CN101423496A - 10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的化学合成方法 - Google Patents

10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的化学合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种10－甲氧基－5H－二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，通过10，11－二溴亚氨基二苄与碱金属氢氧化物或碱金属醇盐在混合溶剂中进行反应，生成10－甲氧基－5H－二苯并[b，f]氮杂卓，较佳地，混合溶剂包括甲醇和芳香族溶剂，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾，碱金属醇盐选自甲醇钾，首先在甲醇中加入氢氧化钾或甲醇钾，升温回流后加入芳香族溶剂及10，11－二溴亚氨基二苄，加热回流保温一段时间，一般约6～8小时，再加水搅拌、用水洗涤、静置去水层、减压蒸发、冷却层析及过滤干燥得到纯的10－甲氧基－5H－二苯并[b，f]氮杂卓，本发明工艺合理、反应时间短、反应收率高、适合于大规模工业化生产。

Description

10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法
技术领域
本发明涉及10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓技术领域，更具体地，涉及10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成技术领域，特别是指一种10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法。
背景技术
10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓(10-methoxy-5H-dibenz[b，f]azepine)，分子式：C15H13NO，分子量：223.27，外观为亮黄色结晶粉末，其结构式如下：
它是一个化学中间体，在化工和医药合成领域具有十分广泛的用途。
目前，10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法主要有以下两条路线：
A.英国专利GB 943277，公告日为：1963年12月4日，名称为：二苯并[b，f]氮杂卓类化合物和它们的制备过程(Dibenz[b，f]azepines and process for their preparation)，描述了10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的一种合成方法，路线如下：
Figure A200810203842D00032
在该方法中原料III与碱金属氢氧化物进行反应获得产物II，再用过量碱金属链烷酸盐回流获得产物I。此方法的反应过程较长，该专利的说明书的实施例中提到，上述二步反应中，当X为CH3时，第一步反应，需要进行室温14小时，第二步反应中，回流18小时。同时还揭示采用原料III获得最终产物I的直接转化需要32～40小时。而且本领域的技术人员按照此专利中的实施例(实施例1和2，R为甲基)进行操作，得到的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓粗品收率较低，仅为64.1％，按常规方法精制后的收率仅为62.3％。
B.PCT专利WO 2005096709，公告日为：2005年10月20日，名称为：一种10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的制备方法(A process for the preparation of10，11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide)，描述了10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的另一种合成方法，路线如下：
Figure A200810203842D00041
该合成方法使用了甲醇钠与原料IV进行反应经过三个阶段获得产物I，反应时间需要16～20小时。其中只公布了最终产物奥卡西平的收率，本领域的技术人员按照其中合成10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的实施例(实施例2)进行操作，收率仅为65.6％，按常规方法精制后的收率仅为61.4％。
因此，在上述A、B这两条路线中，都存在反应过程时间长、反应收率低的问题，尤其是在B路线中使用甲醇钠，存在反应不完全、产物收率低的缺点。
发明内容
本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，在现有技术上进行改进，提供一种10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其工艺合理、反应时间短、反应收率高、适合于大规模工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
该10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特点是，采用10，11-二溴亚氨基二苄为原料，与碱金属氢氧化物或碱金属醇盐在混合溶剂中进行反应，生成所述10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓。
较佳地，所述混合溶剂为含芳香族溶剂的混合溶剂。
更佳地，所述芳香族溶剂选自甲苯、二甲苯或其混合物。
较佳地，所述混合溶剂还包括甲醇，所述甲醇与所述芳香族溶剂的比例为：1:(0.5-10)。
较佳地，所述混合溶剂与所述10，11-二溴亚氨基二苄的比例为：(3-20):1。
较佳地，所述混合溶剂包括甲醇和甲苯/二甲苯，所述合成方法是首先在甲醇中加入所述碱金属氢氧化物或碱金属醇盐，升温回流至溶解后加入所述甲苯/二甲苯及所述10，11-二溴亚氨基二苄，加热回流从而生成所述10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓。
