TW201202245A - Soluble guanylate cyclase activators - Google Patents

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TW201202245A TW100118580A TW100118580A TW201202245A TW 201202245 A TW201202245 A TW 201202245A TW 100118580 A TW100118580 A TW 100118580A TW 100118580 A TW100118580 A TW 100118580A TW 201202245 A TW201202245 A TW 201202245A
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Subharekha Raghavan
John E Stelmach
Cameron J Smith
Hong Li
Alan Whitehead
Sherman T Waddell
Yi-Heng Chen
Shou-Wu Miao
Olga A Ornoski
Joie Garfunkle
xi-bin Liao
Jiang Chang
Xiao-Qing Han
Jian Guo
Jonathan A Groeper
Linda L Brockunier
Keith Rosauer
Emma R Parmee
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Merck Sharp & Amp Dohme Corp
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Description

201202245 六、發明說明： 【先前技術】 環GMP(cGMP)為重要的細胞内信使，其經由調節cGMp 依賴性蛋白激酶、磷酸二酯酶及離子通道來觸發多種不同 效應。實例為平滑肌鬆弛、抑制血小板活化及抑制平滑肌 細胞增殖及白血球黏著。cGMP由粒狀及可溶性鳥苦酸環 化酶回應許多細胞外及細胞内刺激而產生。在粒狀鳥苦酸 環化酶情況下’刺激基本上由肽信使（諸如心房利尿鈉肽 或大腦利尿鈉肽）實現◊相比之下，可溶性鳥苷酸環化啤 (「sGC」）（其為胞内雜二聚血色素蛋白）基本上由酶促形成 之低分子量因子家族調節。最重要的刺激物為一氧化氮 (「NO」）或緊密相關物質。諸如一氧化碳或羥基之其他因 子之功能基本上仍不清楚。已提出N〇與血色素之結合（同 時形成五配位血色素-亞硝醯複合物）為N〇活化機制。以基 態結合於鐵之組胺酸的結合性釋放使酶轉化為活性構形。 活性可溶性烏苷酸環化酶各由一個α次單元及一個β次單 元構成。已描述多種次單元次型彼此間在序列、組織特異 性分佈及不同發育階段辛之表現方面不同。次型〜及h主 要於腦及肺中表現，而β2尤其發現於肝及腎中。已顯示次 型存在於人類胎兒腦中。稱為〜及Ρ3之次單元自人腦中 分離而得且與014同源。最近研究指示^次單元在催化 域中含有插入物。所有次單元之催化域區域顯示較大同源 性。該等酶可假定每個雜二聚體含有1個血色素，該血色 素經β丨-cys-78及/或β丨·ι^_105結合且為調節中心:一部 156481.doc 201202245
I 分。 在病理條件下’鳥苷酸環化酶活化因子之形成可減少， 或可由於自由基之存在增加而促進其降解。由此引起之 sGC之活化降低經由各別cGMp介導之細胞反應之削弱引起 * 例如血壓升高、血小板活化或引起細胞增殖及細胞黏著增 . 加。結果導致形成内皮細胞功能不良、動脈粥樣硬化、高 血壓、穩定或不穩定型心絞痛、血栓症、心肌梗塞、中風 或勃起困難。sGC之藥理學刺激為校正cgmP產生提供可能 性且因此使得治療及/或預防該等病症成為可能。 對於sGC之藥理學刺激，已使用活性係基於中間物No釋 放之化合物’例如有機硝酸鹽。該療法之缺陷為耐藥性增 加及活性降低，因此需要較高劑量。 不經由NO釋放起作用之各種sGC刺激劑描述於Vesely之 一系列公開案中。然而，該等化合物（其大部分為激素、 植物激素、維生素或天然化合物，例如蜥蜴毒素）主要僅 對細胞溶胞物中之cGMP形成具有微弱作用eD L. Vesely，
Eur_ J. Clin. invest·，第 15 卷，ι985，第 258 頁；D. L.
Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm.,第 88卷，1979，第 、 _ 1244 頁。Ignarro 等人，Adv. Pharmacol.，第 26 卷，1994, 、 第3 5頁證明原卟啉IX可刺激無血色素之鳥苷酸環化酶。
Pettibone等人 ’ Eur. J. Pharmacol.,第 116卷，1985 第 307 頁描述六氟磷酸二苯基錤之抗高血壓作用且將此作用歸因 於sGC之刺激。根據yu等人，Brit_ J. Pharmacol，第114 卷’ 1995，第1587頁，對經分離大鼠主動脈具有舒張作用 156481.doc 201202245 的異甘草素（isoliquiritigenin)亦活化 SGC。Κο 等人，Blood 第 84 卷 ’ 1994，第 4226 頁，Yu 等人，Biochem. J.第 306 卷 ’ 1995，第 787 頁；及 Wu 等人，Brit. J. Pharmacol.第 116卷，1995，第1973頁證明1-笨曱基-3-(5-經基曱基-2-°夫 喃基）叫丨唑之sGC刺激活性且證明抗增殖性及血小板抑制作 用。呈現sGC刺激活性之吡唑及稠合之吡唑描述於歐洲專 利申請案第908,456號及德國專利申請案第19,744,027號 中 〇 文獻中已提及一系列2-磺醯基胺基苯曱酸N-芳基醯胺， 其N-芳基具有硫基取代基。其中n-芳基通常具有容易氧化 之基團（例如兩個彼此處於對位之羥基）作為其他取代基且 在此情況下可視為氫醌衍生物的該等化合物為用於製備照 相材料之助劑（參見例如Chemical Abstracts 119，105757; 120，41858 ; 123，70224 ;或 126，257007)。英國專利公開 案第 876,526號（Chemical Abstracts 56, 15432e)揭示 3,5-二 氣-2-甲基磺醯基胺基苯曱酸n-(5-氣-2-(4-氣苯基巯基）_笨 基）-醯胺可用於保護羊毛免受蛾子損害。 現已發現本發明化合物可對鳥普酸環化酶實現強活化作 用且因此適用於治療及預防與低CGMP含量相關之病症。 【發明内容】 本發明係關於活化可溶性鳥苷酸環化酶的化合物，其為 有價值的醫藥活性化合物’可用於治療及預防疾病，例如 心血管疾病，諸如高血壓、心臟衰竭、肺性高血壓、絞 痛、心絞痛、糖尿病、心機能不全、血栓症或動脈粥樣硬 156481.doc 201202245 化》式1化合物
( 能夠調節體内環烏苷單磷酸（「cGMP」）之產生且通常適用 於治療及預防與cGMP平衡紊亂相關之疾病。此外本發明 係關於製備式I化合物之方法、其用於治療及預防上述疾 病及製備用於此目的之藥品之用途，以及包含式I化合物 之醫藥製劑。 【實施方式】 本發明係關於活化可溶性鳥苷酸環化酶之式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
其係選自 156481.doc 201202245
