JP3295143B2 - ベンズアニリド誘導体 - Google Patents

ベンズアニリド誘導体

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JP3295143B2 JP27361992A JP27361992A JP3295143B2 JP 3295143 B2 JP3295143 B2 JP 3295143B2 JP 27361992 A JP27361992 A JP 27361992A JP 27361992 A JP27361992 A JP 27361992A JP 3295143 B2 JP3295143 B2 JP 3295143B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なベンズアニリド誘導体、
それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物に関す
る。
【０００２】本発明によれば、一般式(I) の化合物また
はその生理学上許容可能な塩または溶媒和物（例えば、
水和物）が提供される。
【化１７】 （式中、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子またはＣ
１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択され
る基を表わし、Ｒ２は、フェニル基であって、下記基：
【化１８】 から選択される基によって置換されており、場合により
ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよび
Ｃ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基
によって更に置換されていてもよいフェニル基を表わ
し、Ｒ３は、基：
【化１９】 を表わし、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異な
るものであり、それぞれ独立して水素原子またはハロゲ
ン原子またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ
１〜６アルキルから選択される基を表わし、Ｒ６は、水
素原子であるか、または−ＮＲ９Ｒ10およびＣ１〜６ア
ルキル基（場合によりＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキ
シ、Ｃ１〜６アシルオキシおよび−ＳＯ２Ｒ11から選択
される１または２個の置換基によって置換されていても
よい）から選択される基を表わし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ
９は、同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ
水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ10は、
水素原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６
アシル、ベンゾイルおよび−ＳＯ２Ｒ11から選択される
基を表わし、Ｒ11は、Ｃ１〜６アルキル基またはフェニ
ル基を表わし、Ｚは、酸素原子であるか、またはＮＲ８
およびＳ（Ｏ）ｋから選択される基を表わし、ｋは、
０、１または２である）
【０００３】本発明は、一般式(I) の化合物の総ての幾
何および光学異性体、およびそれらのラセミ体混合物を
包むそれらの混合物を包含するものである。
【０００４】一般式(I) の化合物の生理学上許容可能な
塩には、無機または有機酸を用いて形成される酸付加塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
安息香酸塩、ナフトエート、ヒドロキシナフトエート、
ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、スル
ファメート、アスコルベート、酒石酸塩、クエン酸塩、
シュウ酸塩、マレエート、サリチル酸塩、フマレート、
コハク酸塩、乳酸塩、グルタレート、グルタコネート、
酢酸塩またはトリカルバリレート）がある。
【０００５】一般式(I) の化合物において、基または基
の一部としての「Ｃ１〜６アルキル」または「Ｃ１〜６
アルコキシ」という用語は、基が直鎖または分岐鎖状で
あり、１〜６個の炭素原子から成ることを意味する。好
適なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−
ブチルがある。好適なアルコキシ基の例には、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシがある。Ｒ
２の定義内の「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０００６】一般式(I) の化合物において、基または基
の一部としての「アシル」という用語は、アセチルまた
はピバロイルのようなアルカノイル基を意味する。
【０００７】一般式(I) の化合物の好ましい群は、Ｒ２
のフェニル基上の前記の式：
【化２０】 を有する置換基が、一般式(I) におけるフェニル環Ａへ
の結合に対してメタまたはパラ位に結合しているもので
ある。
【０００８】一般式(I) の化合物の更に好ましい群は、
Ｒ２のフェニル基上の式：
【化２１】 を有する置換基が、一般式(I) におけるフェニル環Ａへ
の結合に対してパラ位に結合しているものである。
【０００９】一般式(I) の化合物のもう一つの好ましい
群は、Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒド
ロキシおよびＣ１〜６アルキルから選択される１または
２個の置換基によって更に置換されており、こ（れら）
の置換基が一般式(I) におけるフェニル環Ａへの結合に
対してオルト位に結合しているものである。
【００１０】一般式(I) の化合物のもう一つの好ましい
群は、Ｒ２が、下記置換基：
【化２２】 によって置換され、場合によりハロゲン原子、Ｃ１〜６
アルコキシ、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから選
択される１または２個の置換基によって更に置換されて
いてもよいフェニル基であるものである。
【００１１】Ｒ１が水素原子であるかまたはＣ１〜６ア
ルキル、特にメチル基である一般式(I) の化合物も好ま
しい。
【００１２】一般式(I) の化合物のもう一つの好ましい
群は、Ｚが酸素原子であるものである。
【００１３】一般式(I) の化合物のもう一つの好ましい
群は、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、特にメチル基であり、
場合によりＣ１〜６アルコキシ、特にメトキシ基によっ
て置換されていてもよいものであるものである。
【００１４】Ｒ４がアミド結合に対してパラ位に結合し
ている、一般式(I) の化合物の群も好ましい。
【００１５】一般式(I) の化合物のもう一つの好ましい
群は、Ｒ４がハロゲン原子、特にフッ素または塩素原子
であるか、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルコキシ、特
にメトキシ基であるものである。
【００１６】一般式(I) の化合物の更に好ましい群は、
Ｒ５が水素原子であるものである。
【００１７】一般式(I) の化合物のもう一つの好ましい
群は、Ｒ７がＣ１〜３アルキル、特にメチル基であるも
のである。
【００１８】一般式(I) の特に好ましい化合物は、Ｎ−
［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド；およびその生理
学上許容可能な塩および溶媒和物である。
【００１９】一般式(I) の他の好ましい化合物には、Ｎ
−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−２′−メチル−４′−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド；Ｎ−［４−メト
キシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニ
ル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）［１，１′−ビフェニ
ル］−４−カルボキサミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−
メチル−５′−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−カ
ルボキサミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル］−［４′−［５−（メ
トキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル］−２′−メチル］［１，１′−ビフェニル］−４
−カルボキサミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−メチル−
４′−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサ
ミド；およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒
和物がある。
【００２０】一般式(I) の更に好ましい化合物には、
４′［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−メチ
ル［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド；Ｎ
−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−４′−（５−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）［１，１′−ビフェニル］
−４−カルボキサミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４′−（１
−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−［［５−（メ
チルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カル
ボキサミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］−２′−メチル−４′−
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
４′−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−
メチル［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミ
ド；およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒和
物がある。
【００２１】特に好ましい一般式(I) の化合物には、Ｎ
−［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド；Ｎ−［４−メト
キシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル］−２′−
メチル−４′−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−カル
ボキサミド；２′−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４′−
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）［１，１′−ビフェニ
ル］−４−カルボキサミド；２′−メチル−Ｎ−［４−
メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニ
ル］−４′−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−カル
ボキサミド；４′−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［４−メトキ
シ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］
−２′−メチル［１，１′−ビフェニル］−４−カルボ
キサミド；２−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４′−（５
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド；Ｎ−
［２−フルオロ−４−メトキシ−５−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル］−２−メチル−４′−（５
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド；Ｎ−
［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，１′−ビ
フェニル］−４−カルボキサミド；Ｎ−［４−ブロモ−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−
２′−メチル−４′−（５−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）［１，１′−ビフェニル］−
４−カルボキサミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−メチル
−４′−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド；およ
びそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒和物があ
る。
【００２２】５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニ
ン）は、中枢神経系（ＣＮＳ）、血小板および消化管に
広く分布している神経伝達物質である。ＣＮＡにおける
セロトニン作動性経路での伝達の変化は、例えば情緒、
精神運動性作用、食欲、記憶および血圧を変化させるこ
とが知られている。血小板から５−ヒドロキシトリプタ
ミンを放出することにより、血管痙攣を媒介することが
でき、消化管における５−ヒドロキシトリプタミンの変
化は分泌および運動性を変化させることができる。
【００２３】多くの薬理学的研究により、５−ヒドロキ
シトリプタミンについての多数のタイプのレセプターが
発見され、その作用の多様性に対する分子的基礎が提供
されている。これらのレセプターは５−ＨＴ１、５−Ｈ
Ｔ２および５−ＨＴ３として分類され、５ＨＴ１レセプ
ターは５ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｃ、５−
ＨＴ１Ｄおよび５−ＨＴ１Ｄ（様）レセプターとして再
分類されている。これらのレセプターのクラスおよびサ
ブクラスの同定は、主として放射線学による結合研究に
基づいている。
【００２４】本明細書に記載されているような５−ＨＴ
１Ｄレセプターで選択的拮抗薬作用を有する化合物は、
ＣＮＳ障害に冒されている患者に有益な影響を与えるこ
とができる。
【００２５】したがって、本発明のもう一つの態様で
は、ＣＮＳ障害に冒されている患者の治療法であって、
患者に５−ＨＴ１Ｄ拮抗薬の有効量を投与することから
成る方法が提供される。患者は、好ましくはヒト患者で
ある。
【００２６】本発明のもう一つの態様では、ＣＮＳ障害
の治療用の医薬品の製造に用いられる５−ＨＴ１Ｄ拮抗
薬が提供される。
【００２７】本明細書において、５−ＨＴ１Ｄ拮抗薬
は、５−ＨＴ１Ｄレセプターに特異的かつ選択的に拮抗
する、すなわち５−ＨＴ１Ｄレセプターによって媒介さ
れる５−ヒドロキシトリプタミンの特異的作用を遮断す
る天然に存在しない（合成の）化合物である。このよう
な化合物は、ホーヤー(Hoyer) ら、Neuroscience Lette
rs, 1988, 85, 357-362 に記載されているイン・ビトロ
でのヒト皮質およびモルモットのストリアトゥム(stria
tum)の放射性リガンド結合分析における高水準の親和性
（ｐＫｉ ＞８）により確認することができる。５−ＨＴ
１Ｄレセプターでの活性は、ジー・エイ・ヒギンス(G.
A. Higgins)ら、Br. J. Pharmacol., 1991,102, 305-31
0 に記載のモルモットのローテーションモデル(rotatio
n model)を用いてイン・ビボで確かめることができる。
【００２８】本発明の治療法に用いられる５−ＨＴ１Ｄ
拮抗薬は、５−ＨＴ１Ｄレセプターに選択的でなければ
ならない。本明細書において、このことは、５−ＨＴ
１Ｄ拮抗薬は、５ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｃまたは５−Ｈ
Ｔ２レセプターよりも５−ＨＴ１Ｄレセプターに対して
３０倍以上選択的でなければならないことを意味してい
る。
【００２９】この定義によれば、５ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ
１Ｃおよび／または５−ＨＴ２レセプターに対する化合
物の親和性は、下記の出版物に記載されているイン・ビ
トロ試験を用いて測定される。 ５ＨＴ１Ａ ゴスラン(Gozlan)ら、Nature, 1983, 30
5, 140-142; ５−ＨＴ１Ｃ パゾス(Pazos) ら、Eur. J. Pharmaco
l., 1984, 106, 531-538； ５−ＨＴ２ ハンフリー(Humphrey)ら、Br. J. Pharm
acol., 1988, 94, 1123-1132（ウサギ大動脈モデル）。
【００３０】したがって、例えば本発明の化合物は、イ
ヌの単離した伏在静脈の５−ヒドロキシトリプタミンに
よって誘発される収縮を阻害し、中枢および抹消神経に
おける神経伝達の５−ヒドロキシトリプタミンによって
誘発される阻害に拮抗することが示されている。
【００３１】５−ＨＴ１Ｄ拮抗薬、特に本発明の化合物
は、それ故、鬱病、季節によって影響を受ける障害およ
び気分変調のような情緒障害；汎化不安、パニック障
害、広場恐怖症、社会恐怖症、脅迫障害および外傷性ス
トレス障害のような不安障害；痴呆、健忘症性障害およ
び年齢に関連した記憶障害のような記憶障害；および神
経性食欲不振および過食症のような食挙動の障害などの
ＣＮＳ障害の治療に用いることができる。他のＣＮＳ障
害には、パーキンソン病、パーキンソン病における痴
呆、神経弛緩薬によって誘発される振顫麻痺および晩発
性運動障害並びに他の精神医学的障害が挙げられる。
【００３２】５−ＨＴ１Ｄ拮抗薬、特に本発明の化合
物、は高プロラクチン血症のような内分泌障害の治療、
（特に、脳血管系における）血管痙攣および高血圧、運
動性並びに分泌の変化を伴う消化管の障害および性的機
能障害の治療に用いることもできる。それらは、性的機
能不全の治療に用いることもできる。
【００３３】それ故、本発明の第二の態様によれば、治
療に用いられる一般式(I) の化合物またはその生理学上
許容可能な塩または溶媒和物が提供される。
【００３４】本発明の別の態様によれば、それ故、前記
の障害の治療に用いられる一般式(I) の化合物またはそ
の生理学上許容可能な塩または溶媒和物が提供される。
【００３５】本発明のもう一つの態様によれば、前記の
障害の治療用の治療薬を製造するための一般式(I) の化
合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物が
提供される。
【００３６】本発明のもう一つの態様によれば、このよ
うな治療を必要とする患者に、一般式(I) の化合物また
はその生理学上許容可能な塩または溶媒和物の有効量を
投与することから成る、前記の障害の治療法が提供され
る。
【００３７】特に、本発明のもう一つの態様によれば、
鬱病の治療または予防に用いられる一般式(I) の化合物
またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物が提供
される。
【００３８】本発明による化合物は、１種類以上の他の
治療薬、例えば三環性抗鬱薬（例えば、アミトリプチリ
ン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリ
プチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミ
ン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリ
ンまたはプロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ
阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジンま
たはトラニルシクロプラミン）または５−ＨＴ再取込み
阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フル
オキセチンまたはパロキセチン）および／またはドパミ
ン作動性抗パーキンソン病薬のような抗パーキンソン病
薬（例えば、レボドーパ、好ましくはベンゼラジドまた
はカルビドーパのような抹消デカルボキシラーゼ阻害剤
またはブロモクリプチン、リスリドまたはペルゴリドの
ようなドパミン作動薬と組み合わせたもの）と組み合わ
せて有利に用いることができる。本発明は、一般式(I)
の化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和
物を１種類以上の他の治療薬と組み合わせて使用するこ
とを包含する。
【００３９】したがって、本発明のもう一つのまたは別
の態様では、前記の障害の治療に用いられ、ヒトまたは
ヒト以外の動物体内にともにおかれる一般式(I) の化合
物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物およ
び抗鬱剤が提供される。
【００４０】本発明の特定の態様では、パーキンソン
病、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬によって
誘発される振顫麻痺および晩発性運動障害の治療に用い
られ、ヒトまたはヒト以外の動物体内にともにおかれる
一般式(I) の化合物またはその生理学上許容可能な塩ま
たは溶媒和物およびドパミン作動性抗パーキンソン病薬
