KR0147732B1 - 아제핀 유도체, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

아제핀 유도체, 그의 제조방법 및 용도

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KR0147732B1
KR0147732B1 KR1019950701060A KR19957001060A KR0147732B1 KR 0147732 B1 KR0147732 B1 KR 0147732B1 KR 1019950701060 A KR1019950701060 A KR 1019950701060A KR 19957001060 A KR19957001060 A KR 19957001060A KR 0147732 B1 KR0147732 B1 KR 0147732B1
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KR1019950701060A
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노부유끼 다까하시
다이스께 모찌즈끼
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유미꾸라 레이이찌
아사히가세이고오교 가부시끼가이샤
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    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

일반식 (1)로 표시된 아제핀 유도체 또는 그의 무독성 염, 그의 제조방법, 그리고 유효성분으로서 이들을 함유하는 것을 특징으로 하는 -수용체에 관여하는 질병의 치료제:
[식중, R은 식
(식중, R1은 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질수 있는 페닐기를 나타내고, n은 0 또는 1 이다)로 표시되는 기, 저급 알킬로 치환될 수 있는 타소수 5 내지 8의 시클로알킬, 노르보르닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥소릴, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고; m은 0 내지 4의 정수이고; C*는 비대칭 탄소원자이다].
상기 화합물 (1)과 그의 무독성 염은 -수용체에 대하여 높은 친화성을 가지고 있지만, 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 가지고 있지 않기때문에 정신분열병과 같은 -수용체에 관여하는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 -수용체에 특이 결합을 하는 활성을 가지고 있는 아제핀 유도체, 그의 제조 방법, 그의 의약 용도 및 그의 중간체에 관한 것이다.
[선행 기술]
σ-수용체는 μ-, δ-, κ- 및 ε-수용체와 함께 아편양제제 (opioid)수용체중의 하나로 정의되어 있다. 그러나, 아편양제제 길항약인 날록손(Naloxon)이 -수용체에 대하여 친화성을 가지고 있지 않기때문에 최근에는 아편제 수용체로부터 독립된 수용체로 분류되어 있다.
σ-수용체를 통한 약리작용은 해명되어 있지 있다. 정신이상발현 작용을 가지고 있는 약물인 펜사이클리딘 (Phencyclidine)이 NMDA 수용체 이외 -수용체에 대하여 친화성을 가지고 있으며, 항정신분열병약인 할로페리돌 (Haloperidol) 이 도파민 수용체 이외 -수용체에 대하여 강력하게 결합을 하는 것으로 알려져 있다.
영국 특허 852971 (1959) 명세서, Acta pharmcol. et Toxicol., 17, 277∼287(1960) 및 Acta Chemica Scandinavica, 17, 2069∼2078 (1963) 에는, 일반식;
(식중, R1, R2, R3및 R4은 H, Cl, -NO2, -NH2, -CH3, -OCH3, 또는 -OH이고 m은 1 내지 3의 정수이다)로 표시되는 N-치환 페닐알킬 캄피딘 유도체가 개시되어 있으며, 중추신경계 억제약 및 신경안정제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
약학잡지, 84(10), 918∼929(1964)에는 일반식:
(식중, R'는 H, Cl 또는 -NH2 이며, m은 1 또는 2이다)로 표시된 N-치환 페닐알킬 캄피딘 유도체가 개시되어 있으며, 진통작용에 대하여 검토하였으나 어떤 효과도 없다고 보고되어있다.
그러나, 상기의 선행 기술에서, 정신분열병의 동물모델로서 빈번하게 사용되는 아포모르핀 유발 클라이밍 모델 (apomorphine induced climbing model)에 대해서 이들 공지 화합물이 유용하다는 것은 개시되어 있지 않다.
[본 발명이 해결하고자 하는 과제]
σ-수용체에 대해 특이적인 약물을 만들고, 그의 새로운 약효를 발견하는 것은 새로운 형태의 약물을 개발하는 데 중요하다.
[과제를 해결하기위한 수단]
본 발명자들은 각종 신규 화합물을 합성하고, 이들의 약리작용에 대하여 광범위한 검색을 하는 과정에서, 하기 일반식의 아제핀 유도체가 -수용체에 대하여 높은 친화성을 가지고 있으며, 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 나타내지 않는다는 것과, 항정신분열병 약물의 평가에 사용되는 아포모로핀 유발 클라이망의 억제작용에 대하여 유효성을 나타낸다는 것을 알아내었다. 본 발명은 상기의 발견을 바탕으로 완성되었다.
본 발명의 목적은 하기 일반식의 아제핀 유도체 또는 그의 무독성염을 제공하는 데 있다:
[식중, R은 식
(식중, R1은 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질수 있는 페닐기를 나타내고, n은 0 또는 1 이다)으로 표시된 기, 저급 알킬로 치환될 수 있는 타소수 5 내지 8의 시클로알킬, 노르보르닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥소릴, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고, m은 0 내지 4의 정수이며, C*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다].
본 발명의 다른 목적은 하기 일반식 (3) 으로 표시된 화합물의 카르보닐 기를 환원시키거나, 또는 불활성 유기용매중 염기의 존재하에 하기 일반식 (4) 의 아민과 하기 일반식 (5) 의 반응성 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 일반식 (1) 의 아제핀 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조 방법을 제공하는 데 있다:
(식중, C*은 비대칭 타소원자를 나타내고, p는 0 내지 3 의 정수이며, R은 상기에서 정의된 것과 동일하다)
(식중, C*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다)
(식중, X는 반응성 유기 술포닐옥시 또는 할로겐 원자를 나타내고, m은 0 내지 4 의 정수이며, R은 상기에서 정의된 것과 동일하다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 일반식(1)의 아제핀 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 -수용체에 관여하는 질병의 치료제를 제공하는 데 있다.
일반식(1)에서 정의된 기 R의 예로는, 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 치환기를 가질수 있는 페닐기로 치환된 아다만틸 또는 노라다만틸을 들 수 있다. 상기의 치환기는 아다만탄 고리 또는 노라다만탄 고리중의 어떤 위치에 있는 탄소원자도 치환될 수 있다. 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 4개의 분지쇄를 가지고 있을 수 있는 알킬기를 의미하고, 저급 알콕시기는 탄소수 1 내지 4개의 분지쇄를 가지고 있을 수 있는 알콕시기를 의미한다. 할로겐 원자는 염소원자, 브롬원자, 불소원자 등을 의미하고, 치환기를 가질 수 있는 페닐기는 1 내지 3개의 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 의미한다. 아다만탄 고리 또는 노라다만탄 고리중의 -(CH2)m-와 상기 치환기들의 결합 위치는 상기 고리중의 어떤 위치에 있는 탄소원자도 될 수 있다.
다른 기 R의 예로는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 5내지 8개의 시클로알킬, 노르보르닐, 비시클로[3.3.1]노닐을 들 수 있다. 노르보닐과 비시클로[3.3.1]노닐중 -(CH2)m-와 치환기의 결합 위치는 상기 고리중의 어떤 위치에 있는 탄소원자도 될 수 있다.
탄소수 5 내지 8 개의 시클로알킬기의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 들 수 있다. 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 4개의 분지쇄를 가지고 있을 수 있는 알킬기를 의미한다.
또 다른 R의 예로는, 나프틸, 1,3-벤조디옥소릴, 피리딜 또는 티에닐을 들 수 있다. 나프틸은 α-나프틸 또는 β-나프틸을 의미하며, 1,3-벤조디옥소릴은 1,3-벤조디옥솔-2-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일 또는 1,3-벤조디옥솔-5-일을 의미하고, 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 의미하며, 티에닐은 2-티에닐 또는 3-티에닐을 의미한다.
본 발명의 아제핀 유도체 (1) 및 그의 무독성 염은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
A) 화합물 (3) 의 카르복실기를 환원시킴으로써 m이 1 내지 4인 목적 화합물 (1), 즉 하기 일반식으로 표시되는 목적 화합물 (1a)의 제조;
(식중, C*는 비대칭 탄소원자이고, p는 0 내지 3 의 정수이며, R은 상기에서 정의된 것과 동일하다).
여기에서 화합물 (3) 은 상기 일반식 (4)의 아민을 일반식 (6) 으로 표시되는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 아실화시킴으로써 수득될 수 있다.
(식중, p는 0 내지 3 의 정수이고 R은 상기에서 정의된 것과 동일하다).
상기 일반식 (4)의 아민의 출발원료, 즉 1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥타은 일반식(4)에서 나타난 것과 같은 비대칭 탄소원자를 가지고 있기때문에 1R 체 또는 1S 체의 광학 활성체의 화합물이 사용된다.
1R 체의 화합물은 공지의 화합물로, 예를 들면, Acta. Chem. Scand., 17, 2069(1963) 및 Tetrahedron Letters, 21, 4593(1980) 의 문헌에 보고되어 있다. 1S체의 화합물은 문헌에 기재되어 있지 않은 화합물로, (1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-온을 불활성 유기용매중에 수소화리튬알루미늄과 같은 환원제로 환원시킴으로써 수득될 수 있다.