其中*指示連至嘧啶基環且**指示連至結構 R2 ； 各X X、X及X獨立地為N或CH，限制條件為χι、 X2、X3及X4中不超過兩者為Ν ; 各Rx及R/獨立地為Η、〇31()環烷基或-Ci_C6烷基； 各R1獨立地為_H、鹵基、〇R、_Cl-C6烷基、芳基、雜環 基、雜芳基、-C3-i〇環烧基、-CN、-NRaC(0)Rb或 C(0)NR R ’該芳基、雜芳基及環烧基視情況經丨至3個選 自鹵基、-Ci — C6烷基、-OR、-CN及-CF3之取代基取代； R 為-(CR^hCi-C^烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、 _(CRd2)t〇R、_(CRd2)tSR、_(CRd2)tCF3、_(CRd2)tC3 】。環烷 基、-(CR%)「芳基、-(CRd2)t，環基或·((：κ«ΐ2)ι雜芳基，該 烧基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經1至3個選 自函基、-C丨-C6烷基、_CF3、-CN或-OR之取代基取代； R 為-(CRd2)t-芳基、_(cRd2)t-雜芳基、-(CRd2)「雜環 基、-(CRd2)tC3.1〇 環烷基、、-(CR〇2)t_ 156481.doc 201202245 C(0)NRaRb、-(CRd2)t-NRaC(0)Rb、-(CRd2)t-C(S)NRaRb、 -(CRd2)t-C(0)0Ra、-(CRd2)t-NRaC(0)NRb 、-(CRd2) NRaC(0)0Ra、-(CRd2)t-NRaRb 或-〇Ra，該芳基、雜芳基或 雜環基視情況經1至3個選自R5之取代基取代； * R4為- Ci-Ce院基、C3.10環院基、_基或CF3 ; * 各R5獨立地為鹵基 ' OR、CN、-(CRd2)tCF3、S(〇)pRc、 -(CR2)tC3_1Q環烧基或-CrC6烧基’該院基及環院基視情況 經1至3個選自鹵基或OR之取代基取代； 各R6獨立地為鹵基、-CVCe烷基、OR、CN、CF3、芳基 或雜芳基，其中該烷基、芳基或雜芳基視情況經齒基、 Ci-C6烷基或CF3取代； 各R獨立地為-H、-CVC6烷基、-CF3或芳基； 各Ra&Rb獨立地為-H、-CrC6烷基、芳基、雜芳基、雜 環基或-(CHdo.rCno環烷基’其中該烷基、雜芳基、雜環 基及環烧基視情況經1至3個選自R6之取代基取代； 當R及Rb為-CVC6烧基且連接至同一氮原子時，Ra& Rb 可視情況經環化而形成c3_c6環烷基環； 各Re獨立地為-C!-C6烷基、-CF3或芳基； ' 各…獨立地為Η、鹵基、-CF3或-C丨-C6烷基； * m為選自1、2或3之整數； P為獨立地選自〇、1或2之整數；且 丈為獨立地選自0、1、2、3或4之整數。 在另一實施例中’本發明係關於具有結構式IA之式“匕 合物： 156481.doc •9- 201202245 R3
、中私不連至嘧啶基環且* *指示連至結構式〖之_cH2_ R2 ； 2各X3、X2、X3及X4獨立地為N或CH，限制條件為X1、 χ、χ及X4中不超過兩者為仪； 各尺獨立地為_H、_C々貌基、_cf3或芳基. 156481.doc 201202245 各Ra及Rb獨立地為_H ' _Cl_C6烷基、芳基、雜芳基、雜 環基或-Cm環烷基，其中該烷基、雜芳基、雜環基及環 烧基視情況經1至3個選自R6之取代基取代； 菖R及R為-Ci-C6烧基且連接至同一氮原子時，及Rb • 可視情況經環化而形成C3-C6環烷基環； • 各1^獨立地為-(VC6烷基、-CF3或芳基； 各1^獨立地為Η、i基、-CF3或-C^Ce烷基； 各R1獨立地為-Η、鹵基、芳基、雜環基、雜芳基、_c3_i〇 環烷基、-CN、-NRaC(0)Rb或-C(0)NRaRb，該芳基、雜芳 基及環烷基視情況經1至3個選自鹵基、-CrCe烷基、 -OR、-CN及-CF3之取代基取代； R2為-CVCe烷基、-C2-C6烯基、-C2-C$炔基、-(CRd2)t〇R、 _(CRd2)tSR、-(CRd2)tCF3、-(CRd2)tC3.10環烷基、-(CRd2)t· 芳基、-(CRd2)t-雜環基或-(CRdjt雜芳基，該烷基、環烷 基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經1至3個選自_基、 -CrCe院基、-CF3、-CN及-OR之取代基取代； R3為芳基、雜芳基、雜環基、CN、-C(0)NRaRb、 -NRaC(0)Rb、-C(S)NRaRb、-C(0)0Ra、-NRaC(0)NRb、 • -NRaC(0)0Ra、-NRaRb或-〇Ra，該芳基、雜芳基或雜環基 u 視情況經1至3個選自R5之取代基取代； R4為-Ci-C6烧基、ώ基或CF3 ; 各R5獨立地為齒基、OR、CN、SCCOpRKrC^烷基， 該烷基視情況經1至3個選自_基或OR之取代基取代； 各R6獨立地為鹵基、-(VC6烷基、OR、CN、CF3、芳基 156481.doc -11· 201202245 或雜芳基’其中該烧基、芳基或雜芳基視情況經函基、 C1-C6烷基或CF3取代； «1為選自1、2或3之整數； P為獨立地選自0、1或2之整數；且 1為獨立地選自0、1、2、3或4之整數。 在另一實施例中，本發明係關於具有結構式IA之式I化 合物： R3 η
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為雜芳基，其係選自
156481.doc •12· 201202245
S
N 或
其中*指示連至嘧啶基環且**指示連至結構式〗之 R2 ； 各X、X、X3及X4獨立地為N或CH，限制條件為χ1、 χ2、χ3及X4中不超過兩者為Ν;且所有其他取代基及變數 如上文對式ΙΑ所定義。 在式I及ΙΑ之另一實施例中，^^為雜芳基，其係選自
1
其中*指示連至嘴咬基環且"指示連至結構式I之_CH2_ R2 ; X、X、X及X獨立地選自N或CH，限制條件為χΐ、 X2、X3及X4中不超過一者為Ν;且所有其他變數如上文對 式ΙΑ所定義。 在式I及ΙΑ之一實施例中’ R3為芳基、雜芳基、雜環 基、CN、-C(0)NRaRb、-NRaC(0)Rb、_c(〇)〇Ra Ra， 156481.doc -13- 201202245 該芳基、雜芳基或雜環基視情況經丨至3個選自齒基、 〇r' cn、s(〇)pRe或烧基之取代基取代，該烷i視 情況經1至3個選自南基或or之取代基取代；且所有其他 變數如上文對式I所定義。 、 在式I及IA之一實施例中，“為^广匸6烷基’·且所有其他 變數如先前式IA中定義。 在另一實施例中’本發明係關於具有結構式π之式〗化合 物：
其中*指示連至嘧啶基環且**指示連至結構式II之-CH2-R2 ； X4為CH或N ; 各R獨立地為_H、_Ci_C6烷基、_CF3或芳基； 156481.doc 201202245 各^獨立地為烷基； 各1^獨立地為_H、_Cl_c6烷基或C3_iq環烷基，其中該烷 基及環烧基視情況經1至3個選自R6之取代基取代； 各…獨立地為_Cl_C6烷基、-CF3或芳基； 各Rd獨立地為H、鹵基、-CF3或-CrC6烷基； 各R1獨立地為_H、CN、鹵基或-Ci-C^烷基，該烷基視情 況經1至3個選自鹵基、烷基及-CF3之取代基取代； R2為-Ci-C6烷基、-(CRd2)tCF3、-(CRd2)t-C3.n)環烷基或 _(CRd2)t芳基，該烷基、環烷基及芳基視情況經1至3個選 自齒基、-(VC6烷基及-CF3之取代基取代； R3為芳基、雜芳基、雜環基、CN、-C(0)NRaRb、-NRaC(0)Rb、 -C(0)〇Ra4 _0Ra ’該芳基、雜芳基或雜環基視情況經丨至3 個選自R5之取代基取代； 各R5獨立地為鹵基、OR、CN、S(0)pRc或-C丨-C6烷基， 該燒基視情況經1至3個選自自基或〇R之取代基取代； 各R6獨立地為鹵基、-烷基、OR、CN、CF3、芳基 或雜芳基’其中該烷基、芳基或雜芳基視情況經鹵基、 ci_C6烷基或CF3取代； m為選自1、2或3之整數； P為獨立地選自0、1或2之整數；且 t為獨立地選自〇、1、2、3或4之整數。 在另一實施例中，本發明係關於具有結構式III之式“匕 合物： 156481.doc •15· 201202245
III 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 X4為CH或N ; 各R獨立地為-H、'c!-C6烷基、_CF3或芳基； 各R獨立地為-H或-Ci-C6烧基； 各Rb獨立地為-H、-CVC6烷基、-C3·丨〇環烷基或雜芳基， 其中該烷基，環烷基及雜芳基視情況經i至3個選自V之取 代基取代； 各尺。獨立地為-Ci-C6烷基、_CF3或芳基； 各Rd獨立地為H、函基、-CF3或-CVC6烷基； 各R丨獨立地為-H、OR、CN、鹵基或-CrQ烷基’該烷 基視情況經1至3個選自鹵基、-CrG烷基及-CF3之取代基 取代； R2為-(CRd2)tCl_C6燒基、_(CRd2)tCF3、_(CRd2)t C3]。環烷 基或-(CR 2)t方基’該烧基、孩烧基及芳基視情況經1至3 個選自鹵基、-Ci-C6烷基及-CF3之取代基取代； R為芳基、雜芳基、雜環基、CN、-C(0)NRaRb、 • 16 · 156481.doc
