CZ293585B6

CZ293585B6 - Tělový a vlasový čisticí přípravek a způsob přípravy tohoto přípravku

Info

Publication number: CZ293585B6
Application number: CZ19982525A
Authority: CZ
Inventors: Frank Christopher Odds; Doncker Piet R. G. De; Kie Ho; Candelario A. Fernandez; Gerard Frans Maria Jan Cauwenbergh
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.; Neutrogena Corporation; Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc.
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1997-02-13
Publication date: 2004-06-16
Also published as: BR9707551A; CA2240526A1; CN1211177A; IL124936A0; BR9707551B1; EP0884997B1; CA2240526C; DE69713073D1; CN1117558C; KR19990077322A; AU1769797A; NZ331380A; ZA971281B; EA199800622A1; NO982775D0; HUP9900581A2; EP0884997A1; SK109598A3; NO982775L; SI0884997T1

Abstract

Řešení se týká tělového a vlasového čisticího přípravku, který obsahuje (a-1) ketokonazol nebo elubiol jako první účinnou složku; (a-2) pyrithionovou sůl jako druhou účinnou složku; a (b) známé přísady tělových a vlasových čisticích přípravků jako nosič, přičemž první a druhá účinná složka jsou přítomny v množstvích, která poskytují vzájemně synergický účinek při inhibici růstu fungální mikroflóry na pokožce.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká prostředků na mytí těla a vlasů, zejména šamponů, které obsahují jako první aktivní složku ketokonazol nebo elubiol, jako druhou aktivní složku pyrithionovou sůl a jako nosič v oboru běžně používané tělové nebo vlasové mycí složky.

Dosavadní stav techniky

Známé šamponové přípravky jsou například ketokonazolové šampony používané ve formě 2 % roztoků, které vykazují po místní aplikaci příznivé účinky v souvislosti se seborrhoickou 15 dermatitidou. Ketokonazol byl popsán Rosenbergem a kol. v patentu US 4 569 935 jako účinný při místní léčbě lupénky a seborrhoické dermatitidy. Ketokonazoové šampony mají lepší kosmetické vlastnosti, například pěnivost a efekt kondicionéru, a jsou navíc stabilní vůči degradaci, takže mohou obsahovat méně než 2 % účinné složky, jak je popsáno v patentu US 5 456 851. Elubiolové šampony vykazují kromě antifungálního účinku i příznivý účinek na 20 regulaci produkce kožního mazu byly popsány v patentové přihlášce WO 93/18 743. Některé přípravky proti lupům obsahují jako účinnou složku čemouhelný dehet, sulfid seleničitý nebo pyrithionovou sůl, například zinečnatou nebo sodnou. Patentová přihláška WO 96/29 045 popisuje kombinace takového cytotoxického a antifungálního činidla pro léčbu seborrhoické dermatitidy vlasové pokožky. Podrobně je popsáno společné použití nespecifikovaného přípravku 25 obsahujícího 1,8% čemouhelného dehtu a nespecifikovaného roztoku obsahujícího 2% ketokonazolu. Patentová přihláška WO 96/29 983 popisuje vodné detergenční přípravky obsahující od 4 % hmotn. do 12 % hmotn. aniontového povrchově aktivního činidla, amfotemí povrchově aktivní činidlo, v množství odpovídajícím nejméně 75 dílů hmotn. výše uvedeného aniontové aktivní činidla, a jedno nebo více z 11 uvedených terapeutických činidel. Konečně ještě další 30 přípravky proti lupům obsahují sulfid seleničitý, který je však jedovatý při polknutí nebo při aplikaci na větší plochu pokožky.

Doposud bylo složení šamponů proti lupům takové, aby bylo dosaženo optimální vyváženosti mezi účinností; koncentrace účinných složek je v případě těchto šamponů taková, aby bylo co 35 největší množství jejich uživatelů účinně léčeno a přitom aby se u co nejmenšího množství z nich projevily vedlejší účinky. Nicméně existují nemalé množství pacientů používajících doposud vyráběné šampony, jejichž léčení nepřináší očekávané účinky, a to buď v tom smyslu, že není uvedená léčba vůbec účinná, nebo, že v horším případě, pacienti tuto léčbu nesnášejí.

Existuje vysoký počet pacientů, u nichž není léčba vůbec účinná (ketokonazol až 30 % hmotn., sulfid seleničitý až 40 % hmotn.). Vyvstává tak naléhavá potřeba nových šamponů, které by zajistily účinnou léčbu lupů pro větší množství pacientů používajících tyto nové šampony; tj. nových šamponů, při jejichž používání by bylo menší množství nijak nereagujících pacientů.

Na druhé straně uplatňují pacienti s lupy či seborrhoickou dermatitidou, stejně jako instituce schvalují používání uvedených šamponů, stále náročnější požadavky na vlastnosti, které by měly takové šampony vykazovat. Mezi těmito požadavky jsou nejvýznamnější: nemožnost, aby se při léčbě daný stav zhoršil, co možná nejmenší pravděpodobnost vedlejších účinků, další snížení pravděpodobnosti výskytu podráždění pokožky, jejího svědění a šupinatosti; zlepšená kosmetická 50 přijatelnost, zejména dobré mycí vlastnosti, nepřítomnost nepříjemného zápachu, nemožnost znečištění oděvů. Lupy či seborrhoická dermatitida jsou navíc často doprovázeny vysokou či nadměrnou produkcí mazu. Přípravek vykazující současně příznivý účinek na uvedený jev by znamenal významný pokrok při léčbě pacientů s lupy.

