DE69700147T2 - Verwendung von mindestens einem Glykol zur Solubilisierung von Melatonin in Wasser und sie enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents

Verwendung von mindestens einem Glykol zur Solubilisierung von Melatonin in Wasser und sie enthaltende Zusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung hat die Verwendung von Glykolen zur Solubilisierung von Melatonin oder von Melatonin-analogen Substanzen in Zusammensetzungen zum Gegenstand, welche eine wässerige Phase enthalten, die im wesentlichen frei von Alkohol ist. Sie betrifft ferner neue wässerige, kosmetische Zusammensetzungen, die frei von Alkohol sind und die Melatonin sowie mindestens ein geeignetes Glykol als Solubilisierungsmittel enthalten.
  • N-Acetyl-5-methoxytryptamin, das auch als Melatonin bezeichnet wird, ist insbesondere für seine Wirkung auf den Hell- Dunkel-Rhythmus, der die Hormonproduktion steuert, bekannt, es wird jedoch auch beschrieben als eine Verbindung mit antioxidativer Wirkung [Reiter, R.J., Verhandlung der Deutschen Zoologischen Gesellschaft 87 (2), 1994, 295-204; Reiter, R.J. et al., Neuroendocrinoll Letter 15 (1-3), 1993, 103-113; Reiter, R.J. et al., J. Pineal Res. 18 (1), 1995, 1-11] sowie insbesondere auf Grund seiner Wirkung als Radikalfänger [Reiter, R.J. et al., Brazilian Journal of Medical and Biological Research 26 (22), 1993, 1141-1155]. Die Mehrzahl der Untersuchungen bezüglich der antioxidativen Eigenschaften des Melatonins bezieht sich auf die mit der Alterung des Gehirns verbundenen Oxidationsvorgänge [Poeggeler, B. et al., J. Pineal Res. 14 (4), 1993, 151-168; Cagnoli, C.M. et al., J. Pineal Res. 18 (4), 1995, 222-226; Melchiorri, D. et al., FASEB J. 9 (12), 1995, 1205-1210; Sewerynek, E. et al., Neuroscience Letters 195 (3), 1995, 203-205].
  • Es wurde ferner die Verwendung von Melatonin in der Haut- Kosmetik zur Verbesserung des Aussehens der Haut [JP-A-61-221104; WO-A-86/05093] oder zum Schutz der Haut vor den Auswirkungen der Bestrahlung mit UV-Strahlen beschrieben [EP-A-438 856; Bangha, E. et al., Dermatology 191 (2), 1995, 176]. Es wird empfohlen, Melatonin in Konzentrationen von 10&supmin;&sup4; bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, anzuwenden.
  • So wird in der Patentanmeldung WO-A-86/05093 eine kosmetische Zusammensetzung beschrieben, die zur Erhöhung der Sensibilität der Haut gegenüber Östrogenen, insbesondere in Bezug auf die Behandlung der Akne oder die Vorbeugung vor Haarausfall, Melatonin enthält. Die in dieser Anmeldung empfohlenen Melatoninkonzentrationen liegen ganz allgemein im Bereich von 10&supmin;&sup4; bis 1 Gew.-% und darüber, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Ebenso werden in der Patentanmeldung EP-A-438 856, die Zusammensetzungen zum Schutz der Haut vor den Auswirkungen von Bestrahlung mit UV-Strahlen betrifft, für Zusammensetzungen zur topischen Anwendung Melatonin-Konzentrationen von 1 bis 10 Gew.-% empfohlen, wobei das einzige Beispiel für diesen Typ einer Zusammensetzung eine wasserfreie Salbe ist, die 10% Melatonin enthält.