のような抗パーキンソン病薬、例えばレボドーパ、およ
び抹消デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばベンゼラジド
またはカルビドーパ、またはドパミン作動薬、例えばブ
ロモクリプチン、リスリドまたはペルゴリドが提供され
る。
【００４１】一般式(I) の化合物またはその生理学上許
容可能な塩または溶媒和物と１種類以上の治療薬の使用
においては、別個の製薬処方の形態で活性成分を用いる
のが好ましいことがある。しかしながら、活性成分が用
いられる特定の処方において勿論安定でかつ相互に混和
性出なければならない配合処方では配合処方を用いるこ
とができる。
【００４２】ヒトまたはヒト以外の患者への活性成分
は、同時に、別個にまたは順次に投与することができる
ことが理解されるであろう。同時に投与しないときに
は、活性成分の第二のものは、組み合わせの有利な効果
が喪失してしまうほど投与が遅れてはならない。
【００４３】一般式(I) の化合物はそのまま投与するこ
とができるが、活性成分を医薬処方剤として含むのが好
ましい。
【００４４】一般式(I) の化合物およびその生理学上許
容可能な塩および溶媒和物は、任意の好都合な方法で処
方して投与することができるので、本発明はその範囲内
に少なくとも１種類の一般式(I) の化合物またはその生
理学上許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物も
包含する。このような組成物は、通常の方法で１種類以
上の生理学上許容可能な担体または賦形剤と混合して使
用することができる。
【００４５】担体（類）は、配合物の他の成分と混和性
であるという意味において「許容可能な」ものでなけれ
ばならず、その賦形剤に悪影響を及ぼすものであっては
ならない。
【００４６】したがって、本発明による組成物は、経
口、経頬、非経口または直腸投与用に配合することがで
き、または吸入または散布による服用に好適な形態で配
合することができる。
【００４７】経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合
剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガカントゴム、澱粉の粘滑剤またはポリビ
ニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、微
晶質セルローストウモロコシ−澱粉、リン酸カルシウム
またはソルビトール；滑剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉または
澱粉グリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウムのような通常の賦形剤を含むこと
ができる。錠剤は、当該技術分野に耕地の方法にしたが
ってコーティングすることができる。経口の液状製剤
は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョ
ン、シロップまたはエリクシールの形態にすることがで
き、または使用の前に水または他の好適なビヒクルで構
成するための乾燥生成物として提供することができる。
このような液状製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、
シロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロッ
プ、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは水素化した食用脂肪；乳化剤、例えば、レ
シチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴ
ム；非水性ビヒクル（食用油を包含することができ
る）、例えばアーモンド油、分留したココヤシ油、油性
エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコー
ル；および防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チルまたはプロピルまたはソルビン酸のような通常の賦
形剤を含むことができる。組成物は、ココア脂または他
のグリセリドのような通常の座薬用基材を含む座薬とし
て配合することもできる。
【００４８】経頬投与については、組成物を通常の方法
で配合した錠剤またはロゼンジの形態にすることができ
る。
【００４９】本発明による組成物は、巨丸注射または連
続輸液による非経口投与用に処方することができる。注
射用の処方はアンプルでの単位投与形態で、或いは防腐
剤を加えた複数投与容器で提供することができる。組成
物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または
エマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、
安定剤および／または分散剤のような配合剤を含むこと
ができる。また、活性成分は、使用前に好適なビヒク
ル、例えば滅菌した発熱物質不含水で構成するための粉
末形態にすることができる。
【００５０】経口または経鼻吸入による投与には、本発
明の組成物は、エアゾールスプレーの体裁での形態で好
適なプロペラント、とジクロロジフルオロメタン、トリ
クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて加圧パッ
クから、またはネブライザーから好都合に放出される。
加圧エアゾールの場合には、投与単位は、弁を設けて一
定量を放出するようにすることによって決定することが
できる。
【００５１】また、吸入による服用の場合には、本発明
による組成物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラ
クトースおよび澱粉のような好適な粉末基材との粉末混
合物の形態をとることができる。粉末組成物は、例えば
ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末が
吸入器またはインサフレーターの助けによって投与する
ことができるブリスターパックの単位投与形態で提供す
ることができる。
【００５２】本発明による医薬処方剤は、抗微生物剤ま
たは防腐剤のような他の活性成分を含むこともできる。
【００５３】本発明による組成物は、通常の手段を用い
て各種の成分を混合することによって製造することがで
きる。
【００５４】治療に用いることが必要な一般式(I) の化
合物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与
経路、治療する状態の性状および患者の年齢および状態
によっても変化し、最終的には治療に当たる医師または
獣医師の判断にまかされる。しかしながら、通常は、ヒ
トに投与する本発明の化合物の投与量は、例えば一日１
〜４回投与することができる単位投与量当たり活性成分
０．５〜１０００mg、好ましくは１〜２００mgが提案さ
れる。
【００５５】本発明の化合物は、下記に記載されるよう
に多数の方法によって製造することができる。一般式
(I) の化合物またはその製造に有用な中間体の製造に用
いることができる方法の記載において、様々な式におけ
る任意のＲ１〜Ｒ11、Ｚおよびｍは、特に断らないかぎ
り、式(I) に定義した通りである。
【００５６】一般式(I) の化合物製造についての下記の
方法において、ある種の反応段階については、特定の反
応の出発物質における種々の反応性置換基を保護し、次
いで保護基を除く必要があることがある。このような保
護および次の脱保護は、一般式(I) の化合物を製造する
のに用いられる中間体のＲ７、Ｒ８、Ｒ９および／また
はＲ10が水素原子である場合に特に関係している。標準
的な保護および脱保護の手順、例えばフタルイミド（第
一アミンの場合）、ベンジル、トリチル、ベンジルオキ
シカルボニルまたはトリクロロエトキシカルボニル誘導
体の形成を用いることができる。次の保護基の除去は、
通常の手順で行われる。例えば、フタルイミド基は、ヒ
ドラジンまたは第一アミン、例えばメチルアミン出処理
することによって除去することができる。ベンジルまた
はベンジルオキシカルボニル基は、パラジウムのような
触媒の存在下での水素化分解によって除去することがで
き、トリクロロエトキシカルボニル誘導体は、亜鉛末で
処理することによって除くことができる。トリチル基
は、酸性条件下で標準的手順を用いて除くことができ
る。
【００５７】場合によっては、カルボン酸基（例えば、
エステルとして）またはアルデヒドまたはケトン基（例
えば、非環状または環状アセタールまたはケタールとし
て、またはチオアセタールまたはチオケタールとして）
を保護する必要もある。これらの保護基は、次に通常の
手順で除去される。例えば、アルキルエステルは、酸性
または塩基性条件下で除去することができ、ベンジルエ
ステルは、パラジウムのような触媒の存在下で水素化分
解により除くことができる。非環状または環状アセター
ルまたはケタールは、酸性加水分解の条件下で除くこと
ができ、チオアセタールおよびチオケタールは水銀塩を
用いて除くことができる。
【００５８】ヒドロキシ基も保護が必要なことがあり、
これらは扱い易い条件下でそれらのエステルまたはトリ
アルキルシリル、テトラヒドロピランおよびベンジルエ
ーテルとして適当に保護することができる。このような
誘導体は、標準的な手順によって脱保護することができ
る。
【００５９】一つの一般的方法(1) によれば、一般式
(I) の化合物は、アニリン(II)：
【化２３】 （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式(I) で定義し
た通りである）およびハロフェニル化合物(III) ：
【化２４】 （式中、Ｙは、ハロゲン原子、例えば臭素またはヨウ素
であるか、または基−ＯＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒ１およ
びＲ２は、一般式(I) に定義した通りである）とが関与
するカルボニル化反応によって調製することができる。
【００６０】反応は、例えば、一酸化炭素の存在下に
て、パラジウム塩を触媒として用いて行う。反応は、好
適な塩基、例えばトリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブ
チルアミンのようなトリアルキルアミンの存在下にて行
われ、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミドのよう
なアミド、またはアセトニトリルのようなニトリル中
で、−１０℃〜＋１５０℃の範囲内の温度で行うことが
できる。
【００６１】反応に好適なパラジウム塩には、トリアリ
ールホスフィンパラジウム(II)塩、例えば、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリドがある。
【００６２】もう一つの一般的方法(2) によれば、一般
式(I) の化合物は、式(IV)：
【化２５】 の化合物を、式(V) ： Ｒ８Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｈａｌ）２ (V) （式中、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素原子であ
る）のアミンジハライドで処理することによって作成す
ることができる。
【００６３】反応は、アルコール（例えば、ｎ−ブタノ
ール）またはニトリル（例えば、アセトニトリル）のよ
うな極性溶媒の存在下にて、所望により塩基、例えば、
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩の存在下にて、またはむ極性溶媒（例えば、ク
ロリドベンゼン）中で塩基の非存在下にて、好都合に行
うことができる。反応は、高温、例えば還流温度で好都
合に行うことができる。
【００６４】もう一つの一般的方法(3) によれば、一般
式(I) の化合物は、式(II)のアニリンを、式(VI)：
【化２６】 （式中、Ｌは脱離基である）を有する活性化カルボン酸
誘導体と反応させることによって作成することができ
る。
【００６５】式(VI)で表わされる好適な活性化カルボン
酸誘導体には、アシルハライド（例えば、酸塩化物）及
び混合無水物（例えば、酸性無水ギ酸）を包含する酸無
水物がある。これらの活性化誘導体は、公知の手順によ
って、式(VII) ：
【化２７】 の対応する酸から形成させることができる。例えば、酸
塩化物は、五塩化リン、塩化チオニルまたは塩化オキザ
リルとの反応によって調製することができ、酸無水物
は、適当な酸無水物（例えばトリフルオロ無水酢酸）、
酸塩化物（例えば、塩化アセチル）、アルキルまたはア
ラールキルハロホルメート（例えばエチルまたはベンジ
ルクロロホルメート）またはメタンスルホニルクロリド
との反応によって調製することができる。
【００６６】式(VI)の活性化カルボン酸誘導体は、式(V
II) の対応する酸と、カルボニルジイミダゾール、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリ
ルアジドのようなカップリング試薬との反応によってそ
の場で調製することができる。
【００６７】式(VI)の活性化カルボン酸誘導体を形成
し、次いで式(II)のアニリンと反応させる条件は、活性
化誘導体の性状によって変化する。しかしながら、通常
は、化合物(II)と(VI)との反応は、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ま
たはジクロロメタンのようなハロ炭化水素のような非水
性媒質中で、２５℃〜＋１５０℃の範囲内の温度で行う
ことができる。反応は、所望により、トリエチルアミン
またはピリジンのような塩基の存在下にて行うことがで
き、塩基は、反応の溶媒として用いることもできる。
【００６８】酸塩化物を用いるときには、反応は、水性
の水酸化ナトリウムのような好適な塩基の存在下にてシ
ョッテン−バウマン法を用いて、０℃〜１００℃の温
度、例えば室温で、好都合に行うことができる。
【００６９】もう一つの一般的方法(4a)によれば、一般
式(I) の化合物は、式(VIIIa) ：
【化２８】 （式中、Ｙは、臭素またはヨウ素原子、または基−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３である）を有する化合物を、式(IXa) Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２ (IXa) またはそのエステルまたは無水物で処理することによっ
て調製することができる。
【００７０】また、一般的方法(4b)によれば、一般式
(I) の化合物は、式(VIIIb) ：
【化２９】 またはそのエステルまたは無水物を、式(IXb) Ｒ２−Ｙ (IXb) （式中、Ｙは、臭素またはヨウ素原子、または基−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３である）を有する化合物で処理することによ
って調製することができる。
【００７１】これらの反応はいずれも、（Ｐｈ３Ｐ）４
Ｐｄ（但し、Ｐｈはフェニルを表わす）のような遷移金
属触媒の存在下にて、エーテル（例えば、１，２−ジメ
トキシエタンまたはテトラヒドロフラン）のような好適
な溶媒中で、水または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼ
ン）の存在または非存在下で行うことができる。反応
は、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、
炭酸ナトリウム）のような塩基の存在下で、還流温度ま
での好適な温度で、好ましく行うことができる。
【００７２】Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が特定の意味を有す
る、一般式(I) の化合物は、相互転換の標準的な方法に
よって本発明のもう一つの化合物へ転換することができ
る。
【００７３】例えば、Ｒ２がヒドロキシまたはアルコキ
シ基を有するときおよび／またはＲ４および／またはＲ
５がヒドロキシまたはアルコキシを表わすときには、こ
れらの基は、Ｏ−アルキル化またはＯ−脱アルキル化の
標準的な方法によって相互転換することができる。例え
ば、Ｒ４がヒドロキシである化合物は、Ｒ４がメトキシ
を表わす対応する化合物を、ジメチルホルムアミド、コ
リジン中ヨウ化リチウム、ハロ炭化水素溶媒、例えば、
塩化メチレン中三臭化ホウ素、または溶融ピリジン塩酸
塩のような溶媒中で、メチル基を除去することができる
試薬系、例えばエチルメルカプチドのようなメルカプチ
ドを用いて処理することによって調製することができ
る。
【００７４】式中(II)の中間体は、式(X) ：
【化３０】 を有する対応する化合物を、無水酢酸の存在下にて、式
(XI)：
【化３１】 を有する化合物と反応させた後、このようにして形成さ
れたジケトピペラジン中間体を、例えばボランを用いて
還元することによって調製することができる。反応は、
５０℃から還流温度までの温度で、場合によってはテト
ラヒドロフランのようなエーテル、またはトルエンのよ
うな溶媒中で行うことができる。次に、ニトリル基を、
標準的方法を用いてアミンに転換することができる。
【００７５】また、式(II)（式中、Ｒ４はＲ３に隣接
し、Ｒ５は水素原子である）を有する中間体は、アセト
ニトリルのような溶媒の存在下にて、硫酸及び硝酸カリ
ウムのような適当なニトロ化剤を用いて、式(XII) ：
【化３２】 を有する化合物のニトロ化し、或いは、Ｒ７が水素原子
でないときには、水のような溶媒中で硝酸ナトリウムお
よび好適な酸、例えば硫酸を用いてニトロソ化した後、
それぞれの場合に標準的な方法を用いてニトロまたはニ
トロソ基を還元することによって調製することができ
る。
【００７６】式(IV)の中間体は、一般式(XIII)：
【化３３】 の対応するニトロソ化合物を還元することによって調製
することができる。
【００７７】還元は、好ましくはアルコール、例えばエ
タノールのような溶媒中で、パラジウムまたは白金また
はそれらの酸化物のような金属触媒を用いる接触水素化
によって、或いはまた、アルコール、例えばエタノール
のような溶媒中でラネーニッケルとヒドラジンを用いる
ことによって行うことができる。
【００７８】式(XIII)の中間体は、一般的方法(3) の条
件で、式(VI)の化合物と式(X) の化合物を縮合すること
によって調製することができる。
【００７９】必要であれば、ハロゲン置換基を標準的方
法を用いてカルボニル基に転換することができ、例えば
式(VII) の中間体は、式(VIII)の中間体をｎ−ブチルリ
チウムを用いてリチウム化した後、二酸化炭素で急冷す
ることによって調製することができる。
【００８０】式(VIIIa) および(VIIIb) の中間体は、式
(II)の化合物をそれぞれ下記式(XIVa)および(XIVb)：
【化３４】 の化合物とを一般的方法(3) に従って反応させることに
よって調製することができる。
【００８１】式(VIIIb) 、(IXa) および(XIVb)のボロニ
ン酸中間体またはそれらのエステルまたは無水物は、一
般的方法(4) について記載した条件下で、その場で用い
ることができる。
【００８２】式(VII) の中間体は、一般的方法(4) の方
法にしたがって、式(IXa) または(IXb) の化合物を、そ
れぞれ式(XIVa)または(XIVb)の化合物（ここでＬは水酸
基を表わす）と反応させることによって調製することが
できる。
【００８３】式(II)の中間体は、対応するカルボン酸か
ら、通常の方法を用いて（例えば、カーティアス転位に
より）調製することもできる。
【００８４】式(V) 、(X) 、(XI)、(XII) 、(XIVa)およ
び(XIVb)の中間体はいずれも既知化合物であるか、また
は標準的方法または本明細書に記載の方法に類似の方法
によって調製することができる。
【００８５】基Ｒ２を有する中間体は、本明細書に記載
の方法により、およびディー・バートン(D. Barton) お
よびダブリュ・ディー・オリス(W.D. Ollis)著「コンプ
レヘンシブ・オーガニック・ケミストリー(Comprehensi
ve Organic Chemistry) 」、第４巻、ペルガモン・プレ
ス(Pergamon Press)、オックスフォード、（１９７９
年）（具体的には、ヘテロ原子が混った五員環系につい
ての１０２０〜１０５０頁を参照）、またはエイ・アー
ル・カトリツキー(A.R. Katritzky)およびシー・ダブリ
ュ・リース(C.W. Rees) 著「コンプレヘンシブ・オーガ
ニック・ケミストリー(Comprehensive Organic Chemist
ry) 」、第６巻、ペルガモン・プレス(Pergamon Pres
s)、オックスフォード、（１９８４年）（３６５〜５７
７頁を参照）に記載の方法のような、当該技術分野にお
いて周知の手法を用いて調製することができる。
【００８６】式(I) の化合物生理学上許容可能な酸付加
塩は、通常の方法を用いて、対応する遊離塩基を好適な
酸で処理することによって調製することができる。例え
ば、酸付加塩を形成する一般的に好都合な方法は、遊離
塩基と酸の適量をアルコール、例えばエタノールまたは
エステル、例えば酢酸エチルのような適当な溶媒中で混
合することである。
【００８７】式(I) の化合物の塩は、通常の方法を用い
て、式(I) の化合物の様々な生理学上許容可能な塩に転
換することもできる。
【００８８】本発明を、下記の例によって説明するが、
制限のためのものではなく、温度は℃によるものであ
る。薄層クロマトグラフィ（ｔｌｃ）は、シリカゲルプ
レート上で行った。
【００８９】下記の略号を用いる： ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド；ＴＥＡ−トリエチルア
ミン；ＨＭＰＡ−ヘキサンメチルホスホルアミド；ＴＨ
Ｆ−テトラヒドロフラン；ＭＳＣ−メタンスルホニルク
ロリド；ＢＴＰＣ−ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム(II)クロリド；ＤＭＡ−ジメチルアミン；ＩＭ
Ｓ−工業用メタノール変性アルコール；ＳＰＣ−特に断
らないかぎり、シリカ（メルク(Merck) ７７４７）上で
行ったショート・パス・クロマトグラフィ。ＦＣＣ−シ
リカ（メルク(Merck) ９３８５）上で行ったフラッシュ
・カラム・クロマトグラフィ。「乾燥した」とは、特に
断らない限り硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを
用いる乾燥を意味する。
