JP2014055151A - 可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーター - Google Patents
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Abstract
Description
X1、X2、X3およびX4の各々は、独立して、NまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNである)
から選択されるヘテロアリールであり;
RxおよびRyは、独立して、H、C3−10シクロアルキル、または−C1−C6アルキルであり;
各R1は、独立して、−H、ハロ、OR、−C1−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C3−10シクロアルキル、−CN、−NRaC(O)Rb、または−C(O)NRaRbであり、該アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、ハロ、−C1−C6アルキル、−OR、−CN、および−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R2は、−(CRd 2)tC1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−(CRd 2)tOR、−(CRd 2)tSR、−(CRd 2)tCF3、−(CRd 2)tC3−10シクロアルキル、−(CRd 2)t−アリール、−(CRd 2)t−ヘテロシクリルまたは−(CRd 2)tヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−C1−C6アルキル、−CF3、−CNまたは−ORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R3は、−(CRd 2)t−アリール、−(CRd 2)t−ヘテロアリール、−(CRd 2)t−ヘテロシクリル、−(CRd 2)tC3−10シクロアルキル、−(CRd 2)tCN、−(CRd 2)t−C(O)NRaRb、−(CRd 2)t−NRaC(O)Rb、−(CRd 2)t−C(S)NRaRb、−(CRd 2)t−C(O)ORa、−(CRd 2)t−NRaC(O)NRb、−(CRd 2)t−NRaC(O)ORa、−(CRd 2)t−NRaRbまたは−ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C1−C6アルキル、C3−10シクロアルキル、ハロまたはCF3であり;
各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、−(CRd 2)tCF3、S(O)pRc、−(CRd 2)tC3−10シクロアルキル、または−C1−C6アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立して、ハロ、−C1−C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1−C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;
各Rは、独立して、−H、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
RaおよびRbの各々は、独立して、−H、−C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−(CH2)0−3−C3−10シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbが−C1−C6アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、RaおよびRbは、環化してC3−C6シクロアルキル環を形成してもよく;
各Rcは、独立して、−C1−C6アルキル、−CF3またはアリールであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、−CF3または−C1−C6アルキルであり;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そして
tは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]
の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
X1、X2、X3およびX4の各々は、独立して、NまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNである)
から選択されるヘテロアリールであり;
各Rは、独立して、−H、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
RaおよびRbの各々は、独立して、−H、−C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−C3−10シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbが−C1−C6アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、RaおよびRbは、環化してC3−C6シクロアルキル環を形成してもよく;
各Rcは、独立して、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、−CF3または−C1−C6アルキルであり;
各R1は、独立して、−H、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C3−10シクロアルキル、−CN、−NRaC(O)Rb、または−C(O)NRaRbであり、該アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ハロ、−C1−C6アルキル、−OR、−CN、および−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R2は、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−(CRd 2)tOR、−(CRd 2)tSR、−(CRd 2)tCF3、−(CRd 2)tC3−10シクロアルキル、−(CRd 2)tアリール、−(CRd 2)t−ヘテロシクリルまたは−(CRd 2)tヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−C1−C6アルキル、−CF3、−CNおよび−ORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−C(S)NRaRb、−C(O)ORa、−NRaC(O)NRb、−NRaC(O)ORa、−NRaRbまたは−ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C1−C6アルキル、ハロまたはCF3であり;
各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、S(O)pRc、または−C1−C6アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立して、ハロ、−C1−C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1−C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そして
tは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]
を有する式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
X1、X2、X3およびX4の各々は、独立して、NまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNである)
から選択されるヘテロアリールであり;
そして、他のすべての置換基および変数は、式IAにおいて既に定義された通りである]
を有する式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
X1、X2、X3およびX4は、独立して、NまたはCHから選択され、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの1以下はNである)
から選択されるヘテロアリールであり;
そして、他のすべての変数は式IAにおいて既に定義された通りである。
X4はCHまたはNである)
から選択されるヘテロアリールであり;
各Rは、独立して、−H、−C1−C6アルキル、−CF3またはアリールであり;
各Raは、独立して、−Hまたは−C1−C6アルキルであり;
各Rbは、独立して、−H、−C1−C6アルキルまたは−C3−10シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各Rcは、独立して、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、−CF3または−C1−C6アルキルであり;
各R1は、独立して、−H、CN、ハロまたは−C1−C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−C1−C6アルキル、および−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R2は、−C1−C6アルキル、−(CRd 2)tCF3、−(CRd 2)t−C3−10シクロアルキル、または−(CRd 2)tアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、−C1−C6アルキルおよび−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−C(O)ORa、または−ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、S(O)pRc、または−C1−C6アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立して、ハロ、−C1−C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1−C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そして
tは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]
を有する式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
X4は、CHまたはNであり;
各Rは、独立して、−H、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
各Raは、独立して、−Hまたは−C1−C6アルキルであり;
各Rbは、独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C3−10シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各Rcは、独立して、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、−CF3または−C1−C6アルキルであり;
各R1は、独立して、−H、OR、CN、ハロまたは−C1−C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−C1−C6アルキル、および−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R2は、−(CRd 2)tC1−C6アルキル、−(CRd 2)tCF3、−(CRd 2)t−C3−10シクロアルキル、または−(CRd 2)tアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、−C1−C6アルキルおよび−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−C(O)ORa、または−ORaであり、該アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−CH3またはC3−10シクロアルキルであり;
各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、S(O)pRc、または−C1−C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−C3−10シクロアルキルまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立して、ハロ、−C1−C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1−C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そして
tは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]
を有する式Iの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
1)構造
2)構造
以下の実施例は本発明をより十分に説明するために提供し、断じて範囲を限定するものと解釈されるべきではない。特に断りがない限り:
1)全ての操作は室温または雰囲気温度(RT)、すなわち、18から25℃の範囲の温度で行われる;
2)反応は、一般に、不活性雰囲気、即ち窒素またはアルゴン下で、商業的に入手可能な無水溶媒を用いて行われる;
3)マイクロ波反応はBiotage Initiator(商標)またはCEM Explorer(登録商標)システムを用いて行った;
4)溶媒の蒸発は、50℃までの浴温度にて減圧下(4.5から30mmHg)で、ロータリーエバポレータ−を用いて行った;
5)反応のコースは、薄層クロマトグラフィー(TLC)および/またはタンデム高効率液体クロマトグラフィー(HPLC)により追い、続いて本明細書中においてはLCMSという電子スプレー質量分析(MS)を行い、いずれの反応時間も説明のみのために与える;
6)全ての最終化合物の構造は以下の技術:MSまたはプロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトロメトリーのうちの少なくとも1つによって確認し、そして純度は以下の技術:TLCまたはHPLCのうちの少なくとも1つによって確認した;
7)1H NMRスペクトルは示された溶媒を用いて400、500または600MHzにおいてVarian UnityまたはVarian Inova機器いずれかで記録し;示されている場合、NMRデータは主要診断プロトンのためのデルタ値の形態であり、残存溶媒ピークに対する100万当たりの部(ppm)で与え(多重度および水素の数);信号形状で用いられる慣用的な略語は:s.シングレット;d.ダブレット(見掛け);t.トリプレット(見掛け);m.マルチプレット;br.ブロード;等である;
8)MSデータはHewlett−Packard(Agilent 1100)HPLC機器とインターフェイスし、かつMassLynx/OpenLynxソフトウェアで操作される、Waters Micromass単位で記録し;電子スプレーイオン化は陽性(ES+)または陰性イオン(ES−)検出;およびダイオードアレイ検出で用いた;
9)分取用逆相HPLCによる化合物の精製は、水/アセトニトリル(0.1%THA)グラジエント(典型的には、5%アセトニトリルから95%アセトニトリル)にて20mL/分で溶出するYMC−Pack Pro C18カラム(150×20mm i.d.)を用いるGilsonシステムで、または水/アセトニトリル(0.1%THF)グラジエントにて50mL/分で溶出するSunfire Prep C18 OBD 5μMカラム(100×30mm i.d.)を用いる島津システムで行った;
10)分取用薄層クロマトグラフィー(PTLC)による化合物の精製は、Analtech;またはE.Merckから商業的に入手可能なシリカゲルで被覆された20×20cmガラスプレートで行った;
11)フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Kieselgel 60、0.063−0.200mm(SiO2)を用いるガラスシリカゲルカラムで、またはBiotage HorizonおよびBiotage SP−1システムを用いるBiotage SiO2カートリッジシステム;またはCombiFlashRfシステムを用いるTeledyne Isco SiO2カートリッジで行った;
12)化学記号はそれらの通常の意味を有し、以下の略語も使用した:h(時間)、min(分)、v(容量)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eqまたはequiv(当量)、IC50(最大可能阻害の50%をもたらすモル濃度)、EC50(最大可能効力の50%をもたらすモル濃度)、uM(マイクロモル)、nM(ナノモル)、ca(およそ/約)。
3,3−ジシアノ−2−メチル−2−フェニルプロパン酸メチル
トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、40mL、80ミリモル)を、氷浴中、ラセミ2−フェニルプロピオン酸(10.0g、66.6ミリモル)の冷却したベンゼン(100mL)およびメタノール(20mL)中の溶液に滴下した。滴下が完了した後、反応溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、示された生成物を得た。m/z=165.1(M+H)。
工程Aからの中間体(10.39g、66.6ミリモル)、N−ブロモスクシンイミド(14.22g、80ミリモル)およびAIBN(0.547g、3.33ミリモル)の四塩化炭素(150mL)溶液を加熱還流した。4時間後、反応溶液を室温まで冷却し、そして混合物を濾過した。濾液を濃縮し、そして、残渣をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d);δ7.59−7.53(m,2H);7.37−7.30(m,3H);3.80(s,3H);2.31(s,3H)。
マロノニトリル(4.29g、65ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(7.29g、65ミリモル)を、工程Bからの中間体(15.8g、65ミリモル)を含有するTHF(100mL)溶液に加えた。次いで、反応溶液を85℃の油浴に4時間入れた。次いで、溶液を室温まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示されたラセミ生成物を得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ7.44−7.42(m,3H);7.38−7.36(m,2H);4.50(s,1H);3.80(s,3H);2.00(s,3H)。ラセミ物質を、ChiralPak AD−H、250×30mm I.D.カラムおよびSFC CO2/メタノール溶出液を用いてBerger SHC II分取用機器で分割した。