  • Um eine gute Wirksamkeit des topisch, d. h. äußerlich angewendeten Melatonins zu erzielen, ist es von wesentlicher Bedeutung, daß dieses gut in seinem Träger solubilisiert ist. Es wurde allerdings festgestellt, daß Melatonin in den im Stand der Technik empfohlenen Dosierungen weder in Wasser noch in den in der Kosmetik verwendeten Ölen löslich ist. So ist Melatonin in einer Konzentration von 1 Gew.-% in Wasser, in Mineralölen (Vaselinöl), Fettsäureestern (2-Ethylhexylpalmitat, Dodecylbenzoat, 2-Octyldodecylneopentanoat), Ethern von Fettalkoholen (polypropoxylierter Myristylalkohol, polypropoxylierter Stearylalkohol, Palmitinsäureester des 2-Ethylhexyl-glycerinethers) und Fettalkoholen (Octyldodecanol, Isostearylalkohol und 2-Hexyl-decan-1-ol) unlöslich.
  • Zur Solubilisierung von Melatonin oder Melatonin-analogen Substanzen in fluiden Zusammensetzungen, wie Cremes, Gelen oder Lotionen, ist die Verwendung von Ethanol erforderlich. So wird in der Patentanmeldung WO-A-86/05093 die Verwendung von 10 bis 30 Gew.-% Ethanol empfohlen.
  • Desgleichen werden in der Patentanmeldung JP-A-61-221104 verschiedene Lösungen beschrieben, die 10&supmin;&sup4; bis 0,01 Gew.-% Melatonin und 3 bis 8 Gew.-% Ethanol enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis Melatonin/Ethanol im Bereich von 1/30 000 bis 1/500 liegt.
  • Ebenso werden in der Patentanmeldung EP-A-578 620 verschiedene Zusammensetzungen in Gelform beschrieben, die 5 bis 30% Ethanol enthalten, wobei das Verhältnis Melatonin/Alkohol im Bereich von 1/450 bis 1/10 liegt.
  • In Zusammensetzungen wie den in der Patentanmeldung WO-A-86/05093 beschriebenen Zusammensetzungen ist es zum Erhalt einer stabilen, nicht auskristallisierenden Zusammensetzung, die 0,5 Gew.-% Melatonin enthält, erforderlich, mehr als 35 Gew.-% Ethanol zuzusetzen. Je mehr Melatonin beziehungsweise Melatonin-analoge Substanzen eine Zusammensetzung enthält, desto größere Mengen an Alkohol sind zum Erhalt einer stabilen Zusammensetzung erforderlich.
  • Die Verwendung solcher Mengen an Alkohol ist jedoch für die Darstellung kosmetischer Zusammensetzungen nicht geeignet, da sie ein Austrocknen der Haut, Reizungs- sowie Erwärmungserscheinungen und Rötungen hervorrufen. Während solche Erscheinungen im Falle von pharmazeutischen Zusammensetzungen akzeptiert werden können, bei denen ein angemessener Kompromiß zwischen der nützlichen Wirkung des Wirkstoffs (in diesem Falle Melatonin) und seinen Nebenwirkungen und/oder den Nebenwirkungen der Zusammensetzung angestrebt wird, ist die Situation bei kosmetischen Zusammensetzungen anders, da diese keinerlei für den Anwender unannehmbare Nebenwirkungen aufweisen dürfen. Die Anmelderin hat nun gezeigt, daß Melatonin oder Melatonin-analoge Substanzen mit geeigneten Glykolen in wässerigen Zusammensetzungen, die im wesentlichen frei von Ethanol sind, solubilisiert werden können. Die Möglichkeit, die Glykole zur Solubilisierung des Melatonins einzusetzen, wurde in keiner der obigen Patentanmeldungen beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung einer geeigneten Menge mindestens eines Glykols zur Solubilisierung von Melatonin oder von Melatonin-analogen Substanzen in Zusammensetzungen, welche eine wässerige Phase aufweisen, die im wesentlichen frei von Ethanol ist.
