TWI623516B - 1,2,3-三亞基三(氰甲基亞基)三(2,3,5,6-四氟苯甲腈)環丙烷程序 - Google Patents

1,2,3-三亞基三(氰甲基亞基)三(2,3,5,6-四氟苯甲腈)環丙烷程序 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種藉由以濃硝酸氧化前驅物亞甲基環丙烯化合物(c)來製造1,2,3-三亞基三(氰甲基亞基)三(2,3,5,6-四氟苯甲腈)環丙烷的工業程序。

Description

1,2,3-三亞基三(氰甲基亞基)三(2,3,5,6-四氟苯甲腈)環丙烷程序
本發明涉及一種1,2,3-三亞基三(氰甲基亞基)三(2,3,5,6-四氟苯甲腈)環丙烷(1,2,3-triylidenetris(cyanomethanylylidene))tris(2,3,5,6-tetrafluorobenzonitrile)-cyclopropane)的製造程序。
該稱謂[3]-軸烯化合物已被發現作為一般OLED電洞傳輸材料的p型摻雜劑特別有用。其來自四氯環丙烯和4-（氰甲基）-2,3,5,6-四氟苯甲腈之製備首次被描述於US 8057712 B2中，且於此被引入本文中作為參考。對於工業生產，此最先進之程序具有某些缺點。首先，習知之使用濃硝酸和氫溴酸組成之高腐蝕性混合物之氧化程序，從工業衛生觀點來看是次優的，且是難以被重複放大的。再者，過氯酸鹽環丙烯(perchlorcyclopropene)是一種昂貴的起始原料。因此，本發明的目的是提供適用於工業規模的穩健的程序。
該目的係藉由包括氧化1,2-雙[氰基-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)甲基]-3-[氰基-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)亞甲基]-環丙烯(c)的步驟之程序所實現， 其中該氧化係在實質上不含游離鹵素的條件下以硝酸進行的。
在此氧化步驟中化合物（c）加入到硝酸中是較佳的。較佳地，該氧化係在硝酸作為溶劑中或在由硝酸及有機酸所組成之混和溶劑中進行。較佳的有機酸是乙酸。較佳地，在有機酸中的化合物（c）的溶液被加入到硝酸。較佳地，硝酸的起始濃度以重量計為約30%以上（wt.%），更佳為60 wt.%以上，最佳為90 wt.%以上。較佳的反應溫度範圍為10-70℃，更佳的範圍為25-55℃，最佳的範圍為35-45℃。
較佳地，化合物(c)係由來自五氯環丙烷以及(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)乙腈之一步驟中製備，較佳係在一強無機酸的存在下。用於此反應較佳的溶劑為四氫呋喃。較佳的鹼為氫化鋰。較佳的反應溫度範圍為-30-+60℃，更佳的範圍為-15-+45℃，最佳的範圍係為0-30℃。
進一步較佳的是，(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)乙腈係由來自2-[4-氰基-(2,3,5,6-四氟苯基)]-氰乙酸乙酯(a)之鉀鹽之一步驟中製備。
較佳地，此反應係在至少部分可溶鈣鹽的存在下進行。用於(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)乙腈的製備之較佳的溶劑為乙酸，其可含有至多60 wt.％的水。較佳的鈣鹽為乙酸鈣。較佳的溫度範圍為60-140℃，更佳的溫度範圍為80-120℃，最佳的實施例是在常壓下在乙酸水溶液之回流溫度中進行此反應。
進一步較佳地是，該鉀鹽（a）係由來自氰乙酸乙酯及五氟苯腈之一步驟中製備。較佳地，此反應係在無水碳酸鉀的存在下進行。用於此反應之較佳的溶劑為乙腈。較佳的溫度範圍為40-120℃，更佳的溫度範圍係為60-100℃，最佳的實施例是在常壓下在乙腈之回流溫度中進行此反應。