3,3−ジシアノ−2−メチル−2−(ピリジン−2−イル)プロパン酸メチル
2−ピリジル酢酸メチル(6.81mL、50ミリモル)を、0℃に冷却したLHMDS(THF中1.0M、50mL)およびTHF(65mL)に滴下した。30分後、ヨードメタン(3.97g、63.5ミリモル)を溶液に加えた。0℃で1時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、示された生成物を得た。1H NMR(400MHz,CHCl3−d):δ8.56(d,J=4.9Hz,1H);7.66(td,J=7.6,1.8Hz,1H);7.18(dd,J=7.6,4.9Hz,1H);3.96(q,J=7.2Hz,1H);3.69(s,3H);1.56(d,J=7.2Hz,3H)。m/z=166.5(M+H)。
過塩素酸マグネシウム(0.46g、2.08ミリモル)を、工程Aからの中間体(1.04g、6.30ミリモル)を含有するアセトニトリル(18mL)溶液に加えた。5分間攪拌後、N−ブロモスクシンイミド(1.35g、7.55ミリモル)を加え、反応溶液を一晩攪拌した。次いで、溶液をEtOAcおよび1N NaHCO3水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ8.48(d,J=4.8Hz,1H);7.85−7.76(m,2H);7.32−7.26(m,1H);3,72(s,3H);2.24(s,3H)。m/z=244.4(M+H)。
マロノニトリル(0.413g、6.24ミリモル)のDMF(7mL)溶液を、0℃まで冷却したNaH(0.252g、6.30ミリモル、60%)のDMF(9mL)中の懸濁液に加えた。10分後、工程Bからの中間体(1.438g、5.89ミリモル)のDMF(7mL)溶液を加えた。次いで、反応溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶液をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1H NMR(400MHz,CHCl3−d):δ8.59(d,J=4.8Hz,1H);7.79(td,J=7.7,1.8Hz,1H);7.50(d,J=8.0Hz,1H);7.32(dd,J=7.6,4.8Hz,1H);5.25(s,1H);3,77(s,3H);2.01(s,3H)。m/z=230.2(M+H)。ChiralCel IA−H、250×30mm I.D.カラムおよびSFC CO2/メタノール/MeCN溶出液を用いるBerger SFC II分取用機器でラセミ物質を分割した。
3,3−ジシアノ−2−メチル−2−(ピラジン−2−イル)プロパン酸メチル
NaHMDS(トルエン中1M、349mL、349ミリモル)の溶液を、0℃まで冷却したクロロピラジン(20g、175ミリモル)およびプロピオン酸t−ブチル(22.73g、175ミリモル)を含有するトルエン(200mL)溶液に5分間にわたって加えた。溶液を0℃にて2時間攪拌し、次いで、室温にて4時間攪拌した。次いで、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=209.3(M+H)。
トリフルオロ酢酸(30mL)を、工程Aからの中間体(30.1g、144ミリモル)のDCM(100mL)溶液に加えた。室温で30分間攪拌後、溶媒を濃縮して18gの赤色油を得た。m/z=153.2(M+H)。この油に50mLのMeOH、200mLのベンゼンおよびトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、60mL、120ミリモル)を加えた。10分間攪拌後、反応をトリフルオロ酢酸でクエンチした。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=167.1(M+H)。
工程Bからの中間体(18g、108ミリモル)、N−ブロモスクシンイミド(26.6g、150ミリモル)およびAIBN(0.5g)を含有する四塩化炭素(150mL)溶液を一晩加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=245.1(M+H)
工程D:3,3−ジシアノ−2−メチル−2−(ピラジン−2−イル)プロパン酸メチル
水素化ナトリウム(0.38g、9.4ミリモル、60%)のDMF(15mL)溶液を、0℃にて、DMF(3mL)中のマロニトリル(0.62g、9.4ミリモル)に加えた。10分後、工程Cからの中間体(2.1g、8.6ミリモル)を加えた。室温で2時間攪拌後、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1H NMR δ(ppm)(CHCl3−d):8.85(1H,s)、8.65(1H,d,J=2.6Hz)、8.58(1H,s)、5.12(1H,s)、3.81(3H,s)、2.09(3H,s)。m/z=231.0(M+H)。
3,3−ジシアノ−2−メチル−2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン酸エチル
2−メチルシアノ酢酸エチル(5g、39ミリモル)およびヒドロキシルアミン(2.6g、39ミリモル)を50mLのMeOHに溶解させた。溶液を50℃にて一晩加熱した。次いで、溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、示された生成物を得た。1H NMR δ(ppm)(DMSO−d6):9.05(1H,s)、5.40(2H,s)、4.06(2H,dd,J=12.8,7.0Hz)、3.15(1H,m)、1.24(3H,d,J=7.2Hz)、1.18(3H,t,J=7.1Hz)。m/z=161.1(M+H)。
無水酢酸(4.6mL、49ミリモル)を、工程Aからの中間体(2.6g、16.2ミリモル)のピリジン(50mL)溶液に加えた。溶液を1時間加熱還流し、次いで、室温で一晩おいた。次いで、溶液を濃縮して、ピリジンのほとんどを除去した。濃縮された溶液をEtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1H NMR δ(ppm)(CHCl3−d):4.19(2H,dd,J=7.2,3.6Hz)、3.94(1H,m,J=7.3Hz)、2.58(3H,s)、1.60(3H,t,J=7.3Hz)、1.25(3H,t,J=7.1Hz)。m/z=185.1(M+H)。
工程Bからの中間体(1.9g、10.3ミリモル)、N−ブロモスクシンイミド(3.56g、20ミリモル)およびAIBN(0.1g)を含有する四塩化炭素(30mL)溶液を4時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=263.0(M+H)。
DBU(2.56mL、8.1ミリモル)を、マロノニトリル(1,12g、17ミリモル)および工程Cからの中間体(1.49g、5.66ミリモル)の−78℃のTHF(20mL)溶液に滴下した。反応溶液を−78℃にて15分間、次いで、室温にて1時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1H NMR δ(ppm)(CHCl3−d):4.79(1H,s)、4.30(2H,dd,J=7.1,2.6Hz)、2.64(3H,s)、2.02(3H,s)、1.31−1.25(3H,m)。
3,3−ジシアノ−2−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン酸メチル
スクリューキャップ加圧容器にアセトアミドオキシム(0.900g、12.2ミリモル)およびマロン酸ジメチルメチル(3.55g、24.3ミリモル)を加え、得られた混合物を140℃にて4時間加熱した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物(無色油)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ4.09(1H,q,J=7.4Hz)、3.76(3H,s)、2.41(3H,s)、1.79(3H,d,J=7.4Hz)。m/z=171(M+H)。
工程Aからの中間体(0.765g、4.50ミリモル)、NBS(0.960g、5.39ミリモル)、およびAIBN(0.037g、0.225ミリモル)を、20mLのCCl4中で、2時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物(淡黄色油)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ3.89(3H,s)、2.47(3H,s)、2.39(3H,s)。m/z=249(M+H)。
0℃で、10mLのDMF中、NaH(0.525g、13.1ミリモル、60%)に、10mLのDMF中のマロノニトリル(0.867g、13.1ミリモル)を滴下した。室温で20分間攪拌した後、5mLのDMF中の工程Cからの中間体(2.970g、111.92ミリモル)を加えた。得られた混合物を3時間攪拌した。次いで、溶液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物(無色油)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ4.83(1H,s)、3.91(3H,s)、2.48(3H,s)、2.10(3H,s)。
3,3−ジシアノ−2−メチル−2−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)プロパン酸メチル
スクリューキャップ加圧容器にプロパルギルアミン(3.05g、55.4ミリモル)およびマロン酸ジメチルメチル(8.10g、55.4ミリモル)を加えた。混合物を90℃にて一晩加熱した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物(白色固体)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.82(1H,s)、4.16−4.05(2H,m)、3.81(3H,s)、3.38(1H,q,J=7.3Hz)、2.29−2.26(1H,m)、1.51(3H,d,J=7.5Hz)。
室温にて、20mLのCH3CN中の工程Aからの中間体(1.46g、8.63ミリモル)に、AuCl3(0.262g、0.863ミリモル)の5mLのCH3CN中の溶液を加えた。得られた混合物を50℃にて14時間攪拌し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物(淡黄色油)を得た。1H NMR(CDCl3,50MHz)δ6.78(1H,s)、4.07(1H,q,J=7.4Hz)、3.79(3H,s)、2.37(3H,s)、1.67(3H,d,J=7.5Hz)。
工程Bからの中間体(0.322g、1.903ミリモル)、NBS(0.373g、2.09ミリモル)、およびAIBN(0.016g、0.095ミリモル)の15mLのCCl4中の混合物を1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物および2−ブロモ−2−[4−(ブロモメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]プロパン酸メチル(淡黄色油)の7:1混合物を得た。該混合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
0℃で、5mLのDMF中のNaH(60%、0.085g、2.1ミリモル)に、3mLのDMF中のマロノニトリル(0.141g、2.13ミリモル)を滴下した。室温で15分間攪拌した後、5mLのDMF中の工程Cからの中間体を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物(淡黄色油)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.82(1H,s)、4.86(1H,s)、3.87(3H,s)、2.38(3H,s)、2.05(3H,s)。
3,3−ジシアノ−2−メチル−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)プロパン酸メチル
アセトアミド(1.312g、22.21ミリモル)およびクロロアセト酢酸メチルの20mLの1,4−ジオキサンおよび20mLのトルエン中の混合物を、120℃にて4時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物(淡黄色油)を得た。1H NMR(CDCl3,500HHz)δ7.58(1H,s)、3.78(3H,s)、3.64(2H,s)、2.51(3H,s)。
10mLのTHF中、工程Aからの中間体(1.35g、8.71ミリモル)およびHMPA(6.24g、34.8ミリモル)に、−78℃で、LDA溶液(2.0M、5.22mL、10.5ミリモル)を滴下した。混合物を−78℃にて30分間攪拌し、そしてMeI(1.48g、10.45ミリモル)を滴下した。得られた混合物を室温までゆっくりと温めた。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物(黄色油)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48(1H,s)、3.77(3H,s)、3.76(1H,q,J=7.5Hz)、2.49(3H,s)、1.55(3H,d,J=7.5Hz)。
工程Bからの中間体(2.336g、13.81ミリモル)、NBS(2.458g、13.81ミリモル)、およびAIBN(0.113g、0.690ミリモル)の50mLのCCl4中の混合物を1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、示された化合物(黄色油)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.72(1H,s)、3.89(3H,s)、2.50(3H,s)、2.29(3H,s)。
10mLのDMF中のNaH(60%、0.293g、7.32ミリモル)に、室温で、5mLのDMF中のマロノニトリル(0.483g、7.32ミリモル)を滴下した。室温で15分間攪拌した後、10mLのDMF中の工程Cからの中間体(1.82g、7.32ミリモル)を加えた。得られた混合物を2時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物(淡黄色油)を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.66(1H,s)、4.88(1H,s)、3.87(3H,s)、2.49(3H,s)、1.92(3H,s)。m/z=234(M+H)。
エチル2−(ジシアノメチル)−2−メチルブタ−3−イノエート
3,3−ジシアノ−2−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン酸エチル
シクロプロピル(ジシアノメチル)プロパン二酸ジエチル
4−アミノ−2−[5−クロロ−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−インダゾール−1−イル]−5−メチル−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、194mL、194ミリモル)のTHF溶液を、2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチル(16.10g、64.5ミリモル)および4,4,4−トリフルオロ酪酸(9.17g、64.5ミリモル)を含有する−78℃のTHF(400mL)溶液に滴下した。−78℃で15分間攪拌した後、溶液を0℃まで温め、そして、さらに2時間攪拌した。反応を過剰の1N HCl(約400mL)でクエンチし、室温にて一晩攪拌した。溶液を濃縮して、THFの大部分を除去した。次いで、溶液をEtOAcで希釈し、そして、1N NaHCO3(2回)および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物(固体)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.58(d,J=8.4Hz,1H);7.41(d,J=2.5Hz,1H);7.33(dd,J=8.5,2.5Hz,1H);3.22(t,J=7.8Hz,2H);2.68−2.56(m,2H)。
スクリューキャップ加圧容器に、工程Aからの中間体(3.22g、10.2ミリモル)、アミノグアニジン塩酸塩(1.69g、15.3ミリモル)、メタノール(25mL)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(2.6mL、20.4ミリモル)を加えた。反応溶液を100℃にて70分間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび1N NaOH水溶液の間に分配した。有機層を、1N NaOH水溶液で2回、および食塩水(1×)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、示された化合物をE,Zヒドラゾン異性体の混合物として得た。1H NMR(400MHz,CD3CN);δ7.54(d,J=8.4Hz,1H);7.24−7.17(m,1H);7.10(d,J=2.6Hz,1H);2.68−2.51(m,4H)。m/z=371(M+H)。
工程Bからの中間体(50mg、0.135ミリモル)、ラセミ中間体1(61.4ミリモル、0.269ミリモル)、および炭酸水素ナトリウム(11.3mg、0.135ミリモル)のメタノール(4mL)溶液を、マイクロ波中で135℃にて40分間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して示された化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=567.2(M+H)。
工程Cからの粗中間体(77mg、0.135ミリモル)、ヨウ化銅(I)(25.7mg、0.135ミリモル)、およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(14.3mg、0.162ミリモル)のDMF(3mL)溶液を、雰囲気温度にて1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして、10%NH4OH水溶液(2×)、水(3×)および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。水/アセトニトリル(0.1%TFAを含む)グラジエントを用いる逆相HPLCによって残渣を精製した。単離された物質を、EtOAcに懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液(2×)および食塩水で洗浄することによって遊離塩基に変換した。溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物をラセミ混合物として得た。7%EtOH/ヘプタンを溶出液として用いるChiralPak IBカラムでエナンチオマーを分離し、示された化合物を得た。より速く溶出するエナンチオマーについてデータを掲げる。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ(ppm)11.23(1H,s)、8.86(1H,d,J=9.1Hz)、8.07(1H,d,J=2.1Hz)、7.52(1H,dd,J=9.0,2.1Hz)、7.37−7.25(5H,m)、6.75(2H,s)、3.30−3.20(2H,m)、2.88−2.76(2H,m)、1.79(3H,s)。m/z=487.1(M+H)。