S cílem vyhovět výše uvedeným požadavkům bylo věnováno značné úsilí na reformulaci základu šamponů. Potřeba zvýšení snášenlivosti šamponů však stále trvá; tj. nové šampony by měly být lépe snášeny větším množstvím pacientů, kteří tyto šampony užívají.

Podstata vynálezu

Vynález se týká přípravků na mytí těla a vlasů, zejména šamponů obsahujících ketokonazol nebo elubiol jako první účinnou látku, pyrithionovou sůl jako druhou účinnou látku a v oboru známé mycí prostředky jako nosič. V následujícím popisuje vynález popsán na šamponech, ale odborníkovi v daném oboru by mělo být jasné, že kombinace podle vynálezu mohou být použity stejně dobře v případě jiných prostředků na mytí těla a vlasů.

Kombinace dvou rozdílně účinkujících činidel proti lupům má oproti doposud používaným šamponům obsahujícím pouze jednu účinnou látku samotnou dvě významné výhody. Za prvé, u většího množství pacientů trpících lupy nebo seborrhoickou dermatitidou je léčba šampony podle vynálezu účinná. Za druhé, kombinace působí synergický, což má za následek, že mohou být koncentrace jednoho nebo obou činidel sníženy. Tím je zvýšena pravděpodobnost snášenlivosti. Třídy uvedených látek budou nyní jedna po druhé popsány.

Všechny díly a procenta uvedená v textu přihlášky jsou, není-li stanoveno jinak, uvažována jak hmotnostní a jsou vztažena k celkové hmotnosti přípravku nebo kompozice.

Použití ketokonazolu a elubiolu je výhodné, neboť při kombinovaném použití s pyrithionovou solí vykazují synergický vzájemný účinek na skupinu rostlinných parazitů v pokožce (viz dále). Účinná množství antifungálních činidel v prostředcích podle vynálezu jsou v rozmezí od 0,1 %do2% hmotn./hmotn., výhodně od 0,5% do 1 % hmotn./hmotn.. Jak bude vysvětleno níže, při použití množství uvedeného na dolní hranici se může přistoupit ke speciálním opatřením, aby bylo zajištěno, že šampon neztratí svou účinnost vzhledem k degradaci antifungální sloučeniny během skladování. Koncentrace převyšující uvedenou horní hranici nevedenou ke zkvalitnění léčby a jsou obecně více škodlivé než účinné.

Druhá účinná látka, pyrithion, může být přítomna v množství od 0,05 % do 2 % hmotn./hmotn., výhodně od 0,3 % do 1 % hmotn./hmotn. Odborníkovi v daném oboru je přitom zřejmé, že povaha určité pyrithionové soli má vliv na množství vyjádřené v % hmotn./hmotn. Výše uvedená množství jsou tak vztažena, stejně jako níže uvedené odkazy, na pyrithion zinečnatý (molámí hmotnost 317,7). Pyrithion zinečnatý a pyrithion sodný jsou nejvýhodnějšími pyrithionovými solemi.

Výhodně jsou první a druhá účinná látka přítomny v takovém množství, aby došlo ke vzájemnému synergickému účinku na inhibici rostlinných parazitů přítomných v pokožce, zejména na druhy spojené s lupy a seborrhoickou dermatitidou, tedy Malessezia (Pityrosporum) ovále, M. fúrfur, ale i na ostatní druhy, jako například Epidermophyton, Microsporum a Trichophyton, vyskytující se například v souvislosti s mikroporózou, tinea capitis, pityriasis versicolor apod. poměr množství první a druhé účinné složky bude záviset na povaze daných účinných složek a na charakteru cílových druhů. Zejména se jedná o poměr hmotn./hmotn. první a druhé účinné složky (antifungální činidlo ku pyrithionu) v rozmezí od 5 : 1 do 1 : 5, výhodně od 2 : 1 do 1 : 2. Například, jak již bylo uvedeno výše, použití kombinace ketokonazolu a elubiolu s pyrithionovou solí, zejména při použití obdobných množství (poměr hmotn./hmotn. Od 2 : 1 do 1 : 2, zejména však 1 : 1), vede ke vzniku vzájemného synergického účinku na rostlinné parazity v pokožce, jmenovitě na Malessezia (Pityrosporum) ovále. Navíc bylo překvapivě zjištěno, že tyto kombinace vykazují vzájemný synergický účinek na patogenní kvasinky Candida albicans.

Šampony podle vynálezu mohou dále obsahovat další činidla proti lupům, například sulfid seleničitý, pirokton či ciclopyroxolamin.

-2CZ 293585 B6

Šampony podle vynálezu mohou obsahovat přinejmenším jednu z následujících běžně používaných složek šamponů: povrchově aktivní činidlo, pěnicí činidlo, takové zahušťovadlo, aby byla při teplotě místnosti viskozita konečného přípravku v rozmezí od 4000 mPa s do 9000 mPa s, konzervační činidlo, antioxidant a kyselou, zásaditou nebo pufrovací složku zaručující hodnotu pH šamponu v rozmezí od 4 do 10. Jednotlivé složky přitom mohou plnit více funkcí najednou, například povrchově aktivní a zároveň pěnicí činidlo, antioxidant a zároveň pufrovací činidlo.