  • Unter einer geeigneten Menge mindestens eines Glykols wird erfindungsgemäß eine Menge verstanden, die ausreicht, das Melatonin beziehungsweise die Melatonin-analogen Substanzen in der wässerigen Phase der Zusammensetzung zu solubilisieren und eine stabile Zusammensetzung zu erhalten, aus der das Melatonin beziehungsweise die Melatonin-analogen Substanzen nicht auskristallisieren.
  • Unter einer stabilen Zusammensetzung wird erfindungsgemäß vorzugsweise eine Zusammensetzung verstanden, aus der das Melatonin beziehungsweise die Melatonin-analogen Substanzen nicht auskristallisieren, wenn man die Zusammensetzung mindestens 4 Wochen bei 4ºC stehen läßt.
  • Selbstverständlich hängt die zur Solubilisierung des Melatonins beziehungsweise der Melatonin-analogen Substanzen geeignete Menge an Glykol von der in der Zusammensetzung verwendeten Menge des Melatonins beziehungsweise der Melatonin-analogen Substanzen ab.
  • Diese Menge hängt außerdem vom Wassergehalt der Zusammensetzung, die das Melatonin beziehungsweise die Melatoninanalogen Substanzen enthält, ab.
  • Es hat sich herausgestellt, daß das für die erfindungsgemäße Solubilisierung des Melatonins beziehungsweise der Melatonin-analogen Substanzen geeignete Gewichtsverhältnis Melatonin/Glykol bis zu 1/5 betragen kann. Es versteht sich, daß die untere Grenze dieses Verhältnisses vom verwendeten Glykol, seiner Unschädlichkeit, dem Auftreten von Reizungserscheinungen und Rötungen, wenn die Glykole in zu hohen Dosierungen eingesetzt werden, abhängt.
  • Im Falle einer rein wässerigen Zusammensetzung, das heißt einer Zusammensetzung, die im wesentlichen frei von einer Fettphase ist, wie eine Lotion oder ein wässeriges Gel, liegt das Gewichtsverhältnis Melatonin/Glykol vorzugsweise im Bereich von 1/60 bis 1/15.
  • Im Falle einer Zusammensetzung, die auch eine Fettphase enthält, wie eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ (O/W) oder Wasser-in-Öl-Typ (W/O), liegt das Gewichtsverhältnis Melatonin/Glykol vorzugsweise im Bereich von 1/15 bis 1/5.
  • Unter einer Zusammensetzung, die im wesentlichen frei von Ethanol ist, wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung verstanden, die entweder kein Ethanol enthält oder die nur Spuren von Ethanol in einer Menge enthält, die nicht ausreicht, das Melatonin zu solubilisieren oder die Solubilisierbarkeit des Melatonins zu verbessern. Eine Zusammensetzung, die im wesentlichen frei von Ethanol ist, enthält vorzugsweise kein Ethanol.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Glykole sind vorteilhafterweise unter den geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffen beziehungsweise Kohlenwasserstoffverbindungen, die mindestens zwei freie Hydroxygruppen aufweisen, den Polyalkylenglykolen mit mindestens 2 Alkyleneinheiten und den Polyalkylenglykolethern ausgewählt.
  • Unter geradkettigen oder verzweigten C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffen, die mindestens zwei freie Hydroxygruppen aufweisen, sind erfindungsgemäß insbesondere Kohlenwasserstoffverbindungen zu verstehen, die eine primäre Hydroxygruppe und mindestens eine zweite Hydroxygruppe in β-Stellung zur ersten Hydroxygruppe aufweisen. Es handelt sich hierbei insbesondere um geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylenglykole, wie Propylenglykol oder 1,3- Butylenglykol.
  • Ist die Kohlenwasserstoffverbindung ungesättigt, so kann sie eine, zwei oder, wie Isoprenglykol, mehrere ungesättigte Bindungen aufweisen.
  • Unter einer Alkylengruppe ist erfindungsgemäß vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylengruppe zu verstehen. Es handelt sich bei den Alkylenverbindungen insbesondere um Polyethylenglykole mit 6 bis 40 Ethylenglykoleinheiten oder um Dipropylenglykol.