4−アミノ−2−[5−クロロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−1−イル]−5−メチル−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
ペンタフルオロペンタノール(1M、1.0g、5.61ミリモル)の水溶液に硫酸水素テトラエチルアンモニウム(10.21mg、0.045ミリモル)を加えた。溶液を70℃まで加熱し、過マンガン酸ナトリウム一水和物(1.5M、1.257g、7.86ミリモル)の水溶液を20分間にわたって加えた。反応を70℃にてさらに4時間攪拌した。反応混合物をCelite(商標)(珪藻土)を通して濾過した。フィルターケーキを熱水(10mL)で洗浄した。水溶液を濃硫酸(200uL)でpH=1に酸性化し、メチルtert−ブチルエーテル(3×10mL)で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。1H NMR(500MHz,CH3CN−d3):δ2.59(t,J=7.5Hz,2H);2.49−2.39(m,3H)
工程B:1−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン−1−オン
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、10mL、10ミリモル)のTHF溶液を、2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチル(0.836g、3.35ミリモル)および3,3,4,4,4−ペンタフルオロペンタン酸(0.644g、3.35ミリモル、工程Aからの中間体)を含有する−78℃のTHF(20mL)溶液に滴下した。−78℃で15分間攪拌した後、溶液を0℃まで温め、そしてさらに2時間攪拌した。反応を過剰の1N HCl(約20mL)でクエンチし、そして室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮して、THFの大部分を除去した。溶液をEtOAcで希釈し、そして1N NaHCO3(2回)および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物(液体)を得た。1H NMR(500MHz,CH3CN−d3):δ7.64(d,J=8.6Hz,1H);7.56(d,J=2.6Hz,1H);7.40(dd,J=8.5,2.7Hz,1H);3.23(t,J=7.3Hz,2H);2.61−2.50(m,2H)。m/z=365.1(M+H)。
スクリューキャップ加圧容器に工程Bからの中間体(0.450g、1.2ミリモル)、アミノグアニジン塩酸塩(0.456g、6.2ミリモル)、メタノール(20mL)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(0.94mL、7.4ミリモル)を加えた。反応溶液を100℃で3時間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび1N NaOH水溶液の間に分配した。有機層を1N NaOH水溶液で2回、および食塩水(1×)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された化合物をE,Zヒラゾン異性体の混合物として得た。1H NMR(500MHz,CH3OH−d4):δ7.60(d,J=8.6Hz,1H);7.26−7.23(m,1H);7.18(d,J=2.5Hz,1H);2.74(s,2H);2.56(s,2H)。m/z=421.2(M+H)。
工程Cからの中間体(50mg、0.12ミリモル)、中間体1(54mg、0.24ミリモル、より遅く溶出するエナンチオマー)およびNaHCO3(10mg、0.12ミリモル)のメタノール(2mL)溶液を、マイクロ波中135℃で40分間加熱した。メタノールを濃縮し、そして残渣をEtOAc中に溶解した。溶液を水(2×)、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、示された化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=617.2(M+H)。
工程Dからの粗中間体(73mg、0.12ミリモル)、ヨウ化銅(I)(23mg、0.12ミリモル)およびN,N’−ジメチルアミノシクロヘキサン(17mg、0.12ミリモル)のDMF(2mL)溶液を、室温にて30分間攪拌した。DMF反応混合物を濾過し、そして水/アセトニトリル(0.1%TFAを含む)グラジエントを用いる逆相HPLCによって精製し、示された化合物を得た。1H NMR(500MHz,CH3CN−d3):δ9.17(s,1H);8.83−8.78(m,1H);7.84(d,J=3.7Hz,1H);7.54−7.49(m,1H);7.38−7.28(m,5H);5.38(s,2H);3.31−3.26(m,2H);2.73−2.66(m,2H);1.82(s,3H)。m/z=537.2(M+H)。
4−アミノ−2−[5−クロロ−3−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−5−メチル−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
2,3,6−トリフルオロフェニル酢酸(5g、26.3ミリモル)および2−ブロモ−5−クロロ安息香酸メチルの−78℃まで冷却された無水THF(53mL)中の溶液に、NaHMDS(110mL、65.7ミリモル、0.6M)をゆっくりと加えた。次いで、反応を0℃まで温めた。30分間攪拌した後、反応を1N HCl(100mL)を加えることによってクエンチした。得られた混合物を室温で1時間激しく攪拌した。反応混合物を濃縮して、過剰な有機溶媒を除去した。溶液をEtOAcで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×)、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された生成物を得た。1H NMR(400MHz,CD3CN):δ7.66−7.61(m,2H);7.40(dd,J=8.6,2.6Hz,1H);7.25(m,1H);6.98(m、1H);4.34(s,2H)。
スクリューキャップ加圧容器に工程Aからの中間体(800mg、2.20ミリモル)、アミノグアニジン塩酸塩(280mg、2.53ミリモル)、メタノール(20mL)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(0.63mL、4.95ミリモル)を加えた。100℃で1時間攪拌した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(1mL)およびアミノグアニジン塩酸塩(200mg)を加え、反応溶液を100℃で3時間加熱した。溶液を濃縮し、そして残渣をEtOAcおよび1N NaOH水溶液の間に分配した。有機層を1N NaOH水溶液(2×)、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶液を濾過し、そして濃縮して、示された生成物を得た。m/z=419(M+H)。
工程Bからの中間体(100mg、0.24ミリモル)、中間体1(109mg、0.48ミリモル、より遅く溶出するエナンチオマー)、および炭酸水素ナトリウム(20mg、0.24ミリモル)のメタノール(5mL)溶液を、マイクロ波中、135℃で40分間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された化合物が得られ、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。m/z=615.1(M+H)。
工程Cからの粗中間体(約0.24ミリモル)、ヨウ化銅(I)(45.3mg、0.24ミリモル)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(25.2mg、0.29ミリモル)のDMF(5mL)溶液を雰囲気温度にて1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10%NH4OH水溶液(2×)、水(2×)、0.5N HCl(1×)および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶出液として5%MeOH/CHCl3を用いる分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した。単離した物質を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって再度精製し、示された化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ(ppm)11.19(1H,s)、8.86(1H,d,J=9.0Hz)、7.93(1H,d,J=2.0Hz)、7.55−7.43(2H,m)、7.34−7.24(5H,m)、7.20(1H,t,J=9.7Hz)、6.74(2H,s)、4.46(2H,s)、1.77(3H,s)。m/z=535.4(M+H)。
4−アミノ−2−[5−クロロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−1−イル]−5−メチル−5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
室温にて、無水酢酸(10.0mL、106ミリモル)を、5−クロロ−2−メチルアニリン(5.0g、35.3ミリモル)および酢酸カリウム(3.8g、38.7ミリモル)を含有するベンゼン溶液(110mL)に滴下した。10分後、濃厚な白色懸濁液を形成した反応混合物を80℃まで加熱した。亜硝酸tert−ブチル(6.99mL、90%、53.0ミリモル)を20分間にわたって加えた。反応混合物を一晩80℃に保った。次いで、反応を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、そして、10分間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣にMeOH(175mL)、THF(30mL)、水(60mL)および水酸化リチウム一水和物(8g、195ミリモル)を加えた。次いで、溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび0.5M NaOH水溶液の間に分配した。水性層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された生成物を得た。該物質をさらに精製することなく工程Bで用いた。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ11.20(broad s,1H);8.01(s,1H);7.75−7.70(m,1H);7.60(s,1H);7.13(dd,J=8.6,1.7Hz,1H)。m/z=153.0(M+H)。
4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(50g、315ミリモル)およびヒドラジン一水和物(230mL、4730ミリモル)を含有するDMA(250mL)溶液を、室温で30分間攪拌した。次いで溶液を100℃で17時間攪拌した。濃厚な白色スラリーであった反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、示された生成物を得た。
工程Aからの中間体(6.14g、40.2ミリモル)およびNIS(9.33g、41.4ミリモル)を含有するアセトニトリル溶液(250mL)を、60℃で3時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そして、ほぼ70mLの容量まで濃縮した。次いで、反応を水(約400mL)で希釈した。懸濁液を10分間攪拌し、次いで、濾過した。固体をフィルター上で風乾して、示された生成物を得た。該物質をさらに精製することなく工程Cで用いた。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ1.52(broad s,1H);7.62(d,J=1.7Hz,1H);7.44(d,J=8.6Hz,1H);7.21(dd,J=8.6,1.7Hz,1H)。m/z=279.0(M+H)。
工程Bからの中間体(4.0g、14.36ミリモル)、亜鉛粉末(113mg、1.72ミリモル)、シアン化亜鉛(1.01g、8.86ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(318mg、0.58ミリモル)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(263mg、0.29ミリモル)を含有するDMA(48mL)溶液を120℃で45分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして、EtOAcおよび0.5M HCl水溶液の間に分配した。有機層を0.5M HCl水溶液および食塩水で2回洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗物質をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ7.83(d,J=8.7Hz,1H);7.77(d,J=1.7Hz,1H);7.36(dd,J=8.7,1.7Hz,1H)。m/z=178.1(M+H)。
工程Cからの中間体(30g、169ミリモル)、炭酸カリウム(116.6g、844ミリモル)および1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−4−ヨードブタン(97.2g、354.7ミリモル)を含有するアセトニトリル溶液(450mL)を36時間還流した。溶液を室温まで冷却し、そして、EtOAcおよび水の間に分配した。有機層を濃縮し、そして粗物質を、溶出液として10%EtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルのプラグを通して濾過した。続いて、単離した物質をヘプタンから再結晶し、示された生成物を得た。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ7.87−7.80(m,2H);7.40(dd,J=8.7,1.7Hz,1H);4.77(t,J=7.0Hz,2H);2.95−2.78(m,2H)。m/z=324.1(M+H)。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2.0M、23.17mL、46.3ミリモル)を、0℃まで冷却した塩化アンモニウム(2.49g、46.5ミリモル)の69mLトルエン中の懸濁液に滴下した。次いで、溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、この溶液を工程Dからの中間体(3.0g、9.27ミリモル)に加え、次いで、110℃で6時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、シリカゲル(約150mL)およびメタノール(約250mL)に注意深く注いだ。1.5時間攪拌後、懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、示された生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):選択されたピーク δ8.26(d,J=8.7Hz,1H);7.70(d,J=1.7Hz,1H);7.24(dd,J=8.7,1.8Hz,1H);4.67(t,J=7.1Hz,2H);3.01−2.78(m,2H)。m/z=341.1(M+H)。
スクリューキャップ加圧チューブに、工程Eからの中間体(230mg、0.675ミリモル)、中間体1(208mg、0.911ミリモル、より遅く溶出するエナンチオマー)、炭酸水素ナトリウム(68.1mg、0.810ミリモル)およびt−ブタノール(12mL)を加えた。反応溶液を140℃で75分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をEtOAcおよび1N NaOH水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物を得た。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ8.87(s,1H);8.68(d,J=8.7Hz,1H);7.71(d,J=1.7Hz,1H);7.39−7.29(m,5H);7.27(dd,J=8.7,1.7Hz,1H);5.22(s,2H);4.77(t,J=7.1Hz,2H);2.91−2.77(m,2H);1.82(s,3H)。m/z=537.2(M+H)。
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−2−[5−クロロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−1−イル]−5−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
スクリューキャップバイアル中、実施例52(255mg、0.491ミリモル)のメタノール(0.5mL)溶液に、無水ヒドラジン(5mL、159ミリモル)および水(0.1mL、0.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を2時間で50℃まで加熱し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。過剰なヒドラジンを、MeOH、および最終的にDCMでの処理によって共沸除去し、示された生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=519.1(M+H)。
工程Aからの中間体(100mg、0.193ミリモル)のTHF溶液(3mL)に1−アセチルイミダゾール(85mg、0.771ミリモル)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で雰囲気温度にて3時間攪拌し、次いで、溶出液として10%MeOH/1%NH4OH/DCMを用いて分取用TLCによって精製して、示された生成物を得た。m/z=561.1(M+H)。