201202245 -NRaC(0)Rb、·<：(0)〇ν或_0Ra，該烷基、芳基、雜芳基或 雜環基視情況經1至3個選自R5之取代基取代； R4為-CH3或C3_1()環烷基； 各R5獨立地為鹵基、OR、CN、S(0)pRc或-CVC6烷基， * 該烧基視情況經1至3個選自鹵基、-C3_1Q環烷基或OR之取 • 代基取代； 各R6獨立地為鹵基、-C!-C6烧基、〇R、CN、CF3、芳基 或雜芳基，其中該烷基、芳基或雜芳基視情況經齒基、 烷基或CF3取代； m為選自1、2或3之整數； p為獨立地選自0、1或2之整數；且 t為獨立地選自〇、1、2、3或4之整數。 在另一實施例中，本發明化合物為 實例 IUPAC名稱 1 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-二氟丙基)·1Η-吲嗤-1-基]_5_甲基-5_苯基_5,7·二氫. 6Η-°比洛并[2,3-d]嘯咬-6-酮 2 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲《坐小基]_5•甲基苯基7·二_ 氫-6//-°比咯并[2,3-4嘧咬-6-剩 ’— 3 4-胺基-2-[5-氣-3-(2,3,6-二氟苯曱基坐-ΐ_基]·5·甲基_5_苯基_57·二氫： 6Η-吡咯并[2,3-d]嘧咬-6-酮 4 1 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唾]•基]_5_曱基_5_(3•甲基^ 24_ 噁二唑-5-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并丨2,3-切嘧啶-fi·獅 ’ ’ 5 4_胺基-2_[3-(2·氟苯甲基)-1//-吲嗅_1_基]_5·甲基_5•苯基5 7_二氮·6开 [2,3-4嘧啶-6-酮 开 6 4-胺基-2-[5-氣-3-(2-氟苯甲基)-1丑·〇弓卜坐小基^甲基_5苯基-57_二氣 咯并[2,3-«咬-6， 7 4-胺基-2-[5-氯-3-(2-氟苯甲基)-1杯吲唾墓]_5_甲基_5( 3_基) 氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 、 ；5 ~~ 8 4_胺基-2-[5·氯-3-(2·氟苯甲基)-1//-吲唾小基]·5_甲基·5·卜比4·基 一 氫-6//-吡咯并[2,3峋嘧啶-6-酮 5 ~ 9 4-胺基-2二[5-氯-3·(2,3-一氟本甲基)_1/^弓卜坐小基^甲基_5苯基 6怀吡咯并[2,3-闳嘧啶-6-酮 —么’氧 156481.doc -17· 201202245 10 4-胺基-2-[5-氣-3-(2,3-一氟苯甲基)-1//-吲。坐小基]_5_曱基_5_(〇比〇定_3_基)_5,7_ 二氣-67/·吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 ^ ^ 5 11 4-胺基_245_氯-Η2,3-—氟苯甲基)-1//-吲。坐·i•基]_5_曱基基)_5 7_ 二氣-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 、 J， 12 4-胺基-5-曱基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-二氟苯曱基吲唑小基15 7数·6//_ 吡洛并[2,3响嘧咬-6-綱 13 4-胺基-2-[5-氣-3-(2·苯基乙基)-l/f-吲吐-1 _基]_ 甲基·5苯基·5 7_二氫_6// 咯并[2,3-cG嘧啶-6-酮 ’ 14 4-胺基-5-曱基-5-:¾^基-2-[3-(3,3,3-二氟丙基引嗤]-基]_5 7 二氮-6^_吡 咯并[2,3响嘧淀-6-酮 』’ ^ 15 4-胺基-2-[5-氟-3-(3,3,3-二氟丙基)-1私吲《坐·^基]_5_曱基_5·笨基_5 7_ _氣_ 6//-吡咯并[2,3-fiQ嘧啶-6-酮 ’ 队 16 4-胺基d-L5-氣-；3-(3,3,3-二氟丙基吲嗤小基]-5_(4_氟苯基)_5甲基·5 7•一 氫-6从吡咯并[2,3-4嘧。定-6-酮 Τ^-3,/ - 17 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,3-二氟丙基)-1//-吲唑_丨_基]_5_甲基_5•(吡2_基)-5 7_ 二氛’ 18 4-胺基氯-3-(3,3，；3-二氟丙基)-m-吲唑-1-基]·5·甲基·5_(吡啶_3_基7_ 二氫-6Η-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 Κ 匈， 19 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,3-二氟丙基)-1//-吲哇]•基]_5i^基_5_(〇比啶冰基_ 二氮比洛并[2,3-<^]嘴咬-6-鋼 ’ 20 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,3-二氟丙基)-1//_吲嗤_1_基]_5_甲基_5_(11比嗪_2_基)_5 二氫-6/ί-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 }， 21 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,3-二氟-2-曱基丙基吲唑基]_5•甲基·5笨基_5 7_ 二氣-6//·°比σ各并[2,3-^]嘴咬-6-綱 ’ 22 4-胺基-5-曱基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-1-基]·5-苯基_5 7_二氫·6//· 吡咯并[2,3-oQ嘧啶-6-酮 23 4-胺基-5-(2-氟笨基)-5-曱基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_1开_吲唑-m_5 7_ 一 氫-6//-吡咯并[2,3-ύ〇嘧啶-6-酮 ’一 24 4-胺基-5-(3-氟笨基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4*^‘T*)_i/^M_m_57_-氫-6//-°比洛并[2,3-句嘧啶-6-酮 ’一 25 4-胺基-5-(4-氟笨基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//_吲唑小基卜57_一 氫-6//-吡咯并[2,3-^|嘧啶-6-酮 ’一 26 4-胺基-2-[5-故-3-(3,3,4,4,4-五說丁基引哇_ι_基]·5_ 甲基_5_苯基_5 -一 氛-6//-°比略并[2,3-ί/]嘧啶-6-酮 ’一 27 4-胺基-2-[5-說-3-(3,3,4,4,4-五 It 丁基)-1//-。引 °坐-1·基]_5_(2_ 氟苯基)_5_ 甲基_ 5,7-二氫-6//-•比洛并[2,3-ί/]嘧咬-6-酮 28 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑-1_基]_5_(2_氟苯基)_5_甲美_ 5,7-二氫-6//·0 比洛并[2,3-fiQ 嘴咬-6-鲷 ^ 29 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲1>坐-1_基]_5-(3_敦苯基)_5_甲某 5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3岣嘧啶-6-酮 30 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1丹-吲唑-1_基]-5_(4_氟苯基)_5_甲芙-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-ύ〇嘧啶-6-酮 * 31 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲1>坐-1_基]_5-(3 5--氟芏某、<;田_ 基-5,7-二氫-6//-吡洛并[2,3-句嘧咬-6-酮 、，氣本暴)-5-甲 156481.doc •18- 