  • Unter einem Polyalkylenglykolether ist erfindungsgemäß vorzugsweise ein geradkettiger oder verzweigter Mono- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylether eines der oben definierten Glykole zu verstehen, so zum Beispiel der Monoethylether des Diethylenglykols (Transcutol).
  • Von den Melatonin-analogen Substanzen können insbesondere die Melatonin-Derivate, wie 5-Methoxytryptamin, 5-Methoxytryptophan, 5-Methoxytryptophol, 5-Methoxyindol-3-essigsäure und 6-Hydroxymelatonin genannt werden. Es können auch die melatoninergen Agonisten, wie die in den Patentanmeldungen WO-A-95/17405, EP-A-447 285, EP-A-527 687, EP-A 530 087 und EP-A-591 057 beschriebenen Substanzen, genannt werden. Diese Verbindungen sind natürlichen oder synthetischen Ursprungs.
  • Die Zusammensetzung kann Melatonin oder Melatonin-analoge Substanzen in einem hohen Mengenanteil enthalten, der bis zu 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, betragen kann. Die vorliegende Erfindung eignet sich besonders für Zusammensetzungen, die 10&supmin;&sup4; bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% Melatonin oder Melatonin-analoge Substanzen enthalten. Selbstverständlich betrifft die vorliegende Erfindung auch Zusammensetzungen, die weniger als 10&supmin;&sup4; Gew.-% Melatonin oder Melatoninanaloge Substanzen enthalten, bei denen aber dennoch die Verwendung eines geeigneten Polyols erforderlich ist, um die Solubilisierbarkeit des Melatonins oder der Melatoninanalogen Substanzen in der wässerigen Phase zu gewährleisten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung zur äußerlichen Anwendung, die im wesentlichen frei von Ethanol ist und die in einer wässerigen Phase Melatonin oder Melatonin-analoge Substanzen sowie eine zur Solubilisierung des Melatonins beziehungsweise der Melatonin-analogen Substanzen geeignete Menge mindestens eines Glykols enthält, wobei das Gewichtsverhältnis Melatonin/Glykol im Bereich von 1/60 bis 1/5 liegt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist vorteilhafterweise eine Viskosität von 0,5 bis 8 Pa · s auf.
  • Die Zusammensetzung zur äußerlichen Anwendung, die das Melatonin enthält, ist eine kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung und kann in allen üblicherweise zur äußerlichen Anwendung verwendeten galenischen Formen vorliegen, und der physiologisch akzeptable Träger kann aus einem beliebigen, für kosmetische oder dermatologische Zusammensetzungen gebräuchlichen Träger bestehen. Die Zusammensetzung kann insbesondere in Form einer wässerigen Lösung, einer öligen Suspension oder einer Dispersion vom Typ der Lotionen oder vom Typ der Sera, in Form von Emulsionen mit flüssiger oder halbflüssiger Konsistenz vom Typ der Milche, die durch Dispergieren einer Fettphase in einer wässerigen Phase (0/W) beziehungsweise umgekehrt (W/0) hergestellt werden, in Form von Suspensionen oder Emulsionen mit weicher Konsistenz des Creme-Typs oder des Typs wässeriger Gele oder in Form von Mikrokapseln, Mikropartikeln oder Vesikeldispersionen ionischen und/oder nichtionischen Typs vorliegen. Diese Zusammensetzungen werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.
  • Die Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile der Zusammensetzungen entsprechen den Mengenanteilen, in den diese herkömmlicherweise auf den betreffenden Gebieten eingesetzt werden.
  • Diese Zusammensetzungen stellen insbesondere Cremes zur Reinigung, zum Schutz, zur Behandlung oder zur Pflege des Gesichts, der Hände, der großen Körperfalten oder des Körpers (zum Beispiel Tagescremes, Nachtcremes, Abschmink- Cremes, Make-up-Cremes oder Sonnencremes), flüssiges Make- up, Abschmink-Milche, Körpermilche zum Schutz oder zur Pflege, Sonnenmilche oder Lotionen, Gele oder Schäume zur Pflege der Haut, wie Reinigungslotionen, Sonnenlotionen, Lotionen zur künstlichen Bräunung usw., dar.
