CN105412929B - Il7r‑3’utr在调控维甲酸相关孤儿核受体表达中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了IL7R‑3’UTR在调控维甲酸相关孤儿核受体表达中的应用。该应用是以核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示的IL7R‑3’UTR作为靶点调控RORC转录和表达。本发明申请人首次发现了IL7R‑3’UTR以反向或正向二种转录方向调控RORC的表达。本发明补充了现有知识对RORC‑Treg/Th17表达调控认识的缺陷,克服现有技术对RORC‑Treg/Th17表达调控的不足。同时,由于RORC靶点位于IL‑17上游,而IL7R‑3’UTR靶点又位于RORC上游,显然IL7R‑3’UTR靶点优于RORC及IL‑17靶点,因此,IL7R‑3’UTR将成为制药领域一个重要新靶点。
Description
技术领域
本发明涉及分子生物学技术领域,特别是涉及IL7R-3’UTR在调控维甲酸相关孤儿核受体表达中的应用。
背景技术
从早幼CD4+细胞向成熟T细胞发育分化过程中,FOXP3、LAG3、GITR、CD25、TGF-β等诱导其向Treg方向发展;RORC、RORA、IL17A、IL17F、IL22、IL23、IL23R、IL-6、TGF-β、STAT3等诱导其向Th17方向发展,Treg-Th17二者之间的平衡,维系着免疫系统内环境稳定。IL-17A与IL-17F表达升高、Th17细胞表达增加,Treg-Th17平衡破坏,引起某些自身免疫病和慢性炎症。因此,许多制药公司积极开发Th17抑制剂。在银屑病治疗中,抗IL-17A单抗Secukinumab的III期临床试验,治疗效果明显优于TNF-α阻断剂依那西普。在诸多Th17分化诱导因子中,RORC作用最为重要。RORC位于IL-17上游,直接诱导IL-17表达,研究发现阻断RORC获得的治疗效果最为明显,所以许多制药公司在研发此类抑制剂药物时,将其靶点由IL-17转向RORC。
核受体(NR)是目前制药领域的主要靶点之一,NR是转录因子的一个大家族,在癌症、糖尿病和自身免疫性疾病中起着重要作用。RORC属于核受体,参与调控IL-17、IL-22和GM-CSF等信号通路,是治疗自身免疫性疾病、代谢性疾病、免疫性炎症等方面非常有前途的一个制药靶点。近几年罗氏(Roche)公司、葛兰素史克(GSK)、日本武田团队、佛罗里达州斯克里普斯(Burris)团队等,积极研发各种抑制RORC活性的小分子化合物,相关专利已达数百项。但是,这些小分子化合物抑制RORC活性的效果并不理想,进一步寻找RORC上游调控因子成为许多科研团队的重要目标。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供IL7R-3’UTR在调控维甲酸相关孤儿核受体表达中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:IL7R-3’UTR在调控维甲酸相关孤儿核受体表达中的应用,是以IL7R-3’UTR作为靶点,通过调控IL7R-3’UTR,进而调控维甲酸相关孤儿核受体(RORC)的转录和表达。IL7R-3’UTR在染色质上与RORC距离遥远,本发明指出IL7R-3’UTR是RORC的调控因子,可以改变RORC的表达水平。IL7R-3’UTR的顺式表达,能促进RORC转录水平的提高;特别是IL7R-3’UTR的反向表达,可显著提高RORC的转录水平。根据本发明提出的IL7R-3’UTR-RORC-Treg/Th17信号通路,以IL7R-3’UTR为靶点,可制备用于调控RORC表达的制剂、也可制备用于调控Treg/Th17表达的制剂或是制备用于Treg/Th17表达异常引起疾病的诊断检测制剂。
所述的IL7R-3’UTR的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示(即GenBANK NM_002185.3,GI:391224479第1484-4600bps)。
所述的IL7R-3’UTR的核苷酸序列更优选如SEQ ID NO.2所示(即GenBANK NM_002185.3,GI:391224479中第3674-4288bps)。
所述的IL7R-3’UTR在调控维甲酸相关孤儿核受体表达中的应用,是通过调控IL7R-3’UTR的正向表达或反向表达,进而调控RORC转录;特别是IL7R-3’UTR的反向表达,将显著促进RORC转录。
