CZ285492A3 - Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised - Google Patents

Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ285492A3
CZ285492A3 CS922854A CS285492A CZ285492A3 CZ 285492 A3 CZ285492 A3 CZ 285492A3 CS 922854 A CS922854 A CS 922854A CS 285492 A CS285492 A CS 285492A CZ 285492 A3 CZ285492 A3 CZ 285492A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
phenyl
piperazinyl
biphenyl
Prior art date
Application number
CS922854A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander William Oxford
William Leonard Mitchell
John Bradshaw
John Watson Clitherow
Malcolm Carter
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919119931A external-priority patent/GB9119931D0/en
Priority claimed from GB929205338A external-priority patent/GB9205338D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CZ285492A3 publication Critical patent/CZ285492A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

3enzanilidové deriváty, způsob výroby a fármaceuťicfRé prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká benzanilidových derivátů, která jsou inhibitory 5-hydroxytryptaminu, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nove benzanilidová deriváty obecného vzorce I
(I) jakož i solí nebo solvátů, například hydrátů těchto látek, přijatelných z fyziologického hlediska, v nichž r! znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
R znamená fenyl, substituovaný některou ze skupin a ) až f)
(a) (b) (c)
a popřípadě dále substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina a alkylové skupina nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená skupinu obecného vzorce g)
Cg)
5
R a R , stejné nebo různé, znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
R^ znamená atom vodíku, skupinu obecného vzorce -I1R9R13 nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedném nebo dvěma substituenty ze skupiny hydroxyskuina, alkoxyskupina nebo acyloxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a skupina obecného vzorce -SC^rH,
3 9
R , R a R , stejné nebo různé, znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až ž atomů uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl nebo acyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoyl nebo skupinu -SO?R1'1',
R^ znamená alkylovou skupinu o 1 až 6‘atonech uhlíku nebo fenylový zbytek,
Z znamená atom kyslíku nebo skupinu ilR3 nebo 3(0), , a k znamená celá číslo 0, 1 nebo 2.
Vynález zahrnuje všechny geometrické i optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi včetně racemických směsí.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami, vytvořená s anorganickými nebo organickými kyselinami, jde například o hydroxhloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, benzoáty, naftoáty, hydroxynaftoáty, p-toluensulfonáty, methansulfonáty, sulfamáty, askorbáty, vinany, citronany, štavelany, maleáty, salicyláty, fumaráty, jantarany, laktáty, glutaráty, glutakonáty, acetáty nebo trikarballyláty.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená pojem alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku. Příkladem vhodných alkylových skupin mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl. Příkladem vhodných alkoxyskupin mohou být methoxyskupina, ethoxyskupina, π-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, s-butoxyskuplna a terč.butoxyskupina Pod pojmem atom halogenu ve významu symbolu R^ se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pod pojmem acyl se ve sloučeninách obecného vzorce I rozumí alkanoyl, například acetyl nebo pivaloyl.
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž je substituent obecného vzorce
vs svrchu uvedeném významu na fenylové skupině symbolu R2 připojen v poloze meta- nebo para- vzhledem k vazbě fenylového kruhu A v obecném vzorci I.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž je substituent obecného vzorce
na feny lovem kruhu substituentu R je vázán v ooloze para vzhledem k vazbě fenylovéno kruhu A v obecném vzorci I.
Další výhodou skuoinu sloučenin obecného vzorce I tvo2 ří ty látky, v nichž je substituent R ještě dále substituován jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxylová skupina o 1 až á atomech uhlíku, hydroxyskuoina nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, tyto skupiny jsou vázány v poloze ortho vzhledem k vazbě fenylovéno kruhu A v obecném vzorci I.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvo2 ří taková sloučeniny, v nichž substituentem R je fenylová skupina, substituovaná skupinou
Π a popřípadě dále substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu', alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina a alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Výhodná jsou taká sloučeniny obecného vzorce I, v němž r! znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl.
Další výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená atom kyslíku.
Dále jsou výhodné také ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinou.
Vynodne jsou rovněž ty sloučeniny obecného vzorce I, „ „ 4 v nemz R je vázáno v poloze para vzhledem k amidová vazbě.
Další výnodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž znamená atom halogenu, s výhodou atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 az 6 atomech uhlíku, s výhodou methaxyskuoinu.
Výhodná jsou i ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž 5
R znamená atom vodíku.
Deště další skupinu výhodných sloučenin tvoří ty látky obecného vzorce I, v nichž R7 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště methyl.
Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4 -(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-karboxyamid a jehoi soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska.
Další skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:
ll-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-oiperazinyl)fenyl/-2 '-methyl-4 _(3_methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid, ii-/ 4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4 - (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,1 -bifenyl/-4-karboxamid,
H-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-5'(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid,
H-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-/4 '-/5-(methoxy mathyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-2'-metnyl/-/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
t]-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-fanyl/-2-methyl-4*(5- methy 1-1,2,4-oxadiazol-3ťyl )/l,l,-bifenyl/-4-karboxamid, a jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou následující látky:
-/3-(dimethylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-t!-/4-methoxy-3<4-metnyl-l-pioerazinyl)fenyl/-2,-i'nethyl-/l,lbifenyl/-4-karboxamid,
M-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4---(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid, !l-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4-(l-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)/l,l-bifenyl/-4-karboxamid, fl-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-pioerazinyl )f enyl/-2 '-methy 1-4 *-//5-(methylsulfonyl)metný1/-1,2,4-oxadiazol-3-yl//l,l-bifenyl/-4-karboxamid,
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fanyl/-2'-methyl-4 -(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karbox'amid,
-/5-(hydroxymethyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-tl-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2*-methyl-/l,l<-bifenyl/-4-karboxamid, jakož soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující látky:
íl-/4-cnlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2’-methyl-4>-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid,
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-f eny 1/-2 '-metný 1-4 -(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
-chlor-il-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl )fenyl/-4 '-(5-methy1-1,3,4-oxadiazol-2-y1)-/1,1 -bifenyl/-4-karboxamid, (1-/4-met hoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-fenyl/-2'-methyl-4'-(1,2,3-tniadiazol-4-yl)/l,1'-bifenyl)-4-karboxamid,
-methyl-M-/4-methyl-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4'-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid,
-(l,5-dimethyl-lH-l,2,4-triazol-3-y 1 )-tl-/4-methoxy-3 - (4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1-/1,1'-bifeny1/-4-karboxamid,
2-chlor-Íl-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-oiperazinyl)fenyl/-4 '-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,i -bifenyl/-4-karboxamid, il-/2-fluor-4-methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinyl)f enyl/-2-methyl-4'-/5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl//l,1'-bifenyl/-4-karboxamid, il-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)f enyl/-2 'T-methyl-4 '-(5-matnyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
H-/4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1-4'/5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1//1,1 -oifenyl/-4-karboxamid, fl-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2 '-methy 1-4 '-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
5-hydroxytryptamin (šerotónin) je přenašeč nervových vzruchů, který je přítomen v řadě tkání centrální nervové soustavy CHS, v krevních destičkách a také v žaludeční a střevní soustavě. Je známo, že při změně přenosu drán, na nichž působí serotoninové receptory v CHS může dojít například ke změnám nálady, psychomotorická aktivity, chuti k jídlu, k poruchám paměti a ke změnám krevního tlaku. Při uvolnění 5-hydroxytryptaminu z krevních destiček může dojít ke křečím cév, kdežto změny koncentrace volného 5-hydroxytryptaminu v žaludeční a střevní soustavě mohou způsobit změny v sekreci a motilitě žaludku a střev.
Rozsáhlá farmakologické studie vedly k oběhu různých typů receptorů pro 5-hydroxytryptamin, čímž byla nalezena molekulární základna ke zdůvodnění různosti účinků této látky Uvedená receptory byly označeny jako 5-HT^, 5-HT^ a 5-HT^, přičemž receptory 5-HT^ se ještě dělí na 5-HT^^, 5-HT1A’ -----13’
5-HTic» 5_HTlD 3 na recetory, podobné receptorům 5-HT-^g. Identifikace těchto skupin a podskupin receptorů je založena převážně na použití vazby radioaktivně značených látek.
Sloučeniny, které jsou selektivními antagonisty působení receptorů 5-HT^g mohou mít příznivý účinek u osob, trpících poruchami CHS. Do této skupiny patří sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno užít k léčení nemocných, kteří trpí poruchami CHS, nemocnému se podá účinné množství látky, antagonizující 5-HT^^.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno užít pro výrobu farmaceutických prostředkůj-určených k léčení poruch CHS uvedeného typu.
Sloučeniny podle vynálezu, zejména některé z výhodných látek, tedy antagonizují receptory 5-HT^. Obecně jsou těmito antagonisty syntetická sloučeniny, které uvedené receptory antagonizují specificky a selektivně, to znamená, že blokují specifická působení 5-hydroxytryptaminu, zprostředkované uvedenými receptory. Tyto látky je možno in vitro identifikovat podle vysoká úrovně aktivity (pKi = 3) v mozková kůre člověka a také při vazbě radioaktivně značených látek na striatum morčete podle publikace Hoyer a další, íleuroscience Letters, 1933, 35,, str. 357 až 362. Účinnost na uvedena receptory je možno potvrdit taká in vivo na morčeti podle publikace G. A. Higgins a další, Br. 3. Pharmacol.,
1991, 102, str. 305 až 310.
V případě, že sloučenina má být použitelná ke svrchu uvedeným účelům, musí mít selektivní účinek na receptory typu 5-HT-^g. To znamená, že musí mít alespoň třicetinásobný účinek na tyto receptory ve srovnání s účinkem, který má na ostatní typy receptářů.
Afinita sloučenin pro receptory 5-HT1A, 5-HT^p a/nebo 5-HT2 se měří zkouškami in vitro podle následujících publikací:
5-HT^A Gozlan a další, flature, 1933, 305, str. 140-142,
5-HT^ Pazos a další, Eur. 3. Pharmacol, 1934, 106, str. 531 - 533,
5-HT2 Humphrey a další, 3r. 3. Pharmacol., 1933, 94, str. 1123 - 1132, model králičí aorty.
3ylo například prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu působí inhibici kontrakcí, vyvolaných 5-hydroxytryotaminem na izolovaná v. sapnena u psa a dále antagonizuje inhibici nervového přenosu, vyvolanou 5-hydroxytryptaminu v neuronech centrální i periferní neruové soustavy.
Látky, antagonizující 5-HT^g a zvláště sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít při léčení určitých poruch CNS,> například poruch nálady včetně depresí, sezónních poruch nálady a dysthymie, při úzkosti včetně generalizované úzkosti, panických reakcí, agorafobie, sociální fóbie, obsesivních nutkavých poruch a při poúrazovém stresu, u poruch paměti včetně demence , amnesie a u poruch panšti souvisejících s věkem, dále je tyto látky možno užít u poruch přijímání potravy včetně anorexia nervosa a bulimia nervosa. Další poruchy CHS, která je možno těmito léčit, jsou Parkinsonova nemoc, demence při této chorobě, parkinsonismus, vyvolaný podáváním neuroleptických látek a tardivní dyskinese a také některá psychiatrické poruchy.
Látky, antagonizující uvedená receptory a zejména sloučeniny podle vynálezu je možno použít také u některých poruch vnitrní sekrece, jako je zvýšená hladina prolaktinu, k léčení cévních křečí, zvláště v mozkové oblasti, k léčení zvýšeného krevního tlaku a také u poruch žaludeční a střevní soustavy, u nichž dochází k poruchám motility a sekrece. Použití je v některých případech vhodné taká u poruch sexuál nich funkcí.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska, je tedy mož-> no použít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení svrchu uvedených typů poruch.
Tyto farmaceutické prostředky obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo její soli nebo solvátu, přijatelného z farmaceutického hlediska spolu s běžnými pomocnými látkami.
Tyto farmaceutické prostředky jsou zvláště vhodné pro použití při léčbě a profylaxi deoresí.
Je zřejmá, že sloučeniny podle vynálezu bude možno s výhodou použít spolu s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek, jako jsou například různé antidepresivní látky, jako tricyklické antidepresivní sloučeniny, například amitriptylin, dothiepin, doxeoin, trimiptamin, butriptylin, clomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptylin nebo proiriptylin, dále inhibitory monoaminoxidázy, například isokarboxazid, fenelzin nebo tranylcyklopramin, nebo inhibitory opětného příjmu 5-HT, například fluvoxamin, sertralin, fluoxeoin nebo oaroxetin a/nebo je možno podle vynálezu sloučeniny užít spolu s antiparkinsoniki například dopaminergního typu, jako jsou levodopa, s výhodou v kombinaci s inhibitory dekarboxylázy, například benserazidem nebo carbidopa, nebo může jít o agonisty dopaminu, jako bromcriptin, lysurid nebo pergolid. Je zřejmé, že vynález chrání použití sloučenin podle vynálezu a jejich solí nebo solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska ve farmaceutických prostředcích v kombinaci s jedním nebo větším počtem dalších léčiv.
Zvláště výhodné v tomto smyslu je použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solváty, přijatelných z fyziologického hlediska spolu s antideoresivní látkou pro léčení svrchu uvedených poruch.
Ve výhodném provedení je dále možno použít sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát pro výrobu farmaceutického prostředku spolu s antiparkinsonickou látkou, například dopaminergního typu, jako je levodopa a s periferním inhibitorem dekarboxylázy, jako je benserazid nebo carbidopa, nebo s agonistou dopaminu, jako je bromcriptin, lysurid nebo pergolid, farmaceutické prostředky tohoto typu jsou určeny k léčení Parkinsonovy choroby , demence, vyskytující se při oarkinsonismu, v případě parkinsonismu, vzniklého po podání neuroleptických látek a u tardivních dyskinesí.
Při použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů spolu s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek může být výhodné použít různá účinné složky ve formě oddělených farmaceutických prostředků. Použít je možno i kombinovaná farmaceutická prostředky, avšak vrtákových prostředcích musí být jednotlivá účinné složky stálá a vzájemně kompatibilní.
Je zřejmá, že je nožná podávat účinná látky člověku nebo jinému živočichu současně, odděleně nebo následně.
V případě, že neběží o současná podání různých účinných látek, neměl by být odstup do podání další účinná látky tak velký, aby došlo ke ztrátě oříznivého :dčinku, kterého by mohlo být dosaženo kombinací složek.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jako takové ve formě chemických látek, je však výhodná je podávat ve formě farmaceutických prostředků!.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelná soli nebo solváty je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, určené pro podání jakoukoliv vhodnou cestou, podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutická prostředky, která jako svou účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologisky přijatelnou sůl nebo solvát. Tyto farmaceutické prostředky je možno podávat obvyklými způsoby, prostředky mohou obsahovat jeden nebo větší počet fyziologicky přijatelných nosičů nebo jiných pomocných látek.
Pojem přijatelný znamená, že použitá látka je kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a po podání nemá žádný nepříznivý účinek na organismus nemocného.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány na farmaceutické prostředky, určené pro perorální, parenterální nebo rektální podání, pro podání ústní sliznicí, inhalací nebo insuflací. Výhodné je perorální podání.