  • Wenn es sich bei der Zusammensetzung um eine Emulsion handelt, kann der Mengenanteil der Fettphase 5 bis 80 Gew.- % und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, betragen. Die Öle, Wachse, Emulgatoren und Coemulgatoren, die in der als Emulsion vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden, werden unter den herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Kosmetik verwendeten Ölen, Wachsen, Emulgatoren und Coemulgatoren ausgewählt. Der Emulgator und der Coemulgator sind in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil von 0,3 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten. Die Emulsion kann darüber hinaus auch Lipidvesikel enthalten.
  • Die kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung kann auch in bekannter Weise die auf dem Gebiet der Kosmetik oder der Dermatologie üblichen Hilfsstoffe, wie hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile oder lipophile Zusatzstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsmittel, Parfums. Füllstoffe, Filter, Geruchsabsorber und Färbemittel, enthalten. Die Mengenanteile dieser verschiedenen Hilfsstoffe entsprechen den Mengenanteilen, in denen sie auf diesen Gebieten üblicherweise eingesetzt werden und liegen beispielsweise im Bereich von 0,01 bis 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Je nach Art der Hilfsstoffe können diese in die Fettphase, die wässerige Phase und/oder die Lipidkügelchen eingebracht werden.
  • Als für die Erfindung verwendbare Öle beziehungsweise Wachse können Mineralöle (Vaselinöl), Öle pflanzlichen Ursprungs (flüssige Fraktion der Sheabutter, Sonnenblumenöl), Öle tierischen Ursprungs (Perhydrosqualen), synthetische Öle (Purcellinöl), Siliconöle und Siliconwachse (Cyclomethicon), fluorhaltige Öle (Perfluorpolyether), Bienenwachs, Carnaubawachs und Paraffin genannt werden. Diesen Ölen können Fettalkohole und Fettsäuren (Stearinsäure) zugesetzt werden.
  • Als für die Erfindung verwendbare Emulgatoren können beispielsweise Glycerinstearat, Polysorbat 60 und das Gemisch PEG-6/PEG-32/Glykolstearat, das unter der Bezeichung Tefose® 63 von der Firma Gattefosse vertrieben wird, genannt werden.
  • Als für die Erfindung verwendbare hydrophile Gelbildner können Carboxyvinylpolymere (Carbomer), Acrylcopolymere, wie Copolymere aus Acrylaten und Alkylacrylaten, Polyacrylamide, Polysaccharide, wie Hydroxypropylcellulose, natürliche Gummen und Tone genannt werden, als lipophile Gelbildner können modifizierte Tone, wie Bentone, und Metallsalze von Fettsäuren, wie Aluminiumstearate, genannt werden.
  • In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können, sofern sie die Wirkung des Melatonins nicht stören, noch weitere Wirkstoffe enthalten sein, die insbesondere zur Vorbeugung vor und/oder zur Behandlung von Hauterkrankungen bestimmt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind besonders geeignet für die Vorbeugung vor oder zur Behandlung von oxidativem Streß der Haut und/oder der Hautanhangsgebilde, insbesondere im Zusammenhang mit UV-Strahlung, Alterung, Entzündung, Haarausfall usw.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne jedoch ihren Schutzbereich zu beschränken. Die für die Zusammensetzungen angegebenen Mengenanteile sind als Anteile in Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zu verstehen.
    • Beispiel 1: Untersuchung der Stabilität der Zusammensetzungen
  • Es wurde die Stabilität des Melatonins in verschiedenen Zusammensetzungen untersucht.