基于IL7R-3’UTR是RORC上游的一个诱导因子,可以改变RORC的表达水平特别是CNS段(即如SEQ ID NO.2所示的序列)的反向表达,诱导RORC mRNA水平大幅度升高。RORC位于IL-17上游,直接诱导IL-17表达,因此,通过抑制IL7R-3’UTR的正向或反向表达,特别是反向表达,将能抑制RORC转录,进而抑制IL-17的表达。Th17源于CD4+效应性T细胞,分泌IL-17。正常情况下,Th17细胞产生IL-17A和IL-17F,作用靶点是组织上皮细胞和基质细胞,诱导促炎因子、趋化因子及抗菌肽的生产,在宿主防御各种细菌和真菌感染中发挥重要作用。但是在一些自身免疫性疾病和慢性炎症中,包括狼疮、风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、遗传过敏性皮炎、牛皮癣、哮喘及慢性肠炎,都发现IL-17A和IL-17F水平显著升高,患者组织和外周血中Th17细胞数量增加。研究发现,采用胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中,IL-17(A)-/-小鼠患病组织病变程度明显减轻;野生型小鼠诱导产生CIA后,采用多克隆兔抗鼠IL-17(A)抗体治疗,可显著降低疾病严重程度。在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中,分别注入纯化的Th1和Th17细胞,注射Th1细胞小鼠表现出相对轻度的EAE临床症状,注射Th17细胞小鼠表现出严重的EAE临床症状。此外,EAE严重程度与接受Th17细胞数量呈剂量依赖性关系。抗IL-17(A)抗体能够减轻接受Th17细胞注射小鼠的病情。除了表达IL-17A和IL-17F,Th17细胞也表达前炎症细胞因子IL-21、IL-22和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)。在皮肤炎症、肠道内环境以及其他炎症通路中,IL-22已被确定为一个重要的致病因子。在慢性炎症中GM-CSF起着重要作用,GM-CSF-/-小鼠抵抗EAE,其抗原特异性的脾细胞增殖反应下降。因此,抑制Th17的过表达将能对IL-17A和IL-17F升高引起的疾病起到有效的控制作用。
因此,所述的调控包括促进和抑制。所述的制剂优选为诊断制剂及治疗药物。
所述的用于调控RORC转录的制剂优选为用于促进或抑制RORC转录的药物。
所述的用于调控Th17表达的制剂优选为用于促进或抑制Th17表达的药物。
所述用于促进或抑制Th17表达的药物包括用于治疗免疫性疾病的药物、用于治疗代谢性疾病的药物、用于治疗慢性皮肤病的药物和用于治疗肿瘤的药物。
所述的免疫性疾病优选为与T淋巴细胞相关的免疫性疾病。
所述的代谢性疾病优选为肥胖症或胰岛素依赖性免疫性疾病。
所述的慢性皮肤病优选为牛皮癣或银屑病。
所述的肿瘤优选为白血病。
所述的药物优选为小分子化学合成物。
所述的药物优选为分子生物学药物,如siRNA、shRNA。
所述的用于Th17表达异常引起疾病的诊断制剂。通过检测IL7R-3’UTR的转录水平,特别是CNS的转录水平,开发Th17表达异常引起疾病的诊断制剂,如免疫性疾病(特别是与T淋巴细胞相关的免疫性疾病)诊断分型及治疗预后试剂盒。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
本发明申请人首次发现了IL7R-3’UTR以反向或正向二种转录方向调控维甲酸相关孤儿受体(Related Orphan Receptor-gamma,RORC)的表达,特别涉及IL7R-3’UTR序列(NM_002185.3,GI:391224479)中3475-4488bps(CNS)段的反向转录可显著上调RORC的表达,进而改变Treg/Th17细胞之间的平衡。补充现有知识对RORC-Treg/Th17表达调控认识的缺陷,克服现有技术对RORC-Treg/Th17表达调控的不足。已知Treg/Th17是治疗自身免疫性疾病、代谢性疾病、免疫性炎症等方面非常有前途的制药靶点。根据本发明人们可以知道诱导RORC升高的原因、知道CNS-RORC与Treg-Th17细胞平衡失调的关系、知道CNS-RORC-Th17信号通路的作用机制、知道某些自身免疫性疾病和代谢性疾病发生发展的原因,进而为其诊断与治疗找到解决办法。例如,在诊断方面检测CNS的表达水平或可成为临床相关疾病诊断的重要线索;在治疗方面由于RORC靶点位于IL-17上游,而CNS靶点又位于RORC上游,显然CNS靶点优于RORC及IL-17靶点,或将成为制药领域一个重要新靶点。