スクリューキャップバイアル中、工程Bからの中間体(41.3mg、0.074ミリモル)のトルエン溶液(1mL)に、ローソン(Lawesson)試薬(29.8mg、0.074ミリモル)を加えた。得られた混合物を1.5時間で80℃まで加熱し、次いで、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、溶出液として5%MeOH/0.5%NH4OH/DCMを用いる分取用TLCによって精製し、示された化合物を得た。1H NMR(500MHz,CH3CN−d3);δ9.51(s,1H);8.83(d,J=9.0Hz,1H);7.89(d,J=2.0Hz,1H);7.55(dd,J=9.0,2.0Hz,1H);6.34(s,2H);3.37−3.31(m,2H);2.87−2.63(m,5H);1.90(s,3H)。m/s=559.1(M+H)。
4−アミノ−2−[5−クロロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−1−イル]−5−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−5−メチル−5−フェニル−2−[3−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−1−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−5−メチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル]−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−2−[6−クロロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
水素化ナトリウム(46g、1モル、50%油分散物)のジメチルホルムアミド(500mL、酸化カルシウムから蒸留)中の攪拌スラリーに、アセトアミドマロン酸ジエチル(217g、1モル)のジメチルホルムアミド(1200mL)中の溶液をゆっくりと加えた。最初の反応の後に、スラリーを1.5時間で45℃まで加熱し、次いで、DMF(800mL)中の2−クロロ−5−ニトロピリジン(159g、1モル)を加えた。混合物は2−クロロ−5−ニトロピリジンの添加の間に暗い茶色となった。混合物を45℃にて一晩攪拌した。冷却後、混合物を1000mLの塩酸(0.2N)で希釈し、次いで、ジクロロメタン(3×1200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、暗い茶色油を得た。該油をシリカゲルに乾燥負荷し、そして乾燥充填シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付した。カラムを石油エーテル−酢酸エチル(8:1、次いで、5:1)で溶出させた。示された化合物を含有する画分を合わせ、そして濃縮して、淡黄色固体を得た。Mp 82−83℃。
200mLのメタノール中の工程Aからの中間体(115g、0.33モル)および2.5gのPd/C触媒(10%)の混合物を60psigにて一晩水素化した。混合物をCelite(商標)(珪藻土)を通して濾過し、そして濾液を濃縮して、(5−アミノ−2−ピリジル)アセトアミドマロン酸ジエチルを灰色がかった白色固体として得た。Mp:154−155℃。
(5−アミノ−2−ピリジル)アセトアミドマロン酸ジエチル(55g、0.17モル、工程B)の200mLの3.5N塩酸中の溶液を−10℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム(12.2g、0.17モル)の50mLの水中の溶液を滴下処理した。滴下が完了すると、反応混合物を5℃未満で2時間攪拌し、次いで、塩化第二銅(69g、0.51モル)の200mLの濃塩酸中の溶液に加えた。混合物を雰囲気温度で2時間攪拌し、次いで、300mLのジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、暗い緑色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によって粗生成物を精製して、示された化合物を淡黄色固体として得た。Mp:89−90℃。
(5−クロロ−2−ピリジル)アセトアミドマロン酸ジエチル(70g、0.21モル、工程C)を95%エタノール(200mL)に溶解させた。攪拌された溶液(2℃)に水酸化ナトリウム溶液(105mL、8N)を加えた。2時間後、混合物を5℃まで冷却し、そして、塩酸(6N、〜40mL)でpH2まで酸性化した。エタノールを減圧下で蒸発させて、いくらかの固体を含有する混合物を得た。混合物を塩酸(5N、150mL)で処理し、4時間で80℃まで加熱し、次いで、室温に一晩維持した。水酸化ナトリウム溶液(4N)をゆっくりと混合物に加えてpH10に調整した。混合物をDCM(4×200mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、示された生成物を淡黄色油として得た。
化合物2−(アミノメチル)−5−クロロピリジン(18g、0.13モル、工程Dから)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、塩酸性メタノール溶液(5M、50mL)を加えた。数分間攪拌した後、白色固体は沈澱を開始した。混合物を0から5℃にて1時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、そして濾液を真空中で蒸発させて、いくらかの灰色がかった白色固体を得た。合わせた固体を少量の冷DCMで洗浄した。生成物を真空中で乾燥して、示された化合物を塩酸塩として得た。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.70(s,3H)、8.62(s,1H)、8.0(dd,J=2.5,6Hz,1H)、7.60(d,J=8.5Hz,1H)、4.15(m,2H)。
DCM(100mL)中の4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン酸(6.44g、33.5ミリモル)および工程Eからの中間体(5.0g、27.9ミリモル)の溶液に、EDC(7.49g、39.1ミリモル)、続いてDIEA(24.4mL、140ミリモル)を加えた。室温で反応を2時間攪拌した後、それをDCM(100mL)で希釈し、そして、水(2×)で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色油を得た。m/z=316.8(M+H)。
工程Fからの中間体(7.1g、22.42ミリモル)の1,2−ジクロロエタン(30mL)中の溶液にオキシ塩化リン(10.45mL、112ミリモル)を加えた。得られた混合物を18時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。水性層を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、次いで、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい黄色固体を得た。m/z=298.9(M+H)。
工程Gからの中間体(3.64g、12.19ミリモル)の無水DCM(50mL)中の溶液にNIS(5.48g、24.4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、そして飽和チオ硫酸ナトリウム(2×)で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい白色固体を得た。m/z=424.7(M+H)。
工程Hからの中間体(4.32g、10.18ミリモル)のDMF(50mL)中の溶液に、シアン化亜鉛(2.39g、20.35ミリモル)、Pd2dba3(0.47g、0.51ミリモル)、DPPF(0.564g、1.02ミリモル)、および水(2.5mL)を加えた。得られた溶液を120℃にて18時間加熱した。反応を室温まで冷却し、15%NH4OH溶液(10mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。m/z=323.9(M+H)。
トリメチルアルミニウム(2.0Mトルエン、10mL、20ミリモル)を、0℃にて、トルエン(30mL)に懸濁させた塩化アンモニウム(1.07g、20ミリモル)に加えた。次いで、溶液を室温で2時間攪拌して、0.5Mアミノ(クロロ)メチルアルミニウムのトルエン中の溶液を得た。工程Iからの中間体(2g、6.33ミリモル)に、トルエン(1mL)中、アミノ(クロロ)メチルアルミニウム(トルエン中0.5M溶液の40mL、20ミリモル)を加えた。得られた混合物を100℃にて18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、シリカ−ゲルおよび1:1メタノール−クロロホルム(50mL)でクエンチした。得られたスラリーを30分間激しく攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッド(1’’)を通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、そして30%IPA/CHCl3(3×)で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、茶色固体を得た。m/z=340.8(M+1)。
工程Jからの中間体(200mg、0.587ミリモル)、中間体10(173mg、0.704ミリモル)およびカリウムtert−ブトキシド(40mg、0.35ミリモル)を含有するtert−ブタノール(3mL)溶液を、密封されたチューブ中で110℃にて40分間加熱した。次いで、反応物を、水/アセトニトリル(0.1%TFA)を用いる逆相HPLCによって精製し、示された生成物を得た。1H MMR δ(ppm)(500MHz,DMSO−d6):11.04(1H,s)、8.68(2H,d,J=8.5Hz)、7.28(2H,dd,J=8.5,5.4Hz)、7.16(2H,t,J=8.7Hz)、7.04(1H,d,J=9.8Hz)、6.42(2H,s)、3.34−3.29(2H,m,DMSOと重複)、2.84(2H,m)、1.76(3H,s)。m/z=555.1(M+H)。
4−アミノ−2−[6−フルオロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
実施例105工程Bからの中間体(80g、0.25モル)の200mLの48%HBF4水溶液中の攪拌溶液を、−5℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム(20.7g、0.3モル)の50mLの水中の溶液を滴下し、そして反応混合物を0℃未満に保った。滴下後、溶液を0℃未満でさらに1時間、次いで室温で2時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、茶色黄色油を得た。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc(5:1から3:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物を淡黄色固体として得た。
工程Aからの(5−フルオロ−2−ピリジル)アセトアミドマロン酸ジエチル(70g、0.21モル)の200mLの95%エタノール中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液(105mL、8N)を加えた。2時間還流後、混合物を5℃まで冷却し、塩酸(6N、〜40mL)でpH2に酸性化した。溶液中のエタノールを蒸発させて、いくらかの固体を含有する混合物が得られ、次いで、150mLの塩酸(5N)を加えた。混合物を4時間で80℃まで加熱し、次いで、室温に一晩維持した。水酸化ナトリウム溶液(4N)をゆっくりと混合物に加えてpH10に調整した。混合物をDCM(4×200mL)で抽出し、次いで、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、示された生成物が淡黄色油として得られ、これは空気と長く接触させると分解した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(s,1H)、7.4(m,2H)、3.99(s,2H)、1.79(m,2H)。m/z=127(M+H)。
工程Bからの化合物2−(アミノメチル)−5−フルオロピリジン(18g、0.14モル)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、塩酸性メタノール溶液(5M、50mL)を加えた。数分間攪拌後、白色固体が沈澱し始めた。混合物を0から5℃で1時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、そして濾液を蒸発させて、灰色がかった白色固体を得た。合わせた固体を少量の冷DCMで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、示された化合物を二塩酸塩として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.70(3H,s)、8.62(1H,s)、7.8(1H,m)、7.64(1H,m)、4.13(2H,m)。m/z=127(M+H)。
示された化合物は、実施例105に記載された手法を用いて工程Cに由来するアミジン中間体および中間体10から調製した。1H NMR δ(ppm)(500MHz,DMSO−d6):11.01(1H,s)、8.74(1H,dd,J=10.0,5.8Hz、8.62(1H,d,J=4.9Hz)、7.29(2H,dd,J=8.5,5.4Hz)、7.18−7.11(3H,m)、6.39(2H,s)、3.34−3.29(2H,m,DMSOと重複)、2.86−2.83(2H,m)、1.76(3H,s)。MS m/z=539.1(M+H)。
4−アミノ−5−メチル−2−[7−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−b]ピリダジン−5−イル]−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
ピリダジン(3.63mL、49.9ミリモル)のDCM(60mL)中の溶液に、シアン化トリメチルシリル(11.99mL、90ミリモル)および塩化アルミニウム(20mg、0.150ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、塩化パラ−トルエンスルホニル(16.38mL、86ミリモル)のDCM(100mL)中の溶液を、滴下漏斗を介して30分間にわたって滴下した。得られた明るいオレンジ色溶液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、明るい茶色固体を得た。この物質にEtOH(100mL)を加えた。白色沈殿が形成され、これを焼結漏斗を通して濾過した。沈澱をエタノールで洗浄し、そして収集した。m/z=262(M+H)。
工程Aからの中間体(10g、38.3ミリモル)の無水THF(90mL)中の溶液にDBU(7.21mL、47.8ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)の添加によってクエンチした。得られた混合物を水(30mL)で希釈し、そして、(水性層が生成物を有しなくなるまで)酢酸エチルで数回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチルヘキサングラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.4(m,1H)、7.9(m,1H)、7.7(m,1H)。m/z=106(M+H)。
工程Bからの中間体(5.96g、56.7ミリモル)のMeOH(35mL)中の溶液に、6N HCl(20.89mL、125ミリモル)、続いてPd/C(0.905g、8.51ミリモル)を加えた。反応混合物を40psig水素のパールシェーカーに2時間保った。反応混合物をCelite(商標)(珪藻土)を通して濾過し、そして600mLのMeOHで洗浄し、そして濾液を濃縮した。残渣をトルエンと数回共沸した。暗い茶色固体が得られた。m/z=110(M+H)。
示された化合物は、実施例105に記載された手法を用いて工程Cに由来するアミジン中間体および中間体1から調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ11.02(1H,s)、9.02(1H,dd,J=9.2,1.7Hz)、8.44(1H,dd,J=1.7,4.1Hz)、7.84(1H,d,J=5.1Hz)、7.33−7.26(4H,m)、6.98(1H,m)、6.4(2H,broad s)、3.34−3.29(2H,m,DMSOと重複)、2.86−2.83(2H,m)、1.76(3H,s)。m/z=503.9(M+H)。
4−アミノ−5−メチル−5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−[3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−2−[6−フルオロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル]−5−メチル−5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−2−[6−クロロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル]−5−メチル−5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−2−[6−クロロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル]−5−メチル−5−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−2−[6−クロロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル]−5−メチル−5−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
4−アミノ−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
2−クロロピリジン−3−カルバルデヒド(20g、141ミリモル)およびヒドラジン一水和物(水中60%、113g、2.1モル)の140mLの水中の溶液を100℃で72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして200mLのEtOAcで希釈した。水性層を分離し、そしてEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、明るいオレンジ色固体が得られ、これをヘキサンから結晶化して、表記化合物を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3)δ11.56(s,1H);8.51(dd,J=4.52,1.56Hz,1H);8.17(dd,J=8.05,1.58Hz,1H);8.05(s,1H);7.17(dd,J=8.05,4.51Hz,1H)。