일반식(6)의 카프복실산의 바람직한 예로는, 1-아다만틸 초산, 2-아다만틸 초산, 3-메틸-1-아다만틸 초산, 1-아다만탄 카르복실산, 2-아다만틸-3-프로피온산, 2-아다만틸-4-낙산, 3-노라다만탄 카르복실산, 2-노르보닐초산, 9-비시클로[3.3.1]노닐 초산, 시클로헥산카르복실산, 시클로펜탄카르복실산, 시클로펜틸 초산, 시클로헥실 초산, 시클로헵틸 초산, 시클로옥틸 초산, 3-시클로헥실프로피온산, 4-시클로헥실 낙산, 4-메틸시클로헥실 초산, 5-히드록시-2-아다만틸 초산, 5-메톡시-2-아다만틸 초산, 5-페닐-2-아다만틸 초산, 4-히드록시-2-아다만틸 초산 및 4-페닐-2-아다만틸 초산을 들 수 있다. 이들은 공지의 화합물로, 시판되고 있거나 합성에 의해 입수 가능하다.
일반식(6)의 카르복실산의 예로는, α-나프틸 초산, β-나프틸 초산, 1,3-벤조디옥솔-2-초산, 1,3-벤조디옥솔-4-초산, 1,3-벤조디옥솔-5-초산, 2-피리딜 초산, 3-피리딜 초산, 4-피리딜 초산, 2-티에닐 초산 및 3-티에닐 초산을 들 수 있다. 이들은 공지 화합물이며 시판되고 있거나 또는 합성에 의해 입수가능하다.
상기 아실화반응은 공지의 아미드화반응에 의해 수행될 수 있다. 카르복실산(6)을 유리 형태로 사용할 경우, 축합제의 존재하에서 반응시킨다. 축합체의 예로는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC) 및 N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드류, 디페닐포스포릴 아지드, 벤조트리아조릴-N-히드록시 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 및 카르보닐디이미다졸과 같은 시약, N-메틸포름아미드 또는 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 아미드 화합물과 염화티에닐, 포스포러스 클로라이드 또는 포스겐과 같은 할로겐화물과의 반응에 의해 생성되는 시약(빌스마이어 시약)을 들 수 있다. 다른 공지의 축합제도 사용될 수 있다.
카르복실산(6)의 반응성 유도체의 예로는, 그의 할로겐화물, 산 무수물, 산 아지드, 활성 에스테르 및 활성 아미드를 들 수 있다. 바람직한 예로는 산 클로라이드, 산 브로마이드, 초산, 피발산, 이소발레리안산, 트리클로로초산 및 카르복실레이트 모노알킬 에스테르와의 혼합산 무수물, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 1-히드록시-1H-피리돈, N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 N-히드록시프탈이미드 에스테르와 같은 활성 에스테르, 피라졸, 이미다졸, 디메틸피라졸 또는 벤조트리아졸의 활성 아미드를 들 수 있다.
상기 아실화 반응에 있어서 반응성 유도체의 산 할로겐화물 또는 산무수물을 이용한 반응은 탈산제의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
탈산제의 예로는, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르포린 및 피리딘 등과 같은 삼차 아민이나 공지의 무기 염기를 들 수 있다.
아민(4)과 카르복실산(6) 또는 그의 반응성 유도체와의 양적 비율은 이론적으로 동물이지만, 카르복실산(6) 또는 그의 반응성 유도체가 과량으로 사용될 수 있다.
상기 아실화반응은 반응에 악영향을 주지 않는 유기용매중에 실시된다. 유기용매의 예로는, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 아세톤, 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 반응 온도는 특별하게 제한되지는 않으나, 반응은 보통 실온에서 실시된다. 반응시간은 반응온도, 카르복실산(6) 또는 그의 반응성 유도체에 따라 좌우되나, 고정된 것은 아니며, 대략 48 시간 정도이다.
상기 아실화반응에 의해 얻어지는 화합물 (3) 을 반응 혼합물으로부터 분리할 때, 반응 용매가 비친수성 유기용매인 경우에는, 반응 혼합물을 알칼리성 수용액, 산성 수용액 또는 포화염수에서 세정한 후, 유기용매층을 모아 농축시키고, 반응용매가 친수성 유기용매인 경우에는, 그 용매를 제거한 후, 잔류물을 비친수성 유기용매에 용해시킨 다음 상기와 동일하게 처리하여 화합물 (3)을 수득한다. 화합물 (3)은 컬럼크로마토그래피와 재결정과 같은 공지의 정제법에 의해 정제될 수 있다.
본 발명에서, 화합물 (3)의 카르보닐기를 환원시켜 본 발명의 화합물(1a)을 수득한다. 상기 반응은 화합물 (3)을 불활성 유기용매중, 수소화리튬알루미늄, 수소화나트륨알루미늄, 수소화붕소와 같은 환원제로서 환원시킴으로써 수행될수 있다. 불활성 유기용매의 예로는, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 피리딘을 들 수 있다. 반응온도는 일반적으로 가열하, 바람직하게는 환류하에서 온도이다. 반응시간은 반응온도, 환원제의 종류에 의해 좌우되며, 박충크로마토그래피 또는 고속액체크로마토그래피의 수단에 의해 반응의 경과를 추적할 수 있기때문에, 화합물 (3)이 소실되는 것을 관측하여 반응을 종결시킬 수 있다. 반응시간은 특정하지는 않으나, 대략 1 내지 10 시간이다.
상기 환원반응에 의해 얻어지는 화합물 (1a)는 반응용매가 비친수성유기용매인 경우에는 반응 혼합물을 산성 수용액, 알칼리성 수용액 또는 포화염수에서 세정한 후, 유기용매층을 농축시키고, 반응용매가 친수성 유기용매인 경우에는, 증류에 의해 그 용매를 제거하고, 필요하다면, 잔류물을 비친수성 유기용매에 용해시킨 다음 상기와 동일하게 처리하여 화합물(1a)을 수득할 수 있다. 화합물 (1a)은 예를 들면, 컬럼크로마토그래피 및 재결정과 같은 공지의 정제법에 의해 더 정제될 수 있다.
B) 아민 (4)의 N-알킬화에 의한 화합물 (1)의 제조 화합물 (1)은, 하기 일반식 (5):
(식중, X는 반응성 유기술포닐옥시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, m은 0 내지 4의 정수를 나타내며, R은 상기에서 정의된 것과 동일하다)로 표시되는 반응성 유도체를 불활성 유기용매중, 염기의 존재하에 하기 일반식 (4):
(식중, C*는 비대칭 탄소원자이다)로 표시되는 아민과 반응시킴으로써 수득 될 수 있다.
상기 반응성 유도체 (5)의 술포닐옥시 유도체는 하기 일반식:
(m은 0 내지 4 의 정수이다)로 표시되는 알콜을 염화메틸렌과 같은 건조 불활성 용매중, 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 술포닐화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 알콜(7)의 예로는, 1-아다만틸 에탄올, 1-아다만틸 메탄올, 2-아다만틸 에탄올, 2-노르보닐 에탄올, 3-노라다만틸 메타올, 9-비시클로[3.3.1]노닐 에탄올, 시클로펜틸 알콜, 시클로헥실 알콜, 시클로펜틸 메탄올, 시클로헥실 메탄올, 시클로헵틸 메탄올, 시클로옥틸 메탄올, 시클로펜틸 에탄올, 시클로헥실 에탄올, 시클로펜틸 에탄올, 3-시크로헥실-1-프로판올, 4-시클로헤실-1-부탄올, 5-메톡시-2-아다만틸 에탄올, 5-클로로-2-아다만틸 에탄올, 5-페닐-2-아다만틸 에탄올 및 4-페닐-2-아다만틸 에탄올을 들 수 있다. 이들은 공지의 화합물이며, 시판되고 있거나 또는 합성에 의해 입수가능하다.
다른 알콜 (7)의 예로는, α-나프틸 에탄올, β-나프틸 에탄올, 1,3-벤조디옥솔-2-에탄올, 1,3-벤조디옥솔-4-에탄올, 1,3-벤조디옥솔-5-에탄올, 2-피리딜 에탄올, 3-피리딜 에탄올, 4-피리딜 에탄올, 2-티에닐 에탄을 및 3-티에닐 에탄올을 들 수 있다. 이들은 공지의 화합물이며, 시판되고 있거나 또는 합성에 의해 입수가능하다.
상기 반응성 유도체(5)의 할로겐화물의 예로는, 시클로헥실 브로마이드, 시클로헥실메틸 브로마이드, 1-아다만틸 브로마이드 및 2-아다만틸 브로마이드를 들 수 있다. 이들은 공지의 화합물이며, 시약 메이커의 카탈로그에 기재되어 있는 화합물들로서 입수가능하다.
상기 반응성 유도체(5)의 할로겐화물의 다른 예로는, α-나프틸에틸 브로마이드, -β나프틸에틸 브로마이드, 1,3-벤조디옥솔-2-에틸 브로마이드, 1,3-벤조디옥솔-4-에틸 브로마이드, 1,3-벤조디옥솔-5-에틸 브로마이드, 2-피리딜에틸 브로마이드, 3-피리딜에틸 브로마이드, 4-피리딜에틸 브로마이드, 2-티에닐에틸 브로마이드 및 3-티에닐에틸 브로마이드를 들 수 있다.