201202245 32 基-5·(4-氣苯基)-5-曱基_2-[3-(3,3,4,4,4-五亂丁基弓丨唾小基]_5,7·二 氫·6乐吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 33 4-月*·基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基引唾基]-5-(4-氣苯基)-5-甲基-5,7-二氫-6//-吡咯并丨2,3-cQ嘧咬-6-酮 34 4_胺基-5-(4-溴苯基)-2_[5-氯-3-(3,3,4,4,4-玉氟丁基)-1//-吲唑小基]-5_甲基_ 5,7-一氯比略并[2,3-^]°¾ 咬-6-晒 35 4·{4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑小基]-5_甲基_6_側氧基· 6,7-二氫-5//-比咯并[2,3-4嘧啶-5-基}笨曱腈 36 4-胺基-5-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五說丁基)-1从吲唑小基]_5,7_ 二氫-6//-吡咯并[2,3-cH嘧咬-6-酮 ’ 37 4-月女基·2-[5·氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-17/-°引。坐小基]-5_曱基-5-[4-(甲基續酿 基)本基]·5,7_二氮比洛并[2,3-^]°¾咬-6-嗣 38 4-胺基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1从吲唑-1-基]_5-(吡啶-2-基)_57-二 氫-6//·吡咯并[2,3-cfl嘧啶-6-酮 ’ 39 4-胺基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-1-基]_5-甲基_5_(。比啶_2-基)_ 5,7-二氫-6从吡咯并ρ，3-ί/]嘧啶-6-酮 40 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲》坐-1·基]_5-甲基 _5_(吡啶 _2_ 基)_ 5,7-二氫-6从吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 41 4·胺基_2_[5·氯·3_(3,3,4,4,4-五氟丁基)-ΐ/ί-吲唑小基]:(5_氟吡啶_2_基)_5_甲 42 4-胺基-5-(5-氣"比啶-2-基)-5-甲基-2-13-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_1//.吲唑_丨_基1_ 5,7-二氫-6/ί-吡咯并[2,3-嘧咬-6-酮 43 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1沐吲唑-1-基]_5-(5_氣吡啶-2-基)-5-曱 44 4-月欠基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1私吲唑-1·基]_5_甲基_5_(0比哮_2·美)_ 5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-ΰ〇 嘧啶-6-酮 ’、^ 45 4-胺基·2-[5·氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲哇-1-基]_5-曱基_5-(5-曱基_12 4- 〇惡二嗤-3-基)-5,7-二氮比洛并[2,3-40¾ 咬-6-鋼 46 4·胺基_2-[5·氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唾-1-基]_5_甲基_5_(3_甲其_124_ 噁二唑-5-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 土 ’ ’ 47 4-胺基·2·[5·氯-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基弓丨唾小基1_5_甲甚-5-笑其S7 - 氫吡咯并[2,3-<]嘧咬-6-啊 9 48 4·胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,5,5,5-七氟戊基)-1//-口引。坐小基卜甲基^笨美_5 7- 二氯-6//-°比洛并[2,3-ii]嘯咬-6-嗣 49 4-胺基-2-0氯二氟内基)-1//-吲唑-1-基]·5·甲基·6_側氡某·67 -爵 5//-吡咯并[2,3-ύ〇嘧啶-5-曱酸甲酯 土 ’一见L- 50 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-二氟内基)-1//-吲。坐-1-基]—5-甲基‘側氣芙·6 7 - ϋ 5/f-吡咯并ρ，3-ύ〇嘧啶-5-甲酸乙酯 土’ 一乳· 51 4-胺基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唑_ι_基]_5_曱基_6•側氣某67 一 氫-5/ί-吡咯并[2,3-c〇嘧啶-5-曱酸曱酯 ’ _一 52 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//*吲唑-1_基]_5_曱基_6_側負殳67一 氫-5//-吡咯并[2,3-〇嘧咬-5-甲酸甲酯 ^ 5 - 53 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-二氟丙基噻吩^^^7基 一 基-5,7-二氫-6开-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 ^ 156481.doc .19- 201202245 54 4-胺基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苯子基噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基]-5,7-二氫-6i/-吡咯并[2,3-rf]嘧咬-6-酮 55 胺基-2-[>(2,3-二氟苯甲基)-1//-吡唑并[4,3-占]吡啶小基]-5-曱基-5-苯基-5,7-二氫-6//·-吡咯并[2,3-cQ嘧啶-6-酮 56 4_胺基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(3,3,3-三氟丙基吡唑并[4,3-&]吡啶-1-基]-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-ΰ〇嘧啶-6-酮 57 4-胺基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-li/-t)比唑并[4,3-6]吡0¾-l-基]-5-苯基-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-ύrl嘧啶-6-酮 58 4-胺基-2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑_3-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二 氫-6//-°比略并[2,3-<3〇〇密》定-6-酮 59 4-胺基-2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1 払吲唑-3-基]-5-曱基-5-(3-甲基-1，2,4-。