość w zakresie 4000 do 9000 mPa · s w temperaturze pokojowej. Odpowiedni zagęszczacz jest karbomerem lub kwasem polikar-boksylowym, takim jak Carbopol™ 1342, który jest zagęszczony przez dodanie przy końcu procesu wytwarzania wodorotlenku sodu lub chlorku sodu. Innymi odpowiednimi zagęszczaczami są wspomniane powyżej środki tworzące pianę, korzystnie kokamido-MEA.

Szampon może ponadto obejmować kondycjone-r, taki jak polikwatemium-7 lub podobny kationowy polimer czwartorzędowy, np. czwartorzędowy polimer silikonowy; jeden lub więcej środków nadających perłowy wygląd wybranych z grupy obejmującej: 0istearyniae glikolu etylenowego, mdnostearyeiae glikolu etylenowego i ich mieszaniny; i/lub jedną lub wiele substancji zapachowych i jeden lub wiele barwników. pH szamponów według niniejszego wynalazku dogodnie ustala się stosując dermatologicznie dopuszczalne kwasy, zasady i bufory. pH może wynosić od 4 do 10, lecz korzystnie jest w zakresie 6,5 do 8, w szczególności od 6,9 do 7,4.

Pewne sole pirytionu, jak również pewne z pierwszych aktywnych składników, przy w przybliżeniu obojętnym pH (pH 6 do 8) wykazują ograniczoną rozpuszczalność. Aby utrzymywać jednorodne rozprowadzenie tych środków w szamponie, można dodać środek tworzący zawiesinę, taki jak np., Avicel RC-591™ (mieszanina CMC sodu i mikrokrystalicznej celulozy). Jednak szereg składników podstawowego szamponu bazowego ma wyraźne właściwości tworzenia zawiesiny, a zatem włączenie konkretnych środków tworzących te zawiesiny w tych szamponach jest całkiem opcjonalne.

Składniki szamponu stosuje się w typowych ilościach np.:

(a) 36% do 45% środków powierzchniowo czynnych, (b) 2% do 6% środka tworzącego pianę, (c) 0,1% do 2% środka przeciwgτzybiczegd, (d) 0,05 do 2% soli pirytioeu, (e) 0,2% do 1,3% zagęszczacza, (f) 0,01% do 1% BHT lub BHA;

(g) konserwanty wystarczające do opóźnienia degradacji końcowej kompozycji, by nadać odpowiedni czas dopuszczalnego przechowywania, (h) kwas, zasada lub bufor dla nadania żądanego zakresu pH, i (i) woda qs do 100% (tzn. wystarczająca ilość wody do osiągnięcia 100%).

187 337

Przykłady

Poniżej przedstawiono ogólny sposób wytwarzania szamponów według niniejszego wynalazku. Odpowiednie ilości każdego ze składników można wyprowadzić z poprzedzającego opisu i z przykładowych receptur podanych w tabelach poniżej. Do naczynia załadowano 1,64% roztwór podstawowy Carbopolu 1342 (wytworzony przy użyciu dyspergatora Quadro, działającego na zasadzie utrzymywania równorozmieszczonego sproszkowanego polimeru i zaciągnięcia próżnią proszku do strumienia wody) i wodę demineraiizowaną i ogrzano do około 70°C. Dodano obydwa środki powierzchniowo czynne, tzn. laureto-siarczan sodu i kokoilosarkozy-nian sodu, a następnie środek tworzący pianę, kokamido-MEA, i środek nadający perłowy wygląd (distearynian glikolu etylenowego), i zmieszano do całkowitego rozpuszczenia. Następnie dodano BHT i mieszaninę mieszano do całkowitego ich rozpuszczenia. Roztwór pozostawiono do nieznacznego ochłodzenia i dodano składnik przeciwgrzybiczy podczas intensywnego mieszania. (Środek przeciwgrzybiczy dodaje się przy pH słabo kwaśnym, by ułatwić rozpuszczanie). Następnie sól pirytionu dyspergowano w mieszaninie i mieszano do osiągnięcia stanu jednorodnego dyspergowania. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do około 40°C, w której to temperaturze dodano kondycjoner (polikwatemium-7), konserwanty kwatemium-15 i EDTA tetrasodowy, barwniki i substancje zapachowe, i NaCl dla zgęszczenia roztworu. pH roztworu doprowadzono do 6,9-7,4 stosując 25% wodny roztwór NaOH i dodano wodę demineralizowaną do końcowej objętości. Podobne formulacje szamponu można wytworzyć stosując analogiczne sposoby widoczne dla biegłych w sztuce.

