CN106467491A - 一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂*的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种10‑甲氧基‑5H‑二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，包括投料步骤、反应步骤、水洗步骤、结晶步骤，反应溶剂为甲醇和芳香族溶剂混合溶剂，其特征在于，所述水洗步骤的温度为65℃～70℃，水洗步骤中增加活性炭处理步骤；所述结晶步骤采用芳香族溶剂、C1‑C3醇和水共沸法除溶剂。本发明的目的在于提供一种高产率、高纯度、低残留、高质量的一种10‑甲氧基‑5H‑二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥卡西平中间体，更具体地说，它涉及一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法。
背景技术
10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬，又名10-甲氧基亚氨基芪，英文名为10-methoxy dibenz[b,f]azepine，分子式为C15H13NO，分子量为223.27，外观为亮黄色结晶粉末，其结构如下：
它是一个化学中间体，在化工和医药合成领域具有十分广泛的用途。
针对GB943277和WO2005096709中公开的合成线路存在的反应时间长、反应收率低的问题，公告号为CN101423496B的中国专利公开了新型的制备一种10-甲氧基-5H-二苯并[b, f]氮杂䓬的化学合成方法，包括在甲醇和芳香族溶剂组成的混合溶剂中，10,11-二溴-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰氯和碱金属氢氧化物或碱金属醇盐进行反应的步骤，其路线如下：
本领域技术人员按照此专利中的实施例（实施例1～4）进行操作，发现在水洗时体系易乳化，乳化层含有相当量的产品，造成产率下降和产品质量降低；得到的10-甲氧基-5H-二苯并[b, f]氮杂䓬精品中芳香族溶剂残留高达0.4%～0.7%，不利于产品的后续开发。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种高产率、高纯度、低残留、高质量的一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，包括投料步骤、反应步骤、水洗步骤、结晶步骤，反应溶剂为甲醇和芳香族溶剂混合溶剂，其特征在于，所述水洗步骤的温度为65℃～70℃，水洗步骤中增加活性炭处理步骤；所述结晶步骤采用芳香族溶剂、C1-C3醇和水共沸法除溶剂。
作为优选，所述水洗步骤包括以下步骤：
S1、控制物料温度为65℃～70℃，加入65℃～70℃的热水，搅拌，静置，分层，去水层；
S2、控制物料温度为65℃～70℃，加入活性炭，保温15分钟-60分钟，除去活性炭；
S3、控制物料温度为65℃～70℃，重复用65℃～70℃的热水洗，至pH检测为中性。
作为优选，所述热水中添加有水溶性破乳剂，其选自氯化钠、氯化钾的一种或两种。
作为优选，所述热水和芳香族溶剂的质量比例为（0.2-5）:1，水溶性破乳剂和热水的质量比例为（0.1-0.8）:1；活性炭和热水的质量比例为（0.0025-0.02）:1。
作为优选，所述弃去的水层可以用芳香族溶剂再次萃取，回收芳香族溶剂层，再次投入水洗步骤的S1步中。
作为优选，所述结晶步骤包括以下步骤：
S1、于反应步骤后的芳香族溶剂溶液中，加入C1-C3醇和水的混合溶液，60-90℃下减压蒸馏除溶剂；重复添加C1-C3醇和水的混合溶液并减压蒸馏至基本无溶剂残留；
S2、加入水，超声，减压抽滤，多次水洗，干燥。
作为优选，所述C1-C3醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇的一种或多种。
作为优选，所述C1-C3醇和水的混合溶液中，C1-C3醇的质量分数为40%-95%。
作为优选，所述投料步骤包括以下步骤：
S1、加入甲醇的温度降至25℃以下，少量多次氢氧化钾，每次加完控温在25℃以下再添加下一次的氢氧化钾，添加过程中温度控制在40℃以下；
S2、将物料温度升温至回流，使之完全溶解；
S3、加入芳香族溶剂，将物料温度降至35℃～40℃，加入10,11-二溴亚氨基二苄；