惡二嗤-5-基)_5,7-二氣-6//-°比π各并丨2,3-4啦咬-6-酮 60 4-胺基-5-曱基-5-苯基-2-[l-(2,2,2-三氟乙基吲唑-3-基]-5,7-二氫-6/ί-吡 咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 61 4-胺基-2-[l -(2-曱氧基乙基吲唑·3_基]_5·甲基-5-苯基·5,7·二氫-6//-吡咯 并[2,3 鳴咬-6-酮 62 胺基-2-[1-(乙氧基甲基吲唑士基]_5·甲基-5-苯基-5,7-二复-6开-吡咯并 [2,3-6〇啦咬-6·酮 63 4-胺基_5·甲基-2-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1//-吲唑_3_基]_5-笨基·5,7-二氫-6//- 吡咯并[2,3-^]嘧啶-6-酮 ’ 64 4-胺基-2-{1-[(2,2-一氟環丙基)曱基]-1//·吲唑_3_基卜5_曱基_5_苯基_5 7_二氣_ 6//-吡咯并[2,3-^]嘧啶-6-酮 ’ 65 4-胺基-5-甲基-5-苯基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基吲唑-3_基]-57_二氩·6丑·吡 咯并[2,3-岣嘧咬-6-酮 66 4-胺基-2-[6-氯-1-(3S3,3-二氟丙基)-1//-吲唑·3_基]_5-甲基-5-笨基-5 7- - 6//-吡咯并[2,3-<1嘧啶-6-酮 ’一 67 4-胺基-2-【6-氮-l-(3,3,3-二氟丙基)-1//-吲唑-3-基]_5·甲基_5·(3-甲基_i 2 4-喊 二唾-5-基)-5,7-二氣比洛并[2,3-的嘴咬-6-嗣 ’ ’ 一 68 4-胺基-2-[6-氣-l-(3,3,3-二氟丙基)-1乐吲唾_3_基]·5_曱基_6_側氧基_6 7_-氣_ 5乐吡咯并[2,3啕嘧啶-5-甲酸甲酯 ’ ％ 69 4-胺基-5-甲基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//.吲唑_3_基]_5_苯基-5 7_二 β _6 °比洛并[2,3-4。密咬-6-酮 ’ 70 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑_3_基]_5_甲基_5_茉其57 氫-你吡咯并[2,3-i/j嘧咬-6-酮 τ恭〕本巷：>，/ 一 71 4-胺基-2-[6-/臭-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//_吲唑_3.基]_5_曱基_5-茉其_57-一 氩-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 +土’一 72 i胺基-5-(2-氟苯基)-5-甲基7_ _ 氩-6//-吡咯并[2,3岣嘧咬-6-嗣 5 73 74 75 4氫 基⑶酮2_[1似 156481.doc ·20·
201202245 76 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-»引〇坐-3-基]-5-(4-氣苯基)_5甲其 5,7-二氫-67/-吡咯并[2,3-fi〇嘧啶-6-酮 、土； _τ^_ 77 4-胺基-5-(4-漠本基)-2-[6·氯-1-(3,3,4,4,4-五 1 丁基)·ΐ//·σ引α坐士某1 5 甲其 5,7·二氫·6丑·吡咯并[2,3-的嘧咬-6·酮 土J -丁 土- 78 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基坐-3-基]-5-甲基甲美於硫一 基)苯基]-5,7-二氫-6β-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 土 79 4-fe 基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐°引嗤-3-基]-5-(|>比咬.2__基)_5 7_ 氫-6//-吡咯并[2,3-ί/]嘧啶·6-酮 土 ’ 80 4-胺基-2-[ό-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基坐_3_基]_5_甲基-^十比咬 2 甚）-5,7-二氫-6丑-吡咯并[2,3-句嘧咬-6-酮 -尸 81 4-fe 基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氣丁基)-1付-0引吐-3-基]-5-甲基.5-(喷咬_2_美、； 5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 82 4-胺基-2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-3-基]-5-甲基：^Γ争基_丨 3_-噁0坐-2-基)-5,7-二氫比哈并[2,3-£〇嘧咬-6-酮 ’ 83 4-胺基-2-[6-氟-1·(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-3-基]-5-甲 2 噁二唑-5-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-的嘧啶-6-酮 ’ ’ _ 84 4-族基-5-曱基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)·17/·吡唑并[3,4_冲比 5,7-二氣-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 85 4·胺基·2·[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1丑-吲唑-1-基]_5-曱基_5_(5_甲基134-噻二唑-2-基)-5,7-二氫-6//·吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 ’ ’ · 86 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1 丑-吲。坐-1-基]甲基_5-(5-曱基_i 3 4- 噁二唑-2-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并f2,3-i/l嘧咬-6·酮 土 ’ ’ _ 87 4-胺基-5-甲基-6-側氧基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1私吲唑_1_基1-67_-氤-5和比嘻并[2Χ嘧咬-5-曱醯胺 制V -鼠- 88 4-胺基-2-[5-氯-3-(3，：3,4,4,4-五氟丁基)-1；/-吲唑-1_基]_5_曱基_6_側負產6 7一 氫-5//-吡咯并[2,3-斗密咬-5-甲醯胺 〇’/_一 89 4-胺基-2-[5-敗-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唑_ι_基]-；γ，5_二甲基·6側惫其_ 6,7-二氫-5//·-吡咯并[2,3-4嘧咬-5-曱醯胺 土 90 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唾-1·基风5_二申基_6側惫篡_. 6,7-二氫-5/f-吡咯并[2,3-4嘧咬-5-甲醯胺 91 4-胺基_2-[5_氣_3·(3,3,4,4,4-五氟丁基吲嗤小基]#乙基·5·甲基·6-側氣 基·6,7-二氫-5//-°比ρ各并[2,3-ύ(]喊咬-5-曱醯胺 92 4 胺基_2-[5·氯_3·(3,3,4,4,4·五氟丁基)-ΐ//·〇引。圭·ι‘基]甲基_1乐 0比唑_3_基)甲基]-6-側氧基-6,7-二氫-5/f-吡咯并『2,3-切嘧啶-5-甲醢眩 93 4-月女基-5-曱基-5-(4-曱基-5-側氧基-4，b-二鼓-l，3,4-。惡二α坐-2-基)-2-[3_ (3—，3,4,4,4·五氟丁基)-丨乐吲嗤-1-基]-5,7-二氫-6乐吡咯并丨2,3-β嘧咭-6-8同 94 4_ 胺基-2-15-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-1-基]_5_甲基5(1341]塞二 0坐-2-基)-5,7-二氫-6_ίΓ-。比咯并丨2,3-ί/1喊咬-6-酮 ’ ’ 95 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4·五氟丁基)-1//:吲嗤.3-基]-7V，5-二甲基-6·側氣基- 6,7-二氫-5//-吡咯并[2,34嘧咬-5-甲醯胺 96 4_胺基-2·〖6-氣-1-(3,3,4,4,4_五氟丁基吲唾_3-基]-5-甲基_5_(4-曱基-5-側 氧基-4,5-—氫-1，3,4-°惡二 〇坐-2-基)-5,7-二氫-6//-° 比洛并 |·2,3-βΠ 嘧峻-6-綱 97 4_ 胺基·2·[6·氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_1//_吲唾_3.