아민(4)와 반응성 유도체(5)의 반응에서 사용되는 염기의 예로는, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르포린, 피리딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 삼차 유기 염기, 그리고 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 탄산수소염, 수산화물 또는 수소화물과 같은 무기염기를 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 불활성 유기용매의 예로는, 아세토니트릴, 벤젠, 아세톤 및 테트라히드로푸란을 들 수 있으나, 아세토니트릴이 가장 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 사용하는 반응용매의 환류온도에서 수행된다. 반응시간은 반응온도 또는 염기의 종류에 의해 좌우되며, 박층크로마토그래피 또는 고속액체크로마토그래피의 수단에 의해 반응의 경과를 추적할 수 있기때문에, 아민(4)가 소실되는 것을 관측하여 반응을 종결시킬 수 있다. 반응시간은 특정하지는 않으나, 대략 2 내지 72 시간이다.
상기 반응 혼합물로부터 화합물(1)의 분리는 불용성 물질을 여과하고, 용매를 농축한 후, 잔류물을 클로로포름과 아세톤 또는 메탄올의 혼합물을 용리제로 하는 공지의 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제함으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물(1)이 개시될 경우, 상기 화합물은 상기 설명한 제조법에 한정되지 않고, 공지의 반응을 조합함으로써 용이하게 합성될 수 있다.
이와 같이 얻어진 본 발명의 화합물(1)은, 필요하다면, 그의 약학적으로 허용가능한 무독성 염으로 변환될 수 있다.
상기 염의 예로는, 염산, 황산, 인산과 같은 무기산과의 염, 초산, 프로피온산, 주석산, 시트르산, 글리콜산, 글루콜산, 숙신산, 말레산, 글루타민산, 아스파라진산, 메틸술폰산, 만델산, p-톨푸엔술폰산 및 말레인산과 같은 유기산과의 산부가염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물(1) 또는 그의 무독성 염을 쥐에게 30mg/kg 정맥투여하였을 때, 어떠한 치사도 보이지 않았으므로 의약으로 사용되어도 안전한 화합물이라고 말할 수 있다.
본 발명의 화합물(1) 또는 그의 무독성 염은 제제의 형태로 사용되며, 경구 또는 드롭 주입을 포함하는 주사와 같이 비경구 투여될 수 있다. 그의 투여량은 투여형태, 피투여자의 연령, 체중, 증상에 따라 다를 수 있으나, 성인 1 일당 0.1 mg 내지 100 mg 이다.
상기 제제의 형태로는, 정제, 환제, 산제 , 과랍제, 켑슐제, 주사제를 들 수 있다. 상기 제제를 제조하기 위해 각종 담체, 예를 들면, 전분, 유당, 백당, 만니트, 카르복실메틸셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 무기염과 같은 부형제, 전분, 덱스트린, 아라비아 고무, 겔라틴, 히드록시프로필 셀룰로즈, 결정 셀룰로즈, 에닐 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 및 마크로콜과 같은 결합제, 전분, 히드록시프로필 셀룰로즈와 같은 붕괴제, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈 및 히드록시프로필 셀룰로즈와 같은 붕괴제, 라우릴 황산나트륨, 대두 레시틴, 자당지방산에스테르 및 폴리소르베니트 80과 같은 계면활성제, 탈크, 왁스, 수소첨가식물유, 자당지방산에스테르, 스테아린산마그네슘 및 스테아린산칼슘과 같은 윤활제, 유동성 촉진제, 교미제, 착색제 및 향료를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물(1) 또는 그의 무독성 염은 현탁액, 에멀션제, 시럽제 또는 일릭서제로 만들어 질 수 있다. 비경구제는, 희석제로서 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 용액, 주사용 식물유, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 필요하다면, 살균제, 방부제, 안정제, 등장화제, 무통화제를 가할수 있다.
[발명의 효과]
본 발명의 화합물(1) 또는 그의 무독성 염의 -수용체에 대한 결합능은 하기의 방법에 의해 평가되었으며, 그 결과를 표 1 과 2 에 나타내었다.
(A) 문헌(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, vol. 83, 8784∼8788(1986), E. Weber 등 공동연구자)에 기재된 방법에 따라 본 발명의 화합물의 -수용체에 대한 결합능을 측정하였다.
스프레그-다울리 숫쥐(7주령, Charles River Inc.)를 단두후, 신속하게 뇌를 취출하여 소뇌를 제거한 전뇌를 50 mM Tris-HC1 완충액(pH 8.0, TH 완충액)에서 호모나이저한 후, 700 xg에서 10분 원심분리시킨다. 그 상부액을 48,000 xg 에서 15분 원심분리하여 얻은 침전물을 TH 완충액에 현탁하여 37℃에서 20분 배양한다. 이 현탁액을 48,000 xg에서 15분 원심분리하여 얻은 침전물을 TH 완충액에 현탁하여 막 표준 시료를 제조한다.
이 막 표준 시표(약 600 μg 단백질)과 [3H]1,3-디(2-토릴)구아니딘(DTG, New England Nuclear Corp.)(최종 농도 3 nM)을 25℃에서 60분 반응시키고 와트만 GF/C 필터로 흡인여과시켜 반응을 중지시킨다. 필터위에 흡작된 방사활성으 ㄹ신틸레이션 계수기로 측정하여 얻은 값을 총결합량으로 한다. 10μM 할로페리돌을 가하여 동일하게 측정한 것을 비특이적 결합량 (NB) 로 한다. 검체의 결합량을 측정하기위하여, 할로페리돌을 첨가하는 대신, 검체를 가하여 동일하게 측정하고, 검체에 대한 측정치 (DTB)를 얻는다.
(B)Ki 치(약물의 수용체에 디한 친화성)
일정한 농도에서 검체의 결합저해율을 하기의 식으로 산출한다.
결합저해율(%)= [1-(DTB-NB)÷(TB-NB)] × 100
각 검체마다 고농도에서 저농도사이의 여러 농도로부터 결합저해율을 측정하고 횡축에 농도의 대수치, 종촉에 결합저해율을 플로터하고, 비선형최소이승법으로 곡선을 그려 IC50을 구한다.
Ki 값은 하기식으로 산출한다.
Ki = (IC50)÷[1+(L)/Kd]
(식중, (L)은 실험에 사용된 방사성 리간드의 농도 (3 nM)이고, Kd 는 방사성 리간드의 수용체에 대한 친화성을 나타내는 농도 (10.6 nM ) 이며, IC50 은 수용체와 방사성 리간드의 결합을 50% 저해하는 약물의 농도이다).
상기에서 볼수 있는 것과 같이, 본 발명의 화합물(1) 또는 그의 무독성 염은 -수용체에 대하여 높은 친화성을 가지고 있으며, 다른 수용체에 대해서는 친화성을 가지고 있지 않다.
다음, 본 발명의 화합물(1)의 약리학적 작용에 대해서 설명할 것이다.
[아포모르핀 유발 클라이밍의 억제 작용]
도파민 작용약인 아포모르핀을 생쥐에 투여하면 각종의 이상행동이 관측되며, 특히 케이지 (Cage) 를 기어 올라가려는 행동 (클라이밍)은 사람의 정신분열병과 밀접한 관계를 가지고 있다고 알려져 있다. 따라서, 어떤 약물이 생쥐의 아포모르핀 유발 클라이밍의 억제작용을 나타낸다고 하면, 그의 약물은 인간에 대해 항정신분열병 작용을 가지고 있다고 예측할 수 있다.
ICR계 숫 생쥐(Charles River Corp.)에게 본 발명의 화합물을 경구투여 하거나 복강내투여하고, 30 분후 아포모르핀 2 mg/kg 을 피하투여한다.
아포모르핀 투여후 20 분으로부터 23분 까지의 3분간 클라이밍 행동을 관측한다. 클라이밍 행동은 강철망 케이지에 생쥐를 넣고 관측시간중에 케이지의 1/2 이상 상부에 체류하는 시간을 측정한다. 아포모르핀 단독 투여군의 클라이밍 시간을 100 %로 하고 피검약물의 투여에 의한 시간단축을 억제율로 나타내었다.
표 3 과 4에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물(1)은 아포모르핀유발 클라이밍 행동을 억제하였다. 이들 결과는 본 발명의 화합물(1)이 강력한 항정신분열병 작용을 가지고 있다는 것을 나타낸다.
상기 시험예로부터 명백하게 알수 있듯이, 본 발명의 화합물(1) 또는 그의 무독성 염은 -수용체에 대하여 높은 친화성을 가지고 있으며, 다른 수용체에 대해 친화성을 나타내지 않았다. 또한 항정신분열병의 평가에 사용되는 아포모르핀 유발 클라이밍의 억제작용에 대하여 유효성을 가지고 있으므로 -수용체에 관여하는 질병, 예를 들면 정신분열병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[실시예]
다음, 참고예와 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명할 것이다.
하지만 본 발명은 그것만으로 한정되지는 않는다. 각 참고예와 실시예에서 얻은 목적물의 질량 분석 데이타 (MS) 및 핵자기공명스펙트럼데이타 (1H-NMR)은 표 5 내지 7 에 나타내었다.
[참고예 1]
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탈-2-은의 제조:
(1S)-장뇌 8.31 g과 히드록시아민-O-술폰산 9.25 g을 초산 200 ml 중 7 시간 가열환류시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축하고 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 후 포화 중탄산나트륨 용액에서 세정한다.