Tablety a kapsle, určené pro perorální podání mohou obsahovat bažné pomocná látky, například pojivá, jako sirup, akaciovou pryž, želatinu, sorbitol, tragakantovou pryž, škrob nebo pólyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktosa, sacbarosa, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, například stearan horečnatý, kyselinu stearovou, mastek, polyathylenglykol nebo oxid křemičitý, dále látky, napomáhající rozpadu tablety, například bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu a taká smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety je možno povlákat obvyklým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulsí , sirupů nebo elixírů, nebo mohou být dodávány ve formě suchého prášku, určeného k rekonstituci ve vodě nebo jiném vhodném prostředí těsně před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžná přísady, například látky, napomáhající vzniku suspenze, jako sorbitolový sirup, methylcelulosu, sacnarosoglukosový siruo, želatinu, hydroxypropylmethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované poživatelná tuky, dále emulgátory, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou pryž, nevoaná nosná prostředí včetně poživatelných olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, různé estery, propylenglykol nebo ethylalkohol a také konzervační látky, jako methyl- nebo propyl-p-hydraxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Farmaceutický prostředek může mít taká formu čípků, obsahujícího například běžný základ pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiná glyceridy.
Pro podání ústní sliznicí mohou mít farmaceutické prostředky formu běžných tablet.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, určené pro parenteralní podání mohou mít formu injekčního roztoku nebo roztoku, určeného pro kontinuální infusi. Pro injekční podání mohou být roztoky ukládány do ampulí nebo do lahviček, obsahujícín větší počet dávek v přítomnosti konzervačního prostředku. Může jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném nosném prostředí a prostředky mohou obsahovat pomocná látky, například činidla, napomáhající vzniku suspenze, stabilizátory a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být taká dodávána ve formě prášku, určeného pro rekonstituci ve vhodném nosném prostředí, například ve sterilní bezoyrrogenní vodě těsně před použitím.
Pro podání inhalací ústy nebo nosem může být farmaceutic ký prostředek zpracován na aerosolový sprej, který může být podáván z tlakového balení, obsahující vhodný hnací plyn, například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluoretnan, nebo oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn, je taká možno užít mechanického rozprašovače. V případě, že aerosol je pod tlakem, mohou být jednotlivá dávky uvolněny pomocí odmšrného ventilu.
Pro podání inhalací může mít farmaceutický prostředek podle vynálezu také formu suchého prášku, může například jít o práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a inertního prášku, jako laktosp nebo škrobu. Prášková směs může být dodávána ve formě jednotlivých dávek, například kapslí nebo balíčků ze želatiny nebo ve formě blistru, z něhož může být prásek podáván pomocí inhalačního nebo insuflačního přístroje.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou ještě obsahovat další účinné látky ss zcela odlišným účinkem, například antimikrobiální látky a také konzervační prostředky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravovat obvyklými postupy, například smísením různých složek.
Je zřejmé, že množství sloučeniny obecného vzorce I, které má být podáváno, bude záviset 'nejen na typu zvolené sloučeniny, nýbrž také na dalších okolnostech, například na způsobu podání, povaze a závažnosti léčeného onemocnění a na věku a stavu nemocného, přesnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obvykle se však navrhuje · dávka pro člověka pro jednotlivé podání v rozmezí 0,5 až 1000, s výhodou 1 až 200 mg účinná látky, tuto dávku by bylo možno podat jeden až čtyřikrát denně.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit celou radou postupů, jak bude dále podrobněji popsáno. Při popisu jednotlivých postupů pro výrobu sloučenin obecného vzorce I nebo jejich meziproduktů mají svrchu uvedené symboly až βϋ, Z a k v různých vzorcích týž význam jako v obecném vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.
Se zřejmá, že při následujících způsobech výroby sloučenin obecného vzorce I může být v některých reakčních stupních zapotřebí chránit různé reaktivní skupiny ve výchozích látkách v průběhu některé reakce, načež je nutno ochrannou skupinu opět odstranit. Tyto ochranné skupiny js nutno zavést zejmé7 3 9 i n na v to případě, že R , R , f? a/nebo R v meziproduktech, použitých k výrobě sloučenin obecného vzorce I znamenají atomy vodíku. Je možno užít běžných způsobů zavedení ochranných skupin s jejich následným odstraněním, například tvorbu ftalimidu v případě primárního aminu nebo tvorbu benzylových, tritylových, benzyloxykarbonylových nebo trichlorethoxykarbonylových derivátů. Následné odstranění ochranné skupiny se provádí běžným způsobem. Například ftalimidovou skupinu je možno odstranit působením hydrazinu nebo primárního aminu, například metnylaminu. 3enzylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru, například paladia a trichlorethoxykarbonylová deriváty je možno odstranit působením práškového zinku. Tritylovou skupinu je možno odštěpit v kyselám prostředí při použití obvyklých postupů.
i
V některých případech může být také zapotřebí chránit karboxylové skupiny, například tvorbou esterů nebo chránit aldehydové nebo ketonová skupiny, například ve formě acyklických nebo cyklických acstalů nebo thioacetalů. Následná od-
zoúsobem. Například alky lestery je možno odštěpit hydrolýzou v kyselém nebo bazickém prostředí, benzylestery je možno odštěpit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například paladia. Acyklická nebo cyklické acetaly je možno odštěpit hydrolýzou v kyselám prostředí, thioacetaly je možno odštěpit působením rtutnatých solí.
V některých případech je nutno chránit taká hydroxylová skupiny, vhodná je například tvorba esterů nebo trialkylsily1 etherů, benzyletherů a etherů s tetrahydropyranovou skupinou. I tyto deriváty je možno odstranit běžným způsobem.
Podle jednoho provedení (1) způsobu podle vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce I získat karbonylační reakcí tak, že se uvede do reakce anilin obecného vzorce II (II) kde
P, a P mají význam, uvedený v obecného vzorci I, s halogenfenylovou sloučeninou obecného vzorce III kde
Y (III)
znamená atom halogenu, například bromu nebo jodu nebo skupinu -OSíkCF, a
í. 3
P. mají význam, uvedený v obecném vzorci I.
Reakce probíhá například v přítomnosti oxidu uhelnatého při použití soli paladia jako katalyzátoru. Reakce se provádí v přítomnosti vhodná baze, například trialkylaminu, jako triethylaminu nebo tri-n-butylaminu a je možno ji provádět ve vhodném rozpouštědle, například v amidu, jako dimethylformamidu nebo v nitrilu, například acetonitrilu při teplotě v rozmezí -19 až +150 °C.
Vhodnou solí paladia při provádění táto reakce je naoříklad triarylfosfinpaladnatá sůl, jako chlorid bis-(trifenylr fasfin)paladnatý.
Podle dalšího provedení (2), způsobu podle vynálezu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se na sloučenin y obecného vzorce IV
NH (IV)
CONH kde jednotlivá symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, amindihalogenidem obecného vzorce V
R7H(CH2CH2Hal)2 (V) kde
Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu a
R7 má význam,ruvedený ve vzorci I.
Reakce dobra probíhá v přítomnosti polárního rozpouštědla, například alkoholu, jako n-butanolu nebo nitrilu, jako acetonitrilu, popřípadě v přítomnosti baze, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného, nebo je možno reakci provádět v nepolárním rozpouštědle, například v chlorbenzenu v nepřítomnosti baze. Reakci je možno provádět při vyšší teplotě, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Podle dalšího provedení (3) je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit tak, že se uvede do reakce anilin obee ného vzorce II ve svrchu uvedeném významu s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI
(VI) kde
L znamená snadno odštěpítelnou skupinu a 1 7
R a R~ mají význam, uvedený ve vzorci I.
Vhodné aktivovaná deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce VI jsou acylhalogenidy, například chloridy kyselin a také anhydridy kyselin včetně směsných anhydridu, například:, směsného anhydridu kyseliny mravenčí a octová nebo anhydridu kyseliny mravenčí. Tyto aktivovaná deriváty je možno získat z odpovídající kyseliny obecného vzorce VII
kde ?
R“ mají význam, uvedený ve vzorci I.
Například chloridy kyselin je možno připravit reakcí s chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem, anhydridy kyselin je možno připravit reakcí s příslušným anhydridem kyseliny, například anhydridem kyseliny trifluoroctová, chloridem kyseliny, například acetylchloridem nebo alkylííiravenčanem nebo aralkylmravenčanem, například etnylchlormravenčanem nebo benzylcnlormravenčanem, nebo také;reakcí s methansulfonylchloridem.
Aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce VI je možno připravit taká in šitu reakcí odpovídajících kyselin obecného vzorce VII s vazným reakčním činidlem, například s karbonyldiimidazolem, cyklohexylkarbodiimidem nebo difenylfosforylazidem.
Podmínky, za nicnž se vytváří aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce VI a jsou pak uváděny do reakce s derivátem anilinu obecného vzorce II budou záviset na povaze aktivovaného derivátu. Obvykle je možno reakci mezi sloučeninami obecných vzorců II a VI provádět v nevodném prostředí, například v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo halogenovodíku, například v dichlormethanu při teplotě -25 až +150 °C. Reakci je m ožno provádět v přítomnosti baze, například trietnylaminu nebo pyridinu, tuto bázi je možno užít taká jako rozoouštědlo k provádění reakce.
V případě, že se užije chlorid kyseliny, je reakci možno provádět podle Schotten-Oaumanna za přítomnosti vhodná baze, jako vodného hydroxidu sodného v teplotním rozmezí 0 až 100 °C, například při teplotě místnosti.
Podle dalšího možného provedení (4a) je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu obecného vzorce Vlila
(Vlila) kde
Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu vzorce -QSO2CF3 a iP, R4 a mají význam, uvedený ve vzorci I, působí sloučenina obecného vzorce IXa
R23(0H)2 (IXa) kde R má význam, uvedený vs vzorci I, nebo esterem nebo anhydridem této látky.
Podle dalšího provedení (4b) je možno získat sloučeninu obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu obecného vzorce Vlilo
kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo .na ester nebo anhydrid této látky působí sloučeninou obecného vzorce IXb
R“ - Y (IXb) kde Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -OSO^CF^.
Obě uvedené reakce je možno provádět za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například (Ph^Pl^Pd, kde Ph znamená fenyl ve vhodném rozpouštědle, například v etheru, jako 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu nebo v přítomnosti nebo v nepřítomnosti vody, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti baze, například uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitanu sodného při vhodné teplotě až do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R i, R a R mají určitý význam, je možno převést na sloučeniny vzorce I, v němž tyto symboly mají jiný význam, běžnými postupy pro výměnu substituentů.
xyskuoinu nebo alkoxyskupinu, je možno tyto skupiny nahradit běžnými postupy pro O-alkylaci nebo 0-dealkyláci. například
xyskupinu, působí reakčními činidly, jimiž je možno methylovou skupinu odstranit, například merkaptidem, jako ethylmerkaetidem sodným v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dále je možno užít jodid lithný v kolidinu, bromid boritý v halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu nebo roztavený pyridinhydrochlorid.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce X
NH (X)
5 kde R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI
r*
L»
HO
II (XI) kde R má význam, uvedený ve vzorci I, za přítomnosti anhydridu kyseliny octové s následnou redukcí
- 24 takto vytvořeného diketopiperazinovéno meziproduktu například působením boranu. Reakci je možno provádět při teplotě 53 °C až teplotě varu v reakční směsi pod zpětným chladičem, popřípadě v rozoouštědle, například etheru, jako tetrahydrofuranu nebo toluenu, nitroskupinu je pak možno převést na aminoskupinu při použití běžných postupů.
Λ
Meziprodukty obecného vzorce II, v němž R je vázána v poloze, sousedící s R3 a R3 znamená atom vodíku je možno připravit také nitrací sloučeniny obecného vzorce XII
(XII) kde a r? mají význam, uvedený ve vzorci I, při použití příslušného nitračního systému, například kyseliny sírová a dusičnanu draselného nebo nitriniumtetrafluorboritanu za přítomnosti rozpouštědla, například acetonitrilu nebo v případě, že R? má význam, odlišný od atomu vodíku, taká nitrosací, například při použití dusitanu sodného a vhodné kyseliny, například kyseliny sírové v rozpouštědle, například ve vodě, v každém z těchto příkladů pak následuje redukce nitroskupiny nebo nitrososkupiny při použití běžných postupů.
Meziprodukty obecného vzorce TV je nožne připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce XIII
kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.
Redukci je možno uskutečnit katalytickou hydrogenací při použití kovového katalyzátoru, například paladia nebo platiny nebo oxidů těchto kovů, s výhodou v rozpouštědle jako alkoholu, například ethanolu nebo při použití Raneyova niklu a hydrazinu v rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu.
Meziprodukty obecného vzorce XIII je možno připravit kondenzací sloučenin vzorce VI se sloučeninami vzorce X za podmínek, uvedených v provedení (3).
Je zřejmé, že v příoadě potřeby je možno atom halogenu jako substituent převést na karboxylovou skupinu obvyklým způsobem, meziprodukty vzorce VII je tady možno připravit z meziproduktů obecného vzorce III například působením n-butyllithia s následným ukončením reakce působením oxidu uhličitého.
Meziprodukty obecných vzorců Vlila a VlIIb je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XlVa nebo XlVb
Meziprodukty kyseliny borite obecných vzorců VlIIb, IXa a XlVb nebo jejich estery a anhydridy je možno užít in šitu za podmínek, uvedených u provedení (4).
Meziprodukty obecného vzorce VII je možno připravit reakcí sloučenin vzorce IXa nebo IXb se sloučeninou vzorce XlVa nebo XlVb, v nichž L znamená hydroxyskupinu, způsobem podle provedení (4).
Meziprodukty vzorce II je možno taká připravit z odpovídajících karboxylových kyselin obvyklými postuoy, například Curtiusovým přeskupením.
Meziprodukty obecných vzorců V; X, XI, XII, XlVa a XlVb jsou známá látky nebo je možno je získat běžnými postupy nebo postupy, analogickými svrchu popsaným postupům.
Meziprodukty, obsahující skupinu R je možno získat známými postupy, naoříklad podle Comprehensive Organic Chemistry, sv. 4, D. Sartonia W.O. Ollis, Pergamon Press, Oxford, 1979, zvláště str. 1020 až 1050 pro systémy s pětičlennými heterocyklickými kruhy, nebo Comprehensive Heterocyclic Chemistry, sv. á, A. R. Katritzky a C. U. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1934, str. 365 až 377.
Fyziologicky přijatelné adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami je možno připravit tak, že se na odpovídající volnou bázi působí kyselinou běžným způsobem. Postupuje se například tak, že se smísí příslušné množství volné baze a kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako etnanolu nebo esteru, například ethylacetátu.
Soli sloučenin vzorce I je možno převést taká na různá fyziologicky přijatelné soli těchto látek při použití běžných postupů.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Teplotní údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia.Chromatografie na tenká vrstvě byla provedena na plotnách oxidu křemičitého.
V průběhu příkladová části je užito následujících zkratek:
OMF = dimethylformamid, TEA = trieťnylamin, HMPA = amid kyseliny hexamethylfosforečné, THF = tetrahydrofuran,
MSC = methansulfonylchlorid, 3TPC = chlorid bis(trifeny1fosfin)paladnatý, DMA = dimethylamin, IMS = průmyslový methylovaný ethylalkohol, SPC = chromatografie na krátkém sloupci oxidu křemičitého (Merck 7747), není-li uvedeno jinak FCC = rychlá chromatografie na slouoci oxidu křemičitého (Merck 9335). Pod pojmem suchý se rozumí materiál, sušený síranem sodným nebo síranem horečnatým, není-li výslovně uvedeno jinak.
Byl použit následující systém rozpouštědel: Systém A - dichlormethan : ethanol : 0,33amoniak, Systém '3 - dichlormethan : methanol : 0,33 amoniak.