基]_5_甲墓_5_(基_134_ 噻二唑心基^^-工氫^付-吡咯并以^嘧啶各酮 ’ ’ 156481.doc •21- 201202245 98 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1从吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基)-5,7·二氩-6//·吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 ’ 99 4_胺基-5-曱基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苯甲基)-4,6-二氫-1//·嗟吩并[3,4-c]吡 唑-1-基]-5,7-二氫-6/f-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 100 4-胺基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4·五氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基]-5-笨基- 5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 101 4-胺基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(WA4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1//-。引唑 1-基]-5,7-二氣-6//-°比°各并[2,3-幻嘴咬-6-晒 102 4-胺基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1//-吲唑_ 1-基]-5,7-二氩-6乐吡咯并[2,3-句嘧咬-6-酮 103 4-胺基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1/f-^ 唑 1-基]-5,7-二氫-6/f-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 104 4-胺基-5-曱基-5-笨基-2-[l-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1//-。引嗤-3-基]-5,7- 二氫-6//·吡咯并[2,3-c(]嘧啶-6-酮 ’ 105 4- 胺基-2_[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)。米唑并[1，5-α]吡啶_1.基]_5_(4-氟苯基). 5- 曱基-5,7-二氩-6if-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 106 4_胺基-2·[6-氟·3_(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[135-^吡。定小基]_5_(4_氟苯基)·-5-曱基·5,7-二氮-6if-n 比略并咬-6-嗣 107 4-胺基-5-曱基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1，5-6]哮嗪-5-基]-5-苯基-5,7- 二氫-6/f-吡咯并[2,3-闳嘧啶-6-酮 ’ 108 I7胺基-5-曱基-5:(3-甲基-U，4·。惡二唑-5-基)-2-「3-(3,3,4,4,4-五氟〒基)咪唑并 [1，5-&]°比咬-1_基]-5,7-二氣-61^“比11各并[2,3-(1]〇^咬-6-嗣 109 4-胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氣丁基)味嗤并[l，5-a]DMi^-l-基]-5-曱基-5-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-6丑-吡咯并[2,3-^]嘧啶-6-酮 110 4-胺基-2·[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五說丁基)咪嗤并[1，5-“]°比咬小基]-5-甲基-5-(3-曱基·1，2,4·β惡二。坐-5-基)-5,7-二氮·6/Γ-σ比洛并[2,34嘴咬-6-嗣 111 4-胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4·五 1 丁基)味。坐并[1，5-α]°比咬-1-基]-5·曱基-5-(5- 曱基-1，3-鳴〇坐-2-基)-5,7-二氮-67/-〇比洛并[2,3-<^]嘴咬-6-嗣 112 4-fe 基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氣丁基)味〇坐并[1，：>-<3_|"比咬-1-基]_5-曱基_5_(2· 曱基-1,3-噁唑-4-基)-5,7-二氛-6乐吡咯并[2,3岣嘧啶-6-酮 113 4_胺基_2-[3-(2·氣笨曱基)0米0坐并[1，5_α]〇比咬-1-基]_5·曱基_5_苯基_5,7_二氫_ 6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 ’— 114 4_胺基·2_[3-(2-氟笨甲基)0米。坐并[1，5·α]°比咬-1-基]_5_甲基-5_(〇比咳斗基)_5 7_ 二氫-6//-吡咯并[2,3-司嘧啶-6-酮 ’ 115 4-胺基-2·[6·氯-3-(2-氟笨曱基)味。坐并[1，5·α]°比咬小基]-5-曱基_5·(3-曱基_ 1，2,4-*7惡二嗤-5-基)-5,7-二氮-6//-0比哈并[2,3-^]嘴°定-6-綱 116 4-胺基-2_[3·(2,3· — IL本曱基)w米。坐并[155_α]υ比咬-1-基]甲基_5·苯基_5,7_二-氫-6从吡咯并[2,3-c〇嘧啶-6-酮 土 ’ — 117 4-胺基-2·[3-(2,3-—氟本曱基)-6-故°米。坐并[1，5·α]°比咬-1·基]_5_甲基_5_笨基_ 5,7-二氫-6//-° 比洛并[2,3-ί〇 嘧啶-6-酮 土 118 4-胺基-2-[3-(2,3- —氟本曱基)咪嗤并[1，5-α] °比咬-1 -基]-5-(4-氣苯基)_5_甲基_ 5,7-二氫-6//·°比洛并[2,3-4啦咬-6-綱 土 119 4-胺基-2-[3-(2,3_—氟本甲基)-6-氣°米'•坐并[1,5-α]»比咬-1-基]·5·(4_氣苯基)_5_ 曱基-5,7-二氛-6//-吡咯并[2,3-(/]嘧啶-6-酮 156481.doc •22-
201202245 120 4·胺基-2-[3-(2,3·二氟苯甲基)咪唑并[1，5叫吡咬-1-基]:甲墓_5十比嗪：基)：· 5,7-二氫-6丑-。比洛并[2,3-4喷咳-6-酮 121 4_胺基-2-[3-(2,3-二氟苯甲基)-6-氟咪唑并[1，5-α]°比咬-1-基]·5·曱基-5-(。比嗪· 2-基)-5,7-二氫比洛弁[2,3-4嘴咬-6-嗣 122 4-胺基-5-甲基·5·苯基-2-[3·(2,3,6-三氟苯甲基户米嗤并[1，5-α]°比咬小基]_5,7_ 二氫-6/ί-吡咯并[2,3-句嘧啶-6-酮 ’ 123 4_胺基-2_[6-lt-3-(2,3,6-三氟苯甲基)》米唑并[1，5·α]吡咬-1-基]_5·甲基-5-苯基-5,7-二氫-6/f-吡咯并[2,3-c(]嘧啶-6-酮 124 4_胺基-2-[6-氯-3_(2,3,6·三氟苯甲基)咪唑并[l，5-a]吡咬-1-基]_5·甲-基_5_苯基__ 5,7-二氫-6乐°比》各并p，3-4嘧咬-6-酮 125 4_胺基-2-[6-敗-3-(3,3,3-三氟丙基)_嗤并[1，5-介比咬-1-基]·5_甲基_5·苯基-5,7-二氫-67/-° 比洛并[2,3-^(]喷咬-6-¾ 126 4-胺基·2·[6·氯-3-(3,3,3_三氟丙基)咪唑并[ΐ，5_α]吡啶-1·基]:甲基-5苯基__ 5,7-二氫-6//-°比°各并[2,3-ίί]喷咬-6-酮 127 4-胺基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(4,4,4-三氟丁基)咪。