附图说明
图1是ChIP实验结果图。
图2是RIP实验结果图。
图3是将CNS、CNS-AS、CNS-siRNA分别转染NK细胞后RORC的表达量检测结果图;其中,图(A)是CNS和CNS-AS分别转染NK细胞后RORC的表达量检测结果图,转染空载体作为对照组;图(B)是CNS-siRNA转染NK细胞后RORC的表达量检测结果图,NC是siRNA转染时的阴性对照。
图4是将CNS、CNS-AS、CNS-siRNA分别转染CCRF细胞后RORC的表达量检测结果图。
图5是将CNS、CNS-AS、CNS-siRNA分别转染Jurkat细胞后RORC的表达量检测结果图;其中,图(A)是CNS和CNS-AS分别转染Jurkat细胞后RORC的表达量检测结果图,转染空载体作为对照组;图(B)是CNS-siRNA转染Jurkat细胞后RORC的表达量检测结果图。
图6是通过Western blotting检测CNS与CNS-AS影响RORC蛋白表达的结果图。
图7是CNS和CNS-AS分别转染健康志愿者脐带血淋巴细胞(UBC)后对T淋巴细胞亚群分化因子mRNA表达量的检测结果图,其中RORA、RORB及RORC分别代表ROR相关核孤儿受体A、B、C;LTA及LTB分别代表淋巴毒素α及β;ID2、CCR7分别代表DNA结合抑制因子2及趋化因子受体7;TNFRSF11代表肿瘤坏死因子受体超家族成员11。
图8是CNS和CNS-AS分别转染PBMC细胞后对T淋巴细胞亚群分化因子mRNA表达量的检测结果图,其中TCF3、TNF、CLOCK分别代表转录因子3、肿瘤坏死因子及时钟昼夜调节因子。
图9是通过qPCR检测CNS和CNS-AS分别转染Jurkat细胞的转染效率结果图。
图10是通过流式细胞术检测CNS和CNS-AS分别转染CD4+T细胞后FoxP3表达的结果图。
具体实施方向
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方向不限于此。
实施例1通过酵母双杂交系统获得与RORC结合的IL7R-3’UTR
酵母双杂交系统购自Clontech Laboratories,Inc.Human Lymph NodecDNALibrary.文库编号:No.638825,
(1)构建pBTMll6-RoRgamma诱饵质粒:
通过免疫磁珠法分离健康人外周血T细胞,使用TriZol试剂提取mRNA,通过RT-PCR以及如下引物(pBTM116-RORC-F1和pBTM116-RORC-R1)扩增模板RORC活性域片段,通过EcoRI和SalI双酶切分别处理前述得到的RORC活性域片段和pBTMll6载体,分别进行胶回收纯化,将双酶切处理后的RORC活性域片段和pBTMll6载体通过T4DNA连接酶连接,将连接产物转化大肠杆菌DH5Α感受态细胞,用含100μg/ml氨苄青霉素的LB平板进行筛选,得到的阳性克隆进过PCR(所用引物为pBTM116-RORC-F1和pBTM116-RORC-R1)初步筛选后再进测序,确定获得pBTMll6-RoRgamma诱饵质粒。
pBTM116-RORC-F1:5’-ACTGGAATTCTCCCGAGATGCTGTCAAG-3’(EcoRI);
pBTM116-RORC-R1:5’-TCTCGTCGACTCATGTCAGGGAGGCATAGG-3’(SalI)。
所构建的质粒pBTM116-RORC测序结果:
CTACTCGTGCGACTTCCCATTGAAGGGCTGGCGGTTGGGGTTATTCGCAACGGCGACTGGCTGGAATTCTCCCGAGATGCTGTCAAGTTCGGCCGCATGTCCAAGAAGCAGAGGGACAGCCTGCATGCAGAAGTGCAGAAACAGCTGCAGCAGCGGCAACAGCAGCAACAGGAACCAGTGGTCAAGACCCCTCCAGCAGGGGCCCAAGGAGCAGATACCCTCACCTACACCTTGGGGCTCCCAGACGGGCAGCTGCCCCTGGGCTCCTCGCCTGACCTGCCTGAGGCTTCTGCCTGTCCCCCTGGCCTCCTGAAAGCCTCAGGCTCTGGGCCCTCATATTCCAACAACTTGGCCAAGGCAGGGCTCAATGGGGCCTCATGCCACCTTGAATACAGCCCTGAGCGGGGCAAGGCTGAGGGCAGAGAGAGCTTCTATAGCACAGGCAGCCAGCTGACCCCTGACCGATGTGGACTTCGTTTTGAGGAACACAGGCATCCTGGGCTTGGGGAACTGGGACAGGGCCCAGACAGCTACGGCAGCCCCAGTTTCCGCAGCACACCGGAGGCACCCTATGCCTCCCTGACATGAGTCGACGGTACCATGGGCCCAGGATCCTCTGCAGCCAA。