Vhodná povrchově aktivní činidla v případě šamponů podle vynálezu jsou zvolena z množiny obsahující C14-C16 olefínsulfonáty sodné, laurylsulfát sodný, TEA-laurylsulfát, lauretsulfát sodný, kokosylamidopropylaminoxid, laurylaminoxid, lauramido-DEA, kokosylamidopropylbetain, lauryldimethylbetain, kokosyldimethylsulfopropylbetain, kokosylsarkosinát sodný, oleamido-MIPA-sulfosukcinát disodný, kokosylamido-MIPA-sulfosukcinát disodný, kokosylamfokarboxyglycinát, oleamido-MEA-sulfosukcinát disodný, aminglycináty, aminpropionáty, aminsultainy a jejich směsi. Výhodně může být v případě šamponů podle vynálezu použito směsi dvou nebo více povrchově aktivních činidel, zejména lauretsulfátu sodného, a, kokosylsarkosinátu sodného nebo laurylsulfátu sodného, lauretsulfátu sodného, TEA-laurylsulfátu a kokosylamidopropylbetainu. V šamponech podle vynálezu může být celkově obsah povrchově aktivních činidel v rozmezí od 36 % do 45 % hmotn./hmotn. Výhodně je hmotnost amfotemích povrchově aktivních činidel nižší než 15 % hmotn. Celkové hmotnosti povrchově aktivních činidel.

Výše i níže uvedený výraz „MEA“ znamená monoethanolamid obecného vzorce RCO-NHCH2-CH2-OH, výraz „DEA“ znamená diethanolamid obecného vzorce RCO-A(CH₂-CH2-C)H)2, výraz „TEA“ znamená triethanolamonium, výraz „MIPA“ znamená monoizopropanolamid obecného vzorce RCO-NH-CH2-CHOH-CH3, přičemž každá skupina RCO je zbytek mastné kyseliny, například Cu-igalkylkarbonylové skupiny nebo Cu_i9alkenylkarbonylové skupiny.

Vhodná pěnicí činidla (činidla zvyšující pěnivost a stabilizátory) pro použití v případě šamponů podle vynálezu mohou být zvolena z množiny obsahující monoalkanolamidy a dialkanolamidy mastných kyselin, například kokosylamid-MEA, kokosylamid-DEA, oleamid-MEA, oleamidDEA a jejich směsi. Pěnicí činidlo může být přítomno v rozmezí od 1 % do 10 % hmotn./hmotn., výhodně od 2 % do 6 % hmotn./hmotn., zejména od 4 % do 5 % hmotn./hmotn.. Tato činidla plní obvykle rovněž funkci zahušťovadel.

Pro použití v případě šamponů podle vynálezu jsou vhodná taková konzervační činidla, která jsou dermatologicky nezávadná, tj. sodná sůl EDTA, methylparaben, propylparaben, butylparaben, ethylparaben, imidazolidinylmočovina, fenoxyethanol, quatemium 15, kyselina citrónová, a to výhodně ve vzájemných kombinacích. Chelatační funkci rovněž plní sodná sůl EDTA a kyselina citrónová.

Jak je uvedeno v patentu US 5 456 851, pokud se koncentrace ketokonazolu, nebo vdaném případě jakéhokoliv jiného antifungálního činidla, pohybuje na dolní hranici výše uvedeného rozmezí, potom přidání pečlivě řízeného množství antioxidantu zvoleného z množiny obsahující butylovaný hydroxytoluen (BHT, butylovaný hydroxyanisol (BHA), kyselinu askorbovou a Nacetylcystein, účinně stabilizuje ketokonazol nebo jiný azol přítomný v šamponu vtom smyslu, že se zabrání jeho rozkladu v podmínkách ziychleného stárnutí (13 týdnů, 50 °C) simulujících dobu dvou let při teplotě místnosti.Účinnou stabilitou se přitom rozumí taková stabilita, při které nedojde ke ztrátě účinné složky během skladování v míře větší než je 10 %. Množství BHT nebo BHA, které bylo shledáno nej účinnějším, se pohybuje v rozmezí od 0,01 % do 1% hmotn./hmotn. Množství přesahující tuto hodnotu nestabilizující ketokonazol tak účinně po dobu 13týdenního stárnutí, ačkoliv se při prodloužení této doby na více než 13 týdnů ukazuje větší množství BHT nebo BHA účinnější, neboť rozkladu podléhá i samotný BHT, resp. BHA. Státní zkušebny, stejně jako subjekty farmaceutického a kosmetického průmyslu nicméně připouštějí,

-3CZ 293585 B6 že zkouška stability po dobu 13 týdnů při teplotě 50 °C je dostatečná k tomu, aby byla předpovězena stabilita při teplotě místnosti po dobu dvou let. Navíc je z bezpečnostního hlediska (minimalizace možného podráždění pokožky) zásadní, aby byl obsah BHT nebo BHA co nejnižší.

Neboť uživatelé šamponů vyžadují, aby tyto byly poněkud viskózní, je často v přípravcích obsaženo jedno nebo více zahušťovadel, které zaručují viskozitu v rozmezí od 4000 mPa.s do 9000 mPa s při teplotě místnosti. Vhodným zahušťovadlem je karbomer nebo polykarboxylová kyselina, například Carbopol™1342, který se na konci výroby zahustí přidáním hydroxidu sodného nebo chloridu sodného. Dalšími vhodnými zahušťovadly jsou výše uvedená pěnicí činidla, výhodně kokosylamid-MEA.

Šampon může dále obsahovat kondicionér, například polyquatemium-7 nebo obdobný kvartémí polymer, například kvartémí silikonový polymer; jedno nebo více perleťujících činidel zvolených z množiny obsahující ethylenglykoldistearát, ethylenglykolmonostearát a jejich směs; a/nebo jednu nebo více vonných přísad a jedno nebo více barviv.