前記工程Aからの中間体(14.3g、120ミリモル)およびN−ヨードスクシンイミド(28.4g、126ミリモル)のアセトニトリル(210mL)中の溶液を75℃で加熱した。17時間後に、N−ヨードスクシンイミド(5.4g、24ミリモル)を加え、反応溶液を75℃でさらに1.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。スラリーを真空中で濃縮して、アセトニトリルのほとんどを除去した。固体を収集し、水で洗浄し、そして窒素吸引にて真空下で17時間乾燥し、表記化合物を得た。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ11.85(s,1H);8.55(dd,J=4.53,1.53Hz,1H);7.87(dd,J=8.11,1.53Hz,1H);7.24(dd,J=8.11,4.51Hz,1H)。m/z=246.1(M+H)。
前記工程Bからの中間体(24.1g、98ミリモル)、シアン化亜鉛(6.93g、59.0ミリモル)1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(4.36g、7.87ミリモル)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(3.60g、3.93ミリモル)を含有するDMF(180mL)を120℃で1.5時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。沈澱した生成物を収集し、そして窒素吸引にて真空下で乾燥して、表記化合物を得た。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ12.42(s,1H);8.67(dd,J=4.48,1.53Hz,1H);8.29(dd,J=8.22,1.53Hz,1H);7.40(dd、J=8.23,4.48Hz,1H)。
前記工程Cからの中間体(10.5g、43.7ミリモル)、炭酸カリウム(30.2g、219ミリモル)および1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−4−ヨードブタン(23.95g、87ミリモル)を含有するアセトニトリル溶液(150mL)を、75℃にて48時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。溶液を水、食塩水で洗浄し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ8.71(dd,J=4.47,1.51Hz,1H);8.31(dd,J=8.22,1.52Hz,1H);7.44(dd,J=8.24,4.48Hz,1H);4.92(t,J=6.98Hz,3H);3.00−2.82(m,2H)。m/z=291.0(M+H)。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2.0M、60mL、120ミリモル)を、0℃まで冷却された塩化アンモニウム(6.42g、120ミリモル)の180mLのトルエン中の懸濁液に滴下した。次いで、溶液を室温にて3.5時間攪拌した。次いで、この溶液(0.5M、146mL、72.9ミリモル)を前記工程Dからの中間体(4.6g、15.9ミリモル)に加え、次いで、110℃にて2.5時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、シリカゲル(70g)およびメタノール(750mL)に注意深く注いだ。一晩攪拌した後、懸濁液を濾過し、そして、濾過された固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=308.2(M+H)。
前記工程Eからの中間体(1.6g、5.21ミリモル)、炭酸水素カリウム(1.4g、10.4ミリモル)および中間体22(1.43g、6.0ミリモル)を含有するt−ブタノール(40mL)溶液を、85℃にて5時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。溶液を水、次いで食塩水で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして残渣をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。1H NMR(400MHz,CH3CN−d3):δ9.15(s,1H);8.97(d,J=8.14Hz,1H);8.59(d,J=4.20Hz,1H);7.31(dd,J=7.97,4.52Hz,1H);5.64(s,2H);4.91(t,J=7.15Hz,2H);4.17(q,J=7.16Hz,2H);2.97−2.81(m,2H);1.66(s,3H);1.71(t,J=7.2Hz,3H)。m/z=500.1(M+H)。
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−N−シクロプロピル−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−カルボキサミド
4−アミノ−5−シクロプロピル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−5−シクロプロピル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
4−アミノ−N−シクロプロピル−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−6−オキソ−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
(4−アミノ−2−(6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルバミン酸エチル
実施例157に記載された4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル(1.02g、1.91ミリモル)およびヒドラジン(3.13g、96ミリモル)のメタノール(9.5mL)溶液を50℃で加熱した。1.5時間後、溶液を真空中で濃縮した。粗反応混合物をメタノールに溶解させ、そして真空中で再度濃縮した。残存する物質を水およびアセトニトリルから凍結乾燥して、表記化合物が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。m/z=519.0(M+H)。
亜硝酸t−ブチル(0.34mL、2.89ミリモル)を、0℃まで冷却された前記工程Aからの中間体(300mg、0.578ミリモル)およびTFA(50μL、0.636ミリモル)を含有するTHF(3.5mL)溶液に滴下した。50分後、溶液を注意深く真空中で濃縮して(温度<30℃)、表記化合物が固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。m/z=502.0(M−N2+H)。
前記工程Bからのアシルアジド(37.1mg、0.070ミリモル)をエタノール(2mL、34.3ミリモル)に溶解させ、そして4時間還流した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。Chiralpak ADカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.60(d,J=4Hz,1H);7.71(s,1H);7.23(d,J=3.6Hz,1H);4.79(t,J=2.4Hz,2H);4.03(m,2H);2.93(m,2H);1.61(s,3H);1.21(m,3H)。m/z=548.0(M+H)。
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−(4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
実施例159に記載された4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(220mg、0.437ミリモル)のトルエン(6mL)中の溶液に、ローソン試薬(265mg、0.655ミリモル)を加えた。アセトニトリルを共溶媒として加え、出発物質を溶解させた。得られた混合物を90℃にて一晩加熱した。次いで、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記生成物を得た。1H NMR(500MHz,CH3OH−d4):δ8.55(d,J=8.7Hz,1H);7.89(s,1H);7.38(d,J=8.7Hz,1H);4.94−4.85(m,2H);3.07−2.91(m,2H);1.91(s,3H)。m/z=519.9(M+H)。
前記工程Aからの中間体(11mg、0.021ミリモル)のエタノール(423μL)中の溶液に、3−ブロモ−2−ブタノン(32.0mg、0.212ミリモル)を加えた。混合物を80℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を、溶出液としてヘキサン/EtOAc(1/1)を用いる分取用TLCによって精製し、示された化合物を得た。Chiralpak ADカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,CH3OH−d4):δ8.59(d,J=8.7Hz,1H);7.86(s,1H);7.36(d,J=8.7Hz,1H);4.92−4.82(m,2H);3.08−2.88(m,2H);2.38(s,3H);2.34(s,3H);1.94(s,3H)。m/z=572.0(M+H)。
4−アミノ−5−メチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
ヒドラジン(2mL、63.7ミリモル)を、実施例158に記載された手法によって調製された4−アミノ−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル(400mg、0.761ミリモル)に加え、そして反応混合物を30分間で80℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。過剰なヒドラジンをアセトニトリル(3×4mL)での処理によって共沸除去した。生成物を水/アセトニトリルから一晩凍結乾燥して、表記化合物が淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=486.01(M+H)。
ギ酸(3mL、78ミリモル)を工程Aからの中間体(200mg、0.371ミリモル)のアセトニトリル溶液(3mL)に加えた。反応混合物をスクリューキャップバイアル中にて80℃で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして、残渣をEtOAcで希釈した。次いで、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、表記化合物を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=513.97(M+H)。
ローソン試薬(133mg、0.328ミリモル)を、工程Bからの中間体(170mg、0.298ミリモル)のトルエン(5mL)溶液に加えた。THF(0.5mL)を加えて溶解度を改善し、そして、反応をスクリューキャップバイアル中にて1時間で100℃まで加熱した。次いで、反応を冷却し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を得た。Chiralcel ODカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ9.45(s,1H);9.04(dd,J=7.8,1.2Hz,1H);8.60(dd,J=4.2,1.2Hz,1H);7.36(dd,J=7.8,4.2Hz,1H);4.94(t,J=8.4Hz,2H);4.56(bs,2H);3.01−2.92(m,2H);1.98(s,3H)。m/z=511.95(M+H)。
4−アミノ−5−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
実施例168における工程Aからの中間体(325mg、0.67ミリモル)のTHF溶液(7mL)に、1−アセチルイミダゾール(369mg、3.35ミリモル)を加えた。得られた混合物を雰囲気温度で16時間攪拌し、次いで、DCM/MeOH(0.5%NH4OHを含む)グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記生成物を得た。m/z=528.0(M+H)。
工程Aからの中間体(144mg、0.273ミリモル)にほぼ15mLのポリリン酸を加え、そして得られた混合物を125℃で5時間加熱した。反応混合物をpH7緩衝水溶液(100mL)およびEtOAc(100mL)の攪拌混合物に注いだ。層を分離し、そして水性層を、固体K2CO3を少量ずつ加えることによって塩基性化し、そしてEtOAcで再度1回抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記生成物を得た。OD−Hカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ11.48(1H,s)、9.02(1H,dd,J=8.07,1.57Hz)、8.64(1H,dd,J=4.50,1.58Hz)、7.39(1H,dd,J=8.08,4.49Hz)、6.90(2H,s)、4.89(3H,t,J=6.81Hz)、3.04−2.91(3H,m)、1.85(4H,s)。m/z=510.1(M+H)。
4−アミノ−5−メチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジン−2−イル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−5−[5−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
実施例166の工程Aに記載された4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボヒドラジド(1150mg、2.217ミリモル)および1,1−カルボニルジイミダゾール(603mg、3.71ミリモル)を、15mLのCH2Cl2中で、室温にて8時間攪拌した。水(15mL)を反応に加え、そして混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして、減圧下で蒸発させて表記生成物を得た。1H NMR(500MHz,CD3COCD3)δ1.72(s,3H);2.76(m,2H);4.6(t,J=7.1Hz,2H);6.87(br,2H)、7.03(d,J=8.7Hz,1H);7.43(s,1H);8.27(d,J=8.7Hz,1H);11.2(s,1H)。m/z=544.99(M+H)。
前記工程Aからの中間体(120mg、0.22ミリモル)および微細に粉末化した炭酸カリウム(36.9mg、0.264ミリモル)に、DMF(3mL)中で、2−ヨードプロパン(35.9mg、0.21ミリモル)を加え、そして反応を室温で7時間攪拌した。次いで、反応混合物に水(4mL)および酢酸エチル(15mL)を加えた。水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を逆相HPLCによって精製し、示された化合物を白色固体として得た。Chiralcel OJカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.31(d,J=6.4Hz,3H);1.33(d,J=6.4Hz,3H);1.77(s,3H);2.84(t,J=7.8Hz,2H);4.36(t,J=6.6Hz,1H);4.78(t,J=7.6Hz,2H);5.34(s,2H);7.27(d,J=8.7Hz,1H);7.49(s,1H);8.51(d,J=8.7Hz,1H)。m/z=587.13(M+H)。
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−5−[4−(プロパン−2−イル)−5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
チオホスゲン(264mg、2.33ミリモル)を、−78℃の、実施例166の工程Aに記載された4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボヒドラジド(1050mg、2.03ミリモル)のDCM(6mL)およびTHF(4mL)の溶液に加えた。次いで、溶液を0℃で1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相HPLCによって精製し、生成物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3COCD3)δ2.037(s,3H);3.12(m,2H);4.95(t,J=7.1Hz,2H);7.08(br,2H);7.30(d,J=8.8Hz,1H);7.94(s,1H);8.67(d,J=8.8Hz,1H)。m/z=561(M+H)。
示された化合物は、実施例171の工程Bに記載された手法に従い、前記工程Aからの中間体から調製した。Chiralpak ADカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.43(s,3H);1.45(s,3H);1.91(s,3H);2.61(m,2H);3.85(m,1H);4.61(t,J=6.4Hz,2H);5.08(s,2H);7.16(d,J=8.1Hz,1H);7.36(s,1H);8.51(d,J=8.1Hz,1H)。m/z=603.03(M+H)。
4−アミノ−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−メチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−5−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−メチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
表記化合物は、(エタノールをt−ブタノールで置き換え)実施例166に記載された手法を用い、実施例168の工程Aに記載された4−アミノ−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボヒドラジドを用いて調製した。m/z=543.2(M+H)。
工程Aからの中間体(111mg、0.205ミリモル)をDCM(2.0mL)およびトリフルオロ酢酸(0.39mL、5.12ミリモル)に溶解させた。溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応をEtOAcで希釈し、そして1N NaOH水溶液(2回)および食塩水で洗浄した。次いで、溶液を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、MeOH/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=443.1(M+H)。