    • a) Stabilität in einer wässerig-alkoholischen Lösung
  • Es wurde die Stabilität einer wässerig-alkoholischen Lösung mit einem Melatonin-Gehalt von 0,5% bei 4ºC für verschiedene Ethanol-Konzentrationen untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
  • Somit sind zum Erhalt einer stabilen Zusammensetzung mit einem Melatonin-Gehalt von 0,5% mindestens 35% Ethanol erforderlich.
    • b) Stabilität einer wässerig-glykolischen Lösung
  • Es wurde die Stabilität einer wässerig-glykolischen Lösung mit einem Melatonin-Gehalt von 0,5% bei 4ºC für verschiedene Isoprenglykol-Konzentrationen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
  • Durch die Verwendung von Isoprenglykol in einer auf das Wasser bezogenen Konzentration von 20% konnten Zusammensetzungen mit einem Melatonin-Gehalt von 0,5 Gew.-% erhalten werden, die bei 4ºC eine Stabilität von bis zu 8 Wochen aufweisen.
  • Ebenso können durch die Verwendung von Isoprenglykol, Butylenglykol, oder Polyethylenglykol-6 Zusammensetzungen mit einem Melatoningehalt von 2 Gew.-% erhalten werden, die bei einer Konzentration des jeweiligen Glykols von 50% in Wasser bei 4ºC bis zu 8 Wochen stabil sind.
  • Unter ähnlichen Bedingungen können durch die Verwendung von Dipropylenglykol oder von Polyethylenglykol-6 Zusammensetzungen mit einem Melatoningehalt von 5 Gew.-% erhalten werden, die bei einer Konzentration des jeweiligen Glykols von 50% in Wasser bei 4ºC bis zu 8 Wochen stabil sind.
    • Beispiel 2: Erfindungsgemäße Zusammensetzungen
  • Die folgenden Zusammensetzungen a) bis d) wurden gemäß herkömmlicher Techniken hergestellt. Sie haben sich bei 4ºC über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen als stabil erwiesen. Das Melatonin ist mit dem Excipiens kompatibel.
    • a) Lotion
  • Butylenglykol 20,00%
  • Propylenglykol 15,00%
  • Citronensäure 0,02%
  • Natriumcitrat 0,05%
  • Melatonin 2,00%
  • Parfum 0,05%
  • Konservierungsmittel 0,10%
  • Wasser ad 100
  • Die Zusammensetzung ist stabil. Nach 4wöchigem Stehenlassen bei 4ºC wurde keinerlei Kristallisation beobachtet.
    • b) Wässeriges Gel
  • Isoprenglykol 20,00%
  • Glycerin 5,00%
  • Acrylat/C10C30-Alkylacrylat-Crosspolymer(Pemulen TR2, vertrieben von Goodrich) 0,50%
  • Phenylethylalkohol 0,50%
  • Melatonin 0,50%
  • Diazolidinylharnstoff 0,10%
  • Wasser ad 100
  • Die Zusammensetzung ist stabil. Nach 4wöchigem Stehenlassen bei 4ºC wurde keinerlei Kristallisation beobachtet.
    • c) Wasser-in-Öl-Emulsion
  • Diglycerindiisostearat 2,00%
  • Laurylmethicon-Copolyol (Dow Corning Q-2-5200) 2,00%
  • Vaselinöl 10,00%
  • Cyclomethicon 15,00%
  • PEG-4 15,00%
  • Butylenglykol 20,00%
  • Melatonin 4,00%
  • Magnesiumsulfat 1,00%
  • Methylparaben 0,25%
  • Chlorphenesin 0,30%
  • Wasser ad 100
  • Die Zusammensetzung ist stabil. Nach 4wöchigem Stehenlassen bei 4ºC wurde keinerlei Kristallisation beobachtet.