Podczas, gdy powyższy sposób zasadniczo jest zadowalający, ma on wadę w postaci tworzenia różowawego koloru podczas procesu na etapie, gdy ketokonazol jest rozpuszczony w bazowym szamponie; w produkcie końcowym kolor może zniknąć lub zblaknąć, gdy pH jest doprowadzone do 6,9-7,4, lecz gdy produkt końcowy jest poddany badaniom trwałości pod naciskiem (w podwyższonej temperaturze) kolor różowy ponownie się pojawia. Badanie tego problemu nieoczekiwanie pokazało, że znaczenie decydujące ma nie temperatura lecz zakres pH, przy którym składnik aktywny jest rozpuszczony; nawet warunki nieznacznie kwasowe powodują powstawanie zabarwienia. Podczas gdy szybkość rozpuszczania ketokonazolu w warunkach zasadowych jest mała, zadowalający kompromis między zapobieżeniem tworzeniu barwy a wystarczającą szybkością rozpuszczania można osiągnąć przez rozpuszczanie ketokonazolu w zakresie pH 6,9 do 7,3. Szampony otrzymywane w wyniku ulepszonego sposobu mają szereg zalet: nie wymagają dodawania sztucznych barwników; mają większą trwałość w dłuższym okresie czasu, ponieważ nie zmieniają zabarwienia w czasie; i po raz pierwszy umożliwiają otrzymanie klarownych, białych formulacji.

Poniżej, przedstawiono dwa ulepszone sposoby wytwarzania szamponów bez użycia barwników.

Przykład A: Biały, perłowy szampon zawierający Ketokonazol (Nr odn. #780-135)

Składnik Zawartość

Woda oczyszczona 50,72

Carbopol 1342 NF

Leureto-siarczan sodu Kokoilosarkozynian sodu Kokamido-MEA

Distearynian glikolu etylenowego

Wodorotlenek sodu

BHT

Ketokonazol

EDTA tetrasodowy

0,60

30,00

10,00

4,00

1,25

0,23

0,10

1,00

0,50

187 337

Olejek zapachowy	0,30
Kwatemium-15	0,05
Polikwatemium-7	1,00
Chlorek sodu	0,25

100,00

Opis sposobu uzyskania białego, perłowego szamponu zawierającego ketokonazol:

1. Załadować oczyszczoną wodę do naczynia; włączyć homogenizator. Ustawić szybkość mieszadła na 10 obr/min. Rozpocząć mieszanie przy ciśnieniu wewnętrznym 0,6 bar.

2. Załadować Carbopol 1342 z dołu naczynia. Nastawić ciśnienie wewnętrzne na 0,3 bar. Kontynuować mieszanie przy 10 obr/min. przez 20 min.

3. Załadować laureto-siarczan sodu i krkrilrsrxkozynian sodu z dołu naczynia. Rozpocząć ogrzewanie do 63°C - 67°C. Utrzymywać ciśnienie wewnętrzne przy 0,6 bar i szybkość mieszadła przy 10 obr/min.

4. Zatrzymać homogenizator. Doprowadzić naczynie ponownie do ciśnienia atmosferycznego i kontynuować mieszanie przy 10 obr/min. aż temperatura osiągnie 63°C do 67°C.

5. Przy 63°C do 67°C, nastawić ciśnienie naczynia na 0,6 bar. Włączyć hrmrgeaizatoe i kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. Dodać kokamido-MEA.

6. Utrzymywać temperaturę 63°C do 67°C. Zatrzymać hrmrgenizator· i kontynuować mieszanie przy 10 obr/min., aż nie będzie aieerzpuszczrncch cząstek.

7. Doprowadzić ciśnienie wewnętrzne do 0,5 bar. Dodać aisteaeynian glikolu etylenowego z dołu naczynia. Utrzymywać temperaturę 63 °C do 67°C. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. przez 5 min.

8. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i ciśnieniu wewnętrznym 0,6 bar. Doprowadzić pH do 7,0 - 7,3 przez dodanie wodorotlenku sodu. Kontynuować mieszanie przez 5 min.

9. Włączyć hmiogenizator. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i ciśnieniu wewnętrznym 0,6 bar. Dodać BHT i ketokonazol przez zassanie.

10. Utrzymywać temperaturę 63°C do 67°C. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i homogenizator przy 1000 obr/min. przez 40 do 60 min. Pobierać próbki w odstępach 15 min. i sprawdzać przez sito i mikroskop.