在工業規模程序的發展期間，出人意料地發現，在最後的氧化步驟中，當使用硝酸作為溶劑以及氧化劑兩者時，可獲得最具重複性的結果，一般工業氧化劑和溶劑之許多其它的組合，在嘗試獲得該產物之穩定產率與恆定品質上失敗。已證明在氧化步驟中游離鹵素之存在不僅是不必要的，且從程序穩健性的觀點，在反應混合物中游離鹵素之缺乏是有利的。在這方面，術語「實質上不含游離鹵素」被理解的方式為不希望加入游離鹵素或任何潛在的前驅物如金屬鹵化物鹽（如，氯化鈉、溴化鈣、氯化鋁）、游離鹵化氫（如氯化氫、溴化氫）或其具有一弱鹼之鹽類（如，氯化銨或三乙胺氫溴酸鹽）或可容易地從藉由水解或以硝酸酸解而形成的鹵化氫的有機或無機化合物（如，乙醯氯、磺醯氯、三溴一氧化磷(POBr3 )），到氧化反應中使用的硝酸或該反應混合物之任何其它成分中，既不在全部合成的最後化學步驟之過程之開始前也不在其過程中。
在較佳的實施例中，五氯環丙烷已成功替代四氯環丙烯。據推測四氯環丙烯在本程序之此變體中仍然是中間產物，然而，如果它在反應中被原位形成，據推測它在隨後的反應中幾乎是立刻消耗掉，最終導致化合物（c）的二鋰鹽。
化合物（c）在其中性形式可來自藉由以有機酸如乙酸酸化二鋰鹽而獲得。結果發現分離化合物（c）的鹽或中性形式是沒有必要的。在較佳的實施例中，在乙酸中之化合物（c）的溶液被直接使用在最後步驟中。
氰乙酸乙酯的克萊森烷化(Claisen alkylation)可在各種極性非質子性溶劑中進行，乙腈被發現是較佳的。碳酸鉀在此步驟中是一種有利的鹼，其允許分離該產物為晶型鉀鹽。結果發現該鹽包括微量的氟化物，其可在接下來的有利地在一鍋反應(one pot reaction)中進行之酸性水解以及去羧基作用中釋放不想要的毒性和腐蝕性的氟化氫。不管酸性pH，加入至少部分可溶鈣鹽以結合氟化物為不溶性的鈣鹽，以及允許快速和有效的轉化在所想要的中間產物4-(氰基甲基)-2,3,5,6-四氟苯甲腈（b）中，並無從該起始鉀鹽中費力移除氟化物微量的必要性被證明。 實施例 步驟1：鉀2-氰基-2-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-1-乙氧基乙烯1-醇鹽（a）(potassium 2-cyano-2-(4-cyano-2,3,5,6-tetrafluorophenyl)-1-ethoxyethen-1-olate (a))
碳酸鉀（20.0公斤、145莫耳、1.2當量）被置於反應器中，接著以氮氣惰化。2,3,4,5,6-五氟苯腈（23.5公斤、122莫耳、1.0當量）和乙腈（220升）被加入，且該混合物在每分鐘50轉（RPM）下被攪拌。氰乙酸乙酯(ethyl 2-cyanoacetate)（14.0公斤、124莫耳、1.0當量）被加入，接著另外的35升乙腈被加入。該混合物被加熱至回流（82℃），並使其反應超過17小時，直到HPLC指出起始原料的完全轉化（＜1％之起始濃度）。該混合物被冷卻至+55℃，並使用一加熱的Halar過濾器真空過濾（以BECO steril所纏繞(stringed)）。該反應器和該過濾器的殘留物被30升乙腈沖洗，以及該過濾器隨後被用氮氣劇烈地沖洗。該濾液被引回至該清洗後的（以沸騰的丙酮）、乾燥的和惰化之反應器中，在60-80℃真空濃縮至約22公斤的乙腈之殘留量。對於每公斤的乙腈，0.5公斤正庚烷（11公斤）和1.2公斤甲苯（26.4公斤）隨後被加入。該懸浮液被冷卻至0-5℃，並攪拌超過60分鐘。該沈澱物使用一BECO Steril所纏繞之Halar過濾器（F906）而被分離，且該反應器及該過濾器的殘留物被甲苯（16.4公斤）/庚烷（11公斤）的混合物所沖洗。該過濾器的殘留物在40℃中真空乾燥，直至乾燥之含量＞99.8 wt.％。該所想要之化合物（a）以99％（38.9公斤）的產率獲得。 步驟2：4-（氰基甲基）-2,3,5,6-四氟苯甲腈 (4-(cyanomethyl)-2,3,5,6-tetrafluorobenzonitrile)（b）