Meziprodukt 1
3-(4-hrom-3-methylfenyl)-5-methy1-1,2,4-oxadiazol
Oo roztoku 1,93 g methoxidu sodného v 15 ml methanolu byl po kapkách během 10 minut přidán roztok 2,43 g hydroxylaminnydrochloridu v 30 ml methanolu. Směs ss 1 hodinu míchá při 20 °C a pak se filtruje. Oo filtrátu bylo přidáno 7 g
4- brom-3-methylbenzonitrilu a směs se 13 hodin zahřívá pod rafluxem. Po odpaření rozpouštědla vznikne šedá pevná látka, která je rozpuštěna v 6 ml acetanhydridu a zahřívána při 30 °C po dobu 13 hodin. Směs byla zchlazena a vlita do 400 ml vody. Pevná látka se oddělí, překrystalizuje ve 20 ml isopropanolu. Vznikly bezbarvé mikrokrystaly výsledné sloučeniny o hmotnosti 396 mg a teplotě taní 73 °C.
Meziprodukt 2
5- (4-brom-3-methylfenyl)-3-msthy’l-l,2,4-oxadiazol
0o suspenze 4A molekulárního síta ve 30 ml absolutního ethanolu bylo pod dusíkem při 20 °C přidáno 602 mg kovového sodíku. Po 15 minutách se přidá 1,94 g N-hydroxyetnanimidamidu. Po 1 hodině míchání se přidá 1 g meziproduktu 3. Směs se 1,5 hodiny zahřívá pod refluxem, pak filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v 75 ml vody a extrahuje 2 x 75 ml ethylacetátu. Odpařováním extraktu vzniklo 356 mg bezbarvé výsledná pevné látky s teplotou tání 75 až 77 °C.
Meziprodukt 3
Metnyl 4-metnoxy-3-(4-methyl-l-pio3razinyl)benzoáthydrochlorid
Za míchání po dobu 19 hodin byla refluxována suspenze 1,92 3 2-chlor-H-(2-chlorethyl)-íI-methylethanaminnydrochloridu a 1,31 g methyl 3-amino-4-methoxybenzoátu v n-butanolu. Pak bylo přidáno 0,54 g bezvodého uhličitanu sodného a za míchání refluxováno 3,5 hodiny. Po přidání 50 ml vody a 50 ml 20 chlorovodíkové kyseliny a extrakci 2 x 50 ml ethylacetátem bylo odstraněno rozpouštědlo za vzniku oleje. Kyselý roztok byl zalkalizován uhličitanem sodným a resxtranován 3 x 50 ml ethylaetátu. Extrakty byly sušeny a zahuštěny do polotuha. Odparek o hmotnosti 2,47 g byl rozpuštěn v 5 ml systému A (200 : 3 : 1) a absorbován na 100 g Keiselgel 6. Vymývání stejným rozpouštědlem poskytlo výchozí materiál a malé množství bazických nečistot. Další vymývání 450 ml systému A (200 : 3 : 1) poskytlo nejprve malá množství nečistot a později 0,43 g frakce v podobě pryže obsahující volné baze žádaného produktu. Tak bylo rozpuštěno v 5 ml methanolu, filtrováno a zpracováno působením etherového roztoku kyseliny chlorovodíková. Po zředění ve 25 ml ethylacetátu vznikla krámově zbarvená pevná látka. Filtrací a rekrystalizací ze směsi methanolu a ethylacetátu vzniklo 0,536 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 232 až 2o4 °C.
Meziprodukt 4
Hydrazid kyseliny 4-methoxy-3-(4-methyl-l-pipsrazinyl)benzoová
Na 2 g volné baze meziproduktu 3 ve 20 ml methanolu bylo působeno 4 ml nydrazinhydrátu. Po 16 hodinách refluxu pod dusíkem byl roztok vysušen a rozpuštěn v etnanolu a absorbován na 5 g silikagelu (Merck Art. 7734). Rozpuštěním v systému A (90 : 9 : 0,9) byl odparek čištěn pomocí SP3 za vzniku 0,764 g ne zcela bílé látky jako pevné výsledné sloučeniny .
TLC systém A (90 : 10 : 0,1), Rf = 0,2.
Meziprodukt 5
4-methoxy-3-(4-methyl-l-pipsrazinyl)benzenamin
Po smíchání 0,73 g roztoku meziproduktu 4 ve 30 ml vody s 0,6 ml koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové byl roztok zchlazen na teplotu 0 až 5 °C. 3ěhem 5 minut bylo přidáno 0,219 g dusitanu sodného v 10 ml vody a roztok byl 20 minut míchán při teplotě 0 až 5 °C. Pak následovalo míchání při teplotě 23 °C a působení 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 40 ml kyseliny octové. Směs byla 2 hodiny zahřívána pod refluxem, zchlazena a vlita do 260 ml 5íl vodného hydroxidu sodného. Směs byla extrahována 3 x 500 ml ethylacetátu a sloučený, suchý organický extrakt byl vysušen. Vznikla výsledná sloučenina o hmotnosti 0,190 g v podobě pryže.
TLC systém A (15 : 5 ; 0,5), Rf = 0,2.
Meziprodukt 5 byl taká vyroben alternativní dvoustupňovou reakcí následovně:
a) 5,36 g 1-methy1-4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazinu bylo okyseleno 5N kyselinou sírovou a přebytek vody byl ve vakuu odpařen. Po přidání 22 ml 95 až 93 % koncentrovaná kyseliny sírové byla směs při teplota místnosti míchána až do vzniku homogenního stavu. Do promíchaného, tmavého roztoku bylo při teplotě místnosti přidáno 3,07 g dusičnanu draselného v deseti dávkách po intervalech asi 5 minut. Po 4 hodinách míchání za teploty místnosti byla směs přelita na asi 500 ml ledu a lehce zalkalizována bezvodým uhličitanem sodným. Zásaditá směs byla extrahována 4 x 150 ml ethylacetátu a slouče né extrakty sušeny. Po 1 hodině byla směs zfiltrována a filtrát odpařen do sucha ve vakuu. Tmavě červený odparek byl zředěn 200 ml etheru. Po filtraci bylo odděleno 0,51 g pevná látky. Filtrát byl odpařen do sucha za vzniku olejovitáho rezidua. Po smíchání se 300 ml etheru byla suspenze filtrována. Odpařením filtrátu dosucha vznikla červená pryž, která velmi pomalu tuhla. Vzniklo 5,45 g výsledná sloučeniny. TLO systém A (150 : 3 : 1), Rf = 0,45.
b) 4-methoxy-3-(4-methylpiperazinyl)benzenamin
Do 5,07 g roztoku produktu ze stupně a) v 70 ml ethanolu byly přidány 2 g Raneyova niklu (pasta). Za stálého míchání bylo přidáno do teplé suspenze 5 ml hydrazinhydrátu po kapkách během 20 minut za občasného přehřátí. Po vývoji plynu byla suspenze 15 minut zahřívána a filtrována za přidání ethanolu pod dusíkem. Vlhké rezidium bylo znovu promyto ethanolem. Promývací podíly spojené s filtrátem byly odpařeny dosucha pomocí ethanolu. Tmavá rezidium bylo znovu odpařováno s 20 ml ethanolu, rozmícháno ve 40 ml etheru a směs filtrována. Rezidium bylo čištěno etherem a sušeno. Vzniklo 2,365 g pevné látky obsahující výslednou sloučeninu.
TLC systém A (70 : 3 : 1), Rf = 0,25.
Meziprodukt 6
4-brom-M-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/benzamid
Ma roztok 0,163 g meziproduktu 5 ve 3 ml pyridinu se působilo 0,25 g 4-brombenzoylcnloridu. Po 5 hodinách míchání pod dusíkem při teplotě 110 °C bylo přiádno 20 ml 3¾ uhličitanu sodného a směs byla odpařována. Odparek byl nejprve adsorbován na 5 g silikagelu (Merck Art. 7734) a čištěn pomocí SPC ze systému A (97 : 3 : 0,3).
Vznikla béžová pevná výsledná sloučenina o hmotnosti 0,237 g a teplota tání 153,5 až 159,5 °c.
Meziprodukt 7 /4-///4-mathoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/karbonyl/fenyl/borita kyselina
PO 45 minutách míchání pod dusíkem roztoku ze 404 mg meziproduktu 6 a 2,77 ml triisopropylborátu ve 20 ml suchého THF bylo přidáno po kapkách 7,5 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu při teplotě -90 °C až -100 °C. Míchání pokračovalo za teplot -90 až -103 °C po dobu 1,5 hodiny. Po 3 hodinách oři teplotě -73 °C byla chladící lázeň odstraněna a směs byla míchána 11 hodin při 23 °C. 3yly přidány 4 ml vody a po jedné hodině byla směs odpařována. Odparek byl rozpuštěn v systému A (50 ; 45 : 5) a adsorbována na 10 ml silikagelu (Merck 7734) a čištěn pomocí FCS s promýváním systému A (39 : 10 : 1 - 50 : 45 : 5). Nejprve vznikl nečistý materiál, po kterém vzniklo 230 mg krámová pěny obsahující výslednou sloučeninu.
TLC systém A (50 : 45 : 5), Rf = 0,04.
Meziprodukt 3
Methyl 4-brom-3-methylbenzoát
V 50 ml methanolu obsahujících 2 ml koncentrovaná kyseliny sírové byle rozmícháno 10 g 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny. Směs byla 13 hodin zahřívána pod refluxem. Po přidání 300 ml 3% iiaHCO-j do zchladlá reakční směsi se vytvořila pevná látka, která byla odfiltrována. Sušením ve vakuu při 40 až 45 °C vznikla výsledná sloučenina jako kapalina, která chlazením rekrystalizuje o hmotnosti 10,25 g s teplotou tání
39,5 až 40,5 °C.
Meziprodukt 9
Hydrazid 4-brom-3-methylbenzoová kyseliny
Roztok 2 g meziproduktu 3 ve 20 ml methanolu obsahující 1,1 ml nydrazinhydrátu byl zahříván pod refluxem 13 hodin. Zchlazením vykrystalizovala pevná látka, která byla oddělena filtrací a čištěna etherem. Vzniklo 1,31 g bezbarvých jehličkovítých krystalků výsledná sloučeniny o teplotě tání 164 až 166 °C.
Meziprodukt 10
2-(4-brom-3-methylfenyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol g meziproduktu 9 v 10 ml 1,1,1-triethoetnanu bylo zahříváno pod refluxem 13 hodin. Pak byla reakční směs zchlazena a po zfiltrováno vzniklo 316 mg bezbarvého prášku obsahujícího výslednou sloučeninu o teplotě tání 135 až 137 °C.
Meziprodukt 11
2-(3-brom-4-methylfenyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol
Roztok 2 g meziproduktu 3 ve 20 ml methanolu obsahujícím 1,1 ml nydrazinhydrátu, byl refluxován pod dusíkem 13 hodin. Chlazením se vyloučilo 1,2 g pevná krystalické látky, která byla oddělena filtrací. Vzorek tohoto materiálu o hmotnosti 1 gbyl representován v 10 ml triethylorthoacetátu a 13 hodin refluxován. Reakční směs se nechala zchladit a filtrací byla oddělena krystalická výsledná sloučenina o hmotnosti 535 mg a teplotě tání 91 až 93 °C.
Meziprodukt 12
3-(4-brom-3-methy1fenyl)-5-(metnoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol
Roztok 743 mg methoxidu sodného v 13 ml měthanólu byl po kapkách přidán do roztoku 950 mg hydroxylaminhydrochloridu v 15 ml měthanólu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 23 °C a pak filtrována. Oo filtrátu bylo přidáno 2,63 g
4-brom-3-methylb3nzonitrilu a směs byla 13 hodin zahřívána pod refluxem. Po odpaření rozpouštědla vzniklo 3,5 g šedě pevné látky. Vzorek táto látky o hmotnosti 1 g byl rozpuštěn v 5 ml suchého pyridinu, a pak na něj bylo působeno přivádáním po kapkách 0,3 ml metnoxyacetylchloridu. Reakční směs byla 0,5 hodiny zahřívána pod refluxem. Zchladlá směs byla vlita do 30 ml vody a uložena na jeden týden do chladničky. Pevná látka, která se tak vytvořila, byla filtrována a rekrystalizována z 2 ml isopropanolu. Vzniklo 300 mg ne zcela bílých mikrokrystalků výsledné sloučeniny o teplotě tání 52 až 53,5 °C.
Meziprodukt 13
4-brom-iT-/4-methoxy-3- (4-methyl-l-piperazinyl)f enyl/-3-methylbenzamid
4,36 g 4-brom-3-methylbenzoová kyseliny ve 25 ml thionylchloridu bylo zahříváno 16 hodin pod refluxem. Přebytek thionylchloridu byl odstraněn destilací a odpařováním. Výsledný chlorid kyseliny byl přidán do směsi z roztoku 5,0 g meziproduktu 5 ve 25 ml THF a 1,3 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody. Přes noc byla směs míchána pod dusíkem za teploty místnosti. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno. Po přidání 40 ml vody byla směs extrahována 5 x 50 ml dichlormethanu, sušena a odpařována za vzniku oranžovohnědé lepkavé pěny. Ta byla čištěna pomocí FCO se systémem 3 (970 : 20 : 10). Vzniklo 5,73 g výsledné sloučeniny. TLC systém 3 (970 : 20 : 10), Rf = 0,11.
Meziprodukt 14 /4-// /4-msthoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/karbonyl/ -2-methylfeny1/boritá kyselina ila 5,77 g meziproduktu 13 bylo působeno podle metody k přípravě meziproduktu 7. Vzniklo 1,37 g bleděžluté pěny obsahující výslednou sloučeninu.
TLC systém 3 (393 : 103 : 10), Rf = 0,37.
Meziprodukt 15 l-(2-chlor-5-nitrofenyl)-4-methylpiperazin
Směs 7,95 g 2-chlor-5-nitrobenzenaminu a 3,36 g 2-chlor-M-(2-chlorethyl)-!J-methylethaminanaminhydrochloridu ve 43 ml chlorbenzenu pod dusíkem byla zahřívána 3 dny pod refluxem.
Po zchlazení a zředění 63 ml dichlormethanu byla reakční směs extrahována 2 x 530 ml vody. Vodná vrstva byla zalkalizována 211 hydroxidem sodným a potě extrahována 4 x 400 ml dichlormathanu. Suché extrakty byly zahuštěny ve vakuu za vzniku 7,32 g tmavě hnědého oleje. 3yl čištěn FCC s elucí etherem. Vznikl tmavě hnědý olej, který stáním krystalizoval. Materiál byl rozpuštěn ve 50 ml ethanolu a se 300 mg aktivního uhlí zahříván k varu. Horká etnanolová suspenze byla filtrována a zahuštěna ve vakuu. Vznikl žlutý olej krystalizující stáním o hmotnosti 5,25 g a o teplotě tání 63 až 64 °C.
Meziprodukt 17 /4-///4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/karbonyl/fenyl/doritá kyselina □o 0 °C chladného míchaného roztoku 166 mg (4-karboxyfsnyDboritá kyseliny v 5 ml suchého pyridinu bylo přidáno 0,03 ml thionylchloridu. Reakční směs byla míchána 30 minut a pak bylo přidáno 225 mg meziproduktu 16. Po 13 hodinách míchání při teplotě 20 °C bylo přidáno 40 ml vody a směs byla čištěna 2 x 40 ml vody. Z vodná vrstvy byla oddělena sraženina a po sušení se vytvořilo 196 mg výsledné sloučeniny.
TLC systém A (10 : 3 : 1), Rf = 0,1.
Meziprodukt 13
5-(4-brom-3-methylfenyl)-3-metnyl-l,2,4-thiadiazol
Roztok 1,2 g 4-brom-3-methylbenzenkarbothioamidu ve 2 ml dimethylacetamiddimethylacetalu a 30 ml dichlormethanu byl míchán pod dusíkem při teplotě místnosti po dobu 7 hodin.