【００９０】下記の溶媒系を用いる： 系Ａ−ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニ
ア；系Ｂ−ジクロロメタン：メタノール：０．８８アン
モニア。
【００９１】中間体１ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール ナトリウムメトキシド（１．９３ｇ）をメタノール（１
５ml）に溶解したものを、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（２．４８ｇ）をメタノール（３０ml）に溶解したもの
に１０分間を要して少しずつ加えた。混合物を２０°で
１時間撹拌した後、濾過した。次いで、４−ブロモ−３
−メチルベンゾニトリル（７ｇ）を濾液に加え、混合物
を還流温度に１８時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ
て灰色の固形物を生じ、その一部（２．２ｇ）を無水酢
酸（６ml）に溶解し、８０°に１８時間加熱した。反応
物を冷却し、水（１００ml）に投入した。固形物を分離
して、集め、イソプロパノール（２０ml）から再結晶し
たところ、無色微晶質（８９６mg）、融点７８°として
標題化合物を得た。中間体２ ５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール 金属ナトリウム（６０２mg）を、無水エタノール（３０
ml）にモレキュラーシーブ（４Ａ）を懸濁したものに、
窒素雰囲気下にて２０°で加えた。１５分後に、Ｎ−ヒ
ドロキシエタンイミダミド（１．９４ｇ）を加えた。撹
拌を１時間継続した後、中間体８（１ｇ）を加えた。混
合物を還流温度に１．５時間加熱した後、濾過し、濾液
を蒸発乾固した。残渣を水（７５ml）に溶解し、酢酸エ
チル（２×７５ml）で抽出し、乾燥した抽出液を蒸発さ
せたところ、無色固形物（８５６mg）、融点７５〜７７
°として標題化合物を得た。中間体３ メチル＝４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）ベンゾエート塩酸塩 ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエ
タンアミン塩酸塩（１．９２ｇ）とメチル＝３−アミノ
−４−メトキシベンゾエート（１．８１ｇ）をｎ−ブタ
ノールに溶解したものを、撹拌下にて１９時間還流し
た。無水炭酸ナトリウム（０．５４ｇ）を加え、還流を
８．５時間継続した。次いで、溶媒を除去したところ、
油状物を生成し、これを水（５０ml）および２Ｎ塩酸
（５０ml）に吸収させ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽
出した。次に、酸溶液を、重炭酸ナトリウムで塩基性に
して、酢酸エチル（３×５０ml）で再抽出した。抽出液
を乾燥し、濃縮して半固形物（２．４７ｇ）とし、これ
を系Ａ（２００：８：１）（５ml）からキーゼルゲルＧ
（１００ｇ）へ吸収させた。同じ溶媒で溶出したとこ
ろ、出発物質と少量の塩基性不純物を得た。系Ａ（１０
０：８：１）（４５０ml）で更に溶出を行ったところ、
最初に少量の不純物を与え、後の画分では、所望の生成
物の遊離塩基をゴム状物（０．４８ｇ）として得た。こ
れをメタノール（５ml）に吸収させ、エーテル性塩酸で
処理し、酢酸エチルで２５mlに希釈した。クリーム色の
固形物が分離し、濾過し、固形物（０．５８６ｇ）をメ
タノール：酢酸エチルから再結晶したところ、標題化合
物、融点２０２〜２０４℃を得た。
【００９４】中間体４ ４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
安息香酸ヒドラジド 中間体３の遊離塩基（２ｇ）をメタノール（２０ml）に
溶解したものを、ヒドラジン水和物（４ml）で処理し、
窒素雰囲気下にて１６時間還流した。溶液を蒸発させた
後、残渣をエタノールでシリカゲル（メルク製品７７３
４、５ｇ）上に吸着させた。ＳＰＣにより精製を行い、
系Ａ（９１：９：０．９）で溶出したところ、灰白色固
形物（０．７６４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（９０：１０：０．１）、Ｒｆ０．２。
【００９５】中間体５ ４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンゼンアミン 中間体４（０．７３ｇ）を水（３０ml）に溶解したもの
を濃塩酸（０．６ml）と混合し、溶液を０〜５℃に冷却
し、亜硝酸ナトリウム（０．２１９ｇ）を水（１０ml）
に溶解したものを５分間で加えた。溶液を０〜５℃で２
０分間、次に２３℃で１時間撹拌した後、濃塩酸（４０
ml）と酢酸（４０ml）で処理した。混合物を還流温度で
２時間加熱し、冷却して、水性の水酸化ナトリウム（５
Ｎ；２６０ml）に投入した。混合物を酢酸エチル（３×
５００ml）で抽出し、纏めて乾燥した有機抽出物を蒸発
させ、ゴム状物（０．１９０ｇ）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ 系Ａ（９５：５：０．５）、Ｒｆ０．２。
【００９６】中間体５は、下記のような別の二段階反応
によっても調製した。
【００９７】(a) １−メチル−４−（２−メトキシ−
５−ニトロフェニル）ピペラジン １−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン
（５．３６ｇ）を５Ｎ硫酸で酸性にし、過剰の水を真空
で留去した。濃硫酸（９５〜９８％、２２ml）を加え、
混合物を均一になるまで室温で撹拌した。この撹拌した
黒味がかった溶液に、硝酸カリウム（３．０７ｇ）を１
０回に分けて約５分の間隔で、室温で少しずつ加えた。
混合物を室温で４時間撹拌した後、氷（約５００ml）に
投入し、混合物を無水の炭酸ナトリウムで弱アルカリ性
にした。塩基性混合物を酢酸エチル（４×１５０ml）で
抽出し、纏めた抽出物を乾燥した。１時間後に、混合物
を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固した。暗赤色の残渣を
エーテル（２００ml）で希釈し、分離した固形物（０．
５１ｇ）を濾別して、廃棄した。濾液を蒸発乾固して、
油状残渣をエーテル（３００ml）と混合し、懸濁液を濾
過した。濾液を蒸発乾固し、赤色ゴム状物を得て、これ
は極めてゆっくりと固化して、標題化合物（５．４５
ｇ）を生成した。 ＴＬＣ 系Ａ（１５０：８：１）、Ｒｆ０．４５。
【００９８】(b) ４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ベンゼンアミン 段階(a) の生成物（５．０７ｇ）をエタノール（７０m
l）に溶解したものに、ラネーニッケルを水に懸濁した
ペースト（２ｇ）を加えた。加温した懸濁液に、ヒドラ
ジン水和物（５ml）を、一定速度で撹拌しながら、２０
分間で時折加温しながら加えた。主要な発泡が止んだ
ら、懸濁液を１５分間加熱した後、窒素雰囲気下にてエ
タノールを用いて濾過した。残渣を湿ったままにしてお
き、エタノールで洗浄し、纏めた濾液と洗浄液とをエタ
ノールを加えて蒸発乾固した。黒味がかった残渣をエタ
ノール（２０ml）と共に再蒸発させ、エーテル（４０m
l）に再懸濁し、混合物を濾過した。残渣をエーテルで
洗浄して、乾燥すると、標題化合物から成る固形物
（２．３６５ｇ）を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（７０：８：１）、Ｒｆ０．２５。
【００９９】中間体６ ４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド 中間体５（０．１６８ｇ）をピリジン（３ml）に溶解し
たものを、４−ブロモベンゾイルクロリド（０．２５
ｇ）で処理し、１１０°で窒素雰囲気下にて５時間撹拌
した。重炭酸ナトリウム（２０ml；８％）を加え、混合
物を蒸発させた。残渣をシリカゲル（メルク製品番号(M
erck Art.)７７３４、約５ｇ）に予備吸着させ、ＳＰＣ
により系Ａ（９７：３：０．３）で溶出させて精製し、
茶褐色固形物（０．２３７ｇ）、融点１５８．５〜１５
９．５℃として標題化合物を得た。
【０１００】中間体７ ［４−［［［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）フェニル］アミノ］カルボニル］フェニ
ル］ボロニン酸 ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液７．５ml）
を、中間体６（４０４mg）およびトリイソプロピルボレ
ート（２．７７ml）を乾燥ＴＨＦ（２０ml）に拡販溶解
したものに、−９０〜−１００°で４５分を要して窒素
雰囲気下にて少しずつ加え、−９０〜−１０３°で撹拌
を１．５時間継続した。−７８°で３時間後に、冷却槽
を取り外し、混合物を＋２３°で１１時間撹拌した。水
（４ml）を加え、１時間後に、混合物を蒸発させた。残
渣を系Ａ（５０：４５：５）からシリカゲル（メルク(M
erck) ７７３４、１０ml）に吸着させ、ＦＣＣによって
精製し、系Ａ（８９：１０：１→５０：４５：５）で溶
出したところ、最初に回収される不純な出発物質と、続
いてクリーム色の泡状物（２８０mg）としての標題化合
物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（５０：４５：５）、Ｒｆ＝０．０４。
【０１０１】中間体８ メチル＝４−ブロモ−３−メチルベンゾエート ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１０ｇ）を、濃硫酸
（２ml）を含むメタノール（５０ml）に懸濁させた。混
合物を、還流温度間で１８時間加熱した。冷却した反応
物に８％ＮａＨＣＯ３（１００ml）を加えた後、綿毛状
の固形物を濾別し、４０〜４５°で真空で乾燥したとこ
ろ、液体としての標題化合物を生じ、これを冷却して再
結晶した。融点３９．５〜４０．５°。
【０１０２】中間体９ ４−ブロモ−３−メチル安息香酸ヒドラジド 中間体８（２ｇ）をヒドラジン水和物（１．１ml）を含
むメタノール（２０ml）に溶解したものを、還流温度に
１８時間加熱した。冷却すると、固形物が結晶化し、こ
れを濾別して集め、エーテルで洗浄すると、無色針状結
晶（１．８１ｇ）、融点１６４〜１６６℃として標題化
合物を得た。
【０１０３】中間体１０ ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール 中間体９（１ｇ）を１，１，１−トリエトキシエタン
（１０ml）に溶解したものを、還流温度に１８時間加熱
した。次いで、混合物を放冷し、標題化合物を無色粉末
（８１６mg）、融点１３５〜１３７℃として、濾過によ
って集めた。
【０１０４】中間体１１ ２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール 中間体８（２ｇ）を、ヒドラジン水和物（１．１ml）を
含むメタノール（２０ml）に溶解したものを、窒素雰囲
気下にて還流温度まで１８時間加熱した。冷却すると、
結晶性固形物が沈澱し、これを濾別して集めた（１．２
０ｇ）。この物質（１ｇ）の試料を、トリエチルオルト
アセテート（１０ml）に懸濁し、還流温度に１８時間加
熱した。混合物を放冷し、結晶性の標題化合物を濾別に
よって集めた（５３５mg）、融点９１〜３°。
【０１０５】中間体１２ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−（メト
キシドメチル）−１，２，４−オキサジアゾール ナトリウムメトキシド（７４０mg）をメタノール（１０
ml）に溶解したものを、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９
５０mg）をメタノール（１５ml）に溶解したものに少し
ずつ加えた。混合物を２０°で１時間撹拌した後、濾過
した。次に、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル
（２．６８ｇ）を、濾液に加え、混合物を還流温度に１
８時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させて、灰色固形
物（３．５ｇ）を得た。この物質の試料（１ｇ）を乾燥
ピリジン（５ml）に溶解させ、メトキシアセチルクロリ
ド（０．８ml）で少しずつ処理した。次いで、混合物
を、還流温度に０．５時間加熱した。冷却した混合物を
水（３０ml）に投入し、１週間冷蔵した。このようにし
て形成された固形物を濾過し、イソプロパノール（２m
l）から再結晶させて、灰白色微小結晶（３００mg）、
融点５２〜５３．５°として標題化合物を得た。
【０１０６】中間体１３ ４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチルベンズアミ
ド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（４．８６ｇ）を過剰
量の塩化チオニル（２５ml）に溶解したものを、還流温
度に１時間加熱した。次いで、過剰の塩化チオニルを留
去した。生成する酸塩化物を、中間体５（５．０ｇ）を
ＴＨＦ（２５ml）に溶解したものと、水酸化ナトリウム
（１．８ｇ）を水（３０ml）に溶解したものとの混合物
に加えた。窒素雰囲気下にて、一晩室温で撹拌した後、
溶媒を留去し、水（４０ml）を加え、混合物をジクロロ
メタン（５×５０ml）で抽出し、乾燥して、蒸発させ、
褐／橙色の粘稠な泡状物を得た。これをＦＣＣにより精
製して、系Ｂ（９７０：２０：１０）で溶出すると、標
題化合物（５．７３ｇ）を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９７０：２０：１０）、Ｒｆ＝０．１
１。
【０１０７】中間体１４ ［４−［［［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）フェニル］アミン］カルボニル］−２−メ
チルフェニル］ボロニン酸 中間体１３（５．７７ｇ）を中間体７の方法にしたがっ
て処理して、淡黄色泡状物として標題化合物（１．８７
ｇ）を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（８９０：１００：１０）、Ｒｆ＝０．０
７。
【０１０８】中間体１５ １−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル
ピペラジン ２−クロロ−５−ニトロベンゼンアミン（７．９５ｇ）
と２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル
エタナミン塩酸塩（８．８６ｇ）とをクロロベンゼン
（４０ml）中で窒素雰囲気下にて混合したものを３日間
還流温度に加熱した後、冷却し、ジクロロメタクリル
（６０ml）で希釈した。次に、反応混合物を、水（２×
５００ml）で抽出し、水性層を纏めて、２Ｎ−水酸化ナ
トリウムで塩基性にした後、ジクロロメタクリル（４×
４００ml）で抽出した。纏めて、乾燥した抽出液を真空
で濃縮し、暗褐色油状物（７．８２ｇ）を得て、これを
ＦＣＣによって精製し、エーテルで溶出したところ、暗
褐色油状物を得て、これは放置したところ結晶化した。
この物質をエタノール（４０ml）に溶解し、幾分かの炭
（３００mg）と共に煮沸した。熱エタノール性懸濁液を
濾過し、真空で濃縮すると、黄色油状物として標題化合
物を得て、これは放置したところ結晶化した（５．２５
ｇ）、融点６３〜６４℃。
【０１０９】中間体１６ ４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベ
ンゼンアミン 中間体１５（５．０６ｇ）をエタノール（６０ml）と水
（１０ml）に溶解したものを、窒素雰囲気下にてラネー
ニッケル（水スラリー２ｇ）で処理した。この混合物を
１８℃まで冷却し、ヒドラジン水和物（４ml）を１５分
間を要して少しずつ加えて処理した。生成する混合物を
室温で２時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空で濃縮
すると、油状物を生じ、冷却すると結晶化した。淡褐色
結晶性固形物を真空で乾燥したところ、褐色結晶性の固
形物（４．３６ｇ）、融点９６〜９７℃として標題化合
物を得た。
【０１１０】中間体１７ ［４−［［［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）フェニル］アミノ］カルボニル］フェニル］
ボロニン酸 （４−カルボキシフェニル）ボロニン酸（１６６mg）を
乾燥ピリジン（５ml）に溶解して、冷却し（０°）、撹
拌したものに、塩化チオニル（０．０８ml）を加えた。
混合物を３０分間撹拌した後、中間体１６（２２５mg）
を加えた。撹拌を２０°で１８時間続けた。水（４０m
l）を加え、混合物を酢酸エチル（２×４０ml）で洗浄
した。水性層に生成した沈澱を集め、乾燥すると、標題
化合物（１９６mg）を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１０：８：１）、Ｒｆ＝０．１。
【０１１１】中間体１８ ５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−メチル
−１，２，４−チアジアゾール ４−ブロモ−３−メチルベンゼンカルボチオアミド
（１．２０ｇ）をジメチルアセタミドジメチルアセター
ル（２ml）およびジクロロメタン（３０ml）に溶解した
ものを、窒素雰囲気下にて室温で７時間撹拌した。溶媒
を真空で蒸発させ、暗褐色油状物を得て、これにヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．８８ｇ）、メタノ
ール（２０ml）およびピリジン（０．８３ml）を加え、
混合物を室温で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。蒸
発させた後、水性炭酸カリウムを加え、混合物をジクロ
ロメタンで抽出した。纏めた抽出液を乾燥し、蒸発させ
ると、褐色残渣を得て、これをシリカ上でカラムクロマ
トグラフィにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル（４：
１）で溶出すると、橙色固形物（０．８ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、Ｒｆ＝０．
５２。
【０１１２】中間体１９ ５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（５００mg）をＴＥＡ
（０．４８ml）を含む乾燥アセトニトリル（５ml）に溶
解した撹拌溶液に、エチルクロロホルメート（０．３３
ml）を窒素雰囲気下にて少しずつ加えた。混合物を３０
分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシル
グアニジン塩酸塩（４８６mg）を加え、２０°で１８時
間撹拌を続けた。２Ｎ炭酸ナトリウム（３０ml）を加
え、混合物を酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。乾
燥した抽出液を蒸発させると、淡黄色固形物を得た。こ
の物質をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、系Ａ
（２００：８：１）で溶出すると、無色固形物（４００
mg）を得た。この中間体２００mgを無水エタノール（５
ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（３８mg）で処理
した。混合物を還流温度に２時間加熱した後、濾過し
て、ある種の無機固形物を除去した。次いで、溶媒を蒸
発させると、クリーム色固形物を生じ、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフィを行い、ヘキサン：ジクロロメ
タン（１：２）で溶出すると、灰白色固形物（６２mg）
として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．５８。
【０１１３】中間体２０ ２−クロロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）フェノール ３−クロロ−４−ヒドロキシル安息香酸ヒドラジン（６
ｇ）と１，１，１−トリエトキシエタン（９０ml）との
混合物を、窒素雰囲気下にて１９．５時間還流した。冷
却と撹拌を行い、反応混合物から結晶化した固形物を濾
別して、酢酸エチルで十分洗浄して、乾燥すると、標題
化合物（１．８ｇ）を得た。 ＴＬＣ エタノール、Ｒｆ＝０．６５。
【００１１】中間体２１ ２−クロロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）フェノール＝トリフルオロメタン
スルホン酸エステル 無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９５ml）を、
中間体２０（１ｇ）とピリジン（０．７５ml）をジクロ
ロメタン（１９ml）に溶解したものに０℃で窒素雰囲気
下にて少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１ml）
を更に加え、反応混合物を更に１．０時間撹拌した。溶
液を塩酸（１Ｎ；１００ml）に投入し、混合物をジクロ
ロメタン（３×１００ml）で抽出し、乾燥した抽出液を
蒸発させると、淡橙色固形物（１．８５ｇ）として標題
化合物を得た。 分析 実測値： Ｃ，３４．７；Ｈ，
１．８；Ｎ，８．２ Ｃ10Ｈ６Ｎ２Ｏ４ＣｌＦ３Ｓに対する計算値：Ｃ，３
５．０５；Ｈ，１．８；Ｎ，８．２。
【０１１５】中間体２２ ４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，３
−チアジアゾール １−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノン（５
００mg）と４−メチルベンゼンスルホン酸ヒドラジン
（４３７mg）の混合物を、若干のモレキュラーシーブを
含むエタノール（１５ml）中で還流温度に５時間加熱し
た。冷却して無色針状生成物が形成され、これを濾過に
よって集めた（５７７mg）。この中間体ヒドラジン３０
０mgを塩化チオニル（２ml）に溶解し、２０°で５時間
撹拌した。混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム（４０ml）で中
和し、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。次に、乾
燥した抽出液を蒸発させて、黄色固形物を得た。この物