其中，甲醇与氢氧化钾的质量比例为1:（0.5-10）；甲醇与所述芳香族溶剂的质量比例为1:（0.5-10）；混合溶剂与所述10,11-二溴-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰氯的质量比例为（3-20）: 1；所述芳香族溶剂选自甲苯、二甲苯或其混合物。
本发明人研究发现，在65℃～70℃水洗，不仅不会发生副反应引起杂质增加的情况，还有助于解决水洗时体系易乳化的问题。同时本发明人研究发现，在水洗步骤的中间使用活性炭来处理后，可以脱去其褐色，同时有利于破乳，提升产品质量和提高产品产率。
本发明人研究发现，使用芳香族溶剂、C1-C3醇和水共沸法除溶剂，可以降低除芳香族溶剂的温度，减少因为高温导致产品质量下降的情况，同时可以通过芳香族溶剂、C1-C3醇和水形成的共沸体系将高沸点的芳香族溶剂除尽，尽可能的除尽毒性较大的芳香族溶剂，保证产品质量。
本发明人研究发现，反应中无机碱的选择具有矛盾性，氢氧化钠和氢氧化钾的碱性较强可以保证强碱环境但其和溶剂混合的过程较为激烈，而其他无机碱的碱性不足以保证反应所需的强碱环境。本发明人研究发现，采用甲醇中多次少量滴加氢氧化钾并控温的方式，可以很好的解决上述矛盾，同时条件容易控制工业化成本也较低，具有实用性。本发明人研究发现，在投料时使用本发明的温度范围，其发生副反应的概率极低，且成本较低。
通过采用上述技术方案，具有以下有益效果：
1、反应过程中，水洗时体系不发生乳化情况，有助于有机溶剂和水的快速分离，提升产品的产率。
2、反应具有较高的产率，产品具有较高的纯度。
3、产品溶剂残留极低，产品质量得到保证。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
溶剂残留采用气相色谱法测定，气相色谱仪采用北京分析仪器厂的BF-3400型，配有FID检测器和SP-4290M积分仪。采用GDX-103（177-250μm）柱，2m×26mm，柱温为170℃，进样器温度为170℃，检测器温度为190℃，载气为高纯氮气，流速为30mL/min，进样量为1.0μL，纸速为0.25cm/min。
对照品溶液的制备：准确称取0.0054g甲苯或二甲苯于50mL容量瓶中, 用无水乙醇定容至刻度, 摇匀作为对照品贮备液。准确吸取0.10、0.25、0.50、0.75、1.00mL对照品贮备液分别置于10mL容量瓶中，用无水乙醇定容至刻度，摇匀，制成一系列浓度的对照品标准工作溶液，进行气相色谱法测定后得出工作曲线。供试品溶液的制备：准确称取约1g实施例制备的10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬样品于10mL容量瓶中, 加适量无水乙醇溶解并定容至刻度, 摇匀, 作为供试品溶液。将供试品溶液进行气相色谱法测定，得出其峰面积，根据工作曲线得出其浓度，最终算出溶剂残留。
本发明使用甲苯、甲醇、氢氧化钾、氯化钠、氯化钾、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲苯、活性炭均为国药集团提供的分析纯级别。水为实验室自制的蒸馏水。10,11-二溴亚氨基二苄参照公开号为CN100999497A的中国专利中公布的方法制得。
实施例一
于5L烧瓶中加入450g甲醇，打开冷冻盐水，将物料温度降至10℃，分4次加入450g氢氧化钾，每次加入后等物料温度降至10℃再加下一次氢氧化钾；将物料温度升温至回流，使之完全溶解；缓慢加入600g甲苯，打开冷冻盐水，将物料温度降至35℃～40℃；控制物料温度在35℃～40℃条件下，缓慢加入10,11-二溴亚氨基二苄300g。
投料结束后，将物料温度升温至82℃～92℃，反应9小时。
将物料温度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的热水300g和100g氯化钠，搅拌15分钟，静置30分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。控制物料温度在65℃～70℃条件下，加入4g活性炭，保温30分钟。减压抽滤，取滤液，加入65℃～70℃的热水300g和100g氯化钠，搅拌10分钟，静置15分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。重复用65℃～70℃的热水洗2～3次，pH检测为中性。
将物料温度升温至75℃～80℃，保温30分钟，80℃下热过滤，取滤液于2L烧瓶中；滤饼用80℃的热甲苯25g洗涤，洗液转移入2L烧瓶中。加入75%乙醇水溶液200g，60-90℃下减压（真空度≤-0.08MPa）蒸馏出溶剂500g；重复加入75%乙醇水溶液并减压蒸馏，至基本无溶剂残留。加入500mL水，超声后减压（真空度≤-0.08MPa）抽滤，多次水洗，取滤饼室温下晾干，于60℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥12小时。得到亮黄色结晶性粉末，熔点为128℃，产率为92.4%，甲苯残留为0.006%。