Ve vakuu bylo rozpouštědlo odpařeno za vzniku tmavě hnědého oleje, do kterého bylo přidáno 0,33 g hydroxylamin-Q-sulfonové kyseliny, 20 ml methanolu a 0,33 ml pyridinu. Směs byla 16 hodin míchána pod dusíkem při teplotě místnosti. Po odpaření byl přidán vodný uhličitan draselný a směs byla extrahována dichlormethanem. Spojené extrakty byly sušeny a odpařovány za vzniku hnědého odparku, který byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1. Vzniklo 0,3 g výsledné sloučeniny v podobě oranžové pevné látky.
TLC hexan : ethylacetát (4 : 1), Rf = 0,52.
Meziprodukt 19
5-(4-brom-3-metnylfenyl)-íi, íl-di methyl-1,2,4-oxadiazol-3-amin
Do míchaného roztoku 4-brom-3-methylbenzoová kyseliny o hmotnosti 500 mg v 5 ml suchého acetonitrilu obsahujícím 0,43 ΤΕΛ bylo oo kapkách přidáno 0,33 ml ethylchlormravenčanu pod dusíkem. Reakční směs byla míchána 33 minut a poté bylo přidáno 436 mg il, N-dimethyl-N-hydroxyguanidinhydrochloridu a míchání se udržovalo 13 hodin při teplotě 20 °C. Po přidání 30 ml 2iJ uhličitanu sodného byla směs extrahována 2 x 30 ml ethylacetátu. Suché extrakty byly odpařovány za vzniku bleděžlutá pevné látky. Materiál byl chromatografován na silikagelu a promýván systémem Λ (200 :3:1) za vzniku 400 mg bezbarvá pevná látky. Po rozpuštění 200 mg tohoto meziproduktu v 5 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 33 mg methoxidu sodného. Směs byla 2 hodiny zahřívána pod refluxem a pak filtrována, aby byly odstraněny anorganická pevná částice. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku krémová pevné látky. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu pomocí roztokem hexanu a dichlormethanu v poměru 1 : 2. Vznikla ne zcela bílá pevná látka jako výsledná sloučenina o hmotnosti 62 mg.
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,53.
Meziprodukt 20
2-chlor-4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenol
Směs 6 g hydrazidu beta-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny a 90 ml 1,1,1-triethoxysthanu bylo refluxováno pod dusíkem
19,5 hodiny. Při chlazení a míchání látka krystalizovala a byla oddělena z reakční směsi filtrací, dobře promyta ethylacetátem. Sušením vzniklo 1,3 g výsledné sloučeniny.
TLC ethanol, Rf = 0,65.
Meziprodukt 21
2-chlor-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)řenoltrifluormethanethansulfonát
Do roztoku 1 g meziproduktu 20 a 0,75 ml pyridinu v 17 ml dichlormethanu bylo po kapkách při teplotě 0 °C přidáno pod dusíkem 0,95 ml anhydridu kyseliny trifluormetnansulfonovs. Reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti.
Po přidání Q,1 ml anhydridu trifluormetnansulfonové kyseliny byla směs míchána další jednu hodinu. Roztok byl vlit do 100 ml IN chlorovodíková kyseliny. Po extrakci 3 x 100 ml dichlormethanu byl suchý extrakt odpařen za vzniku 1,35 g bleděoranžová, pevné výsledné sloučeniny.
Analýza pro C^gH^ř^O^ClF^S vypočteno C 35,05, H 1,0, Η 3,2 % nalezeno C 34,7, H 1,3, íl 3,2 3s.
Meziprodukt 22
4-(4-brom-3-methylfenyl)-l,2,3-thiadiazol
Směs 500 mg 1-(4-brom-3-methylfenyl)ethanonu a 437 mg hydrazidu methylbenzensulfonové kyseliny byla zahřívána pod refluxem v 15 ml ethanolu obsahujícím několik a feu 4A molekulárních sít po dobu 5 hodin. Při chlazení vznikaly bezbarvé jehličkovité krystalky, které byly filtrací odděleny v množství 577 mg. Po rozpuštění 300 mg tohoto hydrazonu (meziproduktu) ve 2 ml thionylchloridu byla reakční směs míchána 5 hodin při 20 °C. Směs byla pak neutralizována 40 ml 214 uhličitanu sodného a extrahována 2 x 30 ml ethylacetátu. Suché extrakty byly odpařovány za vzniku žluté pevné látky. Odparek byl rozpuštěn v roztoku dichlormethanu a hexanu v poiměru 1:1a absorbován na silikagel. Vzniklo 167 mg bleděžluté pevné látky obsahující výslednou sloučeninu.
TLC ethylacetát : hexan (1 : 4), Rf = 0,52.
Meziprodukt 23
1-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4-methyl-2,6-pioerazindion
Suspenze 2,30 g N-methyliminodioctové kyseliny v 10 ml anhydridu kyseliny octová byla 10 minut míchána za teploty místnosti a zahřívána po dobu 1 hodiny při teplotě 150 °C za vzniku tmavě hnědého roztoku. Po zahuštění roztoku ve vakuu bylo odděleno 10 ml destilátu. Na vzniklou hnědou pryž bylo působeno 2,06 g 2-methyl-5-nitrobenzenu suspendovaného ve 20 ml toluenu. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po jednu hodinu. Po zchlazení během noci vznikla sraženina, která byla odfiltrována. Pevná látka byla čištěna 3 x 10 ml studeného toluenu a paksušena vzduchem 2 minuty. Pevná látka byla byla přidána do baňky obsahující 15 ml acetanhydridu a zahřívána 20 minut při 140 °C, aby vznikl úplný roztok pevné látky. Směs ss nechala zchladit na 60 °C. Po zahuštění ve vakuu bylo odebráno 10 ml destilátu. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, čištěna etherem a znovu krystalizována z 20 ml methanolu. Výsledná sloučenina v podobě Jemně krystalické hnědé pevná látky měla hmotnost 1,73 g a teplotuntání 157 až 153 °C.
Meziprodukt 24
1-(5-amino-2-methy1fenyl)-4-methy1-2,6-piperazindion
Suspenze meziproduktu 23, 1,70 g v 50 ml roztoku ethanolu a vody v poměru 5 : 2 byla přidána pod dusíkem do 600 mg suspenze 10% paladia v 50% pastě aktivního uhlí ve 20 ml směsi ethanolu a vody v poměru 5 : 2. Vzniklá suspenze byla míchaná 10 minut při teplotě místnosti v atmosféře vodíku. Suspenze byla filtrována pomocí pres Hyflo, odpařena ve vakuu a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, sušen a filtrován. Po zkoncentrování ve vakuu vznikla výsledná sloučenina v podobě ··
1,49 g krémově zbarvené pěny. |
TLC systém A (150 : 8 : 1), Rf = 0,41. j
Meziprodukt 25
4-methyl-3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenamin
Po zahřátí 1,43 g roztoku meziproduktu 24 v 60 ml suchého THF k refluxu pod dusíkem bylo po kapkách přidáno 25,5 ml 1M roztoku komplexu boran-THF. Vzniklá směs byla refluxována pod dusíkem 22 hdoin. Po zchlazení bylo velmi pomalu přidáno 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs byla 2 hodiny refluoxována a pak zchlazena na teplotu místnosti a zahuštěna ve vakuu do objemu 10 ml. Po zředění 100 ml 2N uhličitanu sodného byla směs extrahována 3 x 100 ml ethylacetátu. Sloučené, suché extrakty byly zahuštovány ve vakuu. Po rozpuštění v systému A (150 : 8 : 1), byla látka čištěna FCC za vzniku 922 mg krystalické bleděžluté pevné látky o teplotě tání 83 až 84 °C.
Analýza pro c12H19N3 vypočteno C 70,2, H 9,3, N 20,5 % nalezeno C 70,2, H 9,5, N 20,3 %.
Meziprodukt 25 byl také vyroben alternativní dvoustupňovou reakcí následovně:
a) l-methyl-4-(2-methyl-5-nitrofenyl)piperazin
Na suspenzi 5,26 g 2-methyl-5-nitrobenzenaminu ve 40 ml chlorbenzenu pod dusíkem bylo působeno 6,64 g 2-chlor-N-(2-chlormethyl)-N-methylanaminhydrochloridu. Vzniklá směs byla refluxována a míchána 20 hodin. Po zchlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna 40 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla extrahována 2 x 150 ml slabě kyselé vody. Sloučené vodné extrakty byly zalkalizovány 2N hydroxidem vodným a pak extrahovány 3 x 250 ml dichlormethanu. Sloučená, suché extrakty byly zahuštěny ve vakuu za vzniku rmavě hnědého oleje, který byl nejprve rozpuštěn v systému A (250 : 8 : 1) a pak čištěn FCC. Vzniklo 4,59 g výsledné sloučeniny v podobě krystalické pevné látky s teplotou tání 61 až 62 °C.
b) 4-methyl-3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenamin
Do 'nydrogenované suspenze 1,4 g 10¾ paladia na aktivním uhlí (50¾ pasta s vodou v 50 ml roztoku ethanolu a vody v poměru 5 : 2 bylo přidáno za vakua 4,5 g roztoku produktu ze stupně a) v ethanolu. Suspenze byla 2 hodiny míchána za teploty místnosti. Suspenze byla filtrovaná přes vrstvu Hyflo, fil trační koláč byl dobře promyt pomocí 200 ml roztoku ethanolu a vody v poměru 4:1a sloučené filtráty byly odpařovány za vakua. Vznikla pryžovitá pevná látka, ke které po rozpuštění v dichlormethanu, sušení a zahuštění za vakua vznikla výsledná sloučenina jako bledě zelená krystalická látka o hmotnosti 4,052 g a teplotě tání 82 až 83 °C.
Analýza pro c12H19N3 vypočteno C 70,2, H 9,3, N 20,5 ¾ nalezeno C 70,2, H 9,5, N 20,4
Meziprodukt 26
4-brom-M-/4-methyl-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/benzenamid
Roztok 1,47 g 4-brombenzoylchloridu v 5 ml THF byl přidán do míchaného roztoku 915 mg meziproduktu 25 v 15 ml THF a 10 ml vody obsahující 350 mg hydroxidu sodného. Směs byla míchána 2,5 hodiny pod dusíkem za teploty místnosti. Po přidání 50 ml vody byla extrahována 3 x 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly sušeny a zahuštěny ve vakuu za vzniku bleděžluté pěny. Po rozpuštění pěny v 5 ml dichlormethanu vznikl žlutý roztok, který tuhnul. Přebytek dichlormethanu byl odstraněn za vakua a pak bylo přidáno 25 ml etheru. Pevná látka byla rozmíchána, filtrována a sušena za vakua 2 hodiny při 60 °C. Vznikla 1,464 g výsledné sloučeniny jako ne zcela bílé látky o teplotě tání 208 až 209 °C.
Meziprodukt 27
Methyl 4 -///4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/amino/karbonyl/-2-methyl-/l,l,-bifenyl/-4-karboxylát
Ze směsi meziproduktu 7 v množství 1,1 g, 0,63 g meziproduktu 8, 50 mg tetrakis (trifenylfosfin)paladia (0) a 10 ml 2N uhličitanu sodného v 10 ml DME bylo podle metody k přípravě příkladu 10 připraveno 1,15 g výsledné sloučeniny v podobě bleděžluté pěny.
TLC systém A (100 : 8 : 1), Rf = 0,36.
Meziprodukt 28
4-brom-3-methyl-N-hydroxybenzimidamid
K roztoku 20,0 g 4-brom-3-methylbenzonitrilu ve 100 ml methanolu bylo přidáno 4 x 2,08 g hydroxylaminhydrochloridu a 4 x 3,25 g terč.butoxidu draselného během 6 hodin a vzniklá směs byla refluxována 18 hodin. Po zchladnutí byla reakční směs přelita do 800 ml vody, suspenze míchána 30 minut a bílá pevná látka odfiltrována. Po usušení za vakua vzniklo 21,2 g výsledné sloučeniny.
Analýza pro CgH93rN2Q vypočteno C 42,0, H 4,0, N 12,2 % nalezeno C 41,9, H 3,9, N 12,2 %.
Meziprodukt 29
3-(4-brom-3-methylfenyl)-5-/(methansulfonyl)methyl/-l,2,4-oxadiazol
Roztok 250 mg meziproduktu 23 v 5 ml methanolu byl refluxován za současného přidávání po kapkách 0,5 ml 30% roztoku methoxidu sodíku v methanolu a 680 mg methyl(methylsulfonyl43 acetátu), oba roztoky ředěné 3 ml methanolu. Po zahřívání po dobu 3 hodin se směs nechala zchladit a pak se přelila do 75 ml vody. Vločkově žlutý precipitát byl odfiltrován a sušen za vzniku 274 mg krémově zbarvené pevné výsledná sloučeniny s teplotou tání 130 až 132 °C.
Meziprodukt 30
2-acethydrazid 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny
Směs meziproduktu 9 o hmotnosti 1 g ve 20 ml ethanolu, obsahující 0,61 ml acetanhydridu a 0,91 ml TEA byla zahřívána pod refluxem 2 hodiny. Směs se nechala zchladit a pak se přelila do 150 ml vody. Vzniklý velmi jemný precipitát byl sušen za vzniku 991 mg výsledné sloučeniny s teplotou tání 136 až 137 °C.
Meziprodukt 31
2-(4-brom-3-methylfenyl)-5-methy1-1,3,4-thiadiazol
Směs 450 mg meziproduktu 30 a 340 mg Lawessonova činidla (2,4-bis(2-methoxyfenyl)-l,3,2,4-dithiafosfetan-2,4-disulfid) byla refluxována v 15 ml toluenu 1 hodinu pod dusíkem. Po zchlazení bylo ke směsi přidáno 60 ml 2N uhličitanu sodného. Po vytřepání 2 x 40 ml ethylacetátu byly suché extrakty odpařovány za vzniku bleděžlutého oleje. Po rozetření tohoto oleje s etherem vznikla pevná látka, která byla ropuštěna v roztoku acetalu a hexanu v poměru 1:4a čištěna FCC. Vznikla výsledná sloučenina o hmotnosti 382 mg jako bezbarvá krystalická látka.
TLC ethylacetát : hexan (1 : 2), Rf = 0,30.
Meziprodukt 32
3-(4-brom-3-methylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-methanol
Roztok 250 mg meziproduktu 23 v 5 ml methanolu byl reflu xován a současně bylo po kapkách přidáváno 0,5 ml methoxidu sodného (30¾ roztok v methanolu) a 0,31 ml methylhydroxyacetátu, oba roztoky byly zředěny 3 ml methanolu. Zahuštování se udržovalo po 13 hodin, pak se směs nechala zchladit a přidalo se 75 ml vody. Krémově zbarvený prscipitát byl oddělen a sušen za vakua. Vzniklo;241rmg výsledná sloučeniny s teplotou tání 111 až 112 °C.
Meziprodukt 33
3-(4-brom-3-methylfenyl)-5-methyl-II1-1,2,4-triazol
Směs 742 mg meziproduktu 9 a 600 mg ethylacetamidhydrochloridu ve 20 ml ethanolu obsahujícím 1,35 ml TEA byla refluxována 13 hodin pod dusíkem. Rozpouštědla oak byla odpařena, odparek byl rozpuštěn v systému A (300 : 3 : 1) a čište FCC za vzniku 450 mg bezbarvá pevné výsledná sloučeniny.
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,55.