更佳地，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钾；所述碱金属醇盐选自甲醇钾。其反应方程式可表示为：
Figure A200810203842D00051
更佳地，所述加热回流的时间是6～8小时。
较佳地，在生成所述10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓后，还包括后续分离纯化步骤。
更佳地，所述后续分离纯化步骤包括：加水搅拌，用水洗涤，静置去水层，减压蒸发，冷却层析，过滤干燥，从而获得纯的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓。
由于本发明采用10，11-二溴亚氨基二苄为原料，与碱金属氢氧化物或碱金属醇盐在混合溶剂中进行反应，生成所述10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓，其有益效果在于：在反应过程中使用混合溶剂，使得反应完全，反应周期大大缩短(10小时以内，现有技术：16～40小时)，而且得到精品的产率高(80％以上，比现有技术高出18个百分点以上)，明显高于直接使用甲醇钠做反应物，适合工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
其中，10，11-二溴亚氨基二苄参照中国专利CN 100999497(申请号：200610155099.8)中公布的方法制得。
实施例1
在2000ml烧瓶中加入甲醇250ml，再加入115gKOH，升温回流至溶解。加入1200ml甲苯，投入10，11-二溴亚氨基二苄65g，加热回流6-8小时；加水300ml搅拌后，用水洗涤，静置去水层，减压蒸出甲苯约250ml，冷却析晶，过滤，干燥得10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓精品30.0g，收率85.8％。
实施例2
在1000ml烧瓶中加入甲醇50ml，再加入120gCH3OK(供应商：淄博富喜尔化学有限公司)，升温回流至溶解。加入500ml甲苯，投入10，11-二溴亚氨基二苄55g，加热回流6-8小时；加水300ml搅拌后，用水洗涤，静置去水层，减压蒸出甲苯约120ml，冷却析晶，过滤，干燥得10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓精品24.1g，收率81.7％。
实施例3
在1000ml烧瓶中加入甲醇250ml，再加入200gKOH，升温回流至溶解。加入120ml二甲苯，投入10，11-二溴亚氨基二苄105g，加热回流6-8小时；加水300ml搅拌后，用水洗涤，静置去水层，减压蒸出二甲苯约30ml，冷却析晶，过滤，干燥得10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓精品47.3g，收率84.2％。
实施例4
在1000ml烧瓶中加入甲醇50ml，再加入215gCH3OK(供应商：淄博富喜尔化学有限公司)，升温回流至溶解。加入500ml二甲苯，投入10，11-二溴亚氨基二苄100g，加热回流6-8小时；加水300ml搅拌后，用水洗涤，静置去水层，减压蒸出二甲苯约120ml，冷却析晶，过滤，干燥得10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓精品43.3g，收率80.6％。
综上所述，本发明的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法工艺合理、反应时间短、反应收率高、适合于大规模工业化生产。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，包括10，11-二溴亚氨基二苄和碱金属氢氧化物或碱金属醇盐进行反应的步骤，其特征在于，所述反应在混合溶剂中进行。
2.根据权利要求1所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特征在于，所述混合溶剂为含芳香族溶剂的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特征在于，所述芳香族溶剂选自甲苯、二甲苯或其混合物。
4.根据权利要求2～3任一所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特征在于，所述混合溶剂还包括甲醇，所述甲醇与所述芳香族溶剂的比例为：1:(0.5-10)。
5.根据权利要求1～3任一所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特征在于，所述混合溶剂与所述10，11-二溴亚氨基二苄的比例为：(3-20):1。
6.根据权利要求1～3任一所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特征在于，所述混合溶剂包括甲醇和甲苯/二甲苯，所述合成方法是首先在甲醇中加入所述碱金属氢氧化物或碱金属醇盐，升温回流至溶解后加入所述甲苯/二甲苯及所述10，11-二溴亚氨基二苄，加热回流从而生成所述10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓。
7.根据权利要求6所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钾；所述碱金属醇盐选自甲醇钾。
8.根据权利要求6所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特征在于，所述加热回流的时间是6～8小时。
9.根据权利要求6所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特征在于，在生成所述10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓后，还包括后续分离纯化步骤。
10.根据权利要求9所述的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的化学合成方法，其特征在于，所述后续分离纯化步骤包括：加水搅拌，用水洗涤，静置去水层，减压蒸发，冷却层析，过滤干燥，从而获得纯的10-甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓。
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