유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(와코겔TM, C200, 클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. 수득량: 5.57 g(수율 56%)
[α] = + 25.0°(c=1, 메탄올)
[참고예 2]
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
수소화리튬알루미늄 0.88 g의 테트라히드로푸란 (THF) 20 ml 용액에 (1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-온 1.93 g을 가하고 22시간 가열환류시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 6 N 염산과 5 N 수산화나트륨을 가하여 알칼리성으로 만든다. 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 디에틸 에테르(에테르)로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다음 건조제를 여과제거하고, 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.70 g (수율 97%)
[α] = - 17.2°(c=1, 메탄올)
[실시예 1]
(1S)-3-[2-(1-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 490 mg 의 염화메틸렌 20ml 용액에 트리에틸아민 0.43 ml를 가하고, 0℃에서 1 시간 교반시킨다. 여기에 , 1-아다만틸 초산 552 mg 과 1-에틸-3-(3'-다메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC) 595 mg 을 가하고, 이 반응 혼합물을 점차 실온으로 변화시킨 후 23 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(1-아다만틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 196 mg 의 THF 25 ml 용액을 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각한 후, 에테르, 물 및 10% 수산화나트륨 수용액을 가하고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 에테르로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 건조제를 여과시킨 후, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 프래시 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60 : 230∼600 메시, 클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수득량: 737 mg (수율 91%)
수득한 표제 화합물에 2 배 몰량의 염화수소 메틴올 용액을 가하여, 농축하고 디에틸에테르에서 결정화시켜 염산염을 수득한다.
[α] = - 8.6°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 2]
(1S)-3-[2-(1-노르보르닐)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1.8.8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 485 mg의 염화메틸렌 20 ml 용액에 트리에틸아민 0.43 ml 를 가하고, 0℃에서 40 분 교반시킨다. 여기에 2-노르보르닐 초산 0.41 ml 와 WSC 558 mg 을 가하고, 점차 실온으로 만든 후, 23 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시키고, 이 농축액을 에테르에 용해시킨 후, 5 N 수산화나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(2-노르보르닐아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 194 mg의 THF 20 ml 용액에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 에테르, 물 및 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 에테르로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 건조제를 여과한후, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 프래시 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60 : 230∼600 메시, 클로로포름-클로로포름:아세톤=20:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수득량: 618 mg (수율 88%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = -11.3°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 3]
(1S)-3-(2-시클로펜틸에틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.49 g의 염화메틸렌 20 ml 용액에 트리에틸아민 0.43 ml 를 가하고, 0℃에서 45 분 교반시킨다. 여기에 시클로펜틸 초산 0.36 ml 와 WSC 0.59 g 을 가하고, 점차 실온으로 만든 후, 24 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-시클로펜틸아세틸-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.19 g 의 THF 30 ml 용액을 가하고, 15 시간 가열환류시킨다.
반응물을 냉각한 후, 에테르, 물 및 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 에테르로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 건조제를 여과시킨 후, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 프래시 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60 :230∼600 메시, 클로로포름-클로로포름:아세톤=20:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.58 g (수율 91%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = -11.8° (c=0.5, 메탄올)
[실시예 4]
(1S)-3-(2-시클로헥실에틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95 g의 염화메틸렌 20 ml 용액에 트리에틸아민 0.84 ml 를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에 시클로헥실 초산 0.72 g 과 WSC 1.35 g 을 가하고, 점차 실온으로 만든 후, 25 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-시클로헥실아세틸-1,8,8-트리케틸-3아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.38 g의 THF 30ml 용액에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 6 N 염산과 1 N 수산화나트륨을 가하여 불용성 물질을 제거한다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤:메탄올=10:1:0.1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.01 g (수율 77%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 11.5°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 5]
(1R)-3-시클로헥실아세틸-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95 g의 염화메틸렌 20 ml 용액에 트리에틸아민 0.84 ml 를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에 시클로헥실 초산 0.72 g 과 WSC 1.35 g 을 가하고, 점차 실온으로 만든후, 24 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:메탄올=50:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.52 g (수율 37%)
[실시예 6]
(1R)-3-(2-시클로헥실에틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
수소화리튬알루미늄 0.15 g의 THF 20 ml 용액에 (1R)-3-시클로헥실아세틸-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탈 0.52 g 을 가하고 1시간 가열 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가한 다음, 불용성 물질을 여과한다. 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤:메탄올=5:1:0.1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.30 g (수율 61%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 11.6° (c=0.5, 메탄올)
[참고예 3]
메틸 시크롤헵틸리덴 아세테이트의 제조:
시클로헵타논 1.18 ml 와 메틸 디에틸포스포노아세테이트 2.21 ml를 벤젠 10 ml에 용해시키고, 수소화나트륨 (60%, 유분산체) 0.08 g을 가하여, 실온에서 15 시간 교반시킨 후 6 시간 가열환류시킨다. 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 1.20 g (수율 71%)
[참고예 4]
시클로헵틸에틸 알콜의 제조:
수소화리튬알루미늄 0.81 g의 THF 35 ml 용액에 메틸 시클로헵틸리덴 아세테이트 1.20 g을 가하여 4 시간 가열환류시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 10% 수산화나트륨을 가하여 불용성 물질을 여과시킨다.
여과액을 에테르로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시킨다. 이 농축액을 메탄올 50 ml 에 용해시키고, 10% Pd-C 0.12 g을 가하여 수소기류하에 상온상압에서 4시간 접촉환원시킨다. 반응 후, Pd-C 를 여과시키고, 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 0.45 g (수율 45%)
[실시예 7]
(1S)-3-(2-시클로헵틸에틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시크로[3.2.1]옥탄의 제조:
시클로헵틸에틸 알콜 0.45 g 을 염화메틸렌 20 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후 메틴술포닐 클로라이드 0.30 ml 와 트리에틸아민 0.62 ml를 가하고 서서히 실온으로 만든 후 22 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 조 메실레이트를 수득한다. 여기에 (1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.51 g과 탄산칼륨 1.10 g을 가하고, 아세토니트릴 20 ml 용액을 제조한다. 이 용액을 24시간 가열환류시킨 후, 불용성 물질을 여과하고 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 프래시 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60:230∼600 메시 , 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.61 g (수율 82%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 11.7°(c=0.5, 메탄올)
[참고예 5]
메틸 시클로옥틸리덴 아세테이트의 제조:
시클로옥타논 2.00 g과 메틸 디에틸포스포노아세테이트 3.50 ml 를 THF 20 ml에 용해시키고 0℃로 냉각하여 칼륨 t-부록시드 2.67 g의 t-부탄올 10 ml 용액을 20 분간 적하시킨다. 점차 실온으로 만든 후, 12 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, THF를 감압농축시켜 제거한다. 수득한 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과시키고 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.33 g (수율 46%)
[참고예 6]
시클로옥틸 초산 메틸 에스테르의 제조:
메틸 시클로옥틸리덴 아세테이트 0.50 g 을 메탄올 5 ml 에 용해시키고 10% Pd-C 0.10 g을 가하여 수소기류하에 상온상압에서 3 시간 접촉 환원시킨다. 반응 후, Pd-C 를 여과시키고, 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.45 g (수율 88%)
[참고예 7]
시클로옥틸 초산의 제조:
시클로옥틸 초산 메틸 에스테르 0.45 g 을 메탄올 10 ml에 용해시키고, 여기에 1 N 수산화나트륨 4.0 ml를 가하여 실온에서 7 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에테르로 세정한다. 수층을 냉각시키고, 6 N 염산을 가하여 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 건조제를 여과시키고 여과액을 감압 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량;0.28 g(수율 67%)
[실시예 8]
(1S)-3-(2-시클로옥틸에틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.28 g 의 염화메틸렌 10 ml 용액에 트리에틸아민 0.24 ml를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에, 시클로옥틸 초산 0.25 g 과 WSC 0.40 g 을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 21 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-시클로아세틸-1,8,8-트리메틸-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.12 g 의 THF 15 ml 에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=10:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.26 g (수율 61%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 12.9°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 9]
(1S)-3-(4-시클로헥실-1-부틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
4-시클로헥실-1-부탄올 0.52 ml를 염화메틸렌 20 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜 메틴술포닐 클로라이드 0.28 ml와 트리에틸아민 0.50 ml를 가하고, 반응물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 6.5 시간 교반시킨다. 이 반응혼합물을 감압농축하여 조 메실레이트를 수득한다. 여기에 (1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.47 g과 탄산칼륨 1.04g을 가하고, 아세토니트릴 20ml 용액을 제조한다. 이 용액을 15 시간 가열환류시킨 후, 불용성 물질을 여과하고 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물으 ㄹ프래시 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60 : 230∼600 메시, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.55 g (수율 75%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 13.1°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 10]
(1S)-3-(3-시클로헥실프로필)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.49 g 의 염화메틸렌 20 ml 용액에 트리에틸아민 0.43 ml를 가하고, 0℃에서 40 분 교반시킨다. 여기에, 3-시클로헥실 프로피온산 0.44 ml 와 WSC 0.59 g을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 45 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 에테르에 용해시킨다. 이 에테르 용액을 10% 수산화나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후 여과액을 감압 농축시켜 조 (1S)-3-(30시클로헥실프로피오닐)-1,8,8-트리메틸-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.19 g 의 THF 20 ml 에 가하고, 1.5 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 에테르, 물 및 10% 수산화나트륨 용액을 가한 다음 불용성 물질을 제거시킨다. 여과액을 에테르로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다.