Meziprodukt 34
3-(4-brom-3-methylfenyl)-l,5-dimethy1-1H-l,2,4-triazol
Do pod dusíkem míchaného roztoku 300 mg meziproduktu 33 ve 3 ml suchého OHF bylo přidáno 52 mg hydroxidu sodného (60¾ disperze v oleji). Směs byla míchána<'30 minut a pak bylo přidáno 0,15 ml methyljodidu. Po míchání při 20 °C jednu hodinu bylo přidáno 20 ml vody a míchání pokračovalo další jednu hodinu. Pevný precipitát byl oddělen a sušen za vakua. Vzniklo 214 mg výsledné sloučeniny.
TLC systém A (200 : 3 : 1), Rf = 0,41.
Meziprodukt 35
4-fluor-2-methoxybenzenamin ba roztok 10,0 g 5-fluor-2-nitrofenolu ve 40 ml suchého acetonu bylo pod dusíkem působeno 3,9 g uhličitanu draselného. Po vytvoření temně červeného masivního precipitátu bylo pomalu přidáno 5 ml,-.11,4 g methyljodidu a směs byla přes noc míchána a pak ještě při 60 °C další 3 hodiny. Po ooětovném přidání 3 ml, 6,34 g methyljodidu byla saás míchána při 60 °C 3 hodiny. Temně červená barva zmizela a směs, nyní oranžová byla přelita do 50 ml vody a 40 ml 2íl hydroxidu sodného. Po extrakci 3 x 100 ml dichlormethanem byly spojená suché extrakty zahuštěny za vakua. Vznikl žlutý olej, který chlazením krystalizoval na bleděžlutou pevnou látku o hmotnosti 10,33 g (4-fluor-2-methoxy-l-nitrobenzen). Za vakua byl roztok táto látky ve 200 ml ethanolu a vody (6 : 2) přidán do 2,5 g předem hydrogenovaná suspenze paladia (10¾ na uhlíku, 50¾ pasta) v 30 ml roztoku ethanolu a vody v poměru 6 : 2. Suspenze byla míchána 2 hodiny ve vodíková atmosféře, pak filtrována přes Hyflo a filtrační koláč byl promyt ethanolem a vodou. Sloučené filtráty byly zahuštěny za vakua a vlhký odparek byl znovu odpařován s přidáním ethanolu. Purpurový olejovitý odparek byl rozpuštěn ve 200 ml dichlormethanu, sušen a koncentrován za vakua za vzniku 7,73 g tmavefialové kapaliny jako výsledná sloučeniny.
Analýza pro CyHgFN0 vypočteno C 59,6, H 5,7, N 9,9 ¾ nalezeno C 59,3, H 6,1, N 9,3 %.
Meziprodukt 36 l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-4-methylpiperazin
Směs 7,70 g;meziproduktu 35 a 11,7 g 2-chlor-N-(2-chlorsthyl)-iJ-methylethaminhydrochloridu v 60 ml chlorbenzenu byla refluxována a míchána 5 hodin. Po zchlazení na teplotu místnosti byla míchána dalších 60 hodin. Zahřívání bylo znovu obnoveno a udržováno pod refluxem.5 hodin. Po zchlazení na teplou místnosti a zředění ve 100 ml dichlormethanu byla směs extrahována 3 x 100 ml vody. Roztok byl slabě okyselen 20 kyselinou chlorovodíkovou a vodné extrakty byly zalkalizovány na ρΗ 3 - 9 2N hydroxidem sodným. Po extrakci 4 x 75 ml dichlormetínanu byly spojená, suché extrakty zahuštěny za vakua. Vzniklá tmavěhnědá olejovitá látka, která byla rozpuštěna v systému A (300 : 3 : 1) a čištěna FCC. Po usušení ve vakuu vzniklo 1,312 g tmavěhnědého oleje jako výsledné slučeniny. ILC systém A (150·: 3 : 1), Rf = 0^37.
Meziprodukt 37
1-(4-fluor-2-methoxy-5-nitrofenyl)-4-methylpiperazin
Do 4 ml koncentrované kyseliny sírové bylo po kapkách přidáno 1,25 g meziproduktu 36. Směs byla míchána dokud se nevytvořil úplný roztok. Za použití vodné lázně k udržení 25 °C teploty bylo na roztok po částech působeno dusičnanem draselným v celkovém množství 0,712 g. Vzniklá směs byla nejprve 2 hodiny míchána za teploty místnosti a pak přelita na 20 g ledu. Vodný roztok byl neutralizován 0,33 vodným amoniakem a zalkalizován na pH 3 2N uhličitanem sodným. Zásaditý roztok obsahující pryžovitý precipitát byl extrahován 4 x lOml dichlormethanu. Sloučené suché extrakty byly zahuštěny za vakua. Výsledná sloučenina o hmotnosti 1,349 g byla tmavě oranžové barvy a stáním krystalizovala.
HMR (CDC13) 2,37 (3H, s), 2,61 (4H, br.t.), 3,09 (4H, br.t.),
3,97 (3H, s), 6,70 (1H, d), 7,62 (1H, d).
Meziprodukt 33
2-Fluor-4-methoxy-4-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenamin
Roztok 1,30 g meziproduktu 37 ve 45 ml ethanolu a vodě v poměru 7 : 2 byl přidán za vakua do předem hydrogenované suspenze 430 mg paladia na aktivním uhlí (10¾ paladium na nauhlíku, 50¾ pasta) v 13 ml roztoku ethanolu a vody v poměru 7 : 2. Vzniklá suspenze byla míchána 3 hodiny, filtrována přes Hyflo a filtrační koláč byl promýt ethanolem. Sloučená filtráty byly zahuštěny ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, sušen, filtrován a koncentrován za vakua. Výsledná sloučenina byla hnědá pevná látka o hmotnosti 1,065 g.
HMR (COC13): 2,35 (3H,s), 2,60 (4H, m), 3,01 (4H, m), 3,40 (2H, široký s), 3,79 (3H, s), 6,43 (1H, d), 6,60 (1H, d).
Meziprodukt 39
4-brom-iJ-/2-fluor-4-methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methylbenzenamid
Suspenze 606 mg 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny ve 3 ml thionylchloridu pod dusíkem byla refluxována 2 hodiny. Přebytek thionylchloridu byl odstraněn za vakua a vzniklý olejový chlorid kyseliny byl rozpuštěn v 5 ml THF. Tento roztok byl přidán do míchaného roztoku 657 mg meziproduktu 33 ve 30 ml THF a 3 ml 2H hydroxidu sodného. Směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. Po přelití do 100 ml vody byla extrahována 3 x 100 ml dichlormethanu. Spojené a suché extrakty byly zahuštěny za vakua za vzniku 940 mg hnědé pěny jako výsledně sloučeniny.
HMR (CDCl-j): 2,36 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,62 (4H, m),
3,10 (4H, m), 3,35 (3H, s), 6,70 (1H, d), 7,52 (1H, dd),
7,65 (1H, d), 7,73 (2H, m), 7,99 (1H, d).
Meziprodukt 40 /4-(5-metnyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl/boritá kyselina
Roztok 1,0 g 3-(4-bromfenyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazolu v 3 ml suchého THF obsahujícím 3,5 ml, 2,32 g triisopropylborátu byl chlazen pod dusíkem za teploty -100 °C za ooatrnáho přidávání 1,7 M rpztpku terč.-butyllithia v celkovém množství 9,32 ml. Při přidávání byla teplota udržována mezi -90 až -105 °C. Po dodání celkového množství byla směs míchána při -100 °C dalších 20 minut a pak se nechaLa ohřát na -30 °C. Na směs bylo pomalu působeno 5 ml vody a poté se nechala ohřát na teplotu místnosti. Po přidání 50 ml hydroxidu sodného byla zásaditá vrstva promyta 2 x 50 ml dichlormethanu. Vodná vrstva byla okyselena 60 ml kyseliny chlorovodíkové a extrahována 4 x 50 ml dichlormethanu obsahujícího 20 0 methanolu. Sloučené suché extrakty byly za vakua zahuštěny za vzniku výsledné bledě žlutá pevné sloučeniny o hmotnosti 500 mg a teplotě tání 266 až 263 °C.
Meziprodukt 41
-methyl-4'-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)/1,1'-bifenyl/-4-karboxylová kyselina
Na směs 610 mg meziproduktu 10 a 3 ml 2N uhličitanu sodného v 10 ml DME bylo působeno 20 mg tetrakis (trifenylfosfin) paladia (0) pod dusíkem. Po 10 7minutách míchání bylo přidáno 400 mg 4-(karboxyfenyl)borité kyseliny. Vzniklá směs byla réfluxována a míchána 24 hodin před zchlazením na teplotu místnosti. Po přelití do 40 ml IN uhličitanu sodného byla vodná fáze omyta 100 ml dichlormethanu a pak okyselena. Kyselá vodná fáze byla extrahována 2 x 50 ml roztoku dichlormethanu a methanolu (5 : 1). Sloučené suché extrakty byly za vakua zahuštěny za vzniku 634 mg bílé práškové látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 224 až 225 °C.
Meziprodukt 42 '-metný1-4 '-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yi)/l,l'-bifenyl-4-'kárboxylová kyselina
Pod dusíkem byla 13 hodin refluxována směs ze 150 mg 4-(karboxyfenyl)borité kyseliny, 223 mg meziproduktu 1,
412 mg uhličitanu sodného a 21 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (Q) ve 20 ml 1 : 1 vodném DME. Směs se pak nechala zchladit, okyselit 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po extráthování 2 x 40 ml ethylacetátem byly suchá extrakty odpařeny za vzniku 235 mg krémově zbarvená pevná látky. Ta byla znovu krystalizována z 5 ml isoprooanolu za vzniku výsledné sloučeniny jako světla hnědé pevné látky o hmotnosti 165 mg a teplo tě tání 229 až 231 °C.
Meziprodukt 43
H-methy1-4-(2-brom-5-nitrofenyl)piperazin
Suspenze 26,0 g, 2-brom-5-nitrobenzenaminu a 23,0 g 2-chlor-iJ- (2-chlormethyl )-il-methylethanaminhydrochloridu ve 150 ml chlorbenzenu sa zpracovává způsobem podle meziproduktu 36. Po čištění pomocí FCC při eluci systémem A (300 : 3 : 1, gradient do 203 : 3 : 1) se získá 9,493 g produktu jako hnědá pevná látka s teplotou tání 100 až 103 °C.
Meziprodukt 44
4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzen amin
Ma suspenzi 3,63 g meziproduktu 43 v 30 ml ethanolu bylo pod dusíkem působeno asi 3 g Ranyeova niklu (suspenze ve vodě). Suspenze byla zchlazena na 17 °C. Teplota byla i nadále udržována pod 23 °C během pomalého přidávání 6 ml hydrazinhydrátu po dobu přes 20 minut. Chlazená směs byla pod dusíkem míchána dvě hodiny a filtrována přes Hyflo. Filtrační koláč byl promyt 230 ml roztoku ethanol : voda (6 : 1) a spojené filtráty byly zahuštěny za vakua. Vzniklá pryžovitá pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu, sušena a za vakua koncentrována tmavě šedohnědou pevnou látku, která byla přes noc rozmíchána v 50 ml roztoku hexan :
: ether (1 : 1). Pevná látka byla odfiltrována a sušena za vzniku 3,23 g výsledné sloučeniny.
Další produkt byl získán za vakua zahuštěním filtrátu. Vzniklá oranžová pevná látka byla rozpuštěna v systému A (300 : 3 : 1) a čištěna FCC. Výsledná sloučenina o hmotnosti 3,33 g byla žlutá pevná látka o teplotě tání 120 až
121,5 °C.
Meziprodukt 45
3-chlor-4-hydroxy-íl-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/benzamid íla směs ze 300 mg 3-chlor-4-hydroxybenzová kyselinu a 2.ml thionylchloridu bylo působeno jednou kapkou 0’lF. Po jedná hodině refluoxování byl thionylchlorid za vakua odpařen a odparek suspendován ve 2 ml THF. Suspenze byla v jedné porci přidána do směsi ze 335 mg meziproduktu 5 ve 2 ml THF a 4 ml 2H vodného hydroxidu sodného. Reakční směs byla míchána jednu hodinu, zředěna 25 ml vody a promyta 2 x 130 ml dichlormethanu Vodná fáze byla neutralizována 2:1 kyselinou chlorovodíkovou a extrahována 3 x 75 ml dichlormethanu. Suchý extrakt byl odpařován a odparek byl rozpuštěn v systému 3 (240 : 10 : 1) a následovně (190 : 10 : 1) a čištěn FCC. Vznikla oranžová pěna o hmotnosti 140 mg.
TLC systém 3 (90 : 10 : 1), Rf = 0,4.
Příklad 1
H-/4-meťnoxy-3-(4-meťnyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Pod dusíkem byla 13 hodin refluxována směs ze 200 mg meziproduktu 1 a 29L mg meziproduktu 7 ve 20 ml 1 : 1 vodném DME obsahujícím 276 mg uhličitanu sodného a 13 mg tetrakis (trifenylfosfin)paladium (0). Směs se nechala zchladit a bylo přidáno 5 g silikagelu. Rozpouštědla byla odpařena a odparek rozpuštěn v systému A (200 : 3 : 1) a chromatografován na silikagelu. Vzniklo 224 mg výsledné sloučeniny jako krémově zbarvené pěny.
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,53.
Analýza pro C29H31N5Q3 * α53Η2ΰ vypočteno C 68,5, H 6,4, M 13,75 ?s nalezeno C 63,25, H 6,1, N 13,35 h. Stanovení vody: 2,06 % w/w = 0,53 mol ’s H20.
Příklad 2
Podobně bylo připraveno:
H-/4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperaziny1)feny1/-2 '-metfiyl-4'-(3-mathyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid, získá se jako 153 mg bledě žluté oěny.
TLC systém A (150 : 3 : 1), Rf = 0,26.
Analýza pro C^H^I^O-j .0,45H20 vypočteno C 63,35, H 6,35, řl 13,35 % nalezeno C 63,4, H 6,05, H 13,65 ?s.
Stanovení vody: 1,59 % w/w 5 0,45 mol % H20.
Sloučenina byla připravena ze směsi 200 mg meziproduktu 2, 291 mg meziproduktu 7 ve 200 ml 1 : 1 vodném DME obsahujícím 276 mg uhličitanu sodného a 13 mg tetrakis (trifenylfosfin)paladia 0.
Příklad 3 fl-/4-methyl-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2,-methyl-4*-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid, získá se jako 136 mg bezbarvé pěny.
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,44.
NMR (CDC13): 2,33 a 2,35 (6H, 2 x s), 2,65 (7H, m + s), 3,15 (4H, m), 3,39 (3H, s), 6,33 (IH, d), 7,25 (IH, m), 7,30 (IH, dd), 7,36 (IH, d), 7,46 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ'), 7,3 (IH, široký s), 7,33 - 3,01 (4H, m).
Ze směsi 149 mg meziproduktu 10 a 219 mg mezioroduktu 7 ve 200 ml 1 : 1 vodného OME obsahujícím 206 mg uhličitanu sod něho a 14 mg tetrakis (trifenylfosfin)paladia (0).
Příklad 4 il-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-pioerazinyl)fenyl/-2'-mathyl-5*-(5-m3thyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid, získá se jaxo 259 mg bílé pěny.
TLC systém 4 (100 : 3 : 1), Rf = 0,4.
Analýza pro C29H31E15°3 ' °·3Η?α · ΟΜ^Η^Ο . O,1CI17C12 vypočteno C 67,75, H 6,5, 11 13,2 nalezeno C 67,55, (I 6,35, íl 13,2 %.
Stanovení vody: 1,03 % w/w = 0,3 mol H20.