質をシリカ上でクロマトグラフィを行い、ジクロロメタ
ン：ヘキサン（１：１）で溶出すると、淡黄色固形物
（１６７mg）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 酢酸エチル：ヘキサン（１：４）、Ｒｆ＝０．
５２。
【０１１６】中間体２３ １−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−メチル
−２，６−ピペラジンジオン Ｎ−メチルイミノ二酢酸（２．００ｇ）を無水酢酸（１
０ml）に懸濁させたものを、室温で１０分間撹拌し、次
いで１５０°に１時間加熱したところ、溶液は暗褐色に
変わった。溶液を真空で濃縮し、蒸留液１０mlを集め
た。次に、生成する褐色ゴム状物を、２−メチル−５−
ニトロベンゼンアミン（２．０６ｇ）をトルエン（２０
ml）に懸濁したもので処理した。生成する混合物を１０
０℃に６０分間加熱した後、一晩放冷したところ、沈澱
を生じ、これを濾別して集めた。固形物を冷トルエン
（３×１０ml）で洗浄した後、２分間風乾した。次い
で、固形物を、無水酢酸（１５ml）が入っているフラス
コに入れ、１４０℃で２０分間加熱し、固形物を完全に
溶解した。次に、混合物を６０℃まで放冷した後、真空
で濃縮した。蒸留液１０mlを集めた。残渣として形成さ
れた結晶性固形物を濾別し、エーテルで洗浄した後、メ
タノール（２０ml）から再結晶すると、微細な粉末状の
結晶性褐色固形物（１．７８ｇ）、融点１５７〜１５８
℃を得た。
【０１１７】中間体２４ １−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチル
−２，６−ピペラジンジオン 中間体２３（１．７０ｇ）をエタノール：水（５：２，
５０ml）に懸濁したものを、真空下にて１０％パラジウ
ム／炭をエタノール：水（５：２、２０ml）中で５０％
ペーストとしたもの（６００mg）に加えた。生成する懸
濁液を、室温で水素雰囲気下にて１０分間撹拌した。懸
濁液をハイフロを通して濾過し、真空で濃縮し、残渣を
ジクロロメタンに溶解し、乾燥して、濾過し、真空で濃
縮すると、クリーム色泡状物（１．４９ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１５０：８：１）、Ｒｆ＝０．４１。
【０１１８】中間体２５ ４−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベ
ンゼンアミン 中間体２４（１．４８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（６０ml）に溶
解したものを、還流温度に窒素雰囲気下にて加熱し、ボ
ラン−ＴＨＦ錯体（１モル溶液、２５．５ml）を少しず
つ加えて処理した。生成する混合物を、還流温度で窒素
雰囲気下にて２２時間加熱した後、冷却し、２Ｎ塩酸
（１０ml）を極めてゆっくりと加えて処理した。次い
で、混合物を還流温度に更に２時間加熱した後、室温ま
で冷却し、真空で濃縮して、容積を１０mlとした。残渣
を２Ｎ炭酸ナトリウム（１００ml）で希釈し、酢酸エチ
ル（３×１００ml）で抽出した。纏めて、乾燥した抽出
液を、真空で濃縮し、ＦＣＣによって精製し、系Ａ（１
５０：８：１）で溶出すると、結晶性の淡黄色固形物
（９２２mg）、融点８３〜８４℃として標題化合物を得
た。 分析 実測値： Ｃ，７０．２；Ｈ，
９．５；Ｎ，２０．３ Ｃ12Ｈ19Ｎ３に対する計算値： Ｃ，７０．２；Ｈ，
９．３；Ｎ，２０．５％。
【０１１９】中間体２５は、下記のような別の二段階反
応によっても作成した。 (a) １−メチル−４−（２−メチル−５−ニトロフェ
ニル）ピペラジン ２−メチル−５−ニトロベンゼンアミン（５．２５ｇ）
をクロロベンゼン（４０ml）に懸濁したものを、窒素雰
囲気下にて、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロメチル）−
Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩（６．６４ｇ）で処理し
た。生成する混合物を還流温度に加熱し、２０時間撹拌
した後、室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ml）で
希釈した。有機層を弱酸性水（２×１５０ml）で抽出
し、纏めた水性抽出液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性
にした後、ジクロロメタン（３×２５０ml）で抽出し
た。纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮し、暗褐色油
状物を得て、これをＦＣＣによって精製し、系Ａ（２５
０：８：１）で溶出し、黄色結晶性固形物（４．５９
ｇ）、融点６１〜６２℃として標題化合物を得た。
【０１２０】(b) ４−メチル−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ベンゼンアミン 段階(a) の生成物（４．５ｇ）をエタノールに溶解した
ものを、パラジウム／炭（１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％水ペ
ースト、１．４ｇ）をエタノール：水（５：２、５０m
l）に懸濁し予備水素化したものに真空で加えた。懸濁
液を室温で水素雰囲気下にて２時間撹拌した。懸濁液を
ハイフロのパッドを通して濾過し、フィルターパッドを
エタノール：水（４：１、２００ml）で十分に洗浄し、
纏めた濾液を真空で蒸発させゴム状物を得て、これをジ
クロロメタンに溶解させ、乾燥して、真空で濃縮し、淡
緑色の結晶性固形物（４．０５２ｇ）、融点８２〜８３
℃として標題化合物を得た。 分析 実測値： Ｃ，７０．２；Ｈ，
９．５；Ｎ，２０．４ Ｃ12Ｈ19Ｎ３に対する計算値： Ｃ，７０．２；Ｈ，
９．３；Ｎ，２０．５％。
【０１２１】中間体２６ ４−ブロモ−Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド ４−ブロモベンゾイルクロリド（１．４７ｇ）をＴＨＦ
（５ml）に溶解したものを、中間体２５（９１５mg）を
ＴＨＦ（１５ml）と水酸化ナトリウム（３５０mg）を含
む水（１０ml）に溶解して撹拌したものに加えた。混合
物を室温で窒素雰囲気下にて２．５時間撹拌した後、水
（５０ml）を加え、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽
出した。纏めた抽出液を乾燥し、真空で濃縮し、淡黄色
泡状物を得た。この泡状物をジクロロメタン（５ml）に
溶解すると、黄色溶液を得て、これは固化した。過剰の
ジクロロメタンを真空で留去し、エーテルを加えた（２
５ml）。固形物粉砕した後、濾過を行い、真空で６０℃
で２時間乾燥して、灰白色固形物（１．４６４ｇ）、融
点２０８〜２０９℃として標題化合物を得た。
【０１２２】中間体２７ メチル＝４′−［［［４−メトキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］カルボニル］
−２−メチル［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキ
シレート 中間体７（１．１ｇ）、中間体８（０．６８ｇ）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（５０mg）および２Ｎ炭酸ナトリウム（１０ml）をＤＭ
Ｅ（１０ml）中で混合したものを、例１０の方法にした
がって処理し、淡黄色泡状物として標題化合物（１．１
５ｇ）を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．３６。
【０１２３】中間体２８ ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−ヒドロキシルベンズイミ
ダミド ４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２０．０ｇ）
をメタノール（１００ml）に溶解したものを、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（４×２．０８ｇ）およびカリウムｔ
−ブトキシド（４×３．２５ｇ）で６時間を要して処理
し、生成する混合物を還流温度で１８時間加熱した。冷
却した後、反応混合物を水（８００ml）に投入し、懸濁
液を３０分間撹拌し、白色固形物を濾別して、真空で乾
燥すると、標題化合物（２１．２ｇ）を得た。 分析 実測値： Ｃ，４１．９；Ｈ，３．
９；Ｎ，１２．２。 Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４２．０；
Ｈ，４．０；Ｎ，１２．２％。
【０１２４】中間体２９ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−［（メ
タンスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾ
ール 中間体２８（２５０mg）をメタノール（５ml）に溶解し
たものを還流温度に加熱し、ナトリウムメトキシド（３
０％、メタノール中、０．５ml）およびメチル＝メチル
スルホニルアセテート（６８０mg）をいずれも３mlメタ
ノールで希釈したもので同時に処理した。加熱を３時間
継続した後、混合物を放冷し、水（７５ml）に投入し
た。綿毛状の黄色沈澱を濾過し、乾燥すると、クリーム
色の固形物、融点１３０〜１３２°として、標題化合物
（２７４mg）を得た。
【０１２５】中間体３０ ４−ブロモ−３−メチル安息香酸２−アセチルヒドラジ
ド 中間体９（１ｇ）を無水酢酸（０．６１ml）とＴＥＡ
（０．９１ml）とを含むエタノール（２０ml）中で混合
したものを、還流温度に２時間加熱した。次に、混合物
を放冷し、水（１５０ml）に投入した。これにより、極
めて微細な沈澱を生じ、これを集めて、乾燥すると、標
題化合物（９９１mg）、融点１８６〜１８７°を得た。
【０１２６】中間体３１ ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール 中間体３０（４５０mg）と２，４−ビス（２−メトキシ
フェニル）−１，３，２，４−ジチアホスフェタン−
２，４−ジスルフィド（Lawesson試薬；８４０mg）との
混合物を、トルエン（１５ml）中で窒素雰囲気下にて還
流温度に１時間加熱した。冷却した後、混合物を２Ｎ炭
酸ナトリウム（６０ml）と酢酸エチル（２×４０ml）と
の間で分配した。乾燥した抽出液を蒸発させると、淡黄
色油状物を得た。この油状物をエーテルで粉砕すると、
固形物を生じ、これをＦＣＣによって精製し、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：４）で溶出すると、無色結晶性固形
物（３８２mg）として、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 酢酸エチル：ヘキサン（１：２）、Ｒｆ＝０．
３０。
【０１２７】中間体３２ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，２，４
−オキサジアゾール−５−メタノール 中間体２８（２５０mg）をメタノール（５ml）に溶解し
たものを、還流温度に加熱し、ナトリウムメトキシド
（３０％、メタノール中、０．５ml）およびメチル＝ヒ
ドロキシアセテート（０．３１ml）とを、いずれもメタ
ノール（３ml）で希釈したもので同時に、少しずつ処理
した。加熱を１８時間継続した後、混合物を放冷し、水
（７５ml）に加えた。クリーム色の沈澱を集めて、真空
で乾燥し、標題化合物（２４１mg）、融点１１１〜１１
２°を得た。
【０１２８】中間体３３ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 中間体９（７４２mg）とエチルアセトイミデート塩酸塩
（６００mg）とをＴＥＡ（１．３５ml）を含むエタノー
ル（２０ml）中で混合したものを、窒素雰囲気下にて還
流温度に１８時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、
残渣をＦＣＣによって精製し、系Ａ（３００：８：１）
で溶出すると、無色固形物（４５０mg）として、標題化
合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．５５。
【０１２９】中間体３４ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，５−ジ
メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 中間体３３（３００mg）を乾燥ＤＭＦ（３ml）に溶解し
て撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてナトリウムヒドラ
ジド（６０％油状分散液、５２mg）を加えた。混合物を
３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．１５ml）を
加えた。混合物を２０°で１時間撹拌した後、水（２０
ml）を加え、撹拌を更に１時間継続した。沈澱する固形
物を集めて、真空で乾燥すると、標題化合物（２１４m
g）を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（２００：８：１）、Ｒｆ＝０．４１。
【０１３０】中間体３５ ４−フルオロ−２−メトキシベンゼンアミン ５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０．０ｇ）を
窒素雰囲気下にて乾燥アセトン（４０ml）に溶解したも
のを、炭酸カリウム（８．９ｇ）で処理した。混合物
は、深紅色の粘稠な沈澱を形成した。ヨウ化メチル（５
ml、１１．４ｇ）を徐々に加えて、混合物を一晩撹拌し
た後、６０℃で３時間撹拌した。更にヨウ化メチル（３
ml、６．８４ｇ）を加え、混合物を６０℃で更に３時間
撹拌した。その後、深紅色は消失し、混合物（橙色）を
水（５０ml）と水酸化ナトリウム（２Ｎ，４０ml）に加
え、ジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。纏め
て、乾燥した抽出液を真空で濃縮し、黄色油状物を得
て、これを冷却すると、結晶化して、淡黄色の結晶性固
形物（４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼ
ン、１０．８８ｇ）を得た。この固形物をエタノール：
水（２００ml、６：２）に溶解したものを、真空で、パ
ラジウム（１０％／炭、５０％ペースト、２．５ｇ）を
エタノール：水（８０ml、６：２）に懸濁させ、予備水
素化したものに加えた。懸濁液を水素雰囲気下にて２時
間撹拌し、懸濁液をハイフロを通して濾過し、濾過ケー
キをエタノールおよび水で十分に洗浄した。纏めた濾液
を真空で濃縮し、湿った残渣をエタノールと共に再蒸発
させた。紫色の油状残渣をジクロロメタン（２００ml）
に溶解し、乾燥し、真空で濃縮し、暗紫色液体（７．７
３ｇ）として、標題化合物を得た。 分析 実測値： Ｃ，５９．８；Ｈ，６．１；
Ｎ，９．８ Ｃ７Ｈ８ＦＮＯに対する計算値：Ｃ，５９．６；Ｈ，
５．７；Ｎ，９．９％。
【０１３１】中間体３６ １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メ
チルピペラジン 中間体３５（７．７０ｇ）と２−クロロ−Ｎ−（２−ク
ロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（１１．
７ｇ）をクロロベンゼン（６０ml）中で混合したものを
還流温度に加熱し、還流温度で５時間撹拌した後、室温
まで冷却し、６０時間撹拌した。加熱を再開し、反応混
合物を還流温度に５時間保持した後、室温まで冷却し、
ジクロロメタン（１００ml）で希釈し、水（３×１００
ml）で抽出した。溶液を２Ｎ塩酸で弱酸性にした後、水
性抽出物を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ８〜
９）にし、ジクロロメタン（４×７５ml）で抽出した。
纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮し、暗褐色油状残
渣を得た。これをＦＣＣによって精製し、系Ａ（３０
０：８：１）で溶出し、真空で乾燥すると、暗褐色油状
物（１．３１２ｇ）として、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１５０：８：１）、Ｒｆ＝０．３７。
【０１３２】中間体３７ １−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニ
ル）−４−メチルピペラジン 中間体３６（１．２５ｇ）を、濃硫酸（４ml）に少しず
つ加えた。混合物を撹拌して、物質を完全に溶解させた
後、水槽を用いて温度を２５℃に保持しながら、硝酸カ
リウム（０．７１２ｇ）で少しずつ処理した。生成する
混合物を室温で２時間撹拌した後、氷（２０ｇ）に投入
した。次いで、水性溶液を０．８８水性アンモニアで中
和し、２Ｎ炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ８）にした。
ゴム状沈澱を含む塩基性溶液をジクロロメタン（４×１
０ml）で抽出し、纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮
し、暗橙色油状物（１．３４９ｇ）として、標題化合物
を得て、これは放置すると結晶化した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６
１（４Ｈ，ｂｒ．ｔ），３．０９（４Ｈ，ｂｒ．ｔ），
３．９７（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．６
２（１Ｈ，ｄ）。
【０１３４】中間体３８ ２−フルオロ−４−メトキシ−５−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ベンゼンアミン 中間体３７（１．３０ｇ）をエタノール：水（７：２、
４５ml）に溶解したものを、パラジウム／炭（１０％Ｐ
ｄ／Ｃ、５０％ペースト、４８０mg）をエタノール：水
（７：２、１８ml）に懸濁して予備水素化したものに真
空で加えた。生成する懸濁液を水素雰囲気下にて３時間
撹拌した。懸濁液をハイフロを通して濾過し、フィルタ
ーパッドをエタノールで十分に洗浄した。纏めた濾液を
真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、乾燥
し、濾過して、真空で濃縮し、紫／褐色固形物（１．０
６５ｇ）として、標題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６
０（４Ｈ，ｍ），３．０１（４Ｈ，ｍ），３．４０（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．４３（１
Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｄ）。
【０１３５】中間体３９ ４−ブロモ−Ｎ−［２−フルオロ−４−メトキシ−５−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メ
チルベンズアミド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（６０６mg）を塩化チ
オニル（３ml）に懸濁したものを、窒素雰囲気下にて還
流温度に２時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空で
留去し、生成する油状残渣（酸塩化物）をＴＨＦ（５m
l）に溶解し、中間体３８（６５７mg）をＴＨＦ（３０m
l）および２Ｎ水酸化ナトリウム（３ml）に溶解して撹
拌した溶液に徐々に加えた。混合物を室温で４時間撹拌
した後、水（１００ml）に投入し、ジクロロメタン（３
×１００ml）で抽出した。纏めて、乾燥した抽出を真空
で濃縮し、褐色泡状物（９４０mg）として標題化合物を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４
８（３Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１０（４
Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，
ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，
ｄ），７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ）。
【０１３６】中間体４０ ［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）フェニル］ボロニン酸 ３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール（１．０ｇ）を、トリイソプロピル
ボレート（３．５ml、２．８２ｇ）を含む乾燥ＴＨＦ
（８ml）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて−１００
℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（８．８２ml、１．７
Ｍ溶液）で慎重に処理した。添加中は、温度を−９０℃
〜−１０５℃に保持した。添加が完了した後、混合物を
−１００℃で２０分間撹拌して、次いで−３０℃まで戻
した。混合物を水（５ml）で徐々にに処理し、室温まで
温度を戻した。２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ml）を加
え、塩基性の水性層をジクロロメタン（２×５０ml）で
洗浄した。水性層を２Ｎ塩酸（６０ml）で酸性にし、ジ
クロロメタン（４×５０ml、２０％メタノールを含有）
で抽出した。纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮し、
淡黄色固形物（５００mg）として標題化合物を得た。融
点２６６〜２６８℃。
【０１３７】中間体４１ ２′−メチル−４′−（２−メチル−１，３，４−オキ
サジアゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−
４−カルボン酸 中間体１０（６１０mg）と２Ｎ炭酸ナトリウム（３ml）
とをＤＭＥ（１０ml）中で混合したものを、窒素雰囲気
下にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（２０mg）で処理し、１０分間撹拌した後、４
−（カルボキシフェニル）ボロニン酸（４００mg）で処
理した。生成する混合物を還流温度に加熱し、２４時間
撹拌した後、室温まで冷却し、１Ｎ炭酸ナトリウム（４
０ml）に投入した。水性層をジクロロメタン（１００m
l）で洗浄した後、酸性にした。酸性の水性層をジクロ
ロメタン：メタノール（５：１、２×５０ml）で抽出
し、纏めた抽出液を乾燥して、真空で濃縮し、白色粉末
状固形物（６８４mg）として、標題化合物を得た。融点
２２４〜２２５℃。
【０１３８】中間体４２ ２′−メチル−４′−（５−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）［１，１′−ビフェニル］−
４−カルボン酸 ４−（カルボキシフェニル）ボロニン酸（１５０mg）、
中間体１（２２８mg）、炭酸ナトリウム（４１２mg）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（２１mg）を１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混
合したものを、窒素雰囲気下にて還流温度に１時間加熱
した。混合物を放冷し、２Ｎ塩酸で酸性にし、次いで酢
酸エチル（２×４０ml）で抽出した。乾燥した抽出液を
蒸発させて、クリーム色の固形物（２８５mg）を得た。
これをイソプロパノール（５ml）から再結晶させると、
淡黄褐色固形物（１６５mg）として、標題化合物を得
た。融点２２９〜２３１℃。
【０１３９】中間体４３ Ｎ−メチル−４−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）
ピペラジン ２−ブロモ−５−ニトロベンゼンアミン（２６．０ｇ）
と２−クロロ−Ｎ−（２−クロロメチル）−Ｎ−メチル
エタナミン塩酸塩（２３．０ｇ）をクロロベンゼン（１
５０ml）に懸濁させたものを、中間体３６の方法にした
がって処理した。ＦＣＣによって精製し、系Ａ（３０
０：８：１から２００：８：１までのグラディエント）
で溶出すると、褐色固形物（９．４９８ｇ）として、標
題化合物を得た。融点１００〜１０３℃。
【０１４０】中間体４４ ４−ブロモ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベ
ンゼンアミン 中間体４３（８．６８ｇ）をエタノール（８０ml）と水
（２０ml）に懸濁したものを、窒素雰囲気下にて、ラネ
ーニッケル（水スラリー、約３ｇ）で処理した。次い
で、懸濁液を１７℃に冷却し、２８℃を下回る温度に保
持しながら、ヒドラジン水和物（６ml）を２０分間を要
して徐々に加えた。次に、冷却した混合物を窒素雰囲気
下にて２時間撹拌し、ハイフロを通して濾過した。濾過
ケーキをエタノール：水（２８０ml、６：１）で十分に
洗浄し、纏めた濾液を真空で濃縮し、ゴム状固形物を得
て、これをジクロロメタンに溶解し、乾燥して、真空で
濃縮し、暗灰／褐色固形物を得た。この固形物をヘキサ
ン：エーテル（１：１、５０ml）で一晩粉砕した。固形
物を濾過し、乾燥して、固形物（３．２８ｇ）として、
標題化合物を得た。追加の生成物が、濾液を真空で濃縮
することによって得られた。生成する橙色固形物をＦＣ
Ｃによって精製し、系Ａ（３００：８：１）で溶出する
と、黄色固形物（３．３８ｇ）として、標題化合物を得
た。融点１２０〜１２１．５℃。
【０１４１】中間体４５ ３−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズ
アミド ３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（３００mg）と塩
化チオニル（２ml）との混合物をＤＭＦ（１滴）で処理
し、１時間潅流した。塩化チオニルを真空で留去し、残
渣をＴＨＦ（２ml）に懸濁したものに、中間体５（３８
５mg）をＴＨＦ（２ml）および水性水酸化ナトリウム
（２Ｎ、４ml）に混合したものに一度に加えた。混合物
を１時間撹拌し、水（２５ml）で希釈し、ジクロロメタ
ン（２×１００ml）で洗浄した。水性層を塩酸（２Ｎ）
で中和し、ジクロロメタン（３×７５ml）で抽出した。
乾燥した抽出液を蒸発させ、残渣をＦＣＣによって精製
し、系Ｂ（２４０：１０：１）で溶出した後、（１９
０：１０：１）で溶出すると、橙色泡状物（１４０mg）
として、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．４。
【０１４２】例１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，
１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 中間体１（２００mg）と中間体７（２９１mg）を、炭酸
ナトリウム（２７６mg）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（１８mg）を含む１：
１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混合したものを、窒素雰囲
気下にて還流温度に１８時間加熱した。混合物を放冷
し、シリカゲル（５ｇ）を加え、次いで溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、系
Ａ（２００：８：１）で溶出すると、クリーム色泡状物
（２２４mg）として、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．５８。 分析 実測値： Ｃ，６８．２５；Ｈ，６．１；
Ｎ，１３．３５ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ３・０．５８Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，６８．５ ；Ｈ，６．４；Ｎ，１３．７５％。 水定量 ２．０６％（重量／重量）（０．５８モル％Ｈ
２Ｏ相当）
【０１４３】同様にして、下記の化合物を調製した。例２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［１，
１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 、淡黄色泡状
物（１５３mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（１５０：８：１）、Ｒｆ＝０．２６。 分析 実測値： Ｃ，６８．４；Ｈ，６．０５；
Ｎ，１３．６５ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ３・０．４５Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，６８．８５；Ｈ，６．３５；Ｎ，１３．８５％。 水定量 １．５９％（重量／重量）（０．４５モル％Ｈ
２Ｏ相当） 中間体２（２００mg）および中間体７（２９１mg）を、
炭酸ナトリウム（２７６mg）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８mg）を含む
１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混合したものから。
【０１４４】例３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，
１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 、無色泡状物
（１３６mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４４。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３８＋２．３５（６Ｈ，２
×ｓ），２．６５（７Ｈ，ｍ＋ｓ），３．１５（４Ｈ，
ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），
７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．
３６（１Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，１／２ＡＡ′Ｂ
Ｂ′），７．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８８〜８．０
１（４Ｈ，ｍ）。 中間体１０（１４９mg）および中間体７（２１８mg）
を、炭酸ナトリウム（２０６mg）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４mg）を
含む１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混合したものか
ら。
【０１４５】例４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−５′−（５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，
１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 、灰白色泡状
物（２５９mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４０。 分析 実測値： Ｃ，６７．５５；Ｈ，６．３５；
Ｎ，１３．２ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ３・０．３Ｈ２Ｏ・０．４Ｃ２Ｈ６Ｏ・
０．１ＣＨ２Ｃｌ２に対する計算値：Ｃ，６７．７５；
Ｈ，６．５ ；Ｎ，１３．２％。 水定量 １．０８％（重量／重量）（０．３モル％Ｈ２
Ｏ相当） 中間体１１（２００mg）および中間体７（２９１mg）
を、炭酸ナトリウム（２７６mg）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８mg）を
含む１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混合したものか
ら。
【０１４６】例５ ［４′−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−
メチル［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミ
ド 、無色泡状物（２００mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４２。 分析 実測値： Ｃ，６７．２；Ｈ，６．０５；
Ｎ，１２．７ Ｃ30Ｈ33Ｎ５Ｏ４・０．３５Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，６７．５；Ｈ，６．３５；Ｎ，１３．１％。 水定量 １．１６％（重量／重量）（０．３５モル％Ｈ
２Ｏ相当） 中間体１２（２００mg）および中間体７（２６１mg）
を、炭酸ナトリウム（２４７mg）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６mg）を
含む１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混合したものか
ら。
【０１４７】例６ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２−メチル−４′−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド 、無色泡状物（１
００mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４０。 分析 実測値： Ｃ，６８．７５；Ｈ，６．２５；
Ｎ，１３．３ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，
６８．７５；Ｈ，６．３５；Ｎ，１３．８％。 ３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール（１００mg）と中間体１４（１６０
mg）を、炭酸ナトリウム（１４６mg）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０m
g）を含む１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混合したも
のから。
【０１４８】例７ Ｎ−［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド 、褐色泡状物（１
２２mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．５６。 分析 実測値： Ｃ，６４．９ ；Ｈ，５．６５；
Ｎ，１２．９ Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．４Ｃ２Ｈ６
Ｏに対する計算値：Ｃ，６５．３ ；Ｈ，６．０ ；
Ｎ，１３．２％。 中間体１（１３１mg）および中間体１７（１９４mg）
を、炭酸ナトリウム（１８１mg）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２mg）を
含む１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混合したものか
ら。
【０１４９】例８ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［１，
１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 、淡黄色泡状
物（６５mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４２。 分析 実測値： Ｃ，６６．１５；Ｈ，６．０ ；
Ｎ，１２．８ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．７５Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，６６．０５；Ｈ，６．２ ；Ｎ，１３．３％。 中間体１８（１４２mg）と中間体７（３００mg）を、炭
酸ナトリウム（１８５mg）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（１２mg）を含む
１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混合したものから。
【０１５０】例９ ４′−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−
メチル［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミ
ド 、クリーム色泡状物（５４mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４５。 分析 実測値： Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．５；
Ｎ，１４．９５ Ｃ30Ｈ34Ｎ６Ｏ３・Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．
１５；Ｈ，６．６５；Ｎ，１５．４５％。 中間体１９（５０mg）および中間体７（１０３mg）を、
炭酸ナトリウム（６３mg）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（４mg）を含む１：
１水性ＤＭＥ（１０ml）中で混合したものから。
【０１５１】例１０ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−４′−（５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）［１，１′−ビフェニ
ル］−４−カルボキサミド 中間体７（０．７５ｇ）、３−（４−ブロモフェニル）
−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（０．４
９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（５０mg）および２Ｎ炭酸ナトリウム（１０
ml）をＤＭＥ（１０ml）中で混合したものを、還流温度
で３時間加熱した。冷却した後、溶液を２Ｎ炭酸ナトリ
ウム（２０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ml）で
抽出し、纏めた抽出液を乾燥した。混合物を濾過し、濾
液を真空で蒸発乾固した。残渣を、シリカ上でフラッシ
ュカラムクロマトグラフィにより精製し、系Ａ（１０
０：８：１）で溶出すると、白色固形物として標題化合
物（０．４９ｇ）を得た。融点１３５〜１３７℃。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．５２。
【０１５２】例１１ ２′−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル］−４′−（５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，
１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 中間体７（３００mg）、中間体２１（５５７mg）および
炭酸ナトリウム（８６mg）を水（５ml）およびＤＭＥ
（アルミナ通して濾過済、５ml）中で混合したものを、
窒素を用いて５分間脱酸素した。次に、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９mg）を
加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて撹拌しながら還流
温度で１７時間加熱した。反応混合物を水（１０ml）で
希釈した後、ジクロロメタン（３×１５ml）で抽出し
た。纏めた抽出液を乾燥し、真空で蒸発した。シリカ上
でカラムクロマトグラフィにより精製し、系Ａ（２０
０：８：１）で溶出すると、淡黄色固形物（１３０mg）
を得た。この固形物をジクロロメタンとエタノールに吸
収させ、濾過し、真空で蒸発させると、黄色固形物（９
１mg）として、標題化合物を得た。融点２２５〜２２９
℃。 ＴＬＣ 系Ａ（５０：８：１）、Ｒｆ＝０．７４。
【０１５３】例１２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−４′−（１−メチル−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１′−ビフェ
ニル］−４−カルボキサミド 中間体７（３３４mg）、４−（４−ブロモフェニル）−
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１４０
mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（２０mg）、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ，２m
l）およびＤＭＥ（８ml）の混合物を、窒素雰囲気下に
て５時間還流した。混合物を水（５０ml）で処理し、ジ
クロロメタン（３×５０ml）で抽出した。乾燥した抽出
液を蒸発させると、褐色固形物を生じ、これをエーテ
ル：ジクロロメタン（２：１，３０ml）で粉砕し、ＦＣ
Ｃによって精製し、系Ｂ（２４０：１０：１）で、続い
て（１９０：１０：１）で溶出したところ、淡黄色固形
物（９５mg）として、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．４。 ＮＭＲ（Ｄ４ＣＨ３ＯＤ）δ２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．６６（４Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ．
ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），
６．９７（ａＨ，ｄ），７．３３〜７．４３（２Ｈ，
ｍ），７．４４〜７．８８（４Ｈ，２×１／２ＡＡ′Ｂ
Ｂ′），７．９５（２Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′），８．
０３（２Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′），８．３４（１Ｈ，
ｓ）。
【０１５４】例１３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）［１，１′−ビフェニ
ル］−４−カルボキサミド 中間体２２（１２１mg）と中間体７（２７０mg）とパラ
ジウムアセテート（５mg）とトリ（オルトトリル）ホス
フィン（１５mg）との混合物を、ＤＭＦ（２ml）とＴＥ
Ａ（１ml）に溶解し、窒素雰囲気下にて１００℃に１８
時間加熱した。混合物を放冷し、水（５０ml）と酢酸エ
チル（２×３０ml）との間で分配させた。乾燥した抽出
液を蒸発させ、明るい黄色の油状物を得た。この物質を
シリカゲル上でクロマトグラフィを行い、系Ａ（２０
０：８：１）で溶出すると、黄色泡状物（８６mg）とし
て、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４０。 分析 実測値： Ｃ，６６．５５；Ｈ，５．９
５；Ｎ，１２．５ Ｃ28Ｈ29Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，６６．１ ；Ｈ，５．９５；Ｎ，１３．７５％。
【０１５５】例１４ ２′−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］−４′−（５−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド 中間体２６（９６２mg）を乾燥ＴＨＦ（１５ml）に溶解
したものを−７５℃に冷却し、窒素雰囲気下にてｎ−ブ
チルリチウム（１．５６モルヘキサン溶液、５．６ml）
で少しずつ加えて処理した。生成する溶液を−７５℃で
１．５時間撹拌した後、トリイソプロピルボレート
（２．０ml、１．６３ｇ）を少しずつ加えて処理した。
次いで、反応混合物を放置して室温まで暖めた後、水
（３ml）で処理し、真空で蒸発させて、過剰の有機溶媒
を除去した。クリーム色のゴム状物を含む水性残渣を酢