(2)采用酵母双杂交系统筛选,获得IL7R-3’UTR:
具体操作见www.clontech.com.Clontech Laboratories,Inc.Yeast ProtocolsHandbook(酵母操作手册)及发明申请人发表的文献:“The International Journal ofBiochemistry&Cell Biology 55(2014)288–297”。将步骤(1)所构建的质粒转化酵母菌株L40;将表达RoRgamma活性域(配体结合区,ligand binding domain)的L40酵母菌株制备成感受态菌,在人淋巴结cDNA文库(Human Lymph Node Matchmaker Library,638825,Clontech Laboratories,Inc.)中筛选。通过HIS3报告基因活性和半乳糖昔酶(即X-Gal)实验,初步确定与RORC活性域片段相互作用的部分(蛋白或基因)。
测序的序列如SEQ ID NO.1所示,经过基因文库(NM_002185.3 GI:391224479)比对确定为Homo sapiens interleukin 7receptor(IL7R)3’UTR序列。
实施例2通过ChIP和RIP实验确定与RORγ蛋白结合的基因区域:
(1)引物设计如下:
①将IL7R-3’UTR分成五个区域:CNS1、CNS2、CNS3、CNS4及CNS5,扩增这五个区域所用的引物如下:
IL7R-CNS1-F:5’-TACCGTGAGCGACAAAGATG-3’(1508-1527bps);
IL7R-CNS1-R:5’-GCTGAATCATTGGGTCACCT-3’(1734-1715bps);
IL7R-CNS2-F:5’-TGTCCCCAGACAAATGTGAA-3’(2243-2262bps);
IL7R-CNS2-R:5’-GGCTTCATGGCTTTTTCTTG-3’(2393-2374bps);
IL7R-CNS3-F:5’-GCACAGGGGACCTAAAGACA-3’(3344-3363bps);
IL7R-CNS3-R:5’-CCTGCCCACTGATGAAAAAT-3’(3587-3568bps);
IL7R-CNS4-F:5’-TCTGCCCAATCTCCTTTCAG-3’(4048-4067bps);
IL7R-CNS4-R:5’-AAATTCCCATGGAAACCACA-3’(4271-4252bps);
IL7R-CNS5-F:5’-TACGGGCCAGGAAGAATATG-3’(4354-4373bps);
IL7R-CNS5-R:5’-AAGCAGCTCTGCGAAATGTT-3’(4536-4517bps)。
②以IL7R蛋白启动子(DQ821273.1GI:109894770)P-1、P-2、P-3及IgG(这里的IgG是作为对照的免疫球蛋白)作为对照组,模版即在本实验中与蛋白结合的DNA。
P-1、P-2、P-3片段PCR所用的引物如下:
hIL7R-P1-F:5’-AGGCAGGAGAATTGCTTGAA-3’(866-885bps);
hIL7R-P1-R:5’-CCCCCACACTTACTGTGCTT-3’(1069-1050bps);
hIL7R-P2-F:5’-AAATTGCAGTGAGCCGAGAT-3’(898-917bps);
hIL7R-P2-R:5’-CCCCCACACTTACTGTGCTT-3’(1069-1050bps);
hIL7R-P3-F:5’-CCGTCTCCACTGAAAACACA-3’(791-810bps);
hIL7R-P3-R:5’-GCCCAGGCTGGAGTACAATA-3’(942-923bps)。
(2)ChIP实验和RIP实验