Ze směsi 200 mg meziproduktu 11 a 291 mg meziproduktu 7 ve 20 ml 1 : 1 vodného DME obsahujícím 276 mg uhličitanu sodného a 13 mg tetrakis (trifenylfosfin)paladia (0).
Příklad5 /4 '-/5-(methoxymethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-!l-/4-methoxy-3-/4-methyl-l-piperazinyl/fenyl/-2'-methy1/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid, získá se jako 200 mg bezbarvé pěny.
TLC systém A (103 : 3 : 1), Rf = 0,42.
Analýza pro (-33^33^5% · 0,35H20 teor.předpoklad vypočteno C 67,5, H 6,35, M 13 % nalezeno C 67,2, H 6,05, H 12,7
Stanovení vody: 1,16 % w/u = 0,35 mol % H20.
Ze směsi 200 mg meziproduktu 12 a 261 mg meziproduktu 7 ve 20 ml 1 : 1 vodného OME obsahujícím 247 mg uhličitanu sodné ho a 16 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0).
Příklad 6
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-pioerazinyl)fenyl/-2-methy1-4 (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid, získá se jako 100 mg bezbarvé pěny.
TLC systém A (100 :3:1), Rf = 0,4.
Analýza pro C29H3 lfi ^3-j . Ο,δΤ^Ο teor.předpoklad vypočteno C 63.75, H 6,35, ÍJ 13,3 % nalezeno C 63,75, H 6,25, fl 13,3
Ze směsi 100 mg 3-(4-bromofenyl)-5-methy1-1,2,4-oxadiazol · a 160 mg meziproduktu 14 ve 20 ml 1 : 1 vodného 0ΜΕ obsahujícím 146 mg uhličitanu sodného a 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladi (0).
Příklad 7
N-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-metný1-4'-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid, získá se jako hnědá pěna o hmotnosti 122 mg.
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,56.
Analýza pro ^23^23^^5^2 . 0,5(^0 . 0,402^0 předpoklad vypočteno C 65,3, H 6,0, N 13,2 % nalezeno C 64,9, H 5,65, M 12,9 %.
Ze směsi 131 mg meziproduktu 1 a 194 mg meziproduktu 17 ve 20 ml 1 : 1 vodného DME obsahujícím 131 mg uhličitanu sodného a 12 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia(O).
Příklad 3
H-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-(3-methyl-l,2,4-thiazol-5-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid, získá se jako bledežlutá pěna o hmotnosti 65 mg.
TLC Systém Λ (100 : 3 : 1), Rf = 0,42.
Analýza pro ^29^31^5^2^ * θ’^Ι^Ο teor.předpoklad vypočteno C 66,05, H 6,2, M 13,3 % nalezeno C 66,15, H 6,0, íí 12,3 %.
Ze směsi 142 mg meziproduktu 13 a 300 mg meziproduktu 7 ve 23 ml 1 : 1 vodného OilE obsahujícím 135 mg uhličitanu sodného a 12 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia.
Příklad 9
-/3-(dimethylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-M-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2’-methyl/l,l#-bifenyl/-4-karboxamid, získá se jako 54 mg krámové pěny.
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,45. Analýza pro C30H34N3°2 r^O teor.předpoklad vypočteno C 66,15, H 6,65, N 15,45 % nalezeno C 66,65, H 6,5, N 14,95 %.
Získá se ze směsi 50 mg meziproduktu 19 a 103 mg meziproduktu 7 v 10 ml 1 : 1 vodného DME obsahujícím 63 mg uhličitanu sodného a tatrakisCtrifenylfosfin)paladia (0) v množství 4 mg.
Příklad 10
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4,-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid
Směs 0,75 g meziproduktu 7, 0,49 g 3-(4-bromfenyl)-5-metnyl-1,2,4-oxadiazolu a 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) a 10 ml 2H uhličitanu sodného v 10 ml DME byla zahřívána pod refluxem 3 hodiny. Při chlazení byla směs zředěna ml uhličitanu sodného a extrahována 3 x 50 ml ethylacetátu. Po usušení sloučených extraktů byla směs filtrována a filtrát byl odoařován do sucha za vakua. Odparek byl čištěn rozpuštěním v systému Λ (100 : 3 : 1) a následnou rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za vzniku 3,49 g bílá pevná sloučeniny s teplotou tání 135 až 137 °C.
TLC systém Λ (100 :3:1), Rf = 0,52.
Příklad 11
-chlor-H-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4 ' -(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid
Směs 300 mg meziproduktu 7, 557 mg meziproduktu 21 a 36 mg uhličitanu sodného v 5 ml vody a 5 ml DME (filtrován pres oxid hlinitý), byla deoxygenována 5 minut pod dusíkem.
Po přidání 19 mg tetrakis(trifenylfosfln)paladia (0) a reakční směs zahřívána pod refluxem 17 hodin pod dusíkem za stálého míchání. Směs byla ředěna 10 ml vody a extrahována 3 x 15 ml dichlormethanu. Sloučené suchá extrakty byly za vakua odpařovány. Vzniklá hnědá pevná látka byla rozpuštěna systémem A (200 : 3 : 1) a čištěna chromatografií na sloupci silikagelu za vzniku 130 mg bleděžluté pevná látky, která byla přenesena do dichlormethanu a etnanolu. Po filtraci a odpaření za vakua vzniklo 91 mg žluté pevné látky o teplotě tání 225 až 229 °C.
TLC systém A (50 : 3 : 1), Rf = 0,74.
Příklad 12
M-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4'-(l-methy1-1H-1,2,3-triazol-4-yl)/l,1 -bifenyl/-4-karboxamid
Směs 334 mg meziproduktu 7, 140 mg 4-(4-bromfenyl)-l-methyl-l!-l-l,2,3-triazolu, 20 mg tetrakis( trif enylfosf in)paladia (0), 2 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 3 ml DME byla refluxována pod dusíkem 5 hodin. Po přidání 53 ml vody byla směs extrahována 3 x 50 ml dichlormethanu. Suchá extrakty byly odpařovány za vzniku hnědé pevná látky, která byla rozmíchána ve 30 ml směsi etheru a dichlormethanu (2 : 1).
Po rozpuštění v systému 3 (240 : 10 : 1) a pak (193 : 10 : 1) byla směs čištěna FOC za vzniku 95 mg bledě žlutá pevné látky jako výsledná sloučeniny.
TLC systém 3 (90 : 10 : 1), Rf = 0,4.
NMR (04CH330): 2,37 (3H, s), 2,66 (4H, široký m), 3,12 (4!1, široký m), 3,36 (3H, s), 4,13 (3H, s), 6,97 (aíl, d), 7,33 7,43 (2H, m), 7,44 - 7,33 (4H, 2 x 1/2 AA'33'), 7,95 (2H,
1/2 AA'33') 3,03 (2H, 1/2 AA'33'), 3,34 (1H, s).
Příklad 13
M-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4' (1,2,3-thiadiazol-4-yl)/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Směs 121 mg meziproduktu 22 a 270 mg meziproduktu 7, mg paladiumacetátu a 15 mg tri-(orthotolyl)fosfinu byla rozpuštěna ve 2 ml OMF a 1 ml TEA. Po 13 hodinovém zahřívání k 130 °C pod dusíkem se nechala směs zchladit. Ke směsi bylo přidáno 50 ml vody a směs byla vytřepána 2 x 30 ml ethylacetátu. Suchá extrakty byly odpařovány za vzniku jasně žlutého oleje. Po rozpuštění v systému A (200 : 3 : 1) byl produkt čištěn chromatografií na silikagelu za vzniku 06 mg žluté pěny jao výsledná sloučeniny.
TLC systém A (100 :3:1), Rf = 0,40.
Analýza pro ^gl^N^OzS 0,51^0 teor.předpoklad vypočteno C 66,1, H 5,95, ÍJ 13,75 % nalezeno C 66,55, H 5,95, II 12,5 %.
Příklad 14
-metnyl-H-/4-methyl-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4^-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l -bifenyl/-4-karooxamid
Roztok 962 mg meziproduktu 26 v 15 ml suchého THF byl zchlazen a -75 °C. Pod dusíkem bylo oo kapkách přidáno 5,6 ml 1,56 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 15 hodinovém míchání Při -75 C bylo do vzniklého roztoku po kapkách přidáváno 2 ml (1,63 mg) triisopropylboritanu. Reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti a pak byly přidány 3 ml vody. Odpařením za vakua byly odstraněny přebytky organických rozoouštědel. Vodné rezidium, obsahující krámově zbarvenou pryž bylo očištěno ethylacetátem. Po zneutralizování 211 kyselinou chlorovodíkovou došlo při roztírání k vytvoření pevná látky. Suspenze se ponechala stát 72 hodin, pak byla pevná látka oddělena filtrací a čištěna 2 x 2 ml vody. Po sušení při 60 °C za vaku vznikl derivát kyseliny borité jako meziprodukt, (245 mg bílé pevné látky), který oebyl čištěn. Ha roztok 245 mg této látky v 3 ml OME obsahujícím 2 ml 2N uhličitanu sodného a 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) bylo pod dusíkem působeno 150 mg meziproduktu 10. Směs byla zahřívána refluxem 13 hodin, pak zchlazena na teplotu místnosti. Po přidání 50 ml vody byla směs extrahována 2 x 50 ml dichlormethanu. Sloučené suchá extrakty byly zahuštěny za vakua a látka čištěna v gradientu systému A (450 : 3 : 1 až 300 : 3 : 1), produkt byl podroben rychlá chromatografii.
Výsledná látka byla bílá pěna o hmotnosti 195 mg.
Analýza pro ^29^31^5^2 ' teor. předpoklad vypočteno C 70,1, H 6,5, FJ 14,3 !í nalezeno C 70,7, H 6,5, H, 13,3 %.
HMR (COClj): 2,23 (3H, s), 2,36 (6H, 2 x s), 2,60 (4H, m),
2,64 (3H, s), 3,0 (4H, m), 7,13 (1H, d), 7,25 - 7,4 (3H, m), 7,46 (2H, d), 7,13 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 3,00 (1H, s).
Příklad 15
-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl/l,l'-bifenyl/-4-karboxyamid
0,24 g se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu pod dusíkem přidá se 0,95 g hydroxyguanidinsulfátu, sůl 1:2, a směs se 40 minut míchá. Po přidání 1 g meziproduktu 27 byla směs zahřívána pod refluxem 20 hodin a po zchlazení byla rozpouštědla za vakua odpařena. Odparek byl rozpuštěn v systému A (100:3:1) a čištěn FCC. Eluáty byly odpařeny do sucha za vzniku 22 mg bleděžluté pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 169 až 171 °C.
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,26.
Příklad 16
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinylfenyl/-2'-methyl-4'//5-(methylsulfonyl)metnyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl//l,1 '-bifenyl/-4-karbox amid
Směs 123 mg meziproduktu 29 a 139 mg meziproduktu 7 v 1 ml TEA a 2 ml OMF obsahujícím 5 mg paladiumacetátu a 15 mg tri-o-tolylfosfinu byla zpracována podle příkladu 13 za vzniku 63 mg výsledné sloučeniny jako špinavě bílého prášku o teplotě tání 146 až 148 °C.
TLC systém A (100 : 0 : 1), Rf = 0,41.
Příklad 17
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4*-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid
Směs 150 mg meziproduktu 31, 754 mg 30 % meziproduktu 7 a 20 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) ve 20 ml vodného OMF (1:1) byla zpracována podle příkladu 1, a vznikla výsledná sloučenina o hmotnosti 133 mg ve formě bleděžluté pěny.
TLC systém A (100 : 8 : 1), Rf = 0,33.
Elementární analýza pro C29H31N5°2S ' 0,3C2H60 0,75H20 vypočteno C 65,15, H 6,65, N 12,4 % nalezeno C 64,95, H 6,15, N 12,5 %.
Příklad 13 '-/5-(hydroxymethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1/1,1'-bifeny1-4-karboxamid
Směs 253 mg meziproduktu 7, 130 mg meziproduktu 32 a lOmg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) ve 20 ml vodného DME (1:1), byla zpracována podle příkladu 1 za vzniku výsledné sloučeniny o hmotnosti 205 mg jako bezbarvého prášku o teplotě raní 175 až 178 °C.
TLC systém A (100 : 9 : 1), Rf = 0,12.
Příklad 19
4'-(l,5-dimethyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-U-/4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl )fenyl/-2'-methyl/1,l'-bifenyl/-4-karboxamid
Směs 144 mg meziproduktu 34 a 200 mg meziproduktu 7 byla refluxována ve 20 ml vodného OME (1:1) za přítomnosti 139 mg uhličitanu sodného a 12 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0).
Směs byla zpracována podle příkladu 1 za vzniku 33 mg krémově zbarvené výsledné sloučeniny.
TLC systém A (100 : 8 : 1), Rf = 0,20.
Elementární analýza pro C-jgH^M^. 0,3CH2C12 teor. předpoklad vypočteno C 67,9, H 6·,5, il 15,65 % nalezeno C 63,1, H 6,6, M 15,35 %.
Příklad 20
N-/4-hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1-4'- <
(5rmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid
Směs 91 mg produktu z příkladu 1 a 2 g pyridinhydrochloridu byla zahřívána 8 hodin na 130 až 190 °C. Po přidání 30 ml 3% uhličitanu sodného byla směs extrahována 2 x 25 ml dichlormethanu. Vysušená extrakty byly odpařovány za vzniku tmavého oleje ropuštěny v systému A (200:3:1). Po čištění chromatografií na 10 g silikagelu (Merck 7729/ vzniklo 27 mg bezbarvé pěny. I * í í i vypočteno nalezeno
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,40.
Elementární analýza pro C23H29řl5°3 ·0,5(4^0 teor.předpoklad
C 68,25, H 6,15, N 14,2 %
C 63,15, H 6,0, N 13,8 %.
Příklad 21
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2’-methyl-4*-(5-methyl-l,2,4-lH-tetrazol-3-yl)/l,l,-bifenyl/-4-karboxamid
Meziprodukt 27 o hmotnosti 300 mg byl rozpuštěn v 10 ml methanolu a zahříván pod refluxem dva dny se 44 ml hydrazinhydrátu. Směs byla chlazena a vlita do 75 ml vody. Pevný preeipitát byl odfiltrován a sušen. Pak byla sraženina rozpuštěna v 5 ml ethanolu a zahřívána 13 hodin na teplotu varu pod; zpětným chladičem za přítomnosti 156 mg ethylacetimidáthydrochloridu a 17 ml TEA. Směs byla odpařena do sucha a odparek byl rozpuštěn v systému A (100 : 3 : 1), a čištěn pomocí FCC za vzniku 93 mg bezbarvé pěny.
TLC systém A (50 : 3 : 1), Rf = 0,63.
Analýza pro ^29^32^6^2 ’ θ’^^Η^Ο . f^O teor.předpoklad vypočteno C 67,15, H 6,65, N 15,75 % nalezeno C 66,75, H 6,7, N 15,65 %.
Příklad 22
2-chlor-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4#-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,l*-bifenyl/-4-karboxamid
Do roztoku 130 mg meziproduktu 45 a 50 mg pyridinu ve 2 ml dichlormethanu bylo po kapkách přidáno 110 mg anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. .Roztok byl míchán jednu hodinu. Po odpaření bylo na odparek působeno 212 mg fosforeč62 nano draselného, 3 ml dioxanu a 5 mg bis(difenylfosfinf errocenyDpaladium (II) chloridu. Směs byla refluxována 16 hodin pod dusíkem. Zchladlá směs po přidání 10 ml 2N vodného uhličitanu sodného byla extrahována 3 x 20 ml dlchlormethanu. Suchá extrakty byly odpařeny a odparek byl rozpuštěn v systému 3 (190 : 10 : 1). Po čištění FCC vznikla žlutá pryž, na kterou se působilo 5 ml etheru. Odpařením vzniklo 35 mg žluté pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 93 až 95 °C.