实施例二
于10L烧瓶中加入450g甲醇，打开冷冻盐水，将物料温度降至15℃，分8次加入2250g氢氧化钾，每次加入后等物料温度降至15℃再加下一次氢氧化钾；将物料温度升温至回流，使之完全溶解；缓慢加入2250g甲苯，打开冷冻盐水，将物料温度降至35℃～40℃；控制物料温度在35℃～40℃条件下，缓慢加入10,11-二溴亚氨基二苄270g。
投料结束后，将物料温度升温至82℃～92℃，反应7小时。
将物料温度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的热水225g和22.5g氯化钠，搅拌30分钟，静置45分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。控制物料温度在65℃～70℃条件下，加入11.25g活性炭，保温15分钟。减压抽滤，取滤液，加入65℃～70℃的热水225g和22.5g氯化钠，搅拌8分钟，静置10分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。重复用65℃～70℃的热水洗2～3次，pH检测为中性。
将物料温度升温至75℃～80℃，保温30分钟，80℃下热过滤，取滤液于10L烧瓶中；滤饼用80℃的热甲苯25g洗涤，洗液转移入10L烧瓶中。加入85%甲醇水溶液2000g，60-90℃下减压（真空度≤-0.08MPa）蒸馏出溶剂2000g；重复加入85%甲醇水溶液并减压蒸馏，至基本无溶剂残留。加入800mL水，超声后减压（真空度≤-0.08MPa）抽滤，多次水洗，取滤饼室温下晾干，于80℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥24小时。得到亮黄色结晶性粉末，熔点为127℃，产率为90.8%，甲苯残留为0.009%。
实施例三
于5L烧瓶中加入450g甲醇，打开冷冻盐水，将物料温度降至20℃，分3次加入225g氢氧化钾，每次加入后等物料温度降至20℃再加下一次氢氧化钾；将物料温度升温至回流，使之完全溶解；缓慢加入225g二甲苯，打开冷冻盐水，将物料温度降至35℃～40℃；控制物料温度在35℃～40℃条件下，缓慢加入10,11-二溴亚氨基二苄225g。
投料结束后，将物料温度升温至82℃～92℃，反应9小时。
将物料温度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的热水225g和180g氯化钾，搅拌45分钟，静置60分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。控制物料温度在65℃～70℃条件下，加入9g活性炭，保温60分钟。减压抽滤，取滤液，加入65℃～70℃的热水225g和180g氯化钾，搅拌30分钟，静置20分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。重复用65℃～70℃的热水洗2～3次，pH检测为中性。
将物料温度升温至75℃～80℃，保温30分钟，80℃下热过滤，取滤液于5L烧瓶中；滤饼用80℃的热二甲苯10g洗涤，洗液转移入5L烧瓶中。加入40%正丙醇水溶液800g，60-90℃下减压（真空度≤-0.08MPa）蒸馏出溶剂800g；重复加入40%正丙醇水溶液并减压蒸馏，至基本无溶剂残留。加入300mL水，超声后减压（真空度≤-0.08MPa）抽滤，多次水洗，取滤饼室温下晾干，于90℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥48小时。得到亮黄色结晶性粉末，熔点为128℃，产率为91.0%，二甲苯残留为0.010%。
实施例四
于1L烧瓶中加入300g甲醇，打开冷冻盐水，将物料温度降至25℃，分2次加入3000g氢氧化钾，每次加入后等物料温度降至25℃再加下一次氢氧化钾；将物料温度升温至回流，使之完全溶解；缓慢加入3000g甲苯，打开冷冻盐水，将物料温度降至35℃～40℃；控制物料温度在35℃～40℃条件下，缓慢加入10,11-二溴亚氨基二苄165g。
投料结束后，将物料温度升温至82℃～92℃，反应6小时。