坐并[1，5-α]°比咬-1-基]-5,7-二 氫-6/ί-η比洛并[2,3-句嘧咬-6-酮 ’ 128 胺基·2·[6-氟-3-(4,4,4_二氟丁基)咪唑并[l，5-aj吡啶-1-基]:甲基-5-苯基· 5,7-二氫-6/A。比洛并咬-6-明 129 4_胺基_2_[6-氣·3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[l，5_a]吡啶小基]·5_曱基冰笨基-5,7-二氯比略并[2,3·ί/]^ 咬-6·明 130 孓胺基·2-[6-氣-Η4,4,4·三氟丁基户米唑并[1，5岣吡咬小基]笨基)_5_甲_ 基·5,7-二氫比略并 131 p4-胺基·2_[6、氣-3-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1，5叫吡咬-1-基]-5·甲基：-5十比咬-2-' 基)·5,7-二氫-6//-°比略并[2,3·^]喊咬-6-網 132 胺基-2_[6-氯-3-(4,4,4-二 1 丁基)《米唑并[l，5-a]吡啶-1-基]-5·(5_ 氟吡咬 _2_ 基)_5-甲基_5,7-二氫-6//-。比略并[2,3-<]嘧咬-6-酮 133 ‘胺基·2_[6·氯_3_(4,4,4_三氟丁基)畔唑并[I，5㈤吡咬小基]_5_曱基_5·(吡务2-基)-5,7·二氫·6/ί-°比略并[2,34喊咬-6-酮 134 4_胺基-5_曱基-2-[3-(3,3,4,4,4_五氟丁基)〇米唑并[1，5_α]吡咬.1-基]苯基·5,7_ 二氫-6//·吡洛并[2,3-c(]嘧啶-6-酮 ’ 135 4_胺基_2·[6·氟-3·(3,3,4,4,4·五氟丁基)咪唑并[l，5a]吡啶小基]·5_曱基'苯 基-5,7-二氫-6//·°比洛并[2,3-<5(1喊咬-6-酮 136 4-胺基：[6-氯-3-(3,3,4,4,4·五氟丁基)咪唑并吡啶-1·基]j曱基j苯 基-5,7-二氫-67/-。比略并[2,3-外密咬-6-_ 137 4-胺基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[l，5-a]ut^T 基]-5,7-二氫-6/ί-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 138 4-胺基_5·(3·氟苯基)-5-甲基-2-Ρ-(3,3,4,4,4·五氟丁基)咪唑并 基]-5,7_ 二氫 139 4-胺基-5_(4-氟苯基)_5.甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并 基]-5,7-二氫-6/ί-°比。各并[2,3-rf]鳴咬-6-洞 140 4_ 胺基_5-(3,5-二氟苯基)_5·曱基-2-[3·(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑系ΐϊ^ΐ^Γ 1-基]-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 141 4月女基·5-(5-氣°比咬_2·基)·5·甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_11坐并[1，5_^]0比 咬-1-基]-5,7-二氫-6//~°比"各并[2,3-^]嘧咬-6-明 ’ 156481.doc -23- 201202245 142 4- 胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氣丁基)咪唑并[1，54吡咬-1^^^^ 5- 甲基-5,7-二氫-6//-0比卩各并[2,3-4响咬-6__ 土） 143 4- 胺基_-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[l，5-fl]吡啶 5- 甲基·5,7-二氫-6//-。比洛并[2,3-rf]喷咬·6-網 ) 144 胺基5 (3,5 一敦笨基)-2-[6-氣-3卩^^-五氣丁基^命圭并口污-心比哈]-基]-5-曱基-5,7_二氫-6如比略并[2,3·句錢-6-_ 开^ 比咬-1- 145 4·胺基-2-[6-敗冬⑸八仏五氟丁基拎唑并似外比啶-!^^^：^ 咬-2-基)-5,7-二氫-6开-»比洛并[2,3_4嘴°^-6-酮 146 4-胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟 丁基)味唑并[1，5-α]吡咬 曱基-1，2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,34嘧咭-6-Μ 土 Κ ' 147 ^胺基-2_[6-敗-3_(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑升[ι，5-α]吡咬小基]_5_甲基巧~ 基-6,7-二氫-5//-吡咯并『2,3-ί/]嘧啶-5-曱酸乙酯 礼 148 4 胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)味吐并[1，5-α]«•比咬-1-基ι_5_ί2 β 贫其、 5-甲基-5,7-二氫-6从吡咯并[2,3-^嘧啶-6-酮 」W·齓本基)- 149 4_ 胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1，5-0]吡啶：1^^^^-5-曱基-5,7-二氫-6丑-吡咯并[2,3身密啶-6-酮 土J Μ3_氣本基)- 150 4 胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)0米》坐并[1，5-〇(]»比咬_1_基1_5-(3 5-蔚贫 基)-5-甲基-5,7-二氫-6丑-吡咯并[2,3岣嘧咬-6-酮 土J 5 (3,5-—氣本 151 4·胺基·2-[6-氣心-即八以-五氟丁基户米唑并似冲比咬-^基^-^裔笑基、 5-甲基-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3啕嘧咬-6-酮 （4氣本基). 152 4胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氣丁基)〇米嗤并[1，5冲比咬小基]_5_曱其-5-(〇比 咬-2-基)-5,7-二氫-6//-°比洛并[2,3-句嘴咬-6-_ 153 4-胺基·246·氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)"米《坐并[ΐ，5-φ比咬小基]_5_(5_氟„比咬_ 2·基)·5·曱基-5,7-二氫-6i/-0 比略并[2,3-i/)〇S 咬-6-_ 154 4-胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪〇坐并[1，5-〇]»比咬_1_基]_5_甲基_5_(0比 °桊-2-基)-5,7-二氣-6//-° 比0各并[2,3-£/]喊咬-6-酮 土 155 4-胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氧丁基)》米〇坐并[1，5-〇!]。比咬_1_基]_5_甲基_5_(5· 曱基-1，2,4·噁二唑-3-基)-5,7-二氫-6丑-吡咯并[2,3-的嘧啶-6-ffl 土 156 4_胺基·2-[3-(2,3-—氟笨甲基)咪》坐并[l，5-fl]吼嗓小基]_5_甲基_5_笨某_5 7_ _ 氫-6//·吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 + 土’一 157 4-胺基-2_[6-氣-1 -(3，3，4,4,4-五氟丁基)-1//-» 弓卜坐-3-基]-5-甲基 _6-側氧基 _6,7-二 氫-5//-0比〇各并[2,3-闳嘴。