TLC systém 0 (90 : 10 : 1), Rf = 0,5.
Příklad 23
N-/2-fluor-4-methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methy1-4(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid
Na směs 438 mg meziproduktu 39 a 1 ml 2H uhličitanu sodného ve 4 ml DME bylo působeno 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0). Po míchání pod dusíkem 5 minut bylo přidáno 186 mg meziproduktu 40. Směs byla zahřívána pod refluxem a míchána 24 hodin. Pak se přidalo ještě 20 mg katalyzátoru, 0,5 ml vodného uhličitanu sodného a 45 mg meziproduktu 40 a směs byla míchána 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs přelita do 50 ml IN uhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována 2 x 50 ml dichlormethanu, a sloučené suché extrakty byly za vakuazahuštěny za vzniku hnědé pěny. Ta byla rozpuštěna v systému A (300 : 8 : 1) za vzniku bleděrůžového oleje, který chlazením krystalizoval. Pevná látka byla za vakua sušena v 50 °C 8 hodin za vzniku 385 mg bleděrůžové krystalické látky.
Tato výsledná sloučenina měla teplotu tání 192 až 193 °C. Elementární analýza pro · °»8C2H6Q * tear.předp vypočteno C 64,0, H 6,5, N 12,2 % nalezeno C 63,9, H 6,3, N 11,3 %.
Příklad 24
N-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4*-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid
Alternativní příprava:
Do míchaného roztoku 400 mg meziproduktu 42 v 10 ml suchého pyridinu bylo po kapkách přidáváno 0,11 ml thionylchloridu. Směs byla míchána jednu hodinu při 20 °C, pak byl přidán roztok 307 mg meziproduktu 16 v 5 ml suchého pyridinu. Míchání bylo udržováno 13 hodin, pak bylo přidáno 50 ml 3¾ uhličitanu sodného a roztok byl vytřepán 2 x 70 ml ethylacetátu. Suché extrakty byly odpařovány za vzniku žlutého oleje, který byl čištěn FCC po rozpuštění v systému A (200 : 3 : 1) za vzniku 500 mg ne zcela bílé pěny.
TLC systém A (100 : 8 : 1), Rf = 0,56.
Elementární analýza pro C^h^gClN,^ . 0,25H20 předpoklad vypočteno C 66,4, H 5,65, N 13,3 % nalezeno C 66,2, H 5,7, N 13,55 %.
Příklad 25 f'l-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)f enyl-2 '-methyl-4 -(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-:2-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid
Oo míchaného 0 °C studeného roztoku 200 mg meziproduktu 41 v 5 ml suchého pyridinu bylo přidáno 0,06 ml thionylchloridu. Směs byla 0,5 hodiny míchána a pak bylo přidáno 153 mg meziproduktu 16. Směs byla míchána při 20 °C jednu hodinu a pak při 30 °C 13 hodin. Rozpouštědla byla odpařena, odparek byl rozpuštěn v systému A (200 : 3 : 1) a čištěn FCC za vzniku 123 mg žlutá pěny.
TLC systém A (100 : 3 : 1), Rf = 0,38.
Elementární analýza pro C^H^CIN^ . 0,5H20 předpoklad vypočteno C 65,8, H 5,7, M 13,7 % nalezeno C 65,6, H 5,6, N 13,35 %.
Příklad 26
N-/4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2*-methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid
Suspenze 300 mg meziproduktu 42 ve 3 ml suchém dichlormethanu byla zchlazena na 0 °C. Po působení 1 ml 1,2M roztoku TEA v dichlormethanu se z celého materiálu stal roztok, na který bylo pomalu působeno jednu hodinu 1,2M roztoku ethylchloroformatu v dichlormethanu. Směs byla míchána při teplotě m ístnosti jednu hodinu a pak byl přidán roztok 280 mg meziproduktu 44 v 1 ml dichlormethanu. Po 12 hodinách za teploty místnosti byla směs zahřívána na 40 °C po dobu 24 hodin.
Oo směsi po zchlazenínna teplotu místnosti bylo přidáno 20 ml vody. Pak byla směs extrahována 3 x 20 ml dichlormethanu. Organické extrakty byly» sušeny a zahuštěny ve vakuu za vzniku oranžového koncentrátu, který byl rozpuštěn v systému A (200 : 8 : 1) a čištěn FCC za vzniku žluté pevné látky. Po rozmíchání v etheru vzniklo 125 mg výsledné sloučeniny jako žluté krystalické látky o teplote tání 151 až 153 °C.
Analýza pro ^29^23θ^^5θ2 předpoklad vypočteno C 61,5, H 5,2, řJ 12,3 % nalezeno C 61,8, H 5,3, N 12,5 %.
Příklad 27
14-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1-4' -(1,3,4-oxadiazol-2-yi)/i,χ'-bifenyl/-4-karboxamid i
i
300 mg meziproduktu 27 bylo rozpuštěno v 10 ml methanolu a roztok byl refluxován dva dny s 0,44 ml hydrazinhydrátu.
Po zchlazení byla směs přelita do 75 ml vody. Filtrací bylo odděleno 211 mg pevného precipitátu a usušeno 160 mg tohoto materiálu bylo rozpuštěno v 10 ml 1,1,1-trie.thoxyethanu a látka byla 3 hodiny refluxována. Po odpaření rozpouštědla vznikla hnědá pryž. Po rozpuštění v systému A (200 : 3 : 1) byla čište na FCC za vzniku 43 mg bleděžluté pryže jako výsledné látky. Analýza pro ^23^29^5^3 * θ,^^Η^Ο : l,5H20 předpoklad vypočteno C 65,1, H 6,65, N 13,0 % nalezeno C 64,75, H 6,25, N 12,5
Příklad 23
N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2 *-methyl-4*-(5-methyl -1,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,l’-bifenyl/-4-karboxamid
a) Hydrochlorid
Suspenze výsledné sloučeniny z příkladu 1 o hmotnosti 4^95 g,73 ml isopropanolu byla zahřívána pod dusíkem při 70 °C tak, aby se rozpustila pevná látka. Po přidání dalších 3 ml isopropanolu pokračovalo zahřívání při 76 °C za vzniku světle žlutého roztoku. Po přidání 0,77 ml chlorovodíkové .kyseliny byl roztok za stálého míchání zchlazen na 40 °C. Jakmile nastane krystalizace, je roztok zchlazen za stálého míchání na další 3 hodiny v lázni vody s ledem. Pevná látka byla filtrována, promyta 2 x 12 ml isopropanolu a za vakua sušena za vzni ku hydrochlorídu výsledné sloučeniny o hmotnosti 4,37 g jako bledá krémově zbarvené krystaly o teplotě tání 256 °C (asi). Hydrolýza pro C^H^N^O^ . HC1 . l,7H20 . 0,20^Ηθ0 předpoklad vypočteno C 62,65m H 6,5, N 12,1, Cl 6,15 % nalezeno C 62,1, H 6,3, N 11,9, Cl 5,9 %.
b) Methansulfonát
Suspenze výslednéssloučeniny z jpříkladu 1 o hmotnosti 3,93 g v 60 ml IMS byla pod dusíkem zahřívána při teplotě 70 °C do rozpuštění pevné látky. Po zastavení zahřívání bylo přidáno 0,67 ml kyseliny methansulfonové ve 4 ml IMS za teploty 65 °C. Roztok se nechal zchladit za stálého míchání na teplotu 35 °C a byl naočkován k zhájení krystalizace.
Roztok byl další 1,5 hodinu míchán v lázni vody a ledu.
Pevná látka byla filtrována, promyta 2 x 12 ml IMS a za vakua sušena za vzniku 4,37 g merkaptosulfonátu výsledné sloučeniny v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 256 °C.
Analýza pro C29H31N5°5 ‘ CH4°3S * H2° predpoklad vypočteno C 53,9, H 6,1, N 11,45, S 5,2 % nalezeno C 59,4, H 6,1, N 11,4, S 5,2 %.
c) Sulfát
Ma suspenzi výsledná sloučeniny z příkladu 1 o hmotnosti 4,12 g v 62 ml IMS se nechalo působit 0,5 ml roztoku koncentrovaná kyseliny sírové ve 4 ml IMS podle příkladu 23b) za vzniku 4,5 g sulfátu výsledné sloučeniny jako pevná látky o teplotě 207iaž 213 °C.
Analýza pro c29H3LN503 · °»9H2SQ4 · O,1C2H6O4S vypočteno C 53,6, H 5,6, N 11,7, S 5,4 % nalezeno C 53,2, H 5,7, řl 11,4, S 5,1.
d) Postát
Ha suspenzi 4,1 g výsledné sloučeniny z příkladu 1 v 62 ml IMS bylo působeno 0,62 ml roztoku kyseliny fosforečné ve 42 ml IMS podle příkladu 23b) za vzniku 4,41 g fosfátu výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 206 °C.
6Ί
Analýza pro C29H3iN5°3 · H3°4P ’ 0,75H20 vypočteno C 57,2, H 5,9, M 11,5, P 5,1 % nalezeno C 57,3, H 5,3, H 11,4, P 5,3 %.
Uvádíme následující farmaceutické příklady daného vynálezu. Termín aktivní látka jde zde užitý pro označení slou-
čenin obecného vzorce I. Farmaceutický příklad 1
Orální tableta A
aktivní látka 700 mg
sodná sůl ;glykolátu škrobu 10 mg
mikrokrystalická celulosa 50 mg
stearát hořečnatý 4 mg
Aktivní látka a mikrokrystalická celulosa se přeseje přes síto s velikostí ok 40 mesh a ve vhodném zařízení se vytvoří směs. Přes síto o velikosti ok 60 mesh se přeseje sodná sůl glykolátu škrobu a stearan hořečnatý, vše se ?mísí do vzniku homogenní práškové směsi. Pak se směs lisuje vhodnou matricí v automatickém tabletovacím stroji. Tablety mohou být potaženy tenkým polymerovým povlakem vyrobeným známým způsobem. Do povlaku může být včleněn pigment.
Farmaceutický příklad 2
Orální tableta 3
aktivní látka 500 mg
laktosa 100 mg
kukuřičný škrob 50 mg
polyvinylpyrrolidon 3 mg
hmotnost tablety
667 mg
Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob se přeseje přes síto s otvory o velikosti 40 mesh a ve vhodném mísícím zařízení se vytvoří směs. Po přidání předem připraveného vodného roztoku pólyvinylpyrrolidinu (5 - 10 do smíchané směsi se vytváří granulát, který se protlačí sítem se 12 mesh velkými otvory. Granulát se pak usuší ve vhodné peci nebo vířivá vrstvě. Zbylé složky se prosejí sítem o 60 mesh a smíchají se se suchým granulátem. Za pomoci vhodné matrice se v automatickém tabletovacím stroji vytvoří tablety, která se mohou opatřit tenkým polymerním povlakem. Oo povlaku mohou být zabudovány pigmenty.
Farmaceutický příklad 3
Inhalační přípravek aktivní látka 1 mg laktosa 24 mg
Aktivní látka, jejíž velikost částic je redukována na velikost částice s poloměrem 5 mikronů je smíchána s laktosou ve vhodném zařízení a prášková směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí č. 3. Obsah těchto kapslí se aplikuje pomocí inhalátoru práškových přípravků.
Farmaceutický příklad 4
Injekční forma % hmot.
aktivní látka voda pro injekce
1,00 do 100,00
Chlorid sodný se může přidat pro přípravu isotonického roztoku. K maximální stabilitě je možno upravit pH přidáním ředěné kyseliny nebo zásady nebo pufrovacích solí, tak, aby vznikl roztok maximálně podporující účinek aktivní látky. Mohou se přidat i antioxidantia nebo cheláty kovů.
Připravený roztok je čištěn a pak plněn do vhodných ampulí, které se uzavřou svařením skla. Injekce jsou sterilizovány v autoklávech nebo filtrací a plněny do ampulí za aseptických podmínek. Roztok může být plněn v inertníi dusíková!

Claims (3)

  1. NÁROKY
    ΛΛΞΓ30V
    Λ i V 7 .J h ď .
    □vy o
    1. Senzanilidové deriváty obecného vzorce ’í'j£pg
    Z C 0 0 9 0 (I) jakož i soli a solváty těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska, v nichž znamená atom vodíku, atom halogenu, nebo «alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R znamená fenylovou skupinu, substituovanou některou ze skupin a) až f) a popřípadě dále substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina a alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R5 znamená skupinu /\ N H v_y (g) a r\ stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nebo alkoxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R6 znamená atom vodíku, skupinu -NR9R10 nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, acyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupina -S39r1\
    7 O Q
    R , R a R , stejné nebo různé znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoyl nebo -SC^H, rH znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, g
    Z znamená atom kyslíku nebo některou ze skupin NR nebo S(0)k, a k znamená celé číslo 0, 1 nebo 2.
    2. Senzanilidové deriváty obecného vzorce I i
    nebo soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska, kde r! znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R znamená fenyl, substituovaný některou ze skupin a popřípadě dále substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 ' až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina nebo alkyl o 1 až
    6 atomech uhlíku,
    R5 znamená skupinu \ i
    - R 7 » í \__/ j
    R* a R5 stejné nebo různé znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech · uhlíku, a
    R6 znamená atom vodíku, skupinu -NR^R^^ nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina nebo acyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    7 3 9
    R , R a R , stejně nebo různé, znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoyl nebo znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, g
    Z znamená atom kyslíku nebo některou ze skupin NR nebo SCO). , a k znamená celé číslo 0, 1 nebo 2.
    3. 3enzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž je substituent obecného vzorce na fenylové skupině ve významu symbolu R je vázán v poloze metha- nebo para- vzhledem k vazbě fenylového kruhu A v obecném vzorci I, s výhodou v poloze para vzhledem k vazbě fenylo véno kruhu A v obecném vzorci I.
    74 τ
    4. - Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, v nichž je substituent R2 dále substituován jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina a alkyl o 1 až
    6 atomech uhlíku, přičemž tento substituent nebo tyto substituenty jsou vázány v poloze ortho- vzhledem k vazbě fenylového kruhu A v obecném vzorci I.
    5. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle náro2 kú 1 až 4, v nichž R znamená fenylovou skupinu, substituovanou skupinou a popřípadě dále substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina nebo alkyl o 1 až 6tatomech uhlíku.
    6. Benzanilidové deriváty podle nároků 1 až 5, v nichž R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl.
    7. Benzanilidové deriváty podle nárokújl až 6, v nichž Z znamená atom kyslíku.
    3. Benzanilidové deriváty podle nároků 1 až 7, v nichž R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinou.
    9. 8enzanilidové deriváty podle nároků 1 až 8, v nichž
    R je vázán v poloze para vzhledem k amidové vazbě.
    10. Benzanilidové deriváty podle nároků 1 až 9, v nichž
    R znamená atom halogenu, s výhodou atom fluoru nebo chloru, nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu.
    11. Benzanilidové deriváty podle nároků 1 až 10, v nichž znamená atom vodíku.
    12. Benzanilidové deriváty podlenároků 1 až 11, v nichž R? znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s výho dou methylovou skupinu.