건조제를 제거한 후 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 프래시컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60:230-600 메시, 클로로포름-클로로포름;아세톤=20:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.56 g (수율 79%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 11.3°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 11]
(1S)-3-시클로헥실메틸-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시크로[3.2.1]옥탄 염산염 0.50 g 과 시클로헥실메틸 브로마이드 0.44 ml 를 아세토니트릴 25 ml 에 용해시켜 탄사날륨 1.10 g 을 가하고 26 시간 가열환류시킨다. 불용성 물질을 여과제거한 후 얻은 여과액을 감압농축시킨다. 수득한 잔류물을 프래시 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60 : 230∼600 메시, 클로로포름-클로로포름:아세톤=20:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.66 g (수율 100%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 11.0°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 12]
(1R)-3-시클로헥실메틸-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 3.00 g 과 시클로헥실메틸 브로마이드 5.48 ml를 아세토니트릴 50 ml 에 용해시켜 탄산칼륨 6.78 g 을 가하고 39 시간 가열환류시킨다. 불용성 물질을 여과시켜 제거한 후 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C 200, 클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 4.62 g (수율 95%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = + 13.0°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 13]
(1S)-3-시클로헥실-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.12 g 과 시클로헥실 브로마이드 0.092 ml를 아세토니트릴 5 ml 에 용해시켜 탄산칼륨 0.26 g을 가하고 51 시간 가열환류시킨다. 불용성 물질을 여과시켜 제거한 후 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 프래시 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60 : 230∼600 메시, 클로로포름-클로로포름:아세톤=20:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 32.0 mg (수율 22%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[실시예 14]
(1R)-3-[2-(1-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95 g (5.0 mM)과 1-아다만틸 초산 1.17 g (6.0 mM) 을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 수득한 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=20:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.21 g (수율 77%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = + 9.2°(c=0.5, 메탄올)
[참고예 8]
메틸 2-아다만틸리덴 아세테이트의 제조:
2-아다만타논 115.00 g(0.77 몰)과 메틸-디에틸포스포노아세테이트 210.78 ml (1.15 몰) 의 메탄올 500 ml 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 메실레이트의 28% 메탄올 용액 371.7 g을 적하시킨다. 반응물의 온도를 점차 실온으로 변화시키고 4 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압통축시키고 수득한 잔류물에 물을 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C 200, n-헥산:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 157.70 g(수율 100%)
[참고예 9]
2-아다만틸 초산 메틸 에스테르의 제조:
2-아다만틸리덴 아세테이트 145 g (0.74 몰)의 메탄올 1150 ml 용액에 10% Pd-C 2.90 g 과 암모니아 포르메이트 178g (2.8 몰) 을 가하여 실온에서 3 시간 교반시킨다. Pd-C 를 여과하고 여과액을 감압농축시킨다.
수득한 잔류물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 146.41 g(수율 100%)
[참고예 10]
2-아다만틸 초산의 제조:
2-아다만틸 초산 메틸 에스테르 150 g (0.72 몰)의 메탄올 1125 ml 용액에 2.5 N 수산화나트륨 433 ml 를 가하여 실온에서 6 시간 교반시킨다.
이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 중탄산나트륨 수용액을 가한 후 에테르로 세정한다. 수층에 12 N 염산을 가하여 pH 1로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다.
건조제를 여과한 후 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 129.39 g(수율 93%)
[실시예 15]
(1S)-3-[2-(2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.78 g (4.1 mM)의 염화메틸렌 20 ml 용액에 트리에틸아민 0.69 ml 를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에 2-아다만틸 초산 0.80 g (4.1mM) 과 WSC 1.11 g (5.79 mM) 을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(2-아다만틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.47 g (12 mM)의 THF 50 ml 용액에 가하고, 2 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거한다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=10:1∼5:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.26 g (수율 97%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 10.2°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 16]
(1R)-3-[2-(2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.38 g (2.0 mM)과 2-아다만틸 초산 0.43 g (2.2 mM) 을 실시예 15의 화합물과 같은 방법으로 처리한다. 수득한 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=10:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.57 g (수율 91%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = + 10.5°(c=0.5, 메탄올)
[참고예 11]
2-아다만틸 에탄올의 제조:
수소화리튬알루미늄 0.16 g (4.2 mM)의 디에틸 에테르 20 ml 용액에 2-아다만틸 초산 메틸 에스테르 0.57 g (2.47 mM)을 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 가열환류시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 가한다. 불용성 물질을 여과시키고 여과액을 에테르로 추출한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과시킨 후 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.23 g (수율 47%)
[실시예 17]
(1S)-3-[2-(2-아다만틸)에틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
2-아다만틸 에탄올 0.64 g (3.6 mM) 을 염화메틸렌 10 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후 메탄술포닐 클로라이드 0.42 ml (5.4 mM)와 트리에틸아민 1.00 ml (7.17 mM)를 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 만든 후 15 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 조 메실레이트를 수득한다. 여기에 (1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.68 g (3.6 mM)과 탄산칼륨 1.49 g (10.8 mM)을 가하고, 아세토니트릴 30 ml 용액을 제조한다. 이 용액을 18 시간 가열환류시킨 후, 불용성 물질을 여과제거하고 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=20:1∼5:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.59 g (수율 53%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[실시예 18]
(1S)-3-[2-(4-메틸시클로헥실)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95 g 의 염화메틸렌 20 ml 용액에 트리에틸아민 0.84 ml를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에, 4-메틸시클로헥실 초산 0.94 g 과 WSC 1.35 g 을 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 24 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(4-메틸시클로헥실 아세틸)-1,8,8-트리메틸-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.39 g 의 THF 30 ml 용액에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔 C200, 클로로포름:아세톤=10:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.37 g (수율 100%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 11.0°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 19]
(1S)-3-[2-(3-메틸-1-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.51 g 의 염화메틸렌 15 ml 용액에 트리에틸아민 0.53 ml를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에, 3-메틸-1-아다만틸 초산 0.68 g 과 WSC 0.73 g 을 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 23.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(3-메틸-1-아다만틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물은 수소화리튬알루미늄 0.21 g 의 THF 15 ml에 가하고, 3시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 프래시 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60 : 230∼600 메시, 클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.63 g (수율 71%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 9.4° (c=0.5, 메탄올)
[실시예 20]
(1S)-3-(3-노라다만틸메틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 100 mg 의 염화메틸렌 5 ml 용액에 트리에틸아민 0.096 ml를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에, WSC 0.132 g 과 3-노라다만탄 카르복실산 96.5 mg 을 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 15.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(3-노라다만틸 카르보닐)-1,8,8-트리메틸-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 24.0 mg 의 THF 10 ml 에 가하고, 1.5 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 118.2 mg (수율 78%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 9.4°(c=0.5, 메탄올)
[참고예 12]
메틸 9-비시클로[3.3.1] 노닐리덴 아세테이트의 제조:
비시클로[3.3.1] 노난-9-온 0.50 g 과 메틸디에틸포스포노 아세테이트 1.00 ml 를 1,2-디메톡시 에탄올 (DME) 10 ml에 용해시키고, 수소화나트륨 (60%, 유분산체) 0.30 g을 가하여, 실온에서 3 시간 교반시킨다. 반응 혼합물에 물을 가하여 미반응 수소화나트륨을 분해시킨 후, DME를 감압농축시킨다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 제거한 후 여과액을 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, n-헥산:에틸 아세테이트=20:1)를 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 0.70 g (수율 100%)
[참고예 13]
9-비시클로[3.3.1] 노닐초산 메틸 에스테르의 제조:
메틸 9-비시클로[3.31] 노닐리덴 아세테이트 0.70 g의 메탄올 용액 10ml에 10% Pd-C 0.07 g을 가하고, 이 반응 혼합물을 수소기류하 상온상압에서 2 시간 접촉환원시킨다. 이 방은 혼합물로부터 Pd-C를 여과제거시키고 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 0.67 g(수율 94%)
[참고예 14]
9-비시클로[3.3.1] 노닐초산의 제조:
9-비시클로[3.3.1] 노닐초산 메틸 에스테르 0.67 g의 메탄올 용액 15 ml에 1N 수산화나트륨 수용액 5.2 ml를 가하고, 실온에서 5시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에테르로 세정한다. 수층을 12N 염산을 가하여 pH 1 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트퓸으로 건조시키고 건조제를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 0.44 g(수율 71%)
[실시예 21]
(1S)-3-[2-(비시클로[3.3.1]노난-9-일)-에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 100 mg 의 염화 메틸렌 10 ml 용액에 트리에틸아민 0.12 ml를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에, 9-비시클로[3.3.1] 노닐초산 97.0 mg 과 WSC 0.15 g 을 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 9 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(비시클로[3.3.1]노난-9-일)아세틸-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬아루미늄 41 mg 의 THF 10 ml 에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 걸럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=10:1∼5:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 110 mg (수율 69%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = -17.9°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 22]
(1S)-3-(1-아다만틸메틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 100 mg 의 염화메틸렌 5 ml 용액에 트리에틸아민 0.096 ml를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에, WSC 0.13 g 과 1-아다만탄 카르복실산 0.11 g 을 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 15 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(1-아다만틸카르보닐)-1,8,8-트리메틸-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 24.0 mg 의 THF 10 ml 에 가하고, 1.5 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류들을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 71.2 mg (수율 45%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = -10.5°(c=0.5, 메탄올)
[참고예 15]
메틸 5-히드록시-2-아다만틸리덴 아세테이트의 제조:
메틸 디에틸포스포노 아세테이트 0.200 ml 의 DME 5 ml 용액을 -10℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (60%, 유분산체) 54.3 mg을 가하여, 동일 온도에서 1 시간 교반시킨다. 여기에, 5-히드록시-2-아다만타논 150 mg의 DME 5ml 용액을 가하고, 동일 온도에서 1.5시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고 DME 를 감압농축시켜 얻은 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 제거한 후, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 플로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 180 mg (수율 90%)
[참고예 16]
5-히드록시-2-아다만틸초산 메틸 에스테르의 제조:
메틸 5-히드록시-2-아다만틸리덴 아세테이트 179.9 mg의 메탄올 5 ml 용액에 10% Pd-C 18.0 mg을 가하고, 이 반응 혼합물을 수소기류하 상온상압에서 2.5 시간 접촉환원시킨다. 이 반응 혼합물로부터 Pd-C를 여과제거시키고 여과액을 감압농축시켜 무색 오일상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 166.3 mg(수율 92%)
[참고예 17]
5-히드록시-2-아다만틸초산의 제조:
5-히드록시-2-아다만틸초산 메틸 에스테르 181.5 mg의 메탄올 10 ml용액에 2.5 N 수산화나트륨 수용액 0.49 ml 를 가하고 실온에서 14시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에테르로 세정한다. 수층에 12 N 염산을 첨가하여 pH 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과제거하고, 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 150 mg(수율 88%)
[실시예 23]
(1S)-3[2-(5-히드록시-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.44 g 의 염화메틸렌 15 ml 용액에 트리에틸아민 0.38 ml를 가하고, 0℃에서 30분 교반시킨다. 여기에, WSC 0.53과 5-히드록시-2-아다만틸 초산 0.44 g 을 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 14.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화 염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(5-히드록시-2-아다만틸 아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 95.5 mg 의 THF 30 ml 에 가하고, 1.5 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:메탄올=150:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 556 mg (수율 79%)
수득한 표제 화합물을 실예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 10.9°(c=0.5, 메탄올)
[참고예 18]
5-메톡시-2-아다만타논의 제조:
5-히드록시-2-아다만타논 100 mg과 요오드화메틸 0.113 ml 의 THF 5 ml 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨 (60%, 유분산체) 48.2 mg을 가하여, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 25 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고 THF 를 감압농축시킨다.