将物料温度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的热水4500g和45g氯化钠，搅拌15分钟，静置10分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。控制物料温度在65℃～70℃条件下，加入90g活性炭，保温20分钟。减压抽滤，取滤液，加入65℃～70℃的热水4500g和45g氯化钠，搅拌5分钟，静置5分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。重复用65℃～70℃的热水洗2～3次，pH检测为中性。
将物料温度升温至75℃～80℃，保温30分钟，80℃下热过滤，取滤液于1L烧瓶中；滤饼用80℃的热甲苯10g洗涤，洗液转移入1L烧瓶中。加入95%异丙醇水溶液100g，60-90℃下减压（真空度≤-0.08MPa）蒸馏出溶剂120g；重复加入95%异丙醇水溶液并减压蒸馏，至基本无溶剂残留。加入50mL水，超声后减压（真空度≤-0.08MPa）抽滤，多次水洗，取滤饼室温下晾干，于70℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥20小时。得到亮黄色结晶性粉末，熔点为127℃，产率为90.1%，甲苯残留为0.008%。
实施例五
于5L烧瓶中加入300g甲醇，打开冷冻盐水，将物料温度降至10℃，分2次加入600g氢氧化钾，每次加入后等物料温度降至10℃再加下一次氢氧化钾；将物料温度升温至回流，使之完全溶解；缓慢加入2400g甲苯，打开冷冻盐水，将物料温度降至35℃～40℃；控制物料温度在35℃～40℃条件下，缓慢加入10,11-二溴亚氨基二苄180g。
投料结束后，将物料温度升温至82℃～92℃，反应8小时。
将物料温度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的热水600g，搅拌15分钟，静置30分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。控制物料温度在65℃～70℃条件下，加入6g活性炭，保温45分钟。减压抽滤，取滤液，加入65℃～70℃的热水600g，搅拌5分钟，静置5分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。重复用65℃～70℃的热水洗2～3次，pH检测为中性。
将物料温度升温至75℃～80℃，保温30分钟，80℃下热过滤，取滤液于1L烧瓶中；滤饼用80℃的热甲苯15g洗涤，洗液转移入1L烧瓶中。加入60%甲醇水溶液1500g，60-90℃下减压（真空度≤-0.08MPa）蒸馏出溶剂3000g；重复加入60%甲醇水溶液并减压蒸馏，至基本无溶剂残留。加入500mL水，超声后减压（真空度≤-0.08MPa）抽滤，多次水洗，取滤饼室温下晾干，于75℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥24小时。得到亮黄色结晶性粉末，熔点为127℃，产率为92.3%，甲苯残留为0.007%。
实施例六
于5L烧瓶中加入300g甲醇，打开冷冻盐水，将物料温度降至10℃，分6次加入2100g氢氧化钾，每次加入后等物料温度降至10℃再加下一次氢氧化钾；将物料温度升温至回流，使之完全溶解；缓慢加入900g甲苯，打开冷冻盐水，将物料温度降至35℃～40℃；控制物料温度在35℃～40℃条件下，缓慢加入10,11-二溴亚氨基二苄240g。
投料结束后，将物料温度升温至82℃～92℃，反应8小时。
将物料温度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的热水2250g，搅拌15分钟，静置30分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。控制物料温度在65℃～70℃条件下，加入67.5g活性炭，保温55分钟。减压抽滤，取滤液，加入65℃～70℃的热水2250g，搅拌15分钟，静置20分钟，分层明显，未发现乳化情况，去水层。重复用65℃～70℃的热水洗2～3次，pH检测为中性。