一水合乙酸鈣（約0.12公斤/公斤（a）；5.0公斤、28莫耳、0.2當量）在10分鐘內被稀釋在水中（約1.85公斤/公斤（a）；60公斤）。鉀2-氰基-2-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-1-乙氧基乙烯1-醇鹽（a）（38.9公斤、120莫耳、1.0當量）被加入到該攪拌的溶液（80 RPM），接著加入冰醋酸（約1.85公斤/公斤（a）；72公斤）。在完成鉀鹽的溶解後，硫酸（大約為60克/公斤（a）、2.4公斤、24莫耳、0.2當量）被加入，且該混合物在30分鐘內被加熱至回流，並在5.5小時內保持回流，直到HPLC指出起始原料的完全轉化（＜1％之起始濃度）。該混合物被冷卻至室溫並加入冰水（80公斤）。該有機層被分離以及該水層被以甲苯（2x40公斤）萃取兩次。該結合的有機層使用Halar過濾器（以BECO steril所纏繞）過濾，以去除與所形成之硫酸鈣共沉澱之氟化鈣，該濾液被引回至水沖洗後之反應器，並連續地用水（60公斤）和10%的碳酸氫鈉水溶液（60公斤）洗滌。隨後，該有機層在13小時內在60-80℃下真空濃縮至乾燥，且2-丙醇（16公斤）被加入到該油性/部分結晶的殘餘物；該固體再次溶解。20公斤水被加入以及該產物在0-5℃下至少1小時被允許析出。該懸浮液通過一BECO STERIL所纏繞之預冷卻Halar過濾器以及該反應器而被過濾，以及該過濾器的殘留物以10公斤的2-丙醇/水混合物（體積比1:1）來沖洗。該產物在稍微降低的壓力（其在40-50℃下融化，並具有昇華的傾向）下乾燥直至乾燥的含量＞99.9 wt.％。該所想要之化合物（b）以64%（16.4公斤）的產率獲得。 步驟3：4,4'-((3-(氰基(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)亞甲基)環丙-1-烯-1,2-二基))雙-(氰基亞甲基))雙(2,3,5,6-四氟苯甲腈) (4,4'-((3-(cyano(4-cyano-2,3,5,6-tetrafluorophenyl)methylene)cycloprop-1-ene-1,2-diyl)­bis­(cyano­methylene))bis(2,3,5,6-tetrafluorobenzonitrile)) (c)
在該反應器以氮氣惰化後，氫化鋰（0.80公斤、101莫耳、9.8當量）被懸浮在8公斤不具穩定劑之乾燥的四氫呋喃(THF)中。該反應器被以氮氣沖洗（200升/小時），且88公斤THF進一步被加到以100RPM攪拌的該懸浮液中。在冷卻至10-15℃後，在25公斤之THF溶液中之4-（氰基甲基）-2,3,5,6-四氟苯甲腈（b）之溶液（8.4公斤、39莫耳、3.8當量）在45分鐘內被加入，並維持溫度低於15℃。在完成添加以及攪拌另外45分鐘的時間後，在6公斤THF中之五氯環丙烷（2.2公斤、10莫耳、1.0當量）溶液在0-5℃下在30分鐘內被加入。該添加容器被接著以3公斤THF潤洗。該反應混合物被允許在42小時的期間加熱至室溫。50公斤的水被小心地加入（最初，2公斤以抑制未反應的氫化鋰），以及該混合物被以5公斤的鹽酸水溶液（濃度36-38 wt.％）酸化。40公斤乙酸乙酯被加入，並攪拌30分鐘，以及允許這些層在另外的30分鐘時間內分離，這些層被分離。該水層以相似的方式被萃取第二次（以20公斤乙酸乙酯，15分鐘的攪拌）。該結合的有機層被引回至水濕反應器，並用鹽水（2x62公斤）以及10 wt.%的碳酸氫鈉水溶液（2x65公斤）依續地洗滌。隨後，該有機層在40-60℃下真空蒸發13小時至乾燥。冰醋酸（150公斤）被加到該剩餘的殘留物中，並且近2/3在40℃下藉著真空蒸餾的方式被再次除去。該產物（總重量59.7公斤）的冰醋酸溶液被冷卻至室溫，並直接被用於下一步驟。 步驟4：4,4',4''-((1E ,1'E ,1''E )-環丙烷-1,2,3-三亞基三(氰基甲基亞基))三(2,3,5,6-四氟苯甲腈) ( 4,4',4''-((1E ,1'E ,1''E )-cyclopropane-1,2,3-triylidenetris(cyanomethanylylidene))tris (2,3,5,6-tetrafluorobenzonitrile)) (d)