工程Bからの中間体(20mg、0.045ミリモル)に、MeOH(45.2μL)およびDCM(45.2μL)中、シクロプロパンカルバルデヒド(3.17mg、0.045ミリモル)、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(28.7mg、0.136ミリモル)を加えた。反応を室温で3時間攪拌し、そしてNaHCO3水溶液でクエンチした。溶液をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記生成物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ9.20(s,1H);8.77(d,J=8.07Hz,1H);8.56(dd,J=4.53,1.58Hz,1H);7.13(dd,J=8.08,4.50Hz,1H);5.55(s,2H);4.95−4.88(m,3H);2.88−2.74(m,2H);2.27(dd,J=11.46,6.00Hz,1H);2.20−1.94(m,1H);1.54(s,3H);0.87−0.80(m,1H);0.48−0.37(m,2H);0.05−0.00(m,2H)。m/z=497.1(M+H)。
{4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}アセトニトリル
示された化合物は、実施例157に記載された手法を用いて中間体24および実施例58中の工程Eからの中間体から調製した。m/z=461.1(M+H)。
室温で、前記工程Aからの中間体(219mg、0.475ミリモル)のTHF中の溶液に、DMAP(58.1mg、0.475ミリモル)を加え、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(110μL、0.475ミリモル)をTHF中の溶液として滴下した。室温で1.5時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加え、そして、反応をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、そして、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。m/z=559.14(M−H)。
前記工程Bからの中間体(102mg、0.182ミリモル)のTHF(3566μL)中の攪拌溶液に、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(34.2μL、0.182ミリモル)、続いて2−ブロモアセトニトリル(19.02μL、0.273ミリモル)を加えた。室温で5分間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。次いで、反応混合物をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(280μL、3.64ミリモル)を加えた。3時間後、反応をNaHCO3水溶液でクエンチし、そして水およびEtOAcの間に分配した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、そして、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。SFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ8.45(d,J=8.72Hz,1H);7.43(s,1H);7.18(dd,J=8.75,1.62Hz,1H);5.48(s,2H);4.71(t,J=7.69Hz,2H);2.99(d,J=16.98Hz,1H);2.81−2.68(m,2H);2.67(d,J=16.98Hz,1H);1.68(s,3H)。m/z=500.0(M+H)。
4−アミノ−2−(6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N−シクロプロピル−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例158の工程Dに記載された1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル(1.818g、6.26ミリモル)および3−クロロ過安息香酸(7.1g、31.68ミリモル、77%)を、酢酸(20mL)中、75℃で6時間攪拌した。次いで、反応を減圧下で蒸発させて酢酸を除去した。残渣にヘキサン/酢酸エチルの混合物(2/1、合計200mL)を加え、pHを0℃のK2CO3水溶液で7.0〜7.5に調整した。水層をヘキサン/酢酸エチル(2/1、2×60mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.86(m,2H);5.44(t,J=7.3Hz,2H);7.31(t,J=8.2Hz,1H);7.80(d,J=8.4Hz,1H);8.38(d,J=5.1Hz,1H)。m/z=307.02(M+H)。
前記工程Aからの中間体(225mg、0.735ミリモル)にPOCl3(2.8g、18.3ミリモル)を加え、混合物を75℃にて9時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、POCl3を除去した。残渣にヘキサン/酢酸エチル(2/1、50mL)を加え、0℃で、pHをK2CO3水溶液で7.5〜8.0に調整した。水層をヘキサン/酢酸エチル(2/1、2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.86(m,2H);4.90(t,J=8.4Hz,2H);7.42(d,J=8.4Hz,1H);8.17(d,J=8.4Hz,1H)。m/z=325.04(M+H)。
表記化合物は、実施例158の工程Eに記載された手法を用いて前記工程Bからの中間体から調製した。m/z=341.94(M+H)。
表記化合物は、実施例158の工程Fに記載された手法を用いて工程Cからの中間体および中間体22から調製した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.27(t,J=7.1Hz,3H);1.79(s,3H);2.84(m,2H);4.27(t,J=7.1Hz,2H);4.93(t,J=7.7Hz,2H);5.50(s,2H);7.22(d,J=8.4Hz,1H);8.76(d,J=8.5Hz,1H);8.80(br,1H)。m/z=534.08(M+H)。
表記化合物は、実施例160に記載された手法に従って前記工程Dからの中間体から調製した。Chiralcel ODカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.58(m,2H);0.84(M,2H);1.80(s,3H);2.77(m,1H);2.86(m,2H);4.91(m,2H);7.25(d,J=8.3Hz,1H);7.29(s,1H);8.78(d,J=8.4Hz,1H);9.31(br,1H)。m/z=545.15(M+H)。
4−アミノ−2−(6−シアノ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N−シクロプロピル−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−N−シクロプロピル−2−(6−メトキシ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−N−シクロプロピル−5−メチル−2−(6−メチル−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−5−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−5−メチル−2−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
実施例158の工程Cに記載された1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル(30g、208ミリモル)、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(44.5mL、416ミリモル)および炭酸カリウム(95g、687ミリモル)を、アセトニトリル(300mL)を含むフラスコ中で合わせ、そして40℃で攪拌した。5時間後に反応を室温まで冷却し、そしてEtOAcおよび水を加えた。層を分離し、そして水性層をEtOAcで2回洗浄した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.77(d,J=4.50Hz,1H);8.46(d,J=8.23Hz,1H);7.51(dd,J=8.22,4.47Hz,1H);4.86(t,J=6.66Hz,2H);3.10−2.98(m,2H)。m/z=241.1(M+H)。
室温で、前記工程Aからの中間体(44.4g、185ミリモル)に、MeOH(16mL)中、ナトリウムメトキシド(13.98g、259ミリモル)を加えた。3時間攪拌後、反応に酢酸(42.3mL、739ミリモル)および塩化アンモニウム(12.85g、240ミリモル)を加えた。得られたスラリーを65℃まで加熱し、そして4時間攪拌した。次いで、反応を室温まで冷却し、そしてEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水性層を除去し、そしてEtOAc(4×)で逆抽出した。合わせた有機層を20%食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。EtOAcを加え、そして沈澱した生成物を濾過し、そしてメチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。固体を室温にて真空オーブンで一晩乾燥し、そして該物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR(500MHz,CH3OH−d4):δ8.74(d,J=4.57Hz,1H);8.52(d,J=8.32Hz,1H);7.51(dd,J=8.31,4.44Hz,1H);4.96(t,J=6.91Hz,3H);3.08−2.97(m,2H)。m/z=258.3(M+H)。
前記工程Bからの中間体(750mg、2.92ミリモル)、中間体25(555mg、2.92ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(613mg、6.12ミリモル)をフラスコ中で合わせ、続いて、t−BuOH(7.3mL)を加えた。反応を80℃まで加熱し、そして16時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、そして乾燥した(硫酸ナトリウム)。ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ8.85(d,J=7.91Hz,1H);8.60(d,J=4.48Hz,1H);7.26(s,1H);5.18(s,2H);4.92(t,J=7.59Hz,2H);2.96−2.84(m,2H);2.51(s,1H);1.78(s,3H)。m/z=402.1(M+H)。
アルミニウムホイルに包まれた4mLバイアル中、DMF(2492μl)中の(ブロモメチル)シクロプロパン(150mg、0.822ミリモル)に、アジ化ナトリウム(50.2mg、0.772ミリモル)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。アジ化物溶液に、水(1.5mL)、工程Cからの中間体(100mg、0.249ミリモル)、硫酸銅(II)(15.91mg、0.100ミリモル)およびアスコルビン酸ナトリウム(49.4mg、0.249ミリモル)を加えた。溶液を40℃まで加熱し、そしてさらに24時間攪拌した。次いで、反応をCelite(商標)(珪藻土)のパッドを通して濾過し、そしてEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空下で濃縮した。ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色固体として得た。SFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,CHCl2−d):δ8.86(dd,J=8.06,1.59Hz,1H);8.58(dd,J=4.52,1.57Hz,1H);7.71(s,1H);7.22(dd,J=8.08,4.50Hz,1H);4.90(dd,J=9.19,6.28Hz,2H);4.25−4.13(m,2H);2.95−2.83(m,2H);1.88(s,3H);1.33−1.24(m,1H);0.73−0.68(m,2H);0.45−0.41(m,2H)。m/z=499.1(M+H)。
4−アミノ−N−シクロプロピル−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
表記化合物は、実施例158に記載された手法を用いて実施例180の工程Bに記載された1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミダミドから調製した。m/z=450.1(M+H)。
前記工程Aからの中間体(165mg、0.367ミリモル)にシクロプロピルアミン(3.31mL、47.7ミリモル)を加え、そして得られた混合物を16時間で50℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を、DCM/MeOH(0.5%NH4OHを含む)グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。Chiralcel OJ−Hカラム上でSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ11.23(1H,s)、9.02(1H,dd,J=8.08,1.55Hz)、8.62(1H,dd,J=4.50,1.57Hz)、7.64(1H,d,J=4.05Hz)、7.37(1H,dd,J=8.08,4.49Hz)、6.76(2H,s)、4.81(2H,t,J=6.60Hz)、3.06−2.94(2H,m)、2.67−2.60(1H,m)、1.55(3H,s)、0.62−0.53(2H,m)、0.50−0.41(2H,m)。m/z=461.3(M+H)。
4−アミノ−5−メチル−6−オキソ−N−(ピリジン−3−イル)−2−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
表記化合物は、実施例168の工程Aに記載された手法を用いて実施例181の工程Aに記載された4−アミノ−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルから調製した。m/z=436.1(M+H)。
工程Aからの中間体(227mg、0.521ミリモル)のTHF溶液(2mL)に、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.044mL、0.574ミリモル)および亜硝酸tert−ブチル(0.186mL、1.564ミリモル)を加えた。0℃にて30分間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、温度が40℃未満に維持されていることを確認した。残渣を0℃まで冷却されたアセトニトリル(3mL)に懸濁させ、そして、3−アミノピリジン(245mg、2.61ミリモル)を一度に加えた。得られた混合物を1時間で40℃まで加熱し、次いで、雰囲気温度にて16時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、EtOAcに懸濁させ、そして、水(4×)、飽和塩化アンモニウム水溶液(2×)および食塩水で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。DCM/MeOH(0.5%NH4OHを含む)グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表記化合物を得た。Chiralpak ICカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ9.53(1H,s)、9.05(1H,dd,J=8.08,1.58Hz)、8.77(1H,d,J=2.48Hz)、8.63(1H,dd,J=4.47,1.58Hz)、8.28(1H,d,J=4.69Hz)、8.00(1H,d,J=8.47Hz)、7.36(2H,ddd,J=21.65,8.21,4.57Hz)、6.86(2H,s)、4.85−4.77(2H,m)、3.06−2.95(2H,m)、1.72(3H,s)。m/z=498.2(M+H)。
4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−N−シクロプロピル−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
表記化合物は、実施例176の工程Aに記載された手法に従って、実施例180の工程Aに記載された1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリルから調製した。m/z=257.0(M+H)。
表記化合物は、実施例176の工程Bに記載された手法に従って、前記工程Aからの中間体から調製した。m/z=275.0(M+H)。
表記化合物は、実施例158の工程Eに記載された手法に従って、前記工程Bからの中間体から調製した。m/z=292.2(M+H)。
表記化合物は、実施例158の工程Fに記載された手法に従って、前記工程Cからの中間体から調製した。m/z=484.0(M+H)。
表記化合物は、実施例160で記載された手法に従って、前記工程Dからの中間体から調製した。1H NMR(500MHz,CD3COCD3):δ8.99(d,J=8.2Hz,1H);7.50(br,1H);7.34(d,J=8.2Hz,2H);7.08(br,2H);4.88(t,J=7.0Hz,2H);3.10(m,2H);2.80(m,1H);1.75(s,3H);0.72(m,2H);0.56(m,2H)。m/z=495.0(M+H)。
4−アミノ−N−シクロプロピル−5−メチル−2−[6−メチル−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−N−シクロプロピル−2−[6−メトキシ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
5−メチル−4−(メチルアミノ)−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
4−アミノ−5−メチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(実施例84)(294mg、0.584ミリモル)、亜硝酸tert−ブチル(0.104mL、0.876ミリモル)、臭化銅(II)(157mg、0.701ミリモル)および1,2−ジクロロエタン(10mL)を、密封されたチューブ中で混合し、そして、65℃で5時間加熱した。粗反応混合物を水およびDCMの間に分配した。分離した水性層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣を逆相PHLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。m/z=567.1(M+H)。