酸エチルで十分に洗浄した後、２Ｎ塩酸で中和した。ゴ
ム状物を引っ掻いたところ、固化した。懸濁液を７２時
間放置し、分離する固形物を濾過し、水（２×２ml）で
洗浄した。固形物を真空で６０℃で乾燥し、白色固形物
（２４５mg）としてボロニン酸中間体を得て、これを精
製を行うことなく用いた。これ（２４０mg）を炭酸ナト
リウム（２Ｎ，２ml）とテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（２０mg）を含むＤＭＥ（８
ml）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて、中間体１０
（１５０mg）で処理した。混合物を、還流温度で１８時
間加熱した後、室温まで冷却し、水を加えて、混合物を
ジクロロメタン（２×５０ml）で抽出し、次いで酢酸エ
チル（５０ml）で抽出した。纏めて、乾燥した抽出液を
真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィによって精製し、系Ａ（４５０：８：１から３００：
８：１まで）のグラディエントで溶出し、白色泡状物
（１９５mg）として、標題化合物を得た。 分析 実測値： Ｃ，７０．７５；Ｈ，６．５ ；
Ｎ，１３．８ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，
７１．０５；Ｈ，６．５ ；Ｎ，１４．３％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３
６（６Ｈ，２×ｓ），２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６４
（３Ｈ，ｓ），３．０（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，
ｄ），７．２５〜７．４（３Ｈ，ｍ），７．４６（２
Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５６】例１５ ４′−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］−２′−メチル−［１，
１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド ナトリウム（０．２４ｇ）を、窒素雰囲気下にて無水エ
タノール（１０ml）に溶解し、ヒドロキシグアニジンス
ルフェート（２：１）（塩）（０．９５ｇ）を加えた。
混合物を還流温度で２０時間加熱し、冷却した後、溶媒
を真空で留去した。残渣をＦＣＣによって精製し、系Ａ
（１００：８：１）で溶出し、溶出液を蒸発乾固する
と、淡黄色固形物として、標題化合物（２２mg）を得
た。融点１６９〜１７１°。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．２６。
【０１５７】例１６Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−［［５−（メ
チルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カル
ボキサミド 中間体２９（１２３mg）および中間体７（１８９mg）
を、ＴＥＡ（１ml）およびパラジウムアセテート（５m
l）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１５ml）を含
むＤＭＦ（２ml）中で混合したものを、例１３の方法に
したがって処理し、淡黄色粉末（６８mg）として、標題
化合物を得た。融点、１４６〜１４８°。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４１。
【０１５８】例１７ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド 中間体３１（１５０mg）および中間体７（約３０％の純
度、７５４mg）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（２０mg）を、１：１水性ＤＭ
Ｅ（２０ml）中で混合したものを例１の方法にしたがっ
て処理し、淡黄色泡状物（１８３mg）として、標題化合
物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．３８。 分析 実測値： Ｃ，６４．９５；Ｈ，６．１５；
Ｎ，１２．５ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．８Ｃ２Ｈ６Ｏ・０．７５Ｈ２
Ｏに対する計算値：Ｃ，６５．１５；Ｈ，６．６５；
Ｎ，１２．４％。
【０１５９】例１８ ４′−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−
メチル−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミ
ド 中間体７（２５８mg）および中間体３２（１３０mg）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１０mg）を１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で混
合したものを、例１の方法にしたがって処理し、無色粉
末として、標題化合物（２０５mg）を得た。融点１７５
〜１７８°。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．１２。
【０１６０】例１９ ４′−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−メチル
−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 中間体３４（１４４mg）および中間体７（２００mg）の
混合物を、炭酸ナトリウム（１８９mg）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２m
g）との存在下にて、１：１水性ＤＭＥ（２０ml）中で
還流温度に加熱し、例１の方法にしたがって処理し、ク
リーム色泡状物（８３mg）として、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．２０。 分析 実測値： Ｃ，６８．１；Ｈ，６．６；Ｎ，
１５．３５ Ｃ30Ｈ34Ｎ６Ｏ２・０．３ＣＨ２Ｃｌ２に対する計算
値：Ｃ，６７．９；Ｈ，６．５；Ｎ，１５．６５％。
【０１６１】例２０ Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，
１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 例１の生成物（９１mg）とピリジン塩酸塩（２ｇ）との
混合物を１８０〜１９０°に８時間加熱した。重炭酸ナ
トリウム（８％；３０ml）を加え、混合物をジクロロメ
タン（２×２５ml）で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発
させ、暗色の油状物を得た。この物質をシリカゲル（メ
ルク７７２９、１０ｇ）上でクロマトグラフィにかけ、
系Ａ（２００：８：１）で溶出すると、無色泡状物（２
７mg）として、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４０。 分析 実測値： Ｃ，６８．１５；Ｈ，６．０；
Ｎ，１３．８ Ｃ28Ｈ29Ｎ５Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，
６８．２５；Ｈ，６．１５；Ｎ，１４．２％。
【０１６２】例２１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル
−１，２，４−１Ｈ−トリアゾール−３−イル）［１，
１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 中間体２７（３００mg）をメタノール（１０ml）に溶解
し、ヒドラジン水和物（０．４４ml）と共に２日間還流
温度に加熱し、混合物を冷却し、水（７５ml）に投入し
た。固形物沈澱を濾別して、乾燥した。固形物をエタノ
ール（５ml）に溶解し、エチルアセトイミデート塩酸塩
（１５６mg）およびＴＥＡ（０．１７ml）の存在下にて
１８時間還流温度まで加熱した。次いで、混合物を蒸発
乾固し、残渣をＦＣＣによって精製し、系Ａ（１００：
８：１）で溶出すると、無色泡状物（８３mg）として、
標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（５０：８：１）、Ｒｆ＝０．６３。 分析 実測値： Ｃ，６６．７５；Ｈ，６．７；
Ｎ，１５．６５ Ｃ29Ｈ32Ｎ６Ｏ２・０．４Ｃ２Ｈ６Ｏ・Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，６７．１５；Ｈ，６．６５；Ｎ，１５．７
５％。
【０１６３】例２２ ２−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］−４′−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド 無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１０mg）を、中
間体４５（１３０mg）およびピリジン（５０mg）をジク
ロロメタン（２ml）に溶解したものに、少しずつ加え
た。溶液を１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を中間体４
０（１０２mg）、リン酸カリウム（三塩基性）（２１２
mg）、ジオキサン（３ml）およびビス（ジフェニルホス
フィノフェロセニル）パラジウム(II)クロリド（５mg）
で処理し、窒素雰囲気下にて還流温度で１６時間加熱し
た。冷却した混合物を水性炭酸ナトリウム（２Ｎ；１０
ml）に加え、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出し
た。乾燥した抽出液を蒸発させ、残渣をＦＣＣによって
精製し、系Ｂ（１９０：１０：１）で溶出すると、黄色
ゴム状物を得た。このゴム状物をエーテル（５ml）で処
理し、蒸発させると、黄色固形物（３５mg）として、標
題化合物を得た。融点９３〜９５°。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．５。
【０１６４】例２３ Ｎ−［２−フルオロ−４−メトキシ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル］−２−メチル−４′−
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド 中間体３９（４３８mg）と２Ｍ炭酸ナトリウム（１ml）
とをＤＭＥ（４ml）中で混合したものを、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０m
g）で処理した。窒素雰囲気下にて５分間撹拌した後、
中間体４０（１８６mg）を加えた。混合物を還流温度ま
で加熱し、２４時間撹拌した。追加の触媒（２０mg）、
水性炭酸ナトリウム（０．５ml）および中間体４０（４
５ml）を加え、混合物を再度還流温度まで８時間加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ炭酸ナトリウム（５
０ml）に投入した。水性層をジクロロメタン（２×５０
ml）で抽出し、纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮
し、褐色泡状物を得て、これをＦＣＣによって精製し、
系Ａ（２００：８：１）で溶出すると、淡桃色油状物を
生じ、これは冷却すると結晶化した。固形物を５０℃で
８時間真空乾燥し、淡桃色結晶性固形物（３８５mg）と
して、標題化合物を得た。融点１９２〜１９３℃。 分析 実測値： Ｃ，６３．９；Ｈ，６．３；Ｎ，
１１．８ Ｃ29Ｈ30ＦＮ５Ｏ３・０．８Ｃ２Ｈ６Ｏ・１．２Ｈ２Ｏ
に対する計算値：Ｃ，６４．０；Ｈ，６．５；Ｎ，１
２．２％。
【０１６５】例２４ Ｎ−［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド （別途製造法） 中間体４２（４００mg）を乾燥ピリジン
（１０ml）に溶解して撹拌した溶液に、塩化チオニル
（０．１１ml）を少しずつ加えた。混合物を２０°で１
時間撹拌した後、中間体１６（３０７mg）を乾燥ピリジ
ン（５ml）に溶解したものを加えた。撹拌を１８時間続
けた後、混合物を８％重炭酸ナトリウム（５０ml）と酢
酸エチル（２×７０ml）との間で分配させた。乾燥した
抽出液を蒸発させ、黄色油状物を得て、これをＦＣＣに
よって精製し、系Ａ（２００：８：１）で溶出すると、
灰白色泡状物（５００mg）として、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．５６。 分析 実測値： Ｃ，６６．２；Ｈ，５．７；１
３．５５ Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ５Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，６６．４；Ｈ，５．６５；Ｎ，１３．８％。
【０１６６】例２５ Ｎ−［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド 中間体４１（２００mg）を乾燥ピリジン（５ml）に溶解
して撹拌した冷溶液（０°）に、塩化チオニル（０．０
６ml）を加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、中間
体１６（１５３mg）を加えた。混合物を２０°で１時間
撹拌した後、８０°で１８時間撹拌した。次いで、溶媒
を蒸発させ、残渣をＦＣＣによって精製し、系Ａ（２０
０：８：１）で溶出すると、黄色泡状物（１２８mg）と
して、標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．３８。 分析 実測値： Ｃ，６５．６；Ｈ，５．６；Ｎ，
１３．３５ Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，６５．８；Ｈ，５．７；Ｎ，１３．７％。
【０１６７】例２６ Ｎ−［４−ブロモ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
−ビフェニル］−４−カルボキサミド 中間体４２（３００mg）を乾燥ジクロロメタン（３ml）
に懸濁したものを０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．２Ｍジク
ロロメタン溶液、１ml）で処理した。数分後には総ての
物質は溶解し、これをエチル＝クロロホルメート（１．
２Ｍジクロロメタン溶液、１ml）で徐々に処理した。混
合物を室温で１時間撹拌した後、中間体４４（２８０m
g）をジクロロメタン（１ml）に溶解したもので処理し
た。室温で１２時間後に、反応混合物を４０°まで２４
時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水
（２０ml）に加え、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽
出した。有機抽出液を乾燥して、真空で濃縮し、橙色残
渣を得て、これをＦＣＣによって精製し、系Ａ（２０
０：８：１）で溶出すると、黄色固形物を得た。これを
エーテルで粉砕すると、黄色結晶性固形物（１２５mg）
として、標題化合物を得た。融点１５１〜１５３℃。 分析 実測値： Ｃ，６１．８；Ｈ，５．３；Ｎ，
１２．５ Ｃ28Ｈ28ＢｒＮ５Ｏ２に対する計算値：Ｃ，６１．５；
Ｈ，５．２；Ｎ，１２．８％。
【０１６８】例２７ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）［１，１′−ビフェニ
ル］−４−カルボキサミド 中間体２７（３００mg）をメタノール（１０ml）に溶解
し、ヒドラジン水和物（０．４４ml）と共に２日間還流
温度に加熱した。混合物を冷却し、水（７５ml）に投入
した。固形物沈澱を濾別して（２１１mg）、乾燥した。
この物質１６０mgを１，１，１−トリエトキシエタン
（１０ml）に溶解し、３時間還流温度まで加熱した。次
いで、溶媒を蒸発させ、褐色ゴム状物を得た。この物質
をＦＣＣによって精製し、系Ａ（２００：８：１）で溶
出すると、淡黄色ゴム状物（４３mg）として、標題化合
物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．３８。 分析 実測値： Ｃ，６４．７５；Ｈ，６．２５；
Ｎ，１２．５ Ｃ28Ｈ29Ｎ５Ｏ３・０．６Ｃ２Ｈ６Ｏ・１．５Ｈ２Ｏに
対する計算値：Ｃ，６５．１；Ｈ，６．６５；Ｎ，１
３．０％。
【０１６９】例２８ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−２′−メチル−４′−（５−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′−ビフェ
ニル］−４−カルボキサミド
【０１７０】(a) 塩酸塩 例１の化合物（４．０５ｇ）をイソプロパノール（７３
ml）に懸濁したものを、窒素雰囲気下にて７０℃で加熱
して、固形物を溶解した。更に、イソプロパノール（８
ml）を加え、７６℃で加熱を継続して、明るい淡黄色の
溶液を得た。濃塩酸（０．７７ml）を加え、溶液を撹拌
しながら４０℃まで放冷した。結晶化が始まったなら
ば、溶液を氷−水槽中で撹拌しながら更に３時間冷却し
た。固形物を濾過し、イソプロパノール（２×１２ml）
で洗浄し、真空で乾燥すると、淡クリーム色の結晶とし
て、標題化合物の塩酸塩（４．３７ｇ）を得た。融点
（約）２５６℃。 分析 実測値： Ｃ，６２．１；Ｈ，６．３；Ｎ，
１１．９；Ｃｌ，５．９ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ３・ＨＣｌ・１．７Ｈ２Ｏ・０．２Ｃ３
Ｈ８Ｏに対する計算値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，６．５；
Ｎ，１２．１；Ｃｌ，６．１５％。
【０１７１】(b) メタンスルホン酸塩 例１の化合物（３．９８ｇ）をＩＭＳ（６０ml）に懸濁
したものを窒素雰囲気下にて７０℃まで加熱して、固形
物を溶解させた。加熱を停止して、メタンスルホン酸
（０．６７ml）をＩＭＳ（４ml）に溶解したものを６５
℃で加えた。溶液を撹拌しながら３５℃まで放冷した
後、種結晶を入れて結晶化を開始した。溶液を氷−水槽
中で更に１．５時間撹拌した。固形物を濾過し、ＩＭＳ
（２×１２ml）で洗浄し、真空で乾燥すると、白色固形
物として、標題化合物のメタンスルホネート（４．３７
ｇ）を得た。融点２５６℃。 分析 実測値： Ｃ，５９．４；Ｈ，６．１；Ｎ，
１１．４；Ｓ，５．２ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ３・ＣＨ４Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，５８．９；Ｈ，６．１；Ｎ，１１．４５；Ｓ，
５．２％。
【０１７２】(c) 硫酸塩 例１の化合物（４．１２ｇ）をＩＭＳ（６２ml）に懸濁
したものを、濃硫酸（０．５０ml）をＩＭＳ（４ml）に
溶解したもので、例２８（ｂ）の方法にしたがって処理
して、白色固形物として、標題化合物の硫酸塩（４．５
０ｇ）を得た。融点２０７〜２１８℃（分解）。 分析 実測値： Ｃ，５８．２；Ｈ，５．７；Ｎ，
１１．４；Ｓ，５．１ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ３・０．９Ｈ２ＳＯ４・０．１Ｃ２Ｈ６
Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５８．６；Ｈ，５．６；
Ｎ，１１．７；Ｓ，５．４％。 (d) リン酸塩 例１の化合物（４．１０ｇ）をＩＭＳ（６２ml）に懸濁
したものを、リン酸（０．６２ml）をＩＭＳ（４ml）に
溶解したもので、例２８（ｂ）の方法にしたがって処理
して、白色固形物として、標題化合物のリン酸塩（４．
４１ｇ）を得た。融点２０６℃。 分析 実測値： Ｃ，５７．３；Ｈ，５．８；Ｎ，
１１．４；Ｓ，５．３ Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ３・Ｈ３Ｏ４Ｐ・０．７５Ｈ２Ｏに対す
る計算値：Ｃ，５７．２；Ｈ，５．９；Ｎ，１１．５；
Ｓ，５．１％。
【０１７４】下記の例では、本発明による製薬配合物を
説明する。「活性成分」という用語は、本明細書では式
(I) の化合物を表わすのに用いている。製剤例１ 経口用錠剤Ａ 活性成分 ７００mg 澱粉グリコール酸ナトリウム １０mg 微晶質セルロース ５０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 活性成分と微晶質セルロースを４０メッシュスクリーン
を通して篩に掛け、適当なブレンダーでブレンドする。
澱粉グリコール酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウ
ムを６０メッシュスクリーンを通して篩に掛け、粉末ブ
レンドに加え、均質にブレンドする。自動錠剤成形機で
適当なパンチを用いて圧縮する。錠剤は、当業者には公
知のフィルムコーティング法によって適用される薄いポ
リマーコートでコーティングすることができる。フィル
ムコートに顔料を配合することができる。
【０１７５】製剤例２ 経口用錠剤Ｂ 活性成分 ７００mg ラクトース １００mg とうもろこし澱粉 ５０mg ポリビニルピロリドン ３mg 澱粉グリコール酸ナトリウム １０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 錠剤重量 ６６７mg 活性成分、ラクトースおよびとうもろこし澱粉を４０メ
ッシュスクリーンを通して篩に掛け、この粉末を好適な
ブレンダーでブレンドする。ポリビニルピロリドンの水
性溶液（５〜１０％（重量／容量））を作成する。これ
溶液をブレンドした粉末に加え、混合して造粒し、顆粒
を１２メッシュスクリーンを通過させ、適当なオーブン
または流動床乾燥機中で顆粒を乾燥する。残りの成分を
６０メッシュスクリーンを通して篩に掛け、それらを乾
燥した顆粒とブレンドする。自動錠剤成形機で適当なパ
ンチを用いて圧縮する。錠剤は、当業者には公知のフィ
ルムコーティング法によって適用される薄いポリマーコ
ートでコーティングすることができる。フィルムコート
に顔料を配合することができる。