11. Zatrzymać homogeniza^^. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. Rozpocząć ochładzanie do 40°C - 45°C.

12. W 40°C - 45°C, dodać EDTA tetrasoarwy, kwatemium-15 i olejek zapachowy przez właz. Kontynuować mieszanie jedynie mieszadłem przy 10 obr/min. Kontynuować ochładzanie.

13. W 25°C do 30°C, dodać polikwatemium-7 przez właz. Kontynuować mieszanie mieszadłem przy 10 obr/min.

14. Doprowadzić ciśnienie wewnętrzne do 0,8'bar. Doprowadzić do żądanego pH (jeśli jest to niezbędne) przez dodanie kwasu solnego przez zassanie.

15. Doprowadzić naczynie do ciśnienia atmosferycznego. Zatrzymać homogenizator i mieszać mieszadłem przy 10 obr/min przez 10 min.

Wyniki badania trwałości dla białego, perłowego szamponu zawierającego ketokonazol. Trzy szarże wykonano z nieznaczną zmianą w obróbce. Próbki umieszczono w celu badania trwałości.

187 337

Numer odniesienia	Zmiana procesu	Barwa
#780-134	Ketokonazol dodano w 66°C i pH 5,6 i mieszano przez 80 min.	Różowy
#780-135	Ketokonazol dodano w 66°C i pH 7,0 i mieszano przez 80 min.	Biały
#780-137	Ketokonazol dodano w 40°C i pH 7,0 i mieszano przez 40 min.	Biały

Numer odniesienia	Zmiana procesu	Próba ketonowa	Barwa
#9601001	Ketokonazol dodano w 67°C i przy pH 5,0 i mieszano przez 80 min.	1,03%	Jasno- różowy
#9601002	Ketokonazol dodano w 67°C i przy pH 7,2 i mieszano przez 80 min.	1,07%	Biały
#9601003	Ketokonazol rozpuszczono w układzie środka powierzchniowo czynnego przez 80 min. w 67°C. Dodano NaOH i mieszano przez 15 min. (pH=12,5), a następnie dodano fazę Carbopolu	1,07%	Biały
#9601004	Ketokonazol rozpuszczono w układzie środka powierzchniowo czynnego przez 80 min. w 67°C, następnie dodano fazę Carbopolu, a bezpośrednio potem NaOH i mieszano przez 40 min.	1,05%	Biały

Przykład B: Klarowny szampon zawierający ketokonazol (Nr odn. #780-115)

Składnik	Zawartość,
Oczyszczona woda	42,22
Laureto-siarczan sodu	45,00
Kokoilosarkozynian sodu	5,00
Kokamido-MEA	3,50
BHT	0,10
Ketokonazol	1,00
EDTA tetrasodowy	0,50
Olejek zapachowy	0,30
Kwatemium-15	0,05
Polikwatemium-7	1,00
Kwas solny (6N)	0,35
Chlorek sodu	1,00

100,00

Opis sposobu dla przypadku klarownego szamponu zawierającego ketokonazol.

1. Załadować oczyszczoną wodę do naczynia. Ustawić szybkość mieszadła na 10 obr/min.

Ustawić szybkość mieszadła na 10 obr/min. Rozpocząć mieszanie przy ciśnieniu wewnętrznym 0,6 bar.

187 337

2. Załadować laureto-siarczan sodu i kokoilosarkozyniae sodu z dołu naczynia. Rozpocząć ogrzewanie do 63°C do 67°C. Utrzymywać ciśnienie wewnętrzne przy 0,6 bar i szybkość mieszadła 10 obr/min.

3. Zatrzymać homogenizator. Doprowadzić naczynie ponownie do ciśnienia atmosferycznego i kontynuować mieszanie przy 10 obr/min. aż temperatura osiągnie 63°C do 67°C.

4. W 63°C do 67°C, nastawić ciśnienie naczynia na 0,6 bar. Włączyć homogenizator i kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. Dodać kokamido-MEA.

5. Utrzymywać temperaturę 63 °C do 67°C. Zatrzymać homogenizator i kontynuować mieszanie przy 10 obr/min., aż nie będzie eierdzpzszczoeych cząstek.

6. Włączyć homogenizator. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i ciśnieniu wewnętrznym 0,6 bar. Dodać BHT i ketokonazol przez zassanie.

7. Utrzymywać temperaturę 63°C do 67°C. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i homogenizatorze 1000 obr/min. przez 40 do 60 min. Pobierać próbki w odstępach 15 min. i badać przez sito i mikroskop.