前記工程Aからの中間体(100mg、0.176ミリモル)、メチルアミン(0.881mL、1.763ミリモル、THF中2M)およびTHF(2mL)を、マイクロ波チューブ中に密封し、そして140℃にて2時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を食塩水およびEtOAcの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.01(dd,J=8.1,1.6Hz、1H);8.6(dd,J=4.5,1.6Hz,1H);7.39−7.32(m,5H);7.32−7.27(m,1H);4.96(t,J=7.3Hz,3H);3.07(s,3H);3.05−2.91(m,2H);1.88(s,3H)。m/z=518.1(M+H)。
N−シクロプロピル−5−メチル−4−(メチルアミノ)−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3.4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例158に記載された手法によって調製された4−アミノ−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル(615mg、1.231ミリモル)、亜硝酸tert−ブチル(0.220mL、1.847ミリモル)、臭化銅(II)(330mg、1.478ミリモル)および1,2−ジクロロエタン(20mL)を、密封されたチューブ中で混合し、65℃で2時間加熱した。反応混合物を水およびDCMの間に分配した。分離した水性層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣を逆相分取用HPLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。m/z=563.1(M+H)。
前記工程Aからの中間体(190mg、0.337ミリモル)、メチルアミン(THF中2M)(0.843mL、1.687ミリモル)およびTHF(2mL)をマイクロ波チューブ中に密封し、そして、150℃にて3時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を食塩水およびEtOAcの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で濃縮して、暗色固体を得た。残渣を逆相分取用HPLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ11.35(s,1H);8.87(d,J=8.1Hz,1H);8.64−8.62(m,1H);7.39(dd,J=8.1,4.5Hz,1H);6.61(d,J=4.9Hz,1H);4.88(t,J=6.8Hz,2H);4.12−4.07(m,2H);3.04−2.90(m,5H);1.61(s,3H);1.09(t,J=7.1Hz,3H)。m/z=514.1(M+H)。
MeOH(1mL)中の前記工程Bからの中間体(65mg、0.127ミリモル)およびシクロプロピルアミン(0.088mL、1.266ミリモル)をマイクロ波チューブ中に密封し、そして、80℃で2日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗物質を、食塩水およびEtOAcの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表記化合物を得た。Chiralpak ADカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.97(dd,J=8.1,1.6Hz,1H);8.60(dd,J=4.5,1.6Hz,1H);7.35(dd,J=8.1,4.5Hz,1H);4.93(t,J=1.4Hz,2H);3.18(s,3H);3.02−2.89(m,2H);2.69(tt,J=7.2,3.9Hz,1H);1.69(s,3H);0.78−0.69(m,2H);0.58−0.49(m,2H)。m/z=525.1(M+H)。
2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−4−(メチルアミノ)−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
実施例58に記載された4−アミノ−2−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−メチル−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(450mg、0.838ミリモル)、亜硝酸tert−ブチル(0.199mL、1.676ミリモル)、臭化銅(II)(225mg、1.006ミリモル)および1,2−ジクロロエタン(8.5mL)を、密封されたチューブ中で混合し、そして65℃で一晩加熱した。反応混合物を水およびDCMの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗色混合物を得た。残渣を逆相HPLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。m/z=599.9(M+H)。
前記工程Aからの中間体(35mg、0.058ミリモル)、メチルアミン(0.058mL、0.117ミリモル、THF中2M)、およびTHF(0.5mL)を、密封されたチューブ中、50℃で1.5時間、次いで65℃にて一晩攪拌した。反応混合物を150℃で2時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を食塩水およびEtOAcの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、示された生成物を固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.64(d,J=8.7Hz,1H);7.77(d,J=1.6Hz,1H);7.38−7.31(m,4H);7.32−7.28(m,2H);4.82(d,J=7.1Hz,2H);3.07(s,3H);3.00−2.88(m,2H);1.88(s,3H)。m/z=551.0(M+H)。
5−メチル−4−(メチルアミノ)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
スクリューキャップバイアル中で、実施例169に記載された4−アミノ−5−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(144mg、0.283ミリモル)の1,2−ジクロロエタン(3mL)溶液に、CuBr2(126mg、0.565ミリモル)および亜硝酸tert−ブチル(0.067mL、0.565ミリモル)を加えた。バイアルを窒素でパージし、キャップし、そして65℃にて45分間加熱した。さらなる量のCuBr2(126mg、0.565ミリモル)および亜硝酸tert−ブチル(0.067mL、0.565ミリモル)を加え、そして反応溶液を1時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈し、そして、0.1Mエチレンジアミンテトラ酢酸水溶液で洗浄した。水性層をEtOAcで逆抽出し、そして有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。溶出液として(0.5%NH4OHを含む)DCM中の5%MeOHを用いる分取用TLCによる精製によって、表記化合物を得た。m/z=574.0(M+H)。
前記工程Aからの中間体(116mg、0.202ミリモル)のTHF溶液(9mL)に、メチルアミン(0.809mL、1.619ミリモル)の2Mメタノール溶液を加え、そして、得られた混合物を、マイクロ波照射下で140℃にて1時間加熱した。DCM/MeOH(0.5%NH4OHを含む)グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表記化合物を得た。Chiralcel ODカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ11.52(1H,s)、8.90−8.86(1H,m)、8.66−8.64(1H,m)、7.42(1H,dd,J=8.08,4.49Hz)、6.77(1H、d,J=5.11Hz)、4.90(2H,t,J=6.81Hz)、3.05−2.92(5H,m)、1.86(3H,s)。1H NMR δ(ppm)(D2Oを加えたDMSO−d6):8.86(1H,d,J=8.14Hz)、8.60(1H,d,J=4.35Hz)、7.40(1H,dd,J=8.09,4.54Hz)、4.88(2H,t,J=6.46Hz)、2.99−2.85(5H,m)、2.45(3H,s)、1.81(3H,s)。m/z=524.1(M+H)。
4−アミノ−5−メチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
トリエチルアミン(1.082mL、7.81ミリモル)を、N2下、4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン酸(1.00g、5.21ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.559g、5.73ミリモル)、および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.998g、5.21ミリモル)の25℃の乾燥DCM(5.35mL)中の攪拌溶液に加えた。反応を25℃で一晩攪拌した。反応をCH2Cl2(60mL)で希釈し、順次、1N HCl水溶液(2×)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、所望の生成物を無色液体として得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ3.72(s,3H);3.21(s,3H);2.74(t,J=7.8Hz,2H);2.51−2.37(m,2H)。m/z=236.2(M+H)。
塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2M)(1.960mL、3.92ミリモル)を、N2下、2−ブロモピリジン(0.392mL、4.11ミリモル)の25℃の乾燥THF(3.73mL)中の攪拌溶液に加えた。25℃での2時間後に、4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−N−メトキシ−N−メチルペンタナミド(0.8781g、3.73ミリモル)の乾燥THF(1.866mL)中の溶液を、カニューレを介して加え、そして、得られた混合物を25℃で一晩攪拌した。さらに0.2当量のグリニャール試薬を前記と同一の手法によって生じさせ、カニューレを介して反応に加え、そして、反応を1時間攪拌した。さらに0.6当量のグリニャール試薬を前記と同一の手法によって生じさせ、カニューレを介して反応に加え、そして、反応を1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えることによって反応をクエンチし、そして得られた混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を油として得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ8.69(d,J=4.8Hz,1H);8.05(d,J=7.9Hz,1H);7.85(dd,J=9.1,3.7Hz,1H);7.48(d,J=7.7Hz,1H);3.56(t,J=7.8Hz,2H);2.56−2.50(m,2H);。m/z=254.0(M+H)。
ヒドロキシルアミン(0.216mL、3.53ミリモル)を、4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)ペンタン−1−オン(0.894g、3.53ミリモル)のMeOH(10.87mL)中の溶液に加え、そして得られた溶液を25℃で5時間攪拌した。さらに1当量のヒドロキシルアミンを加え、そして反応を一晩攪拌した。さらに2当量のヒドロキシルアミンを加え、そして反応を一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残渣をEtOAcで希釈し、そして得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮して粗製オキシムを無色固体として得た。これをTFA(6.52mL)に再度溶解させ、そして0℃まで冷却した。亜鉛(1.155g、17.66ミリモル)を一度に加えた。0℃で3時間後に、反応混合物を氷および5N NaOH水溶液の混合物に注いだ。pHをpH10に調整した。混合物をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、所望のアミン生成物を得た。m/z=255.1(M+H)。
トリエチルアミン(0.607mL、4.38ミリモル)および塩化メチルオキサリル(0.322mL、3.50ミリモル)を、順次、4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)ペンタン−1−アミン(0.7424g、2.92ミリモル)の0℃の乾燥DCM(10.82mL)中の溶液に加えた。反応を25℃まで温め、そして3時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、そして、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。m/z=341.0(M+H)。
塩化ホスホリル(1.428mL、15.36ミリモル)を、工程Dからの中間体(0.6534g、1.920ミリモル)の乾燥ClCH2CH2Cl(14.44mL)中の攪拌溶液に加えた。得られた溶液を120℃で一晩加熱した。さらに8当量のPOCl3を加え、そして反応を120℃で2日間加熱した。反応を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。反応を水およびEtOAcで希釈し、そして、さらなる泡立ちが観察されなくなるまで飽和NaHCO3水溶液を注意深く加えることによって塩基性化した。層を分離し、そして水性層をEtOAc(2×)でさらに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を無色固体として得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ9.31(d,J=7.2Hz,1H);7.59(d,J=9.1Hz,1H);7.08(dd,J=9.0,6.6Hz,1H);6.96−6.90(m,1H);4.03(s,3H);3.25−3.19(m,2H);2.66−2.52(m,2H)。m/z=323.0(M+H)。
工程Eからの中間体(0.5277g、1.638ミリモル)の乾燥トルエン(19.97mL)中の溶液を、カニューレを介して、107℃で、アミノ(クロロ)メチルアルミニウム(トルエン中0.5M、28.7mL、14.33ミリモル)の攪拌溶液に滴下した。混合物を107℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルおよびMeOHを加え、そして混合物を30分間攪拌した。反応混合物をCelite(商標)(珪藻土)のプラグを通して濾過し、MeOH中の2M NH3で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物およびMeOH(20mL)中の7N NH3の混合物を、密封されたスクリューキャップバイアル中で85℃にて6時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた残渣を、MeOH/DCM/ヘキサン溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,CH3OH−d4)δ9.25(d,J=7.3Hz,1H);7.54(d,J=9.2Hz,1H);6.89−6.84(m,1H);6.74(t,J=6.9Hz,1H);3.18−3.04(m,2H);2.65−2.51(m,2H)。m/z=307.1(M+H)。
表記化合物は、実施例58に記載された手法を用いて工程Fからの中間体および中間体1(単一のエナンチオマー)から調製した。1H NMR(500MHz,CH3OH−d4):δ9.95(d,J=7.4Hz,1H);7.67(d,J=9.1Hz,1H);7.37−7.32(m、4H);7.32−7.26(m,1H);6.99(dd,J=9.1,6.4Hz,1H);6.85(t,J=6.9Hz,1H);3.33−3.29(m,2H);2.73−2.59(m,2H);1.87(s,3H)。m/z=503.1(M+H)。
4−アミノ−5−メチル−2−[8−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イル]−5−フェニル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−4−ヨードブタン(2.00g、7.30ミリモル)の、CH2Cl2(5.99mL)、水酸化カリウム(11N水溶液)(11.95mL、131ミリモル)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.166g、0.730ミリモル)中の溶液を、25℃で、N−(ジフェニルメチレン)アミノアセトニトリル(1.608g、7.30ミリモル)のDCM(6mL)中の攪拌溶液に加えた。得られた2層混合物を25℃で4日間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。得られた残渣をEt2O(72mL)および1N HCl水溶液(72mL)と混合し、そして室温で2日間攪拌した。水性層を分離し、5N NaOH水溶液でアルカリ性とし、そして得られた油をDCM中に溶解した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮して所望の生成物を油として得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ3.75(br s,1H);2.41−2.17(m,2H);2.11−1.97(m,2H);1.50(br s,2H)。m/z=203.2(M+H)。
テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム(0.833g、5.63ミリモル)を、N2下、−5℃で、チオオキサム酸エチル(0.50g、3.75ミリモル)の乾燥DCM(19.97mL)中の攪拌溶液に加えた。反応を密封し、そしてフリーザー中で−20℃に一晩保った。溶媒を真空中で除去し、そして、得られたオレンジ色残渣をそのまま次の工程まで進めた。m/z=148.2(M+H)。
2−アミノ−5,5,6,6,6−ペンタフルオロヘキサンニトリル(0.5722g、2.83ミリモル)およびテトラフルオロホウ酸2−エトキシ−1−(メチルスルファニル)−2−オキソエタニミニウム(0.808g、3.45ミリモル)の乾燥1,4−ジオキサン(5.2mL)中の溶液を、N2下、25℃にて6日間攪拌した。溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、DCM/MeOHグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をオレンジ色油として得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ4.36(q,J=7.1Hz,2H);2.85(br s,2H);2.41−2.16(m,3H);2.11−1.94(m,1H);1.35(t,J=7.1Hz,3H)。m/z=302.2(M+H)。