Hodnoty pH podle vynálezu jsou obvykle dány použitím dermatologicky přijatelných kyselin, zásad nebo pufrů. Hodnoty pH se mohou pohybovat v rozmezí od 4 do 10, zejména v rozmezí od 6,5 do 8, nej výhodněji od 6,9 do 7,4.

Některé pyrithionové soli a některé z účinných látek mají při přibližně neutrální hodnotě pH (tj. hodnota pH od 6 do 8) pouze omezenou rozpustnost. Proto, aby byla tato činidla homogenně rozptýlena v šamponu mohou se přidat suspendační činidla, například Avicel RC-591^(TM) (směs sodné soli CMC a mikrokrystalické celulózy). Mnoho složek základu šamponu však vykazuje suspendační vlastnosti samo o sobě, použití suspendačního činidla tudíž není v šamponech podle vynálezu vždy nutné.

Jednotlivé složky šamponu jsou zastoupeny v běžných množstvích například:

(a) 36 % hmotn. Až 45 % hmotn. povrchově aktivních činidel, (b) 2 % hmotn. Až 6 % hmotn. Pěnicích činidel (c) 0,1 % hmotn. Až 2 % hmotn. Antifungálního činidla, (d) 0,05 % hmotn. Až 2 % hmotn. Pyrithionové soli, (e) 0,2 % hmotn. Až 1,3 % hmotn. Zahušťovadla, (f) 0,01 % hmotn. Až 1 % hmotn. BHT nebo BHA, (g) konzervační činidla zajišťující ochranu před rozkladem konečného přípravku při skladování, (h) kyselina, zásada nebo pufr udržující hodnotu pH v žádoucím rozmezí a (i) voda v množství odpovídajícím zbytku do celkových 100 % hmotn.

Příklady provedení vynálezu

V následující části je popsán obecný postup výroby šamponů podle vynálezu. Množství činidel vhodná pro použití mohou být odvozena z předchozího popisu a z příkladů složení uvedených v následujících tabulkách.

Do vhodné nádoby se převede 1,64% roztok Carbopolu 1342 (připraven za použití Quadro rozprašovače na principu, kdy se rozdružený práškový polymer vakuově vhání do proudu vody) a deionizované voda, načež se směs zahřeje na teplotu přibližně 70 °C. Přidají se obě povrchově aktivní činidla, tj. lauretsulfát sodný a kokosylsarkosinát sodný, pěnicí činidlo, tj. kokosylamidMEA a perleťující činidlo, tj. ethylengylkoldistearát. Směs se míchá, dokud se všechny složky nerozpustí. Poté se přidá BHT a směs se dále míchá do jeho úplného rozpuštění. Roztok se nechá mírně ochladit, přičemž se za stálého míchání přidává antifungální činidlo (aby se usnadnilo rozpouštění, přidává se antifungální činidlo při slabě kyselé hodnotě pH). Poté se do směsi

-4CZ 293585 B6 převede pyrithionová sůl, načež se směs míchá do jejího rovnoměrného rozptýlení. Směs se ochladí na přibližně 40 °C. Při této teplotě se přidá kondicionér (polyquatemium-7), konzervační činidlo (quatemium-15) a sodná sůl EDTA, barviva a vonné příměsi, a chlorid sodný na zahuštění roztoku. Hodnota pH roztoku se 25 % vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu v rozmezí od 6,9 do 7,4. Nakonec se doplní deionizovaná voda. Podobné šamponové přípravky lze připravit za použití analogických způsobů, které jsou odborníkům v daném oboru známy.

Přestože je výše uvedený způsob výroby uspokojivý, existuje zde nevýhoda v podobě narůžovělé barvy vznikající ve stádiu rozpouštění ketokonazolu v základní složce šamponu; u konečného přípravku sice tato barva při hodnotě pH od 6,9 do 7,4 mizí nebo slábne, je-li však tento konečný přípravek vystaven testu stability pod tlakem (při vyšší teplotě), růžová barva se znovu objevuje. Při výzkumu se překvapivě ukázalo, že to není teplota, ale hodnota pH rozpouštění účinné složky, které je rozhodující. Dokonce i nepatrně kyselé prostředí má totiž za následek barevné změny. Jestliže je rychlost rozpouštění ketokonazolu v zásaditých podmínkách pomalá, může být dosaženo uspokojivého kompromisu mezi zabráněním barevným změnám a dostatečně vysokou rychlostí rozpouštění ketokonazolu při hodnotě pH v rozmezí od 6,9 do 7,3. Šampony vyrobené tímto způsobem vykazují řadu výhod: nevyžadují již přísadu umělých barviv; mají vylepšenou dlouhodobou stabilitu, neboť stárnutí nedochází k barevným změnám; a poprvé umožňují výrobu čistě bílého přípravku.

Následující příklady představují dva zdokonalené způsoby výroby šamponů bez použití barviv.

Příklad A: Bílý perleťový šampon s obsahem ketokonazolu (ref. č. 780-135)

Složka	Obsah (% hmotn.)
přečištěná voda	50,72
Carbopol 1342 NF	0,60
lauretsulfát sodný	30,00
kokosylsarkosinát sodný	10,00
kokosylamid-MEA	4,00
ethylenglykoldistearát	1,25
Hydroxid sodný	0,23
BHT	0,10
ketokonazol	1,00
sodná sůl EDTA	0,50
parfémovaný olej	0,30
quatemium-15	0,05
polyquatemium-7	1,00
chlorid sodný	0,25
	100,00

Popis výroby bílého perleťového šamponu s obsahem ketokonazolu

1. Převedení přečištěné vody do nádoby. Spuštění homogenizéru. Nastavení frekvence otáčení míchání na hodnotu 10 min^-1. Zahájení míchání při vnitřním tlaku 60 kPa.