8. Zatrzymać homogenizator. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. Rozpocząć ochładzanie do 40°C - 45 °C.

9. W 40°C do 45°C, dodać EDTA tetrasodowy, kwaternium-15 i olejek zapachowy przez właz. Kontynuować mieszanie tylko mieszadłem przy 10 obr/min. Kontynuować ochładzanie.

10. W 25°C do 30°C, dodać polikwatemizm-7 przez właz. Kontynuować mieszanie mieszadłem przy 10 obr/min.

11. Doprowadzić ciśnienie wewnętrzne do 0,8 bar. Doprowadzić do żądanego pH (jeśli jest to niezbędne) przez dodanie kwasu solnego przez zassanie.

12. Doprowadzić naczynie do ciśnienia atmosferycznego. Zatrzymać homogenizator i mieszać mieszadłem przy 10 obr/min. przez 10 min.

Wyniki badania trwałości klarownego jasnożółtego szamponu zawierającego ketokonazol. Wykonano dwie szarże z niewielką zmianą przy obróbce. Próbki umieszczono w celu badania trwałości.

Numer d0eiesieeia	Zmiana procesu	Barwa
#780-115	Dodano ketokonazol przy 66°C i pH 8,2 oraz mieszano przez 40 min.	Klarowna jasnożółta
#780-138	Dodano ketokonazol przy 40°C i pH 8,2 oraz mieszano przez 40 min.	Klarowna jasnożółta

Stosując procedurę ogólną i ulepszone procedury opisane powyżej, można wykonać następujące formulacje według niniejszego wynalazku; wszystkie ilości podane poniżej są częściami wagowymi. Formulacje według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu zaburzeń takich jak łupież, łojotokowe zapalenie skóry, przy kontroli łuszczycy, przy zmniejszeniu wytwarzania tłuszczu lub łoju na owłosionej skórze głowy i tym podobnych zaburzeniach i niedogodnościach. Formulacje należy stosować miejscowo do części ciała objętych dolegliwościami w regularnych odstępach czasu, w szczególności od co najmniej raz tygodniowo do około raz dziennie. Korzystnie są one stosowane częściej przy rozpoczęciu leczenia, np. od 4 do 7 razy tygodniowo, i rzadziej w pźemejzznm studium, gdy uzyskano żądany efekt i należy zapobiec nawrotowi choroby (np. raz lub dwa razy na tydzień).

Przykład 1: Formulacje szamponu dla włosów normalnych

Składniki	(a)	(b)
Laureto-siarczan sodu	30,00	30,00
Kokoilosarkozynian sodu	10,00	10,00
Kokamido-MEA	4,00	4,00

187 337

Ketokonazol USP	0,50	1,00
Sól pirytionu	0,50	1,00
Distereynian glikolu	1,25	1,25
Polikwatemium-7	1,00	1,00
Carbopol™1342	0,60	0,60
EDTA tetrasodowy	0,50	0,50
Olejek zapachowy	0,50	0,50
Chlorek sodu	0,30	0,30
Wodorotlenek sodu 25%	0,92	0,90
Butylowany hydroksy^^en	0,10	0,10
Kwatemium-15	0,05	0,05
Barwniki	0,001	0,001
Woda demoralizowana qs ad	100,000	100,00

Przykład 2: FOTmulacje szamponu dla włosów tłustych

Składniki	(a)	(b)	(c)
Laureto-siarczan sodu	33,33	33,33	33,33
Kokoilosaekrzcnian sodu	11,00	11,00	11,00
Kokamido-MEA	4,00	4,00	4,00
Ketokonazol USP	0,50	0,75	1,20
Sól pieytirnu	0,50	0,25	0,80
Distearynian glikolu	1,25	1,25	1,25
Prlikwatemium-7	0,60	0,60	0,60
Carbopol™ 1342	0,75	0,75	0,75
EDTA tetrasodowy	0,50	0,50	0,50
Olejek zapachowy	0,50	0,50	0,50
Chlorek sodu	0,30	0,30	0,30
Wodorotlenek sodu 25%	1,18	1,243	1,18
Butylowany hydroksy^On	0,10	0,10	0,10
Kwatemium-15	0,05	0,05	0,05
Barwniki	0,0053	0,0053	0,0053
Woda demineralizowana qs ad	100,00	100,00	100,00