【０１７６】製剤例３ 吸入用カートリッジ 活性性分 １mg ラクトース ２４mg 活性成分をブレンドして、好適な粉末ブレンダーでラク
トースと共に粒度を極めて微細な粒度まで減少させ（重
量平均直径、約５μｍ）、この粉末ブレンドをＮｏ．３
ハードゼラチンカプセルに充填する。カートリッジの内
容物は、粉末吸入器を用いて服用することができる。
【０１７７】製剤例４ 注射処方 ％（重量／容量） 活性成分 １．００ 注射用水Ｂ．Ｐ．で総量を １００．００ とする。 塩化ナトリウムを加えて、溶液の張度を調整することが
でき、ｐＨは最大安定性のｐＨへ調整しおよび／または
希酸またはアルカリを用いまたは好適な緩衝塩を添加す
ることによって活性成分の溶解を促進することができ
る。酸化防止剤および金属キレート化剤を含むこともで
きる。溶液を調整し、清澄化し、適当な大きさのアンプ
ルに充填し、ガラスの溶融によってシールされる。注射
薬は、許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレー
ブ中で加熱することによって滅菌する。或いは、溶液を
濾過除菌し、無菌条件下で滅菌アンプルに充填すること
もできる。溶液は、窒素の不活性雰囲気下で充填するこ
とができる。
【０１７８】薬理試験 前記したＨｏｙｅｒらのモルモット線条(stratum) 放射
性リガンド結合アッセイをいくつかの本発明による化合
物について行い、次のようなインビトロでの数値を得
た。例 ｐｋｉ １ ８．３ ３ ８．３ ５ ７．２ ６ ８．０ ７ ７．６ ８ ７．５ １１ ８．３ １３ ８．１ １４ ８．２ １７ ８．１ １９ ８．４ ２３ ７．４ ２５ ８．３
【化１５】
【化１６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 249/04 Ｃ０７Ｄ 249/04 249/08 249/08 271/08 271/08 271/10 271/10 285/06 285/06 285/08 285/08 285/10 285/10 285/12 285/12 Ａ 285/125 Ｄ (72)発明者 ウイリアム、レオナード、ミッチェル イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード（番地なし）、グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (72)発明者 ジョン、ブラドショー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード（番地なし）、グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (72)発明者 ジョン、ワトスン、クリスロー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード（番地なし）、グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (72)発明者 マルコム、カーター イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード（番地なし）、グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 271/06 A61K 31/495 A61K 31/53 C07D 249/04 C07D 249/08 C07D 271/08 C07D 271/10 C07D 285/06 C07D 285/08 C07D 285/12 C07D 285/125 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式(I) の化合物またはその生理学上許
    容可能な塩または溶媒和物。 【化１】 （式中、 Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子またはＣ１〜６ア
    ルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択される基を表
    わし、 Ｒ２は、フェニル基であって、下記基： 【化２】 から選択される基によって置換されており、場合により
    ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよび
    Ｃ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基
    によって更に置換されていてもよいフェニル基を表わ
    し、 Ｒ３は、基： 【化３】 を表わし、 Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なるものであ
    り、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子また
    はヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アル
    キルから選択される基を表わし、 Ｒ６は、水素原子であるか、または−ＮＲ９Ｒ10および
    Ｃ１〜６アルキル基（場合によりＣ１〜６アルコキシ、
    ヒドロキシ、Ｃ１〜６アシルオキシまたは−ＳＯ２Ｒ11
    から選択される１または２個の置換基によって置換され
    ていてもよい）から選択される基を表わし、 Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なるも
    のであり、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜６ア
    ルキル基を表わし、 Ｒ10は、水素原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、
    Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルおよび−ＳＯ２Ｒ11から選
    択される基を表わし、 Ｒ11は、Ｃ１〜６アルキル基またはフェニル基を表わ
    し、 Ｚは、酸素原子であるか、またはＮＲ８およびＳ（Ｏ）
    ｋから選択される基を表わし、 ｋは、０、１または２である）
  2. 【請求項２】一般式(I) の化合物 【化４】 （式中、 Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子またはＣ１〜６ア
    ルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択される基を表
    わし、 Ｒ２は、フェニル基であって、下記基： 【化５】 から選択される基によって置換されており、場合により
    ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよび
    Ｃ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基
    によって更に置換されていてもよいフェニル基を表わ
    し、 Ｒ３は、基： 【化６】 を表わし、 Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なるものであ
    り、それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子または
    ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキ
    ルから選択される基を表わし、 Ｒ６は、水素原子であるか、または−ＮＲ９Ｒ10および
    Ｃ１〜６アルキル基（場合によりＣ１〜６アルコキシ、
    ヒドロキシおよびＣ１〜６アシルオキシから選択される
    １または２個の置換基によって置換されていてもよい）
    から選択される基を表わし、 Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なるも
    のであり、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜６ア
    ルキル基を表わし、 Ｒ10は、水素原子であるか、またはＣ１〜６アルキル、
    Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルおよび−ＳＯ２Ｒ11から選
    択される基を表わし、 Ｒ11は、Ｃ１〜６アルキル基またはフェニル基を表わ
    し、 Ｚは、酸素原子であるか、またはＮＲ８およびＳ（Ｏ）
    ｋから選択される基を表わし、 ｋは、０、１または２である）を有する化合物、または
    その生理学上許容可能な塩または溶媒和物。
  3. 【請求項３】Ｒ２のフェニル基上の下記式： 【化７】 の置換基が、一般式(I) におけるフェニル環Ａへの結合
    に対してメタまたはパラ位、特に一般式(I) におけるフ
    ェニル環Ａへの結合に対してパラ位で結合している、請
    求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキ
    シ、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから選択される
    １または２個の置換基によって更に置換されており、こ
    の置換基が、一般式(I) におけるフェニル環Ａへの結合
    に対してオルト位で結合している、請求項１〜３のいず
    れか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ２が、下記置換基： 【化８】 によって置換されており、場合によりＣ１〜６アルコキ
    シ、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから選択される
    １または２個の置換基によって更に置換されていてもよ
    いフェニル基を表わす、請求項１〜４のいずれか１項に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ１が、水素原子またはＣ１〜６アルキル
    基、特にメチル基を表わす、請求項１〜５のいずれか１
    項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚが酸素原子である、請求項１〜６のいず
    れか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ６が、場合によりＣ１〜６アルコキシ
    基、特にメトキシ基によって置換されていてもよいＣ
    １〜６アルキル基、特にメチル基である、請求項１〜７
    のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ４が、アミド結合に対してパラ位に結合
    している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】Ｒ４が、ハロゲン原子、特にフッ素また
    は塩素原子であるか、またはヒドロキシまたはＣ１〜６
    アルコキシ基、特にメトキシ基である、請求項１〜９の
    いずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ５が水素原子である、請求項１〜１０
    のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ７がＣ１〜３アルキル基、特にメチル
    基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子ま
    たはＣ１〜６アルキル基を表わし、 Ｒ２が、下記基： 【化９】 から選択される基によって置換されており、場合により
    ハロゲン原子およびＣ１ 〜６アルキルから選択される１
    または２個の置換基によって更に置換されていてもよい
    フェニル基を表わし、 Ｒ３は、基： 【化１０】 を表わし、 Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なるものであ
    り、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子であ
    るか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ
    １〜６アルキルから選択される基を表わし、 Ｒ６は、水素原子であるか、または−ＮＲ９Ｒ10および
    Ｃ１〜６アルキル基（場合によりＣ１〜６アルコキシ、
    ヒドロキシおよび−ＳＯ２Ｒ11から選択される１または
    ２個の置換基によって置換されていてもよい）から選択
    される基を表わし、 Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なるも
    のであり、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜６ア
    ルキル基を表わし、 Ｒ10は、水素原子であるか、またはＣ１〜６アルキル基
    を表わし、 Ｒ11は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし、 Ｚは、−Ｏ−、ＮＲ８および−Ｓ−から選択される基を
    表わす、 請求項１に記載の一般式(I) の化合物、またはその生理
    学上許容可能な塩または溶媒和物。
  14. 【請求項１４】化合物Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−
    メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−メチル
    −４′−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
    −３−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキ
    サミド、およびその生理学上許容可能な塩または溶媒和
    物。
  15. 【請求項１５】Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル
    −１−ピペラジニル）フェニル］−２′−メチル−４′
    −（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
    イル）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミ
    ド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル
    −１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，
    １′−ビフェニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−２′−メチル−５′−（５−メチル
    −１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，
    １′−ビフェニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−［４′−［５−（メトキシメチル）
    −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２′−
    メチル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミ
    ド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−２−メチル−４′−（５−メチル−
    １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
    −ビフェニル］−４−カルボキサミド； ４′−［３−（ジメチルアミノ）１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
    −メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−メチ
    ル［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−４′−（５−メチル−１，２，４−
    オキサジアゾール−３−イル）［１，１′−ビフェニ
    ル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−４′−（１−メチル−１Ｈ−１，
    ２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１′−ビフェ
    ニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−［［５−（メ
    チルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カル
    ボキサミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル
    −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）［１，１′
    −ビフェニル］−４−カルボキサミド； ４′−［５−ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−３−イル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−
    （４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−
    メチル［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミ
    ド； Ｎ−［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
    ル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−
    １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
    −ビフェニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（３−メチル
    −１，２，４−チアジアゾール−５−イル）［１，１′
    −ビフェニル］−４−カルボキサミド； ２′−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル
    −１−ピペラジニル）フェニル］−４′−（５−メチル
    −１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，
    １′−ビフェニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（１，２，３
    −チアジアゾール−４−イル）［１，１′−ビフェニ
    ル］−４−カルボキサミド； ２′−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチル−
    １−ピペラジニル）フェニル］−４′−（５−メチル−
    １，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，１′
    −ビフェニル］−４−カルボキサミド； ４′−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリア
    ゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−
    メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２′−メチル
    ［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド； ２−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
    １−ピペラジニル）フェニル］−４′−（５−メチル−
    １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，１′
    −ビフェニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［２−フルオロ−４−メトキシ−５−（４−メチル
    −１−ピペラジニル）フェニル］−２−メチル−４′−
    ［５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
    ル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
    ル）フェニル］−２′−メチル−４′−（５−メチル−
    １，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［１，１′
    −ビフェニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−ブロモ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
    ル）フェニル］−２′−メチル−４′−［５−メチル−
    １，２，４−オキサジアゾール−３−イル］［１，１′
    −ビフェニル］−４−カルボキサミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フェニル］−２′−メチル−４′−（１，３，４
    −オキサジアゾール−２−イル）［１，１′−ビフェニ
    ル］−４−カルボキサミド、およびその生理学上許容可
    能な塩および溶媒和物から選択される化合物。
  16. 【請求項１６】請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
    化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物
    の製造法であって、 アニリン(II)： 【化１１】 （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式(I) に定義し
    た通りである）を、一酸化炭素および触媒の存在下に