2. Převedení Carbopolu 1342 ze dna nádoby. Nastavení vnitřního tlaku na 30 kPa. Pokračování v míchání po dobu 20 min při frekvenci otáčení 10 min¹.

3. Převedení lauretsulfátu sodného a kokosylsarkosinátu sodného ze dna nádob. Zahřátí na teplotu 63 °C, resp. 67 °C. Udržování vnitřního tlaku na 60 kPa a míchání při frekvenci otáčení 10 min¹.

4. Ukončení homogenizace. Převedení nádoby zpět do atmosférického tlaku. Další míchání při frekvenci otáčení 10 min^-1 do doby, než teplota dosáhne 63 °C, resp. 67 °C.

-5CZ 293585 B6

5. V teplotním rozmezí 63 °C do 67 °C nastavení tlaku v nádobě na hodnotu 60 kPa. Začátek homogenizace. Pokračování vmíchání při frekvenci otáčení 10 min^-1. Přidáním kokosylamidu-MEA.

6. Teplota setrvá v rozmezí od 63 °C do 67 °C. Ukončení homogenizace a pokračování v míchání do chvíle, kdy se všechny částice rozpustí.

7. Nastavení vnitřního tlaku na hodnotu 50 kPa. Přidání ethylenglykolstearátu ze dna nádoby. Teplota setrvá na hodnotě od 63 °C do 67 °C. Další míchání po dobu 5 minut při frekvenci otáčení 10 min^-1.

8. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min^-1 a vnitřního tlaku 60kPa. Nastavení ío hodnoty pH na 7,0 až 7,3 přidáním hydroxidu sodného. Další míchání po dobu 5 minut.

9. Spuštění homogenizéru. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min^-1 a vnitřním tlaku 60 kPa. Přidání BHT a ketokonazolu nasátím pod tlakem.

10. Teplota setrvá v rozmezí od 63 °C do 67 °C. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min^-1 a homogenizaci při frekvenci otáčení 1000 min¹ po dobu 40 min až 60 min.

v patnáctiminutových intervalech odebírání vzorků a provedení zkoušky zrnitosti; mikroskopická kontrola vzorků.

11. Ukončení homogenizace. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min’¹. Počátek ochlazování na teplotu 40 °C až 45 °C.

12. Při teplotě 40 °C až 45 °C přidáním sodné soli EDTA, quatemia-15 a parfémované oleje.

Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min¹. Pokračování v ochlazování.

13. Přidání polyquatemia-7 při teplotě 25°Caž30°C. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min“¹.

14. Zvýšení vnitřního tlaku na 80 kPa. V případě potřeby úpravy hodnoty pH přidáním kyseliny chlorovodíkové.

15. Převedení obsahu nádoby na atmosférický tlak. Zastavení homogenizéru a míchání při frekvenci otáčení 10 min¹ po dobu 10 min.

Výsledky testu stability pro bílý perleťový šampon obsahující ketokonazol.

Bylo pracováno se 3 dávkami, jejichž způsob výroby se poněkud lišil. Vzorky byly podrobeny testu stability.

Odkaz č.	Způsob výroby	Barva
780-134	Ketokonazol přidán při teplotě 66 °C a hodnotě pH 5,6, míchání po dobu 80 minut	růžová
780-135	Ketokonazol přidán při teplotě 66 °C a hodnotě pH 7,0, míchání po dobu 40 minut	bílá
780-137	Ketokonazol přidán při teplotě 40 °C a hodnotě pH 7,0, míchání po dobu 40 minut	bílá

-6CZ 293585 B6

Odkaz č.	Způsob výroby	Keto vzorek	Barva
9601001	Ketokonazol přidán při teplotě 67 °C a hodnotě pH 5,0, míchání po dobu 80 minut	1,03 % hmotn.	světle růžová
9601002	Ketokonazol přidán při teplotě 67 °C a hodnotě pH 7,2, míchání po dobu 80 minut	1,07% hmotn.	bílá
9601003	Ketokonazol rozpouštěn v systému povrchově aktivních činidel během 80 min při teplotě 67 °C; při hodnotě pH 12,5, byl přidán NaOH a poté Carbopol	1,07 % hmotn.	bílá
9601004	Ketokonazol rozpouštěn v systému povrchově aktivních činidel během 80 min při teplotě 67 °C. Hned poté byl přidán Carbopol a NaOH a směs se po dobu 40 min míchala	1,05 % hmotn.	bílá

Příklad B: Čirý šampon obsahující ketokonazol (odkaz č. 780-115)

Složka	Obsah (% hmotn.)
přečištěná voda	42,22
lauretsulfát sodný	45,00
kokosylsarkosinát sodný	5,00
kokosylamid-MEA	3,50
BHT	0,10
ketokonazol	1,00
sodná sůl EDTA	0,50
parfémovaný olej	0,30
quatemium-15	0,05
polyquatemium-7	1,00
chlorid sodný	1,00
kyselina chlorovodíková (6 N)	0,30
	100,00

Popis způsobu výroby čirého šamponu obsahujícího ketokonazol

1. Převedení přečištěné vody do nádoby. Nastavení míchání na frekvenci otáčení 10 min^-1, ío Zahájení míchání při vnitřním tlaku 60 kPa.