    • d) Öl-in-Wasser-Emulsion
  • Glycerinstearat 1,00%
  • Glycerinstearat PEG 100 2,00%
  • Behenylalkohol 2,50%
  • Stearinsäure 1,50%
  • Bienenwachs 4,00%
  • Caprinsäure-/Caprylsäure-Triglycerid 7,00%
  • hydriertes Polyisobuten (Parleam) 12,00%
  • Polyacrylamid/C13-14-Isoparaffin/Laureth 7 (Sepigel 305, vertrieben von Seppic) 0,05%
  • Isoprenglykol 20,00%
  • Melatonin 3,00%
  • Chlorphenesin, 0,30%
  • Methylparaben 0,20%
  • Wasser ad 100
  • Die Zusammensetzung ist stabil. Nach 4wöchigem Stehenlassen bei 4ºC wurde keinerlei Kristallisation beobachtet.
    • Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel)
  • Die auf Seite 7, Zeilen 5 bis 20 beschriebene Öl-in-Wasser- Emulsion der Patentanmeldung EP-A-578 620 wurde reproduziert. In dieser Zusammensetzung, die einen Melatonin-Gehalt von 0,08 Gew.-% aufweist, beträgt das Verhältnis Melatonin/Glykol 1/100. Es wird keinerlei Solubilisierung des Melatonins beobachtet. Das Melatonin liegt in der Emulsion in kristalliner Form vor.

Claims (16)

1. Verwendung einer geeigneten Menge mindestens eines Glykols zur Solubilisierung von Melatonin, Melatonin-Derivaten oder melatoninergen Agonisten in Zusammensetzungen, die eine wäßrige Phase enthalten, die im wesentlichen frei von Ethanol ist, das heißt die entweder kein Ethanol enthält oder die nur Spuren von Ethanol in einer Menge enthält, die nicht ausreicht, das Melatonin zu solubilisieren oder die Solubilisierbarkeit des Melatonins zu verbessern.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Melatonin/Glykol kleiner als oder gleich 1/5 ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung im wesentlichen frei von einer Fettphase ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Melatonin/Glykol im Bereich von 1/60 bis 1/15 liegt.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung auch eine Fettphase enthält.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Melatonin/Glykol im Bereich von 1/15 bis 1/5 liegt.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol unter den geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffen, die mindestens zwei freie Hydroxygruppen aufweisen, den Polyalkylenglykolen mit mindestens zwei Alkyleneinheiten und den Polyalkylenglykolethern ausgewählt wird.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol unter den Kohlenwasserstoffen ausgewählt wird, die eine primäre Hydroxygruppe und mindestens eine zweite Hydroxygruppe in β-Stellung zur ersten Hydroxygruppe aufweisen.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol unter den geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylenglykolen ausgewählt ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol unter Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol und Isoprenglykol ausgewählt ist.
11. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol unter den Polyethylenglykolen mit 6 bis 40 Ethylenglykol-Einheiten und Dipropylenglykol ausgewählt ist.
12. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol unter den geradkettigen oder verzweigten Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylethern der Polyalkylenglykole und insbesondere dem Diethylenglykolmonoethylether ausgewählt wird.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Mengenanteil des Melatonins, der Melatonin-Derivate oder der melatoninergen Agonisten in der Zusammensetzung kleiner als oder gleich 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ist.
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Mengenanteil des Melatonins in der Zusammensetzung im Bereich von 10&supmin;&sup4; bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% liegt.
15. Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die im wesentlichen frei von Ethanol ist, das heißt die kein Ethanol enthält oder die nur Spuren von Ethanol in einer Menge enthält, die nicht ausreicht, das Melatonin zu solubilisieren oder die Solubilisierbarkeit des Melatonins zu verbessern, und die in einer wäßrigen Phase Melatonin, Melatonin- Derivate oder melatoninerge Agonisten enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine zur Solubilisierung des Melatonins, der Melatonin-Derivate oder der melatoninergen Agonisten geeignete Menge mindestens eines Glykols enthält, wobei das Gewichtsverhältnis Melatonin/Glykol im Bereich von 1/60 bis 1/5 liegt.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, die wie in den Ansprüchen 2 bis 13 definiert ist.
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