    て、ハロフェニル化合物(III) ： 【化１２】 （式中、Ｙは、ハロゲン原子または基−ＯＳＯ２ＣＦ３
    を表わし、Ｒ１およびＲ２は、一般式(I) に定義した通
    りである）と反応させた後、必要であれば、存在する任
    意の保護基を除去し、 一般式(I) を有する化合物が鏡像異性体の混合物として
    得られるときには、場合によっては混合物を分割して所
    望な鏡像異性体を得て、および／または所望ならば、一
    般式(I) の生成する化合物またはその塩をその生理学上
    許容可能な塩または溶媒和物に転換することから成る、
    方法。
  17. 【請求項１７】請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
    化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物
    の製造法であって、 式(IV)： 【化１３】 を有する化合物を、式(V) ： Ｒ７Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｈａｌ）２ (V) （式中、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素原子であ
    る）を有するアミンジハライドで処理した後、必要であ
    れば、存在する任意の保護基を除去し、 一般式(I) を有する化合物が鏡像異性体の混合物として
    得られるときには、場合によっては混合物を分割して所
    望な鏡像異性体を得て、および／または所望ならば、一
    般式(I) の生成する化合物またはその塩をその生理学上
    許容可能な塩または溶媒和物に転換することから成る、
    方法。
  18. 【請求項１８】請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
    化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物
    の製造法であって、 式(II)のアニリンを、式(VI)： 【化１４】 （式中、Ｌは、脱離基である）を有する活性化カルボン
    酸誘導体と反応させた後、必要があれば、存在する任意
    の保護基を除去し、 一般式(I) を有する化合物が鏡像異性体の混合物として
    得られるときには、場合によっては混合物を分割して所
    望な鏡像異性体を得て、および／または所望ならば、一
    般式(I) の生成する化合物またはその塩をその生理学上
    許容可能な塩または溶媒和物に転換することから成る、
    方法。
  19. 【請求項１９】請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
    化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物
    の製造法であって、 式(VIIIa) ： 【化１５】 （式中、Ｙは、臭素またはヨウ素原子であるかまたは基
    −ＯＳＯ２ＣＦ３を表わす）を有する化合物を、式(IX
    a) Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２ (IXa) を有する化合物またはそのエステルもしくは無水物で処
    理し、 一般式(I) を有する化合物が鏡像異性体の混合物として
    得られるときには、場合によっては混合物を分割して所
    望な鏡像異性体を得て、および／または所望ならば、一
    般式(I) の生成する化合物またはその塩をその生理学上
    許容可能な塩または溶媒和物に転換することから成る、
    方法。
  20. 【請求項２０】請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
    化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物
    の製造法であって、 式(VIIIb) ： 【化１６】 を有する化合物またはそのエステルもしくは無水物を、
    式(IXb) Ｒ２−Ｙ (IXb) （式中、Ｙは、臭素またはヨウ素原子であるかまたは基
    −ＯＳＯ２ＣＦ３を表わす）を有する化合物で処理した
    後、必要であれば、存在する任意の保護基を除去し、 一般式(I) を有する化合物が鏡像異性体の混合物として
    得られるときには、場合によっては混合物を分割して所
    望な鏡像異性体を得て、および／または所望ならば、一
    般式(I) の生成する化合物またはその塩をその生理学上
    許容可能な塩または溶媒和物に転換することから成る、
    方法。
  21. 【請求項２１】(i) 鬱病の治療または予防に用い
    る、または (ii) 季節によって影響を受ける障害および気分変調
    のような情緒障害；汎化不安、パニック障害、広場恐怖
    症、社会恐怖症、脅迫障害および外傷性ストレス障害の
    ような不安障害；痴呆、健忘症性障害および年齢に関連
    した記憶障害のような記憶障害；および神経性食欲不振
    および過食症のような食挙動の障害から選択されるＣＮ
    Ｓ矯外の治療または予防に用いられる、または (iii) パーキンソン病、パーキンソン病における痴
    呆、神経弛緩薬によって誘発される振顫麻痺および晩発
    性運動障害から選択される疾病の治療または予防に用い
    られる、または (iv) 内分泌障害、血管痙攣、高血圧、運動性および
    分泌の変化を伴う消化管の障害および性的機能障害の治
    療または予防に用いられる治療薬であって、 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の一般式(I) を有
    する化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒
    和物を含んで成る治療薬。
  22. 【請求項２２】鬱病の治療に用いられる、請求項１〜１
    ５のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物またはそ
    の生理学上許容可能な塩または溶媒和物と、抗鬱剤との
    組み合せ物。
  23. 【請求項２３】パーキンソン病、パーキンソン病におけ
    る痴呆、神経弛緩薬によって誘発される振顫麻痺および
    晩発性運動障害の治療に用いられる、請求項１〜１５の
    いずれか１項に記載の一般式(I) の化合物またはその生
    理学上許容可能な塩または溶媒和物と抗鬱剤との組み合
    せ物。
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Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW240217B (ja) * 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
DE69418045T2 (de) * 1993-08-06 1999-10-07 Smithkline Beecham Plc Amidderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
DE69411176T2 (de) * 1993-08-20 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Amide und harnstoffderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
EP0716656A1 (en) * 1993-09-03 1996-06-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO1995006637A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO1995011243A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
JPH09506101A (ja) * 1993-12-07 1997-06-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ｄ拮抗薬として有用な複素環式ビフェニリルアミド類
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
GB9326008D0 (en) * 1993-12-21 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5889022A (en) * 1993-12-21 1999-03-30 Smithkline Beecham, P.L.C. Indole, indoline and quinoline derivatives with 5HT1D (anti-depressive) activity
EP0758330A1 (en) * 1994-05-06 1997-02-19 Smithkline Beecham Plc Biphenylcarboxamides useful as 5-ht1d antagonists
AU2565595A (en) * 1994-05-28 1995-12-21 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US5527920A (en) * 1994-11-18 1996-06-18 Singh; Inder P. Economical manufacturing process for 1,2,3-triazoles
US5972951A (en) 1994-12-22 1999-10-26 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0861257A1 (en) * 1995-11-08 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Spiro piperidine derivatives as 5mt receptor antagonists
US5670526A (en) * 1995-12-21 1997-09-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazoles
FR2744450A1 (fr) * 1996-02-02 1997-08-08 Pf Medicament Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
GB9605883D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9605945D0 (en) * 1996-03-21 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9601110D0 (sv) 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
TR199801929T2 (xx) 1996-03-29 1998-12-21 Pfizer Inc. Benzil(iden)-laktam t�revleri, bunlar�n 5-HT1A resept�rlerinin (ant)agonistler olarak kullan�mlar� .
US6156783A (en) * 1996-04-30 2000-12-05 Smithkline Beecham P.L.C. Spiroazabicyclic compounds, processes for their preparation, and their pharmaceutical use
FR2761064B1 (fr) * 1997-03-20 1999-06-04 Pf Medicament Piperazines derivees d'amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
BR9809092A (pt) * 1997-04-18 2002-01-22 Smithkline Beecham Plc Derivados de indol tendo atividade combinada de antagonista de receptor de 5ht1a, 5ht1b e 5ht1d
SE9900190D0 (sv) 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
EP1003738B1 (en) 1997-08-09 2003-11-19 SmithKline Beecham plc Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
SE9703376D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703375D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
HUP0102622A3 (en) * 1998-07-20 2002-12-28 Merck Patent Gmbh Biphenyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR20020030126A (ko) 1999-09-25 2002-04-22 피터 기딩스 ５―ｈｔ１ｂ 길항제로서의 피페라진 유도체
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US6514482B1 (en) * 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
JP2004517081A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー １−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物
BR0212510A (pt) 2001-09-14 2004-08-24 Methylgene Inc Inibidor de histona desacetilase, composto e composição
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0307351B8 (pt) 2002-02-12 2021-05-25 Smithkline Beecham Corp composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
US7879358B2 (en) 2002-03-20 2011-02-01 Alkermes, Inc. Pulmonary delivery for levodopa
US6930137B2 (en) * 2002-05-31 2005-08-16 Fina Technology, Inc. Method of improving blown film processing performance and physical properties
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0203778D0 (sv) * 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab A new oral immediated release dosage form
US7288538B2 (en) 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
CA2767153A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2005016384A1 (ja) * 2003-08-13 2005-02-24 Bf Research Institute, Inc. アミロイド蓄積性疾患のプローブ、アミロイド染色剤、アミロイド蓄積性疾患の治療および予防薬、ならびに神経原線維変化の診断プローブおよび染色剤
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DE602005021641D1 (de) 2004-06-08 2010-07-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission
CN101056854B (zh) 2004-10-13 2013-06-05 Nsab神经研究瑞典公司分公司 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007077457A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 The Royal Veterinary College Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists
EP1921072A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3-Triazole derivatives as cannabinoid-receptor modulators
CA2842410A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Apparatus and methods for the automated synthesis of small molecules
US20130261142A1 (en) * 2010-12-15 2013-10-03 Hung-Cheng Lai Compounds used for treating cancer and the use thereof
ES2586385T3 (es) 2010-12-17 2016-10-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuesto aricíclico continuo
UY34503A (es) 2011-12-08 2013-07-31 Ivax Int Gmbh ?sal de bromhidrato de pridopidina?
JP6177875B2 (ja) 2012-04-04 2017-08-09 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 併用療法のための医薬組成物
EP2862856B1 (en) * 2012-06-15 2018-08-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Imidazole and triazole compounds as dgat-1 inhibitors
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
WO2023205475A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3192213A (en) * 1962-10-12 1965-06-29 Olin Mathieson Aminoalkyl anilides
DE1668723A1 (de) * 1966-09-16 1971-04-08 Toyo Jozo Kk Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit Saeureamid-Bindung
US4058523A (en) * 1974-10-14 1977-11-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bis(benzamido)-benzene derivatives
AU499714B2 (en) * 1974-10-14 1979-05-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bis(benzamido)-benzene derivatives & process for preparing thesame
US4013647A (en) * 1976-03-23 1977-03-22 American Home Products Corporation Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4562201A (en) * 1982-07-26 1985-12-31 American Hospital Supply Corporation Aminomethyl benzanilides
US4579866A (en) * 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
US4778796A (en) * 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
DE3600288A1 (de) * 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
EP0324521A3 (en) * 1988-01-11 1991-11-27 Duphar International Research B.V Method of treating haematologic diseases and pharmaceutical compositions to be used therefor
DE3810848A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
EP0365064B1 (en) * 1988-10-10 1992-10-21 Akzo N.V. Substituted aromatic compounds having an action on the central nervous system

Also Published As

Publication number Publication date
AP303A (en) 1994-01-28
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MX9205280A (es) 1993-03-01

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