수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 제거한 후 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, n-헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 57.7 mg (수율 54%)
[참고예 19]
메틸 5-메톡시 아다만틸리덴 아세테이트의 제조:
5-메톡시-2-아다만타논 57.7 mg과 메틸 디에틸포스포노 아세테이트 70.6 μ1 의 DME 2 ml 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (60%, 유분산체) 25.6 mg 을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 3.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고 DME를 감압농축시켜 얻은 잔류물을 클로로포름으로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 제거한 후, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, n-헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 53.2 mg (수율 70%)
[참고예 20]
5-메톡시-2-아다만틸 초산 메틸 에스테르의 제조:
메틸 5-히드록시-2-아다만틸리덴 아세테이트 53.2 mg의 메탄올 2 ml 용액에 10% Pd-C 5.3mg을 가하고, 이 반응 혼합물을 수소기류하 상온상압에서 1.5 시간 접촉환원시킨다. 이 반응 혼합물로부터 Pd-C를 여과제거시키고 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 50.0 mg(수율 93%)
[참고예 21]
5-메톡시-2-아다만틸 초산의 제조:
5-메톡시-2-아다만틸 초산 메틸 에스테르 50.0 mg의 메탄올 2 ml 용액에 2.5 N 수산화나트륨 슈용액 0.13 ml를 가하고 실온에서 7 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에테르로 세정한다. 수층에 12 N 염산을 첨가하여 pH 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과제거하고, 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 36.2 mg(수율 77%)
[실시예 24]
(1S)-3-[2-(5-메톡시-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 33.7 mg의 염화메틸렌 1 ml 용액에 트리에틸아민 29.3 μ1 를 가하고, 0℃에서 30 분 교반 시킨다. 여기에 5-메톡시-2-아다만틸 초산 36.2 mg 과 WSC 40.3 mg 을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 20.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(5-메톡시-2-아다만틸 아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 7.4 mg의 THF 3 ml 용액에 가하고, 1.5 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 여과제거한다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=20:1∼10:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 32.1 mg (수율 58%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 22.5°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 25]
(1S)-3-[2-(5-클로로-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-3-[2-(5-히드록시-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 80.3 mg을 염화티오닐 5 ml 에 가하고, 4.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 1 N 수산화나트륨을 가해알칼리성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 걸럼크로마토그래피 (와코겔, C 200, 클로로포름:아세톤=20:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 44.8 mg (수율 53%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = -12.2°(c=0.5, 메탄올)
[참고예 22]
메틸 5-페닐-2-아다만틸리덴 아세테이트의 제조:
5-페닐-2-아다만타논 86.1 mg과 메틸 디에틸포스포노 아세테이트 84.0 μ1 의 DEM 2 ml 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (60%, 유분산체) 22.9 mg을 가하여, 0℃에서 1.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 물을 가하여 미반응 수소화나트륨을 분해하고, DME 를 감압농축시켜 얻은 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과제거하고, 여과액을 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, n-헥산:에틸 아세테이트=30:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 55.3 mg (수율 52%)
[참고예 23]
5-페닐-2-아다만틸 초산 메틸 에스테르의 제조:
메틸 5-페닐-2-아다만틸리덴 아세테이트 55.3 mg의 메탄올 2 ml 용액에 10% Pd-C 5.3 mg을 가하고, 이 반응 혼합물을 수소기류하 상온상압에서 2.5 시간 접촉환원시킨다. 이 반응 혼합물로부터 Pd-C 를 여과제거시키고 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 55.7 mg(수율 100%)
[참고예 24]
5-페닐-2-아다만틸 초산의 제조:
5-페닐-2-아다만틸 초산 메틸 에스테르 55.7 mg의 메탄올 3 ml 용액에 2.5 N 수산화나트륨 수용액 0.12 ml 를 가하고 실온에서 14.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에테르로 세정한다. 수층에 12 N 염산을 첨가하여 pH 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과제거하고, 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 22.6 mg(수율 43%)
[실시예 26]
(1S)-3-[2-(5-페닐-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 15.9 mg의 염화메틸렌 1 ml 용액에 트리에틸아민 14.0 μ1 를 가하고, 0℃에서 30 분 교반 시킨다. 여기에 5-페닐-2-아다만틸 초산 22.6 mg 과 WSC 19.3 mg 을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 64 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(5-페닐-2-아다만틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 3.8 mg 의 THF 3 ml 용액에 가하고, 1.5 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 여과제거한다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=20:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 7.0 mg (수육 21%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[참고예 25]
메틸 4-히드록시-2-아다만틸리덴 아세테이트의 제조:
4-히드록시-2-아다만타논 536.1 mg과 메틸 디에틸포스포노 아세테이트 0.72 ml 의 DME 20 ml 용액을 -10℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (60%, 유분산체) 259 mg을 가하고, -10℃에서 1.5시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 물을 가하여 미반응 수소화나트륨을 분해시키고 DME 를 감압농축시켜 얻은 잔류물을 클로로포름으로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 제거한 후, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 0.51 g (수율 71%)
[참고예 26]
4-히드록시-2-아다만틸 초산 메틸 에스테르의 제조:
메틸 4-히드록시-2-아다만틸리덴 아세테이트 0.51 g의 메탄올 20ml 용액에 10% Pd-C 51 mg을 가하고, 이 반응 혼합물을 수소기류하 상온상압에서 1 시간 접촉환원시킨다. 이 반응 혼합물로부터 Pd-C를 여과제거시키고 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 0.47 g(수율 92%)
[참고예 27]
4-히드록시-2-아다만틸 초산의 제조:
4-히드록시-2-아다만틸 초산 메틸 에스테르 0.47 g의 메탄올 15 ml 용액에 2.5 N 수산화나트륨 수용액 1.26 ml 를 가하고 실온에서 5.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에테르로 세정한다. 수층에 12 N 염산을 첨가하여 pH 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과제거하고, 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 0.26 g(수율 59%)
[실시예 27]
(1S)-3-[2-(4-히드록시-2-아다만틸)에틸]-1,8,8,-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.26 g 의 염화메틸렌 5 ml 용액에 트리에틸아민 0.23 ml 를 가하고, 0℃에서 30 분 교반 시킨다. 여기에, 4-히드록시-2아다만틸 초산 0.26 g 과 WSC 0.31 g 을 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 25 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(4-히드록시-2-아다만틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 70.5 mg 의 THF 25 ml 에 기하고, 1.5 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:메탄올=150:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 160.5 ml (수율 39%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[참고예 28]
메틸 4-페닐-2-아다만틸리덴 아세테이트의 제조:
4-페닐-2-아다만타논 1.43 g과 메틸 디에틸포스포노 아세테이트 1.74 ml 의 DME 50 ml 용액에 수소화나트륨 (60%, 유분산체) 506 mg 을 가하고, 실온에서 23.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 에테르를 가하고 물로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 제거한 후, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 프래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60 : 230∼400 메시, n-헥산:에틸 아세테이트=8:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 866 mg (수율 49%)
[참고예 29]
4-페닐-2-아다만틸 초산 메틸 에스테르의 제조:
메틸 4-페닐-2-아다만틸리덴 아세테이트 838 mg의 메탄올 15 ml 용액에 10% Pd-C 100 mg을 가하고, 이 반응 혼합물을 수소기류하 상온상압에서 1 시간 접촉환원시킨다. 이 반응 혼합물로부터 Pd-C를 여과제거시키고 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 838 mg (수율 96%)
[참고예 30]
4-페닐-2-아다민틸 초산의 제조:
4-페닐-2-아다만틸 초산 메틸 에스테르 838 mg 의 메탄올 20 ml 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 6 ml 를 가하고 실온에서 13.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에테르로 세정한다. 수층에 12 N 염산을 첨가하여 pH 1로 조정하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과제거하고, 여과액을 감압농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 774 mg(수율 97%)
[실시예 28]
(1S)-3-[2-(4-페닐-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 815 mg의 염화메틸렌 30ml 용액에 트리에틸아민 1.00 ml 를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에 4-페닐-2-아다만틸 초산 774 mg 과 WSC 1.65 g 을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 16.5 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 1 N 염산으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(4-페닐-2-아다만틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 229 mg의 THF 30 ml 용액에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물과 2.5 N 수산화나트륨을 가하고, 불용성 물질을 여과제거시킨다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 프레시 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔, 60 : 230∼400 메시, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 878 mg (수율 78%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 8.9°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 29]
(1R)-3-[2-(4-페닐-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 28의 화합물의 합성과 동일하게 (1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.48 g과 4-페닐-2-아다만틸 초산 0.59 g 을 반응시키고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포롬)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.69 g (수율 82%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = + 9.5°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 30]
(1R)-3-[2-(5-메톡시-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 24의 화합물의 합성과 동일하게 (1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 28.4 mg과 5-메톡시-2-아다만틸 초산 36.9 mg 을 반응시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=10:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 34.1 mg (수율 66%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = + 18.7°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 31]
(1R)-3-[2-(5-히드록시-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 23의 화합물의 합성과 동일하게 (1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.15 g 과 5-히드록시-2-아다만틸 초산 0.15 g 을 반응시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:메탄올=100:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.]