187 337

Przykład 3: Formulacje szamponu dla włosów suchych lub uszkodzonych

Składniki	(a)	(b)	(c)
Laureto-siarczan sodu	30,00	30,00	30,00
Kokoilosarkozynian sodu	10,00	10,00	10,00
Kokamido-MEA	4,00	4,00	4,00
Ketokonazol USP	0,75	0,33	1,00
Sól pirytionu	0,25	0,67	1,00
Distearynian glikolu	1,25	1,25	1,25
Polikwatemium-7	5,00	5,00	5,00
Carbopol™ 1342	0,50	0,50	0,50
EDTA tetrasodowy	0,50	0,50	0,50
Olejek zapachowy	0,50	0,50	0,50
Chlorek sodu	0,40	0,40	0,30
Wodorotlenek sodu 25%	0,7333	0,733	1,19
Butylowany hydroksytoluen	0,10	0,10	0,10
Kwaternium-15	0,05	0,05	0,05
Barwniki	0,0018	0,0018	0,0018
Woda demineralizowana qs ad	100,00	100,00	100,00

We wszystkich formulacjach podanych powyżej w przykładach 1-3, zawartość wodoro tlenku sodu może się nieznacznie zmieniać, by osiągnąć korzystny poziom pH 6,9 do 7,4, i zawar tość soli (NaCl) może się zmieniać, by uzyskać żądaną lepkość. Formulacje wytworzone we dług ulepszonego sposobu i w których nie użyto barwników mają białawy wygląd perłowy.

Przykład 4: Kombinacja pirytionu cynku i ketokonazolu (Ref #822-076)

Składniki	Zawartość, %
Oczyszczona woda	44,30
Laureto-siarczan sodu	15,00
Siarczan laurylowo-sodowy	10,00
Siarczan laurylowo-TEA	12,00
Omadyna cynkowa (48%)	2,10
Ketokonazol	1,00
Metyloparaben	0,20
Propyloparaben	0,05
Kokamido-MEA	5,00
Distearynian glikolu etylenowego	1,25
Polikwatemium-7	3,00
Imidazolidinylo-mocznik	0,50

187 337

Kokamidopropylobetaina	5,00
Kwas cytrynowy	0,35
Substancja zapachowa	0,25
	100,00
Przykład 5: Kombinacja	pirytionu cynku i elubiolu (Ref #822-075)
Składniki	Zawartość, %
Oczyszczona woda	44,30
Laureto-siarczan sodu	15,00
Siarczan laurylowo-sodowy	10,00
Siarczan laurylowo-TEA	12,00
Omadyna cynkowa (48%)	2,10
Elubiol	1,00
Metyloparaben	0,20
Propyloparaben	0,05
Kokamido-MEA	5,00
Distearynian glikolu etylenowego	1,25
Polikwaternium-7	3,00
Imidazolidinylo-mocznik	0,50
Kokamidopropylobetaina	5,00
Kwas cytrynowy	0,35
Substancja zapachowa	0,25

100,00

W formulacjach podanych powyżej w przykładach 4 i 5, zawartość kwasu cytrynowego może się nieznacznie zmieniać, by otrzymać korzystny poziom pH 6,9 do 7,4. Formulację wytworzono według ulepszonego sposobu i mają wygląd biały perłowy.

Przykład 6: MIC szamponów względem Pityrosporum ovale i Candida albicans.

Szampony z przykładów 4 i 5, gdzie podstawa szamponu nie ma składników aktywnych i dwie podstawy szamponu, z których każda zawiera jeden z dwóch składników aktywnych, zbadano na ich aktywność in vitro względem pięciu szczepów Pityrosporum ovale numery ATCC 42132, 44337, 44340, 44342 i 44343 i jeden szczep Candida albicans H29. Szampony rozcieńczono bezpośrednio w pożywce hodowli, agar Diagnostic Sensitivy Test (DST; Oxoid, UK) przy dodaniu Tween 80 (2 ml/1) i monostearynianu glicerylu (2,5 g/1) uzyskując stężenia 0,1 do 40% szamponów w pożywce hodowli. W konsekwencji, wartości minimalnego stężenia inhibitującego (MIC) odnoszą się do całego szamponu, a nie tylko dla składnika aktywnego (składników aktywnych). MIC jest najniższym stężeniem szamponu przy którym zaobserwowano całkowite inhibitowanie wzrostu. Mikroorganizmy dodano do pożywki agarowej w stężeniach 10⁷ komórek/ml (P. ovale) i 10⁶ komórek/ml (C. albicans). Płytki inkubowano w 37°C i odczytano po 1, 2 i 3 dniach. Wszystkie szampony zbadano podwójnie.