①染色质免疫沉淀技术(ChIP实验,DNA),操作步骤参考发明申请人发表的文献:“The International Journal of Biochemistry&Cell Biology 55(2014)288–297”,使用Jurkat细胞(ATCC细胞库)进行ChIP实验。抗体来源:SANTACRUZ BIOTECHNOLOGY,INC.RORγ(H-190):sc-28559,RORγ(D-4):sc-365476;abcam公司AS-ROR gamma[EPR13056]ASbodyab180173。以ChIP实验中抗体-靶蛋白捕获的DNA为模板,以步骤(1)中所设计的引物进行荧光定量PCR,结果如图1所示。
②通过RNA结合蛋白免疫沉淀实验(RIP,RNA),操作说明按Magna RIPTM RNA-Binding Protein Immunoprecipitation Kit。所用抗体均同上述。自然杀伤细胞(NK细胞)购自ATCC细胞库。
结果如图1和2所示,IL7R-3’UTR的四个区域CNS1、CNS2、CNS3及CNS4与RORC之间有相互作用,证明CNS-DNA能够与RORγ蛋白结合。
实施例3
(1)构建正向表达的质粒pcDNA3.1-hIL-7R-CNS的引物如下:
pcDNA3.1-7R-CNS-F1:5’-GCGCGAATTCACAGAAGTTCTTTGAAGT-3’(EcoRI);
pcDNA3.1-7R-CNS-R1:5’-ACAGCTCGAGCTTGGCTTTTCTGAAGCA-3’(XhoI)。
(2)构建反向表达的质粒pcDNA3.1-hIL-7R-CNS-AS的引物如下:
pcDNA3.1-7R-CNS-AS-F:5’-CGCGCTCGAGACAGAAGTTCTTTGAAGT-3’(XhoI);
pcDNA3.1-7R-CNS-AS-R:5’-AGACGAATTCCTTGGCTTTTCTGAAGCA-3’(EcoRI)。
以健康志愿者外周血白细胞为对象,用Trizol法提取RNA,反转录为cDNA,作为上述CNS的模板,进行PCR,分别得到正向表达CNS片段和反向表达CNS片段,然后分别通过EcoRI和XhoI双酶切,再与EcoRI和XhoI双酶切后的载体pcDNA3.1(+)通过T4DNA连接酶连接,将连接产物转化大肠杆菌DH5α感受态细胞,用含100μg/ml氨苄青霉素的LB平板进行筛选,得到的阳性克隆经过PCR(所用引物为上述引物)初步筛选后再进测序,确定得到正向表达的质粒pcDNA3.1-hIL-7R-CNS和反向表达的质粒pcDNA3.1-hIL-7R-CNS-AS。
(3)制备CNS-siRNA:直接按常规化学合成siRNA,各siRNA等摩尔量混匀后转染细胞,siRNA的序列如下:
h-7R-siRNA-CNS1:5’-CAUCGAGAUAUCUCCAGCUCU-3’(3852-3872bps)
h-7R-siRNA-CNS2:5’-CAUGACUGGGUCUAGGGCA-3’(4184-4202bps)。
(4)IL7R-3’UTR正向表达和反向表达对RORC表达的影响
1)抽取健康正常人外周血,用淋巴细胞分离液分离血液,1000转离心得到PBMC细胞,采用AIM-V培养基培养。将步骤(1)~(3)得到的表达载体和CNS-siRNA分别通过脂质体转染以下细胞:NK、CCRF-CEM和Jurkat细胞。具体步骤参考本发明申请人发表的文献:“TheInternational Journal of Biochemistry&Cell Biology 55(2014)288–297”。
①收集转染48h后的细胞,抽提mRNA,采用下列引物进行实时荧光定量核酸扩增检测:
RORC-F:5’-CTCACAAATTGAAGTGATCCCT-3’;
RORC-R:5’-AGGTGATAACCCCGTAGT-3’。
结果如图3、4和5所示,表明其中的CNS区的过表达可诱导RORC mRNA水平大幅度升高。
②收集转染72h后的细胞,进行Western blotting(具体步骤参考分子生物学实验手册),所用抗体:abcam公司AS-ROR gamma[EPR13056],结果如图6所示,证明CNS反向表达能显著促进RORC表达。
2)抽取健康产妇脐带血,用淋巴细胞分离液分离血液,1000转离心得到UBC细胞,采用AIM-V培养基培养。将步骤(1)~(2)得到的表达载体分别通过脂质体转染UBC细胞。收集转染48h后的细胞,抽提mRNA,采用PCR法对T淋巴细胞亚群分化因子mRNA表达量进行检测,具体步骤参考发明申请人发表的文献:“The International Journal ofBiochemistry&Cell Biology 55(2014)288–297”。结果如图7所示,显示CNS反向表达能显著影响与T细胞亚群分化成熟相关的其它因子表达。