수득량: 0.16 g (수율 66%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] =+11.2°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 32]
(1R)-3-[2(5-클로로-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1R)-3-[2-(5-히드록시-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 82.8 mg을 염화티오닐 5 ml 에 가하고, 5 시간 가열환류시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 얻은 잔류물에 1 N 수산화나트륨을 가해 알칼리성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여가제거한 후, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=20:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 48.1 mg (수율 55%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 (1R)-3- 염산염을 수득한다.
[α] =+13.6°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 33]
(1R)-3[2-(5-페닐-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 26의 화합물의 합성과 동일하게 (1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 37.2 mg과 5-페닐-2-아다만틸 초산 53.0 mg을 반을시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤-20:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량:11.0 mg (수율 13%)
수득한 표제 화합물을 실시예1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[실시예 34]
(1R)-3-[2-(4-히드록시-2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 27의 화합물의 합성과 동일하게 (1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.22 g과 4-히드록시-2-아다만틸 초산 0.37 g 을 반응시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:메탄올=150:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 74 mg (수율 195)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[실시예 35]
(1R)-3-[2-(3-메틸-1-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 19의 화합물의 합성과 동일하게 (1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.50 g 과 3-메틸-1-아다만틸 초산 0.65 g 을 반응시키고 실리카겔 컬럼크로마토그래히 (와코겔, C200, 클로로로름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.74 g (수율 85%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동ㅇ리한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = +10.6°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 36]
(1S)-3-[3-(2-아다만틸)-1-프로필]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 50.0 mg 의 염화메틸렌 3ml 용액에 트리에틸아민 44.1 μ1를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에 , 3-(2-아다만틸) 프로피온산 60.4 mg 과 WSC 65.7 mg을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 13 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-[3-(2-아다만틸)프로피오닐)-1,8,8-트리메틸-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 12.0 mg 의 THF 5 ml 에 가하고, 3 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가한 다음 불용성 물질을 제거시킨다. 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 시리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 61.6 mg (수율 71%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = -9.8°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 37]
(1r)-3-[3-(2-아다만틸)-1-프로필]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 36의 화합물의 합성과 동일하게 (1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 50.0 mg 과 3-(2-아다만틸) 프로피온산 60.4 mg 을 반응시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 59.0 mg (수율 68%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = +9.6°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 38]
(1S)-3-[2-(3-노라다만틸)에틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 50.0 mg 의 염화메틸렌 3 ml 용액에 트리에틸아민 44.1 μ1를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에, WSC 65.7 mg 과 3-노라다만틸 초산 52.2 mg 을 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 18 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(3-노라다만틸 아세틸)-1,8,8-트리메틸-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 12.0 mg 의 THF 5 ml 용액에 가하고, 3 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하고 불용성 물질을 여과제거시킨다. 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 65.9 mg (수율 83%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 9.8°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 39]
(1S)-3-(2-아다만틸메틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 100 mg 의 염화메틸렌 5 ml용액에 트리에틸아민 0.096 ml를 가하고, 0℃에서 30분 교반시킨다. 여기에, 2-아다만탄 카르복실산 0.11g 과 WSC 0.13 g 을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 17시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(2-아다만틸카르보닐)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미튬 24.0 mg 의 THF 10 ml 에 가하고 2 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 53.0 mg (수율 33%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 9.7°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 40]
(1R)-3-(2-아다만틸메틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 39의 화합물의 합성과 동일하게 (1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 100 mg과 2-아다만탄 카르복실산 0.11 g 을 반응시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 55.2 mg (수율 34%)
수득한 표제 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] =+10.3° (c=0.5,메탄올)
[실시예 41]
주사제의 제조:
(1S)3-[2-(2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 1.0 g을 주사용 증류수 1L에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨으로 pH 를 6 내지 7로 조정한 후, 살균하고 앰플에 5 ml 씩 충진하여 주사제를 제조한다.
[실시예42]
정제의 제조:
(1S)-3[2-(2-아다만틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-
상기 조성물로 구성되는 200 mg의 정제를 건식타정의해 제조한다.
[실시예43]
(1R)-3-(1-나프틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95 g 의 염화메틸렌 20 ml 용액에 트리에틸아민 0.84 ml를 가하고, 0℃에서 30분 교반시킨다. 여기에, 1-나프틸초산 0.93 g (5.0 mM)과 1-에틸-3(3'-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드 염산염 (WSC) 1.35 g (7.0 mM)을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 24시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기용매로부터 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔(와코겔 C200, 와코 Pure Chemical Co.)컬럼크로마토그래피(용출용매:클로로포름)로 정제하여 백색분말의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.09 g (수율 67.7%)
[실시예 44]
(1R)-3-(2-나프틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자바시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 43 에서 1-나프틸초산 대신에 2-나프틸초산을 이용하여 백색분말의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.28 g (수율 79.5%)
[실시예 45]
(1R)-3-[2-(1-나프틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1R)-3-(1-나프틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 1.09 g (0.34 mM)을 수소화리튬알루미늄 0.25 g (6.8 mM)의 테트라히드로푸란(THF) 20 ml 용액에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 6 N 의 염산과 1 N 의 수산화나트륨 수용액을 가해 생기는 침전물을 여과한 후, 감압농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔(와코겔 C200, 와코 Pure Chemical Co.)컬럼크로마토그래피(용출용매: 클로로포름:아세톤=10:1)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.03 g (수율 99%)
얻어진 표제 화합물에 2 배 몰량의 염화수소메탄을 용액을 가하여 감압농축시켜 얻은 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화시켜 염산염을 수득한다.
[α] =+6.0_ (c=0.5, 메탄올)
[실시예 46]
(1R)-3-[2-(2-나프틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자바시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1R)-3-(2-나프틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 1.28g (3.99 mM)을 수소화리튬알루미늄 0.30 g(7.89 mM) 의 THF 25 ml 용액에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각한 후, 6 N 의 염산과 1 N 의 수산화나트륨 수용액을 가해 생기는 침전물을 여과한 후, 감압농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 (와코겔 C200, 와코 Pure Chemical Co.)컬럼크로마토그래피(용출용매: 클로로포름:아세톤=10:1)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.22 g (수율 100%)
이 화합물을 실시예 45와 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = +3.2°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 47]
(1R)-3-[2-(2-피리딜)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95 g (5.0 mM)과 2-피리딜초산 염산염 0.96 g(5.5 mM)의 염화메틸렌 20 ml 용액에 트리에틸아민 1.75 ml(12.6 mM)을 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에 WSC 1.35 g (7.0 mM)을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 24 시간 교반시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1R)-3-(2-피리딜-아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.29 g(7.6 mM)의 THF 20ml 용액에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하고, 불용성 물질을 여과제거시킨다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:메탄올=10:1∼5:1) 로 정제하여 황색 오일상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.20 g (2 단계 수율 15.5%)
수득한 표제 화합물을 실시예 45과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = + 5.9°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 48]
(1R)-3-[2-(4-피리딜)]에틸-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
실시예 47 의 화합물의 합성과 동일하게 (1R)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95 g (5.0 mM)dhk 4-피리딜 초산 염산염 0.96 g (5.5 mM)을 반응시킨 다음, 반응액으로부터 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.37 g (2단계 수율 28.7%)
수득한 표제 화합물을 실시예 45과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] =+7.9°(c=0.5, 메탄올)
[참고예 31]
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-온의 제조:
(1S)-장뇌 8.31 g (54.6 mM)와 히드록시아민-O-술폰산 9.25 g (81.9mM)을 초산 200 ml중 7시간 가역환류시킨다. 반응후, 감압농축시켜 얻은 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한다. 유기층을 무수 항산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름)로 정제하여 백색 침상결정의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 5.57 g (수율 55.6%)
[α] =+25.0°(c=1, 메탄올)
[참고예 32]
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
수소화리튬알루미늄 0.88 g (23 mM) 의 THF 20 ml 용액에 (1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-온 1.93 g (11.6 mM)을 가하고 22시간 가열환류시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각한 후 6 N 염산과 5 N 수산화나트륨을 가하여 그 혼합물을 알칼리성으로 만든다. 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 에테르로 추출하여 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축하여 표제 화합을 수득한다.