187 337

Szampon z przykładu 4 zawierający 1% ketokonazolu i 1% pirytionu cynku (ZPT)

	P. ovale ATCC 42132	P. ovale ATCC 44337	P. ovale ATCC 44340	Z, ovale ATCC 44342	P. ovale ATCC 44343	C. albicans H, 29
Szampon bazowy	5,0%	5,0%	5,0%	5,0%	5,0%	5,0%
Szampon bazowy + 1% ketokonazolu	0,5%	0,5%	0,5%	0,5%	0,5%	0,5%
Szampon bazowy + 1% ZPT	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	5,0%
Szampon bazowy + 1% ketokonazolu + 1% ZPT	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%

Podstawa zawierająca 1% ketokonazolu + 1% ZPT jest 5 razy bardziej skuteczna niż podstawa z 1% ketokonazolu lub podstawa z 1% ZPT, wskazując na efekt synergistyczny.

Szampon z przykładu 5 zawierający 1% elubiolu i 1% pirytionu cynku (ZPT)

	P. ovale ATCC 42132	P. ovale ATCC 44337	P. ovale ATCC 44340	P. ovale ATCC 44342	P. ovale ATCC 44343	C. albicans H, 29
Szampon bazowy	5,0%	5,0%	5,0%	5,0%	10,0%	20,0%
Szampon bazowy + 1% elubiolu	1,0%	1,0%	1,0%	1,0%	1,0%	5,0%
Szampon bazowy + 1% ZPT	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	5,0%
Szampon bazowy + 1% elubiolu + 1% ZPT	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%

Podstawa zawierająca 1% elubiolu + 1% ZPT jest 10 razy bardziej skuteczna niż podstawa z 1% elubiolu lub podstawa z 1% ZPT, wskazując na efekt synergistyczny.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Szampon zawierający znane składniki środków do oczyszczania ciała lub włosów jako nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancje aktywne, znamienny tym, że zawiera (a) 36 - 45% wagowo środków powierzchniowo czynnych;

(b) 2-6% wagowo środka pieniącego;

(c) 0,1 - 2% wagowo ketokonazolu lub elubiolu jako pierwszego składnika aktywnego;

(d) 0,05 - 2% wagowo soli pirytionu jako drugiego składnika aktywnego;

(e) 0,2 -1,3% wagowo środka zagęszczającego;

(f) 0,01 -1% wagowo butylowanego hydroksytoluenu lub butylowanego hydroksyanizolu; i (g) wodę w uzppełnieniu do 100%.
2. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól pirytionu zawiera pirytion cynku lub pirytion sodu.
3. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera pierwszy składnik aktywny i drugi składnik aktywny w ilościach dających wzajemny synergiczny efekt hamowania wzrostu grzybów skórnych, przy czym stosunek ten wynosi od 5:1 do 1:5, korzystnej od 2:1 do 1:2, a najkorzystniej 1:1.
4. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jako środek powierzchniowo czynny jeden lub wiele środków z grupy obejmującej Cl4-l6dlefinosulfoniaey sodu, siarczan laurylowo-sodowy, laureto-siarczan sodu, tlenek kdkamidopropyloamiey, tlenek lauryloaminy, lauramiOo-dietanoloamid, kdkamiddpropyldbetaied, lauryldOimetyldbetaind, kokodimetylo-sulfiopropylobetainę, kokoilosarkozynian sodu, oleamido-monoiuoprdpanoldamidosulfo-bursztyeiae disodowy, kokamido-mondiuopropandldamiOo-szlfdbursztynian disodowy, laureto-sulfobursztynian disodowy, kokoamfokarboksy-glicynian, dleamidd-mdnoetanoldamidosulfobur-sutyeiae disodowy, aminoglicyniany, amieopropioniany i aminosultainy i ich mieszaniny.
5. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek pieniący zawiera środek wybrany z grupy mono- i di-alkanoloami0ów kwasów tłuszczowych obejmującej kokamido-moeo-etandloamid, kdkamido-0ietanoloami0, oleami0o-monoetanoloami0, oleamiOo-dietaeoloamid i ich mieszaniny.
6. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto zawiera środek koedycjoeujący.
7. Szampon według zastrz. 1, . znamienny tym, że ponadto zawiera jeden lub wiele środków nadających perłowy wygląd wybranych z grupy obejmującej distearynian glikolu etylenowego, mdndstearyniae glikolu etylenowego i ich mieszaniny.
8. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto zawiera jedną lub wiele substancji zapachowych i jeden lub wiele barwników.