2. Převedení lauretsulfátu sodného a kokosylsarkosinátu sodného ze dna nádoby. Počátek zahřívání na teplotu 63 °C až 67 °C. Setrvalý vnitřní tlak kPa a frekvence otáčení 10 min’¹.

3. Ukončení homogenizace. Převedení nádoby zpět do atmosférického tlaku a pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min”¹ do chvíle, dokud teplota nedosáhne 63 °C až 67 °C.

4. Při teplotě 63 °C až 67 °C nastavení tlaku v nádobě na hodnotu 60 kPa. Začátek homogenizace a pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min’¹.

5. Přidání kokosylamidu-MEA.

6. Teplota udržována v rozmezí od 63 °C až 67 °C. Ukončení homogenizace a pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min“¹ do chvíle, kdy dojde k úplnému rozpuštění částic.

7. Spuštění homogenizéru. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min’¹ a při vnitřním tlaku 60 kPa. Přidání BHT a ketokonazolu.

8. Teplota udržována v rozmezí 63 °C do 67 °C. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min’¹ a homogenizaci při frekvenci otáčení 1000 min“¹ po dobu 40 min až 60 min. v patnáctiminutových intervalech odebírání vzorků a provedení zkoušky zrnitosti; mikro25 skopická kontrola vzorků.

9. Ukončení homogenizace. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min ’. Počátek ochlazování na teplotu 40 °C až 45 °C.

10. Při teplotě 40 °C až 45 °C přidáním sodné soli EDTA, quatemia-15 a parfémované oleje. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min¹. Pokračování v ochlazování.

11. Při teplotě 25°Caž30°C přidání polyquatemia-7. Pokračování v míchání při frekvenci otáčení 10 min“¹.

12. Zvýšení vnitřního tlaku na 80 kPa. V případě potřeby úpravy hodnoty pH přidáním kyseliny chlorovodíkové.

13. Převedení obsahu nádoby na atmosférický tlak. Ukončení homogenizace a míchání při io frekvenci otáčení 10 min¹ po dobu 10 min.

Výsledky testu stability pro čirý, světle žlutý šampon obsahující ketokonazol.

Bylo pracováno se 2 dávkami, jejichž způsob výroby se poněkud lišil. Vzorky byly podrobeny 15 testu stability.

Odkaz č.	Způsob výroby	Barva
780-115	Ketokonazol přidán při teplotě 66 °C a hodnotě pH 8,2, míchání po dobu 40 minut	čirá, světle žlutá
780-138	Ketokonazol přidán při teplotě 40 °C a hodnotě pH 8,2, míchání po dobu 40 minut	čirá, světle žlutá

Za použití výše uvedených obecných a zdokonalených způsobů mohou být vyrobeny následující šamponové přípravky; všechna množství jsou uvedena jako hmotnostní díly.

Přípravky podle vynálezu jsou účinné při léčbě lupů, seborrhoické dermatitidy, lupénky, při snižování produkce olejovitých nebo mazových výměšků vlasovou a při obdobných onemocněních a poruchách. Přípravky jsou aplikovány místně na postižená místa v pravidelných intervalech, zejména jednou týdně až jednou denně. Výhodně jsou dávky na počátku léčby vyšší, 25 například čtyřikrát až sedmkrát týdně, v následujících fázích léčení, tj. tehdy, kdy je již možno pozorovat účinek léčby, pak méně často (například jednou nebo dvakrát týdně).

Příklad 1: Šampony pro normální vlasy

Složka	(a)	(b)
lauretsulfát sodný	30	30
kokosylsarkosinát sodný	10	10
kokosylamid-MEA	4	4
ketokonazol USP	0,5	1
pyrithionová sůl	0,5	1
glykoldistearát	1,25	1,25
Carbopol™ 1342	0,6	0,6
sodná sůl EDTA	0,5	0,5
parfémovaný olej	0,5	0,5
quatemium-15	0,5	0,5
polyquatemium-7	1	1
chlorid sodný	0,3	0,3
hydroxid sodný 25 %	0,92	0,9
butylovaný hydroxytoluen	0,1	0,1
barviva	0,001	0,001
deionizovaná voda do	100	100

-8CZ 293585 B6

Příklad 2: Šampony pro mastné vlasy

Složka	(a)	(b)	(c)
lauretsulfát sodný	33,33	33,33	jj,33
kokosylsarkosinát sodný	11	11	11
kokosylamid-MEA	4	4	4
ketokonazol USP	0,5	0,75	1,2
pyrithionová sůl	0,5	0,25	0,8
glykoldistearát	1,25	1,25	1,25
Carbopol^(TM) 1342	0,75	0,75	0,75
sodná sůl EDTA	0,5	0,5	0,5
parfémovaný olej	0,5	0,5	0,5
quatemium-15	0,05	0,05	0,05
polyquatemium-7	0,6	0,6	0,6
chlorid sodný	0,3	0,3	0,3
hydroxid sodný 25 %	1,18	1,243	1,18
butylovaný hydroxytoluen	0,1	0,1	0,1
barviva	0,0053	0,0053	0,0053
deionizovaná voda do	100	100	100

v

Příklad 3: Šampony pro suché a poškozené vlasy

Složka	(a)	(b)	(c)
lauretsulfát sodný	30	30	30
kokosylsarkosinát sodný	10	10	10
kokosylamid-MEA	4	4	4
ketokonazol USP	0,75	0,33	1
pyrithionová sůl	0,25	0,67	1
glykoldistearát	1,25	1,25	1,25
Carbopol^(TM) 1342	0,5	0,5	0,5
sodná sůl EDTA	0,5	0,5	0,5
parfémovaný olej	0,5	0,5	0,5
quatemium-15	0,05	0,05	0,05
polyquatemium-7	5	5	5
chlorid sodný	0,4	0,4	0,3
hydroxid sodný 25 %	0,7333	0,733	1,19
butylovaný hydroxytoluen	0,1	0,1	0,1
barviva	0,0018	0,0018	0,0018
deionizovaná voda do	100	100	100