工程Cからの中間体(0.4356g、1.446ミリモル)および1,1,3,3−テトラメトキシプロパン(1.572mL、9.54ミリモル)の乾燥EtOH(11.39mL)中の溶液を、マイクロ波照射によって160℃にて6時間加熱した。さらに3.3当量の1,1,3,3−テトラメトキシプロパンを加え、そして反応を160℃にてマイクロ波照射に6時間付した。さらに3.3当量の1,1,3,3−テトラメトキシプロパンを加え、そして反応を、マイクロ波照射に160℃にて3時間付した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、得られた粗生成物を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ9.48(dd,J=1.77,0.4Hz,1H);8.38(dd,J=3.8,1.8Hz,1H);6.91(dd,J=7.3,3.8Hz,1H);4.53(q,J=7.1Hz,2H);3.41−3.35(m,2H);2.70−2.56(m,2H);1.48(t,J=7.1Hz,3H)。m/z=337.9(M+H)。
工程Dからの中間体(0.3684g、1.092ミリモル)およびアンモニア(11.70mL、82ミリモル、MeOH中7N)の溶液を、N2下、スクリューキャップバイアル中、50℃にて24時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、過剰のアミンを除去して所望の生成物を黄色固体として得た。m/z=309.1(M+H)。
工程Eからの中間体の塩化ホスホリル(9.43mL、101ミリモル)中の溶液を105℃で30分間加熱した。塩化ホスホリルの大部分を真空中で除去した。粗生成物を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcの間に分配した。水性層を分離し、そして、EtOAc(2×)でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得た。1H NMR(600MHz,CHCl3−d)δ8.47(dd,J=7.1,1.6Hz,1H);8.41(dd,J=3.8,1.7Hz,1H);6.98(dd,J=7.1,3.8Hz,1H);3.35−3.31(m,2H);2.68−2.57(m,2H)。m/z=291.1(M+H)。
アミノ(クロロ)メチルアルミニウム(トルエン中0.5M、18.13mL、9.06ミリモル)の溶液を、工程Fからの中間体(0.3006g、1.036ミリモル)のトルエン(12.63mL)中の攪拌溶液に素早く加え、そして混合物を107℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、MeOHを加え、そして混合物を30分間攪拌した。反応混合物をCelite(商標)(珪藻土)のプラグを通して濾過し、MeOH中の2M NH3で洗浄し、そして、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを、DCM/MeOH(MeOH中の2N NH3)グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。m/z=308.0(M+H)。
表記化合物は、工程Gからの中間体および実施例58に記載された中間体1(単一のエナンチオマー)から調製した。
細胞ベースのsGC機能アッセイ(CASAアッセイ)
原理
sGCは、GTPを二次メッセンジャーcGMPに変換するヘム含有酵素である。cGMPレベルの増加は、多数の下流経路を通じて血管弛緩を含むいくつかの生理学的プロセスに影響する。sGCがcGMP形成を触媒する速度は、NOによって、そして最近発見されたNO非依存性アクチベーターおよび刺激体によって大いに増加する。ヘム依存性アクチベータ(HDA)は、第一鉄ヘムグループを含有するsGCを優先的に活性化させる。酵素活性に対するsGCアクチベーターの効果を決定するために、CASAアッセイを開発し、ヘテロダイマーsGC蛋白質を安定に発現する細胞系でのcGMPの発生をモニターした。
標準的なトランスフェクションプロトコルを用い、sGC α1/β1ヘテロダイマーを安定に発現するCHO−K1細胞系を生じさせた。FUGENE試薬を用い、CHO−K1細胞をプラスミドpIREShyghsGCα1およびpIRESneo−hsGCβ1で同時にトランスフェクトした。双方のサブユニットを安定に発現するクローンを、ヒグロマイシンおよびネオマイシンでほぼ2週間選択した。クローン#7をアッセイのために選択し、これをCHO−K1/sGCと命名した。CHO−K1/sGC細胞を、10%熱不活化胎児ウシ血清(FBS)、100μg/mLペニシリン/ストレプトマイシン、0.5mg/mLヒグロマイシンおよび0.25mg/mLのG418を含有するF−K12培地中に維持した。アッセイの日に、細胞を、5mM MgCl2、10mM HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸)および0.05%BSA(ウシ血清アルブミン)を含有するEBSSアッセイ緩衝液(EAB)中で収穫し、そして細胞密度をEABで2×106/mLに調整した。IBMX(3−イソブチル−1−メチルキサンチン、0.5mM)を加えて、cGMPの分解を阻害した。化合物をDMSO原液から希釈し、1%の最終DMSO濃度にてアッセイに加えた。細胞を、10μMの1H−(1,2,4)オキサジアゾロ(4,3−a)キノキサリン−1−オン(ODQ)の存在下および不存在下で37℃にて1時間化合物と共にインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、反応を停止させ、そして細胞を溶解させた。その特異的抗体からの蛍光標識cGMPの置き換えを検出する、HTRFベースのアッセイキット(CisBio,62GM2PEC)を用いて、細胞内cGMPのレベルを決定した。cGMPの量をPRISMソフトウェアにて化合物濃度に対してプロットし、そしてDMSO対照に対するIPおよび最大倍数誘導を該プロットから導いた。
自然発生高血圧ラット(SHR、雄、Charles River)に、イソフルランまたはケタミン/メトミジン麻酔下で、DSI TA1IPA−C40遠隔測定デバイス(Data Sciences,Inc.,St.Paul,MN)を移植した。遠隔測定ユニットカテーテルを、大腿動脈を介して下行大動脈に挿入し、そして遠隔測定デバイスを左脇腹領域に皮下移植した。いずれかの実験の開始前に14日間動物を外科的処置から回復させた。意識があり自由に運動するラットからの血圧、心拍数および活動シグナルを10分毎に30秒間連続的に記録した。化合物の投与の前日に、単一経口用量のビヒクル(10%トランスクトール/20%クレモフォール/70%水)を全ての動物に投与して、ベースライン制御データを樹立した。化合物(PO)またはビヒクルの血圧降下効果を単一経口胃管栄養法に従って評価した。データは時間平均として収集し、そして血圧の変化は、時間ベースで対照ベースラインデータを差し引くことによって計算した。動物は、12時間の明暗周期で普通食に維持した。
カテゴリーB=SHR 25から40mmHgにおけるSBP
カテゴリーC=SHR>40mmHgにおけるSBP
Claims (17)
- 構造式I:
X1、X2、X3およびX4の各々は、独立してNまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNである)から選択されるヘテロアリールであり;
RxおよびRyは、各々独立して、H、C3−10シクロアルキル、または−C1−C6アルキルであり;
各R1は、独立して、−H、ハロ、OR、−C1−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C3−10シクロアルキル、−CN、−NRaC(O)Rb、または−C(O)NRaRbであり、該アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、ハロ、−C1−C6アルキル、−OR、−CN、および−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R2は、−(CRd 2)tC1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−(CRd 2)tOR、−(CRd 2)tSR、−(CRd 2)tCF3、−(CRd 2)tC3−10シクロアルキル、−(CRd 2)t−アリール、−(CRd 2)t−ヘテロシクリルまたは−(CRd 2)tヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−C1−C6アルキル、−CF3、−CNまたは−ORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R3は、−(CRd 2)t−アリール、−(CRd 2)t−ヘテロアリール、−(CRd 2)t−ヘテロシクリル、−(CRd 2)tC3−10シクロアルキル、−(CRd 2)tCN、−(CRd 2)t−C(O)NRaRb、−(CRd 2)t−NRaC(O)Rb、−(CRd 2)t−C(S)NRaRb、−(CRd 2)t−C(O)ORa、−(CRd 2)t−NRaC(O)NRb、−(CRd 2)t−NRaC(O)ORa、−(CRd 2)t−NRaRbまたは−ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C1−C6アルキル、C3−10シクロアルキル、ハロまたはCF3であり;
各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、−(CRd 2)tCF3、S(O)pRc、−(CRd 2)tC3−10シクロアルキル、または−C1−C6アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立して、ハロ、−C1−C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1−C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;
各Rは、独立して、−H、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
RaおよびRbの各々は、独立して、−H、−C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−(CH2)0−3−C3−10シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbが−C1−C6アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、RaおよびRbは、環化してC3−C6シクロアルキル環を形成してもよく;
各Rcは、独立して、−C1−C6アルキル、−CF3またはアリールであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、−CF3または−C1−C6アルキルであり;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そして
tは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩。 - 構造式IA:
X1、X2、X3およびX4の各々は、独立して、NまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNである)から選択されるヘテロアリールであり;
各Rは、独立して、−H、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
RaおよびRbの各々は、独立して、−H、−C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−C3−10シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbが−C1−C6アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、RaおよびRbは、環化してC3−C6シクロアルキル環を形成してもよく;
各Rcは、独立して、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、−CF3または−C1−C6アルキルであり;
各R1は、独立して、−H、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C3−10シクロアルキル、−CN、−NRaC(O)Rb、または−C(O)NRaRbであり、該アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ハロ、−C1−C6アルキル、−OR、−CN、および−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R2は、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−(CRd 2)tOR、−(CRd 2)tSR、−(CRd 2)tCF3、−(CRd 2)tC3−10シクロアルキル、−(CRd 2)tアリール、−(CRd 2)t−ヘテロシクリルまたは−(CRd 2)tヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−C1−C6アルキル、−CF3、−CNおよび−ORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−C(S)NRaRb、−C(O)ORa、−NRaC(O)NRb、−NRaC(O)ORa、−NRaRbまたは−ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C1−C6アルキル、ハロまたはCF3であり;
各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、S(O)pRc、または−C1−C6アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立して、ハロ、−C1−C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1−C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そして
tは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]
を有する請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R3が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−C(O)ORaまたは−ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、OR、CN、S(O)pRc、または−C1−C6アルキルから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R4が−C1−C6アルキルである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 構造式II:
X4はCHまたはNである)から選択されるヘテロアリールであり;
各Rは、独立して、−H、−C1−C6アルキル、−CF3、またはアリールであり;
各Raは、独立して、−Hまたは−C1−C6アルキルであり;
各Rbは、独立して、−H、−C1−C6アルキルまたは−C3−10シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各Rcは、独立して、−C1−C6アルキル、−CF3またはアリールであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、−CF3または−C1−C6アルキルであり;
各R1は、独立して、−H、CN、ハロまたは−C1−C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−C1−C6アルキルおよび−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R2は、−C1−C6アルキル、−(CRd 2)tCF3、−(CRd 2)t−C3−10シクロアルキル、または−(CRd 2)tアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、−C1−C6アルキルおよび−CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Rb、−C(O)ORa、または−ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、S(O)pRc、または−C1−C6アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立して、ハロ、−C1−C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1−C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;
mは、1、2または3から選択される整数であり;
pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そして
tは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]
を有する請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、可溶性グラニル酸シクラーゼ活性化剤。
- 治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される1以上の症状を治療するための医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、高血圧を治療するための医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、心不全を治療するための医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、肺高血圧を治療するための医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、肺動脈高血圧を治療するための医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される1以上の症状の治療または予防に有用な医薬の調製のための、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
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