硝酸（99 wt.%、94公斤）被置於反應器中，以及來自先前步驟的4,4'-((3-(氰基(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)亞甲基)環丙-1-烯-1,2-二基))雙-(氰基亞甲基))雙(2,3,5,6-四氟苯甲腈) (c)之冰醋酸溶液（總重量56.2公斤）在30分鐘內被加入到所攪拌的酸中，維持溫度在＜40℃。該添加容器隨後被3公斤冰醋酸潤洗。該混合物係以一冷水夾套和115公斤被分批加入的水，來被冷卻至+20℃，維持溫度在20-30℃之間。該產物被允許在攪拌下的另外的30分鐘內析出。該懸浮液係使用Halar過濾器而被過濾，且該過濾器的殘留物在2小時內以氮氣流來乾燥。該未加工產物被藉由懸浮在水中被洗滌（2x40公斤，攪拌10分鐘，藉由BECO所纏繞之Halar過濾器的過濾之分離），並在氮氣流（3小時）下乾燥，然後在40℃真空下被乾燥（48小時）。該未加工軸烯化合物（6.4公斤）被藉由以10kg乙腈懸浮來洗滌，再次過濾，並在40℃真空下乾燥整晚。所殘餘的3.189公斤係被從由35公斤乙腈再結晶形成最終1.845公斤的所想要之純化合物（d）（28.4%經兩個步驟）。如果該想要的反應以65 wt.%的硝酸水溶液替代99 wt.%，該反應費時3小時，以及經兩個步驟的該純化產品的最終產率為25%。
在前面的描述和申請專利範圍中所公開之本發明的特徵可以是實質上單獨地以及任何組合的用於本發明在其各種實施例中的實現。

Claims (10)

  1. 一種用於製造1,2,3-三亞基三(氰甲基亞基)三(2,3,5,6-四氟苯甲腈)環丙烷(d)之程序，其包括氧化1,2-雙[氰基-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)甲基]-3-[氰基-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)亞甲基]-環丙烯(c)的步驟 其中該氧化係在實質上不含一游離鹵素的條件下以硝酸進行的。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的程序，其中該氧化係在硝酸中或在由硝酸及有機酸所組成之一溶劑中進行。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的程序，其中化合物(c)被加入到硝酸。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的程序，其中化合物(c)係由來自五氯環丙烷及(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)乙腈之一步驟中製備。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的程序，其中五氯環丙烷及(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)乙腈之反應係在一強鹼存在下在四氫呋喃中進行。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的程序，其中該鹼係為氫化鋰。
  7. 如申請專利範圍第4項至第6項中任一項所述的程序，其中(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)乙腈係由來自2-[4-氰基-(2,3,5,6-四氟苯基)]-氰乙酸乙酯(a)之鉀鹽之一步驟中製備
  8. 如申請專利範圍第7項所述的程序，其中2-[4-氰基-(2,3,5,6-四氟苯基)]-氰乙酸乙酯(a)之鉀鹽的轉化係在至少部分可溶鈣鹽的存在下進行。
  9. 如申請專利範圍第7項所述的程序，其中2-[4-氰基-(2,3,5,6-四氟苯基)]-氰乙酸乙酯(a)之鉀鹽的轉化係在乙酸中進行。
  10. 如申請專利範圍第7項所述的程序，其中該2-[4-氰基-(2,3,5,6-四氟苯基)]-氰乙酸乙酯(a)之鉀鹽係由來自氰乙酸乙酯及五氯環丙烷之一步驟中製備。
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