V případě výše uvedených přípravků z příkladů 1,2 a 3, může být v závislosti na výhodné hodnotě pH 6,9 až 7,4 množství hydroxidu sodného mírně rozdílné. Stejně tak se může 10 v závislosti na požadované viskozitě lišit množství chloridu sodného. Přípravky vyrobené zdokonaleným způsobem a takové přípravky, při jejichž výrobě nebyla použita barviva, mají šedavé bílé perleťové zbarvení.

-9CZ 293585 B6

Příklad 4: Kombinace pyrithionu zinečnatého a ketokonazolu (odkaz č. 822-076)

Složka	(Obsah) % hmotn.
přečištěná voda	44,30
lauretsulfát sodný	15,00
laurylsulfát sodný	10,00
TEA-laurylsulfát	12,00
Zinc Omadine (48 %)	2,10
ketokonazol	1,00
methylparaben	0,20
propylparaben	0,05
kokosylamid-MEA	5,00
ethylenglykoldistearát	1,25
polyquatemium-7	3,00
imidazolidinylmočovina	0,50
kokosylamidopropylbetain	5,00
kyselina citrónová	0,35
vonné přísady	0,25
	100,00

Příklad 5: Kombinace pyrithionu zinečnatého a elubiolu (odkaz č. 822-075)

Složka	(Obsah) % hmotn.
přečištěná voda	44,30
lauretsulfát sodný	15,00
laurylsulfát sodný	10,00
TEA-laurylsulfát	12,00
Zinc Omadine (48 %)	2,10
elubiol	1,00
methylparaben	0,20
propylparaben	0,05
kokosylamid-MEA	5,00
ethylenglykoldistearát	1,25
polyquatemium-7	3,00
imidazolidinylmočovina	0,50
kokosylamidopropylbetain	5,00
kyselina citrónová	0,35
vonné přísady	0,25
	100,00

Výše uvedené přípravky z příkladů 4 a 5 mohou v závislosti na výhodné hodnotě pH 6,9 až 7,4 obsahovat poněkud odlišné množství kyseliny citrónové. Přípravky byly připraveny zdokonaleným způsobem a mají bílé perleťové zbarvení.

Příklad 6: Minimální inhibiční koncentrace (MIC) šamponů proti Pityrosporum ovále a Candida albicans

Šampony z příkladů 4 a 5, základ šamponu bez účinných látek a dva základy šamponů obsahující každý po jedné účinné látce byly zkoumány z hlediska jejich in vitro účinnosti proti pěti kmenům Pityrosporum ovále ATCC č. 42 132, 44 337, 44 340, 44 342 a 44 343 a jednomu kmeni Candida albicans H 29. Šampony byly rozpuštěny přímo do živého prostředí agaru (diagnostický test citlivosti, DST; Oxoid, UK). Byl přidán Tween 80 (2 ml/1) a glycerylmonostearát (2,5 g/1), čímž

-10CZ 293585 B6 vznikla v živém prostředí koncentrace šamponů o hodnotách 0,1 %až40%. Tím jsou dány hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro celý šampon, tedy ne pouze pro účinnou látku, resp. účinné látky. Je přitom nejnižší koncentrace šamponu, při které byla pozorována úplná inhibice růstu. Mikroorganismy byly převedeny do agarového prostředí v koncentracích 10⁷ buněk/ml (P. ovále) a 10⁶ buněk/ml (C. albicans). Plata byla inkubována při teplotě 37 °C a data odečítána po 1,2 a 3 dnech. Všechny šampony byly testovány duplicitně.

Šampon z příkladu 4 obsahující 1 % hmotn. Ketokonazolu a 1 % hmotn. Pyrithionu zinečnatého (ZPT) (% uvedená v tabulce znamenají % hmotn.).

	P. ovále ATCC 42132	P. ovále ATCC 44337	P. ovále ATCC 44340	P. ovále ATCC 44342	P: ovále ATCC 44343	C. albicans
Základ šamponu	5,0 %	5,0 %	5,0 %	5,0 %	5,0 %	5,0 %
Základ šamponu + 1 % ketokonazolu	0,5 %	0,5 %	0,5 %	0,5 %	0,5 %	0,5 %
Základ šamponu + 1 % ZPT	2,5 %	2,5 %	2,5 %	2,5 %	2,5 %	5,0 %
Základ šamponu + 1 % ketokonazolu + 1 % ZPT	0,1 %	0,1 %	0,1 %	0,1 %	0,1 %	0,1 %

Základ šamponu obsahující 1 % hmotn. ketokonazolu a 1 % hmotn. ZPT je pětkrát účinnější než základ obsahující 1 % hmotn. ketokonazolu nebo základ obsahující 1 % hmotn. ZPT, čímž je dokázán synergický účinek.

Šampon z příkladu 5 obsahující 1 % hmotn. elubiolu a 1 % hmotn. pyrithionu zinečnatého (ZPT) (% uvedená v tabulce znamenají % hmotn.).