수득량: 1.70 g (수율 96.6%)
[α] = - 17.2°(c=1, 메탄올)
[실시예 49]
(1S)-3-[2-(1-나프틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
2-(1-나프틸)에틸 알콜 0.87 g (5.0 mM)의 염화메틸렌 20 ml 용액을 0℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드 0.47 ml (6.1 mM)와 트리엔틸아민 0.84 ml (6.0mM)를 가한다. 이 반응 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 만든 후 21 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압농축시켜 조 메실레이트를 수득한다. 여기에 (1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95 g (5.0 mM)과 탄산칼륨 2.08 g (15.0 mM)을 가하고, 아세토니트릴 20 ml 용액을 제조한다. 이 용액을 18 시간 가열환류시킨 후, 불용성 물질을 여과하고 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.92 g (수율 59.4%)
수득한 표제 화합물을 실시예 45 와 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 5.5°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 50]
(1S)-3-[2-(2-나프틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3,2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95 ml (6.0 mM)를 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기서, β-나프틸초산 0.93 g (5.0 mM)과 WSC 1.35 g (7.04 mM)을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 변화시킨 후 23 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(2-나프틸아세틸)-1,8,8-트리메틸-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.39 g (10.3 mM)의 THF 30 ml 용액에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 물을 가하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(와코겔, C200, 클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 1.11 g (수율 72.1%)
수득한 표제 화합물을 실시예 45 와 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = - 6.2°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 51]
(1S)-3-[2-(2-피리딜)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 1.90 g (10.0 mM)과 2-피리딜초산 염산염 1.92 g(11.6 mM)의 염화메틸렌 40 ml 용액에 트리에틸아민 3.50 ml(25.1 mM)을 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에 WSC 2.70g (1.41mM)을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 48 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(2-피리딜아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.77g (20.3mM)을 THF 60ml 용액에 가하고, 1 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하고, 불용성 물질을 여과제거시킨다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름 : 아세톤=1:1)로 정제하여 오렌지색 오일상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 0.99g (수율 38.2%)
수득한 표제 화합물을 실시예 45과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] =-18.2° (c=0.5, 메탄올)
[실시예 52]
(1S)-3-[2-(3-피리딜)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조 :
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 1.74g (9.18 mM)과 3-피리딜초산 염산염 1.76g (10.1 mM)의 염화메틸렌 40ml 용액에 트리메틸아민 3.20ml(23.0mM)을 가하고, 0℃에서 30분 교반시킨다. 여기에 WSC 2.47g (12.9mM)을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 46 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(3-피리딜아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.77g (20.3mM)의 THF 60ml 용액에 가하고, 3 시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하고, 불용성 물질을 여과제거시킨다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름아세톤=10:1~5:1)로 정제하여 황색 오일상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 0.46g (수율 19.4%)
수득한 표제 화합물을 실시예 45과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] =-3.7° (c=0.5, 메탄올)
[실시예 53]
(1S)-3[2-(4-피리딜)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.95g (5.0 mM)과 4-피리딜초산 염산염 0.96 g(5.5 mM)의 염화메틸렌 20ml 용액에 트리에틸아민 1.75 ml(12.6 mM)을 가하고, 0℃에서 30분 교반시킨다. 여기에 WSC 1.35g (7.04nM)을 가하고, 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(4-피리딜아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.39g (10.3mM)의 THF 30 ml 용액에 가하고, 불용성 물질을 여과제거시킨다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름:아세톤=10:1)로 정제하여 오렌지색 오일상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.35g (수율 27.1%)
수득한 표제 화합물을 실시예 45과 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = -11.0°(c=0.5, 메탄올)
[ 실시예 54]
(1S)-3-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.52g (2.8 mM)의 염화메틸렌 15ml 용액에 트리메틸아민 0.54 ml(3.9 mM)을 가하고, 0℃에서 30분 교반시킨다. 여기에 1,3-벤조디옥솔-5-초산 0.60g(3.3mM)과 WSC 0.74g (3.9mM)을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 21시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 (1S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일-아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.21g 5.5mM)의 THF 10 ml 용액에 가하고, 2.5 시간 가열환류시킨다.
반응물을 냉각한 후, 물을 가하고, 불용성 물질을 여과제거시킨다.
여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 프래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (머크, 실리카겔 60 : 230~600 메시, 클로로포름)로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.66g (수율 78.2%)
수득한 표제 화합물을 실시예 45와 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = -6.5°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 55]
(1S)-3-[2-2-티에닐)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
(1S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 0.38g (2.0 mM)의 염화메틸렌 10 ml 용액에 트리메틸아민 0.34ml(2.4mM)을 가하고, 0℃에서 30 분 교반시킨다. 여기에 2-티에닐 초산 0.35g(2.5 mM)과 WSC 0.54g (2.8 mM)을 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 만든 후, 21 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조 1S-3-(2-티에닐아세틸)-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득한다. 이 농축물을 수소화리튬알루미늄 0.16g (4.2mM)의 THF 15ml 용액에 가하고, 1시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한 후, 물을 가하고, 불용성 물질을 여과제거시킨다. 여과액을 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (와코겔, C200, 클로로포름)로 정제하여 담황색 오일상의 표제 화합물을 수득한다.
수득량: 0.37g (수율 65.8%)
수득한 표제 화합물을 실시예 45와 동일한 방법으로 처리하여 염산염을 수득한다.
[α] = -12.8°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 56]
주사제의 제조:
(1S)-3-[2-(나프틸)에틸]-1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 1.0g을 주사용 증류수 1L에 용해시키고, 1N 수산화나트륨으로 pH를 6 내지 7로 조정한 후, 살균하고 앰플에 5ml씩 충진하여 주사제를 제조한다.
[실시예 57]
정제의 제조:
상기 구성물로 구성되는 200mg의 정제를 건식타정의해 제조한다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식의 아제핀 유도체 또는 그의 무독성 염:
    [식중, R은 식
    (식중, R1은 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질수 있는 페닐을 나타내고, n은 0 또는 1 이다)로 표시되는 기, 저급 알킬로 치환할 수 있는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬, 노르보르닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥소릴, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고, m은 0 내지 4 의 정수이며, C*는 비대칭 탄소원자이다].
  2. 하기 일반식 (3) 으로 표시된 화합물의 카르보닐기를 환원시키고, 이 화합물을 무독성 염으로 변환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식 (1)의 아제핀 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조 방법:
    [식들중, R은 식
    (식중, R1은 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐을 나타내고, n은 0 또는 1 이다)로 표시되는 기, 저급 알킬로 치환될 수 있는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬, 노르보르닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥소릴, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고, p는 0 내지 3 의 정수이며, m은 내지 4 의 정수이고, C*는 비대칭 탄소원자이다].
  3. 하기 일반식 (4)로 표시된 아민과 일반식: X-(CH2)m-R로 표시되는 반응성 유도체를 불활성 유기 용매중, 염기의 존재하에 반응시키고, 이 화합물을 그의 무독성 염으로 변환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식 (1)의 아제핀 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조법:
    [식들중, R 은 식
    (식중, R1은 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질 수 있느 페닐을 나타내고, n은 0 또는 1 이다) 로 표시되는 기, 저급 알킬로 치환될 수 있는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬, 노르보르닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥소릴, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고, X는 반응성 유기술포닐옥시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, C*는 비대칭 탄소원자이며, m 은 0 내지 4의 정수이다].
  4. 하기 일반식의 아제핀 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효 성분으로서 함유함을 특징으로 하는 σ-수용체에 관여하는 질병의 치료제:
    [식중, R 은 식
    (식중, R1은 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐을 나타내고, n 은 0 또는 1 이다)로 표시되는 기, 저급 알킬로 치환될 수 있는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬, 노르보르닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥소릴, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고, m 은 0 내지 4의 정수이며, C*는 비대칭 탄소원자이다].
  5. 하기 일반식의 아제핀 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 정신분열병 치료제:
    [식중, R 은 식
    (식중, R1은 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐을 나타내고, n은 0 또는 1 이다) 로 표시되는 기, 저급 알킬로 치환될 수 있는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬, 노르보르닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥소릴, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고, m 은 0 내지 4의 정수이고, C*는 비대칭 탄소원자이다].
  6. 하기 일반식의 아제핀 유도체 또는 그의 무독성 염:
    [식중, R 은 식
    (식중, R1은 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐을 나타내고, n은 0 또는 1 이다) 로 표시되는 기, 저급 알킬로 치환될 수 있는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬, 느로보르닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥소릴, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고, p는 0 내지 3의 정수이고, C*는 비대칭 탄소원자이다].
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