3)抽取健康正常人外周血,采用淋巴细胞分离液分离血液,1000转离心获得外周血单个核细胞(PBMC),采用AIM-V培养基培养。将步骤(1)~(2)所构建的表达质粒分别通过脂质体转染PBMC细胞。收集转染48小时后的细胞,抽提mRNA,采用PCR法对T淋巴细胞亚群分化因子mRNA表达量进行检测,具体步骤请参阅发明申请人发表的文献:“TheInternational Journal of Biochemistry&Cell Biology 55(2014)288–297”。
结果如图8所示,显示CNS反向表达能显著影响与T细胞亚群分化成熟相关的其它因子表达。
4)将步骤(1)~(2)得到的表达载体分别通过脂质体转染Jurkcat细胞,收集转染48h后的细胞,抽提mRNA,所用引物同①,进行实时荧光定量核酸扩增检测。结果如图9所示,显示CNS反向表达载体的转染表达率显著高于CNS。具体步骤同前所述。
5)体外分离培养健康志愿者外周血CD4+淋巴细胞,分别转染pcDNA3.1-T空载体(为对照组)、步骤(1)~(2)得到的表达质粒CNS及CNS-AS,5天后采用流式细胞术检测。结果如图10所示,显示CNS与CNS-AS可诱导T淋巴细胞FoxP3表达升高。
上述实施例为本发明较佳的实施方向,但本发明的实施方向并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方向,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种以可调控RORC转录和表达的IL7R-3’UTR作为靶点在制备药物制剂与诊断试剂中的应用,其特征在于:所述的IL7R-3’UTR的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述的IL7R-3’UTR的核苷酸序列如SEQ IDNO.2所示。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:是通过调控所述的IL7R-3’UTR的正向表达或反向表达,进而调控RORC转录。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:是以所述的IL7R-3’UTR作为靶点进一步研究IL7R-3’UTR-RORC-Treg/Th17信号通路机制;或是以IL7R-3’UTR作为靶点制备用于调控RORC转录的制剂、制备用于调控Th17表达的制剂或是制备用于Th17表达异常引起疾病的诊断制剂。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述的用于调控RORC转录的制剂为用于抑制RORC转录的药物。
6.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述的用于调控Th17表达的制剂为用于抑制Th17表达的药物。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述用于抑制Th17表达的药物为用于治疗免疫性疾病的药物、用于治疗代谢性疾病的药物、用于治疗慢性皮肤病的药物和用于治疗肿瘤的药物中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于:
所述的免疫性疾病为与T淋巴细胞相关的免疫性疾病;
所述的代谢性疾病为肥胖症或胰岛素依赖性免疫性疾病;
所述的慢性皮肤病为牛皮癣或银屑病;
所述的肿瘤为白血病;
所述的药物为小分子化学合成物和分子生物学药物中的一种或两种。
9.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述的用于Th17表达异常引起疾病的诊断制剂是免疫性疾病诊断分型及治疗预后试剂盒。
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CN103748076A (zh) * | 2011-02-11 | 2014-04-23 | 默沙东公司 | RORγT抑制剂 |
-
2015
- 2015-11-27 CN CN201510852608.1A patent/CN105412929B/zh active Active
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105412929A (zh) | 2016-03-23 |
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