	P. ovále ATCC 42132	P. ovále ATCC 44337	P. ovále ATCC 44340	P. ovále ATCC 44342	P: ovále ATCC 44343	C. albicans H.29
Základ šamponu	5,0 %	5,0 %	5,0 %	5,0 %	10,0%	20,0 %
Základ šamponu + 1 % elubiolu	1,0%	1,0%	1,0%	1,0%	1,0%	5,0 %
Základ šamponu + 1 % ZPT	2,5 %	2,5 %	2,5 %	2,5 %	2,5 %	5,0 %
Základ šamponu + 1 % elubiolu + 1 % ZPT	0,1 %	0,1 %	0,1 %	0,1 %	0,1 %	0,1 %

Základ šamponu obsahující 1 % hmotn. elubiolu a 1 % hmotn. ZPT je desetkrát účinnější než základ obsahující 1 % hmotn. elubiolu nebo základ obsahující 1 % hmotn. ZPT, Čímž je potvrzen synergický účinek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tělový a vlasový čisticí přípravek, v y z n a č e n ý t í m , že obsahuje (a—1) ketokonazol nebo elubiol jako první účinnou složku;

(a-2) pyrithionovou sůl jako druhou účinnou složku; a (b) známé přísady tělových a vlasových čisticích přípravků jako nosič, přičemž první a druhá účinná složka jsou přítomny v množstvích, která poskytují vzájemně synergický účinek při inhibici růstu fungální mikroflóry na pokožce.
2. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že pyrithionovou solí je pyrithion zinečnatý nebo pyrithion sodný.
3. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle nároku 1 nebo2, vyznačený tím, že první účinná složka je přítomna v množství 0,1 % hmotn./hmotn. až 2 % hmotn./hmotn. a druhá účinná složka je přítomna v množství 0,05 % hmotn./hmotn. až 2 % hmotn./hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku, přičemž množství druhé účinné složky je vyjádřeno jako hmotnost pyrithionu zinečnatého.
4. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle alespoň jednoho z předcházejících nároků, vyznačený tím, že je ve formě šamponu.
5. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle nároku 4, vyznačený tím, že známé přísady tělových a vlasových čisticích přípravků zahrnují jedno nebo více povrchově aktivních činidel, pěnicí činidlo, zahušťovací činidlo zajišťující konečnému přípravku při teplotě místnosti viskozitu 4000 mPa.s až 9000 mPa.s, konzervační činidlo, antioxidant, a kyselé nebo zásadité nebo pufrovací činidlo dostatečné pro zajištění hodnoty pH 4 až 10.
6. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle nároku 5, vyznačený tím, že obsahuje jednu nebo více povrchově aktivních činidel zvolených z množiny zahrnující Ci₄.]₆. olefmsulfonáty sodné, laurylsulfát sodný, laurethsulfát sodný, kokosylamidopropylaminoxid, laurylaminoxid, lauramid-DEA, kokosylamidopropylbetain, lauryldimethylbetain, kokosyldimethylsulfopropylbetain, kokosylsarkosinát sodný, oleamid-MIPA-sulfosukcinát disodný, kokosylamid-MIPA-sulfosukcinát disodný, laurethsulfosukcinát disodný, kokosylamfokarboxyglycinát, oleamid-MEA-sulfosukcinát disodný, aminoglycináty, aminopropionáty, aminosultainy a jejich směsi
7. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle nároku 5, vyznačený tím, že se pěnicí činidlo zvolí z množiny zahrnující skupinu monoalkanolamidů a dialkanolamidů mastných kyselin sestávající z kokosylamid-MEA, kokosylamid-DEA, oleamid-MEA, oleamid-DEA a jejich směsí.
8. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle nároku 5, vyznačený tím, že antioxidantem je butylovaný hydroxytoluen nebo butylovaný hydroxyanisol, použitý v množství 0,01% hmotn./hmotn. až 1 % hmotn./hmotn..
9. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle nároku 5, vyznačený tím, že dále obsahuje kondicionér.
10. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle nároku 5, vyznačený tím, že dále obsahuje jedno nebo více perleťujících činidel zvolených z množiny obsahující ethylenglykoldistearát, ethylenglykolmonostearát a jejich směsi.

-12CZ 293585 B6
11. Tělový a vlasový čisticí přípravek podle nároku 5, vyznačený tím, že dále obsahuje jednu nebo více vonných přísad a jedno nebo více barviv.
12. Způsob přípravy tělového a vlasového čisticího přípravku podle alespoň jednoho z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se (a) roztok zahuštěného roztoku a deionizované vody zahřeje na 63 °C až 67 °C;

(b) povrchově aktivní činidla, pěnicí činidlo a případně perleťující činidlo se smísí s roztokem z kroku (a);

(c) butylovaný hydroxytoluen se smísí s roztokem z kroku (b);

(d) ketokonazol nebo elubiol se smísí s roztokem z kroku (c);

(e) pyrithionová sůl se disperguje ve směsi z kroku (d);

(f) suspenze (e) se ochladí na 40 °C až 45 °C a následně se vmísí konzervační látka nebo látky pro dosažení požadované viskozity, chlorid sodný a případě kondicionér, vonná látka nebo látky a barvivo nebo barviva;

(g) do roztoku z kroku (f) se přidá kyselé, zásadité nebo pufrovací činidlo pro nastavení hodnoty pH 4 až 10; a (h) roztok z kroku (g) se doplní deionizovanou vodou do celkových 100 % hmotn.

Konec dokumentu