将物料温度升温至75℃～80℃，保温30分钟，80℃下热过滤，取滤液于1L烧瓶中；滤饼用80℃的热甲苯15g洗涤，洗液转移入1L烧瓶中。加入50%乙醇水溶液1500g，60-90℃下减压（真空度≤-0.08MPa）蒸馏出溶剂2000g；重复加入50%甲醇水溶液并减压蒸馏，至基本无溶剂残留。加入60mL水，超声后减压（真空度≤-0.08MPa）抽滤，多次水洗，取滤饼室温下晾干，于60℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥12小时。得到亮黄色结晶性粉末，熔点为128℃，产率为89.6%，甲苯残留为0.010%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，包括投料步骤、反应步骤、水洗步骤、结晶步骤，反应溶剂为甲醇和芳香族溶剂混合溶剂，其特征在于，所述水洗步骤的温度为65℃～70℃，水洗步骤中增加活性炭处理步骤；所述结晶步骤采用芳香族溶剂、C1-C3醇和水共沸法除溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，其特征在于，所述水洗步骤包括以下步骤：
S1、控制物料温度为65℃～70℃，加入65℃～70℃的热水，搅拌，静置，分层，去水层；
S2、控制物料温度为65℃～70℃，加入活性炭，保温15分钟-60分钟，除去活性炭；
S3、控制物料温度为65℃～70℃，重复用65℃～70℃的热水洗，至pH检测为中性。
3.根据权利要求2所述的一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，其特征在于，所述热水中添加有水溶性破乳剂，其选自氯化钠、氯化钾的一种或两种。
4.根据权利要求3所述的一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，其特征在于，所述热水和芳香族溶剂的质量比例为（0.2-5）:1，水溶性破乳剂和热水的质量比例为（0.1-0.8）:1；活性炭和热水的质量比例为（0.0025-0.02）:1。
5.根据权利要求4所述的一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，其特征在于，所述弃去的水层可以用芳香族溶剂再次萃取，回收芳香族溶剂层，再次投入水洗步骤的S1步中。
6.根据权利要求1或2或5所述的一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，其特征在于，所述结晶步骤包括以下步骤：
S1、于反应步骤后的芳香族溶剂溶液中，加入C1-C3醇和水的混合溶液，60-90℃下减压蒸馏除溶剂；重复添加C1-C3醇和水的混合溶液并减压蒸馏至基本无溶剂残留；
S2、加入水，超声，减压抽滤，多次水洗，干燥。
7.根据权利要求6所述的一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，其特征在于，所述C1-C3醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，其特征在于，所述C1-C3醇和水的混合溶液中，C1-C3醇的质量分数为40%-95%。
9.根据权利要求8所述的一种10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬的制备方法，其特征在于，所述投料步骤包括以下步骤：
S1、加入甲醇的温度降至25℃以下，少量多次氢氧化钾，每次加完控温在25℃以下再添加下一次的氢氧化钾，添加过程中温度控制在40℃以下；
S2、将物料温度升温至回流，使之完全溶解；
S3、加入芳香族溶剂，将物料温度降至35℃～40℃，加入10,11-二溴亚氨基二苄；
其中，甲醇与氢氧化钾的质量比例为1:（0.5-10）；甲醇与所述芳香族溶剂的质量比例为1:（0.5-10）；混合溶剂与所述10,11-二溴-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰氯的质量比例为（3-20）:
1；所述芳香族溶剂选自甲苯、二甲苯或其混合物。
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Denomination of invention: A preparation method of 10-methoxy-5h-dibenzo [b, F] aza * Effective date of registration: 20201127 Granted publication date: 20190614 Pledgee: Taizhou Branch of Shanghai Pudong Development Bank Co.,Ltd. Pledgor: ZHEJIANG HUAZHOU PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Registration number: Y2020330001062 |
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