    13. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo soli nebo solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska, v nichž znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech -.-uhlíku,
    R znamená fenyl, substituovaný některou ze 3kupin a
    R
    II
    - 76 a popřípadě dále substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fP znamená skupinu
    4 5
    R a R , stejné nebo různé, znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R^ znamená atom vodíku nebo skupinu -NR9R^^ nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina nebo -SC^R^j
    7 3 9
    R , R a R , stejné nebo různé, znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, rID znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, rH znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a □
    Z znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu ?IR .
    14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4 -(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid a soli a solváty táto sloučeniny, přijatelné z fyziolo gického hlediska.
    15. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxyamid,
    M-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4*-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxY-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-5 '-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-/4' -/5-(methoxymethyl ) —1,2,4-oxadiazol-3-yl/-2 '-methy1//1,1'bifenyl/-4-karboxyamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4'-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    4'-/3-(dimethylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2 '-methy1-/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4'-(1-methyl-1Η-1,2,3-triazol-4-yl)/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l,-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-//5-(methylsulfonyl)methyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl//l,l'bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)/l,l'-bifenyl/-4-karboxamid,
    4 -/5-(hydroxymethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-H-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methy1-4'-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)/1,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-fenyl/-2 '-rmethyl-4'-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    2 -chlor-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4<-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-(1,2,3-thiadiazol-4-y1)/1,1 '-bifenyl/-4-karboxamid,
    2 -methyl-N-/4-methy1-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4*-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)/l,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    4'-(l,5-dimethyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl )f enyl/-2 '-methyl-/l, 1 '-bif enyl/-4-karboxamid,
    2-chlor-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)feny1/-4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)/l,l -bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/2-f ]naar-4-methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4 -/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl//l,1'-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-chloE«3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2'-methyl-4'-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-y1 )-/l,1'-bifenyl/-4-karboxaaid,
    N-/4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-feny1/-2'-methy1-4'-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl//l,l-bifenyl/-4-karboxamid,
    N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl/-2'-methy1-4'-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)/1,1 -bifenyl/-4-karboxamid, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z fyr ziologického hlediska.
    16. Způsob výroby benzanilidových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, jakož i solí a solvátů těchto látek, přijatelných z fyziologického hlediska, v»y z n a čující se tím, že se
    1) uvede do reakce anilin obeceého vzorce II (II) kde
    4 5
    R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, s halogenfenylovým derivátem obecného vzorce III (III) kde
    Y znamená atom halogenu nebo skupinu -OSC^CE^ a 1 2
    R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, za přítomnosti oxidu uhelnatého a katalyzátoru s případným následným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny, nebo se
  2. 2) na sloučeninu obecného vzorce IV (IV) působí dihalogenidem aminu obecného vzorce V
    R'N(CH2CH2Hal)2 (V) kde
    Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu a znamená totéž co v obecném vzorci I, s případným následným odstraněním jakýchkoliv přítomných ochranných skupin, nebo se
  3. 3) uvede do reakce anilin obecného vzorce II s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI
    COL (V) kde
    L je snadno odštěpitelná skupina a 1 2
    R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, s případným následným odstraněním jakýchkoliv přítomných ochranných skupin, nebo se
    4a) působí na sloučeninu obecného vzorce Vlila kde
    Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -OSOzCF^ a 13 4 5
    R , R , R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, sloučeninou obecného vzorce IXa
    R28(OH)2 (IXa) kde R má význam, uvedený ve vzorci I, nebo esterem nebo anhydridem této sloučeniny, nebo se
    4b) na sloučeninu obecného vzorce VlIIb (VlIIb) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, • - 82 1 .
    í f
    I nebo na ester nebo anhydrid této sloučeniny působí sloučeninou obecného vzorce IXb
    R2 - Y (IXb) kde í 2 • R má význam, uvedený v obecném vzorci I a
    Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -OSC^CFj, ; s případným následným odstraněním jakákoliv přítomné ochranné skupiny, a v případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá ve forý mě směsi svých enancioraerů, popřípadě se tato směs rozdělí
    I za vzniku požadovaného enanciomeru, a/nebo v případě potřeby se převede takto získaná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na některou ze solí nebo solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska.
    17. Farmaceutický prostředek, antagonizující účinek
    5-hydroxytryptaminu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden benzanilidový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 15 r nebo některou ze solí nebo solvátů těchto látek, přijatelných z fyziologického hlediska spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo jinou pomocnou látkou.
    18. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 15, nebo některá z jejích solí nebo solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska pro použití k léčení chorob, například
    i) pro použití při léčení nebo profylaxi deprese, nebo ii) pro použití při léčení nebo profylaxi poruch CHS, jako jsou poruchy nálady, například sezónní poruchy nálady a dysthymie, úzkostné stavy, jako generalizované úzkost, panické reakce, agcrafobie, sociální fóbie, obsesivní nutkavé poruchy a poruchy při poúrazovém stresu, dále poruchy paměti, jako demence, amnestické poruchy a poruchy paměti, spojené s věkem a také poruchy přijímání potravy, jako anorexia nervosa a bulimia nervosa nebo iii) pro použití při léčení nebo profylaxi Parkinsonovy choroby, demence při této chorobě, parkinsonismu, který byl vyvolán podáváním neuroleptik nebo tardivní dyskinese nebo iv) pro použití při léčení nebo profylaxi poruch vnitřní sekrece, cévních křečí, zvýšeného krevního tlaku, při němž dochází k cévním křečím, poruch žaludeční a střevní soustavy, spojených se změnami motility a sekrece a také při některých sexuálních poruchách.
    19. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 15 nebo jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska pro použití jako antidepresivní látky.
    20. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 15 nebo jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska p4M> použití jako léčiva k léčení Parkinsonovy choroby, demence při této chorobě, parkinsonismu, vyvolaného podáním neuroleptik a tardivní dyskinese.
CS922854A 1991-09-18 1992-09-17 Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised CZ285492A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919119931A GB9119931D0 (en) 1991-09-18 1991-09-18 Chemical compounds
GB929205338A GB9205338D0 (en) 1992-03-12 1992-03-12 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ285492A3 true CZ285492A3 (en) 1993-04-14

Family

ID=26299553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922854A CZ285492A3 (en) 1991-09-18 1992-09-17 Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5340810A (cs)
EP (1) EP0533268B1 (cs)
JP (1) JP3295143B2 (cs)
KR (1) KR930006011A (cs)
CN (1) CN1071919A (cs)
AP (1) AP303A (cs)
AT (1) ATE204262T1 (cs)
AU (1) AU656021B2 (cs)
CA (1) CA2078505A1 (cs)
CZ (1) CZ285492A3 (cs)
DE (1) DE69232003T2 (cs)
DK (1) DK0533268T3 (cs)
ES (1) ES2162792T3 (cs)
FI (1) FI924160A7 (cs)
HU (1) HUT65608A (cs)
IL (1) IL103198A (cs)
IS (1) IS1618B (cs)
MX (1) MX9205280A (cs)
MY (1) MY130233A (cs)
NO (1) NO923618L (cs)
NZ (1) NZ244373A (cs)
OA (1) OA10049A (cs)
PL (1) PL295960A1 (cs)
PT (1) PT533268E (cs)
RU (1) RU2077535C1 (cs)
TW (1) TW224097B (cs)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW240217B (cs) * 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
WO1995004729A1 (en) * 1993-08-06 1995-02-16 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO1995006044A1 (en) * 1993-08-20 1995-03-02 Smithkline Beecham Plc Amide and urea derivatives as 5ht1d receptor antagonists
US5696122A (en) * 1993-09-03 1997-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Indole and indoline derivatives as 5HT1D receptor antagonists
EP0716656A1 (en) * 1993-09-03 1996-06-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
EP0724580A1 (en) * 1993-10-19 1996-08-07 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
EP0733048A1 (en) * 1993-12-07 1996-09-25 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5ht1d antagonists
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
WO1995017398A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 Smithkline Beecham Plc Indole, indoline and quinoline derivatives with 5ht1d (anti-depressive) activity
GB9326008D0 (en) * 1993-12-21 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1995030675A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Smithkline Beecham Plc Biphenylcarboxamides useful as 5-ht1d antagonists
JPH10500960A (ja) * 1994-05-28 1998-01-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ｄ−アンタゴニスト活性を有するアミド誘導体
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US5527920A (en) * 1994-11-18 1996-06-18 Singh; Inder P. Economical manufacturing process for 1,2,3-triazoles
WO1996019477A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5ht1d receptor antagonists
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0861257A1 (en) * 1995-11-08 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Spiro piperidine derivatives as 5mt receptor antagonists
US5670526A (en) * 1995-12-21 1997-09-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazoles
FR2744450A1 (fr) * 1996-02-02 1997-08-08 Pf Medicament Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
GB9605883D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9605945D0 (en) * 1996-03-21 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9601110D0 (sv) 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
WO1997036867A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 Pfizer Inc. Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-ht1a- and/or 5-ht1d receptors
US6156783A (en) * 1996-04-30 2000-12-05 Smithkline Beecham P.L.C. Spiroazabicyclic compounds, processes for their preparation, and their pharmaceutical use
JP3890453B2 (ja) * 1996-09-18 2007-03-07 リードケミカル株式会社 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬
FR2761064B1 (fr) * 1997-03-20 1999-06-04 Pf Medicament Piperazines derivees d'amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
WO1998050358A1 (en) * 1997-04-18 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives having combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonist activity
SE9900190D0 (sv) 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
DE69819903T2 (de) 1997-08-09 2004-11-11 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren
SE9703374D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703375D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703376D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
AU5033899A (en) * 1998-07-20 2000-02-14 Merck Patent Gmbh Biphenyl derivatives
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT1216239E (pt) * 1999-09-25 2004-05-31 Smithkline Beecham Plc Derivados de piperazina como antagonistas de 5-ht1b
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6514482B1 (en) * 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
WO2002044159A2 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence
US7595343B2 (en) 2001-09-14 2009-09-29 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4472349B2 (ja) 2002-02-12 2010-06-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｐ３８阻害薬として有用なニコチンアミド誘導体
EP2630954B1 (en) * 2002-03-20 2016-10-05 Civitas Therapeutics, Inc. Pulmonary delivery for levodopa
US6930137B2 (en) * 2002-05-31 2005-08-16 Fina Technology, Inc. Method of improving blown film processing performance and physical properties
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0203778D0 (sv) * 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab A new oral immediated release dosage form
CA2515780C (en) 2003-02-20 2012-12-11 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
US7288538B2 (en) 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AU2003304416A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-07 Bf Research Institute, Inc. Probe for disease with amyloid deposit, amyloid-staining agent, remedy and preventive for disease with amyloid deposit and diagnostic probe and staining agent for neurofibril change
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
DE602005021641D1 (de) 2004-06-08 2010-07-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
KR101319235B1 (ko) 2004-10-13 2013-10-16 아이백스 인터내셔널 게엠베하 4-(3-메탄설폰일페닐)-1-ｎ-프로필-피페리딘의 합성 공정
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007077457A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 The Royal Veterinary College Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists
EP1921072A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3-Triazole derivatives as cannabinoid-receptor modulators
US9238597B2 (en) 2010-07-23 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Apparatus and methods for the automated synthesis of small molecules
WO2012079232A1 (zh) * 2010-12-15 2012-06-21 Lai Hung-Cheng 用于治疗癌症的化合物及其应用
PH12013501268A1 (en) 2010-12-17 2016-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Continuous arycyclic compound
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
NZ630560A (en) 2012-04-04 2016-11-25 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
ES2690315T3 (es) * 2012-06-15 2018-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de imidazol y triazol como inhibidores de DGAT-1
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
WO2023205475A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3192213A (en) * 1962-10-12 1965-06-29 Olin Mathieson Aminoalkyl anilides
DE1668723A1 (de) * 1966-09-16 1971-04-08 Toyo Jozo Kk Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit Saeureamid-Bindung
AU499714B2 (en) * 1974-10-14 1979-05-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bis(benzamido)-benzene derivatives & process for preparing thesame
US4058523A (en) * 1974-10-14 1977-11-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bis(benzamido)-benzene derivatives
US4013647A (en) * 1976-03-23 1977-03-22 American Home Products Corporation Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4562201A (en) * 1982-07-26 1985-12-31 American Hospital Supply Corporation Aminomethyl benzanilides
US4579866A (en) * 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
US4778796A (en) * 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
DE3600288A1 (de) * 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
ZA89135B (en) * 1988-01-11 1989-10-25 Duphar Int Res Method of treating hematologic diseases and pharmaceutical composition to be used therefor
DE3810848A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
DE68903263T2 (de) * 1988-10-10 1993-05-19 Akzo Nv Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung.

Also Published As

Publication number Publication date
AU656021B2 (en) 1995-01-19
IL103198A (en) 1996-06-18
JP3295143B2 (ja) 2002-06-24
JPH06116251A (ja) 1994-04-26
KR930006011A (ko) 1993-04-20
CN1071919A (zh) 1993-05-12
IS1618B (is) 1996-10-18
MX9205280A (es) 1993-03-01
HUT65608A (en) 1994-07-28
EP0533268B1 (en) 2001-08-16
AP9200427A0 (en) 1992-10-31
DE69232003T2 (de) 2002-04-25
IS3915A (is) 1993-03-19
FI924160A7 (fi) 1993-03-19
ES2162792T3 (es) 2002-01-16
ATE204262T1 (de) 2001-09-15
RU2077535C1 (ru) 1997-04-20
NO923618D0 (no) 1992-09-17
EP0533268A1 (en) 1993-03-24
PL295960A1 (en) 1993-09-06
US5340810A (en) 1994-08-23
CA2078505A1 (en) 1993-03-19
IL103198A0 (en) 1993-02-21
NO923618L (no) 1993-03-19
DK0533268T3 (da) 2001-12-03
AU2453092A (en) 1993-03-25
TW224097B (cs) 1994-05-21
FI924160A0 (fi) 1992-09-17
DE69232003D1 (de) 2001-09-20
HU9202968D0 (en) 1992-12-28
AP303A (en) 1994-01-28
MY130233A (en) 2007-06-29
NZ244373A (en) 1995-03-28
PT533268E (pt) 2002-02-28
US5510350A (en) 1996-04-23
OA10049A (en) 1996-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285492A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised
US5356893A (en) Benzanilide derivatives
WO1994015920A1 (en) Benzanilide derivatives as 5-ht1d-antagonists
US6596730B1 (en) Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives
CA2828524C (en) Histone deacetylase inhibitors
US4933336A (en) Thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives, and their use for treating acute or chronic heart disease
KR101118807B1 (ko) Ｏ-치환 히드록시아릴 유도체
CZ61194A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JP2005523310A (ja) 置換インドール
CZ20013736A3 (cs) Derivát karbamové kyseliny a jeho pouľití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandů
IE58084B1 (en) Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
WO2007129019A1 (en) Sulfonamide compounds useful as edg receptor modulators
KR20100087300A (ko) 글리코겐 포스포릴라아제 억제제 화합물 및 이의 약학적 조성물
HU185647B (en) Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives
US5100910A (en) Aryl substituted tetrazole derivatives, and application thereof in therapeutics
CA2175498C (en) Phenylindole compounds
HU199124B (en) Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5367078A (en) 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives
SE460419B (sv) Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
JP2008521787A (ja) インドール−２−カルボン酸アミド
US4045572A (en) 3-amino-1-phenyl-1h,5h,-benzo-2,4-thiazepines
NZ205891A (en) 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides and pharmaceutical compositions
TW202140467A (zh) 小分子干擾素基因刺激因子(sting)拮抗劑
Tolaymat 1, 4-Benzothiazepines, 3-Hydroxy-benzo [b] thiophene-2-carboxamides and Benzothieno [2, 3-e][1, 3] oxazines Derived from Thiosalicylic Acid