定-5-曱酸乙酯 ’ 158 4-胺基-5-甲基-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吡唑并p，4_冲比咬·3_ 基]_6,7_二氫-5//-°比咯并ρ，3-4嘧啶-5-甲酸乙酯 5 159 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//_〇弓卜坐_3-基]-5-曱基_6_側氧基_6 7-二 氫-57/-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-曱醯胺 ’ 160 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唑_3-基]-ΑΓ-環丙基_5_曱基-6-側 氧基-6,7-二氫-5//-°比咯并[2,3-£/]嘧咬-5-曱醯胺 161 4-胺基-5-曱基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1心比唑并[3,4仲比咬-3-基]-6,7·二氫-5//-吡咯并[2,3-t/J嘧咬-5-甲醯胺 ’ 162 4_胺基-5-環丙基-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吡唑并[3,4卻比咬-3·基]-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-甲醯胺 ’ 163 4·胺基-5-環丙基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐1»比1>坐并[3,4-6]'1比咬-3-基]-6,7-二氫-5从吡咯并[2,3-i/J嘧啶-5-甲腈 ’ 156481.doc •24- 201202245 164 165 166 167 168 169 170 4·胺畢 _仏增 ^ g ς ----- -... 6]吡咬-3其1 ^ - Γ基-6_側氧基^丨仏以八冬五氟丁基^丨^比嗤并卩，4- 啶-5-甲醯胺 _ 基-6,7·二k-Ι比T基弓丨。圭各基]_5_f基·6-側氧基#笨 啶-5-甲醯胺 二氫，4,4,4五氟丁基)-1乐吲嗤冬基)-5_甲基-6_側氧基_6,7· 唑= Λ，，4,4,4·五敗丁基)-1丑引唾_3_基]-Η4,5·二甲基―1，3-噻 并[2,3,咬-6-酮 (1 3 Λ今 ί、[ (，J，4,4,4·五氟丁基)1-°比 °坐并[3,4·6] °比0^_3_基]-5- 并[2,3,咬销_ «坐^ ，3,4·°惡二唾·2·基㈣似4,4,4·5·11^)·17^ 轉并[2,3,咬-6-酮 9就1_(3,3,4,4,4-五氟丁基Η从吡唑并[3,4_6]吡啶_3_基]-5_嘧咬- 嘧咬-6-酮 171 味-^^:氣^:即从心五氟丁基”乐口引吐冬基卜甲基^-卜側氧基·4· *D_4,5.二 Μ.-1，3,4·嗓-·σφ 0 捭 1 ς 7 -备 ATT ulhtr^ if Π /： _ 172 二、3，从4,4-五氟丁基”如弓丨嗤-3-基]-5-曱基-5-[4·(丙-2-基>· 瓜__基-4,5-—氫-1，3,4·嗓-〇虫7-- Vr/Ι夺々 fi _ 173 。比t iit 巧 t fi，2,3-三啥-4_ 基>5-曱基-2-[1-(3,3,4,4,4·五氟丁基)擺 坐并[3,4-b]°比咬·3·基l·5 ' - 比略并p w|峰昨两同 174 n刀Γί Ϊ基中基)胺基]-5_甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基).1心比0坐并 [3,4·ό]。比咬-3-基]-5,7-二氫·6//_吡咯并[2,3_切嘧咬_6_酮 175 Η5ί_2·[6·氣小(3,3,4,4,4·五氣丁基阳·。引嗤_3-基]-5_甲基_6·側氧基_6,7· 一氫-5Λ-吡咯并[2,3-4嘧啶_5_基}乙腈 176 ^胺基-2-(6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氧’丁基)-1//-吡唑并[3,4-6]吡啶-3:基)#環丙 基-5:甲基-6-側氧基-6,7-二邀.-5//-吡略并丨2 嘧吟又甲醇聆 177 4_胺基·2_(〇氰基-1-(3，：!，4,4,4-五氟丁基)-1乐吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基)善環丙 基-5-曱基-6-側氧基-697-二氫-5//-吡咯并[2,3-cfl嘧啶-5-甲醯胺 178 4-胺基-7V-環丙基_2-(6_甲氧基小(3,3,4,4,4-五氟丁基)_丨开_吡唑并[3,4仲比咬_ 3-基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5/7-吡咯并[2,3-切嘧啶-5-甲醯胺 179 4-胺基-7V-環丙基-5-甲基-2-(6-甲基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吡唑并[3,4-6] 0比咬-3_基)_6_側氧基_6,7-二氫_5//』比洛并[2,3_4嘧咬_5_甲醯胺 180 4_胺基-5·[1-(%丙基曱基)-1乐1，2,3-二冬4·基]_5·甲基-叩々，3,3·5氟丙勤 1//』比嗤并[3,4钟比啶-3-基1·5,7·二氫-6从吡咯并丨2.3W嘧啶-6-酮 181 4-肢基内基-5-曱基-ό-側氧基-2·〇(3,3,3-三氟丙基)_1丑-吡唑并[3,4_力吡 啶-3-基]-6,7-二氫_5//•吡咯并丨2,3-ί/]嘧咬-5-甲醯胺 ’ 182 4_胺基-5-甲基-6-側氧基-从(。比啶·3·基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1从。比唑并ρ，4_ ό]0 比咬-3-基]-6,7-二氫-5//-。比 〇各并 p，3-c/]°^〇^-5-甲酿胺 183 4-胺基·2-[6-氣-1-(3,3,3-二氟丙基)-1//-吡唑并[3,4仲比啶-3-基]-Ν-環丙基-5- 甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5i/-〇比洛并[2,3-c(]唆咬-5-甲醯胺 184 4-胺基-尽環丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基比唾并p 比 咬-3-基]-6-側氧基-6,7·二氫嗜·并[2,3-ί/|嘴吩甲酿脖 ’ 185 4-胺基-iV-環丙基 基]-5·甲基-6-側氧基·6,7·二氫-5i/-D比洛并[2,3-ci]喷咬·5·甲酿胺 136481.doc -25- ιΕ： 201202245 186 187 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2-{4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑-3-街^^_^^ 6,7-二氫-5/ί-吡咯并[2,3-d嘧啶-5-基}谷環丙基乙醯胺 209 4-胺基-5-曱基-6-側氧基吡啶-2-基-2-{1-[2-(三氟甲、 [3,4-6]吡咬-3-基}-6,7-二氫-5i/·吡咯并[2,3-4 嘧啶-5·甲醯脸 210 4-胺基-5-甲基甲基-1;吡唑-3-基)-6-側氧基升 基]-1//-吡唑并[3,4仲比啶-3-基}-6,7-二氫-5乐吡咯并[2,3叫_^：氣^^^^ 211 4-胺基-5·(5-乙基-1，3,4·σ惡二 〇坐-2-基)·5-曱基 _2-[1-(3,3，«^^^^^^胺 唑并[3,4刈吡啶：基]·5,7-二氫-6i/-吡咯并P，3-rf]嘧啶·6, 氣丁 212 4-胺基-5-[5-(二氟甲基)-1，3,4-噁二唑-2-基]-5·曱基比 1//-吡唑并[3,4-6]吡啶-3·基1-5,7-二氫-防-吡咯并[2,3-射二，广 213 4-胺基-5-甲基-5-[5-(1-甲基乙基)-1，3,4-噁二唑-2-基^ 基)-1//-吡唑并[3,4仲比咬-3-基1-5,7-二氫-6/ί-吡咯并丨 214 4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吡唑并1^^^：^5^ 丁 側氧基-6,7-二氫_5杯吡咯并[2,3-4嘧咬-5-甲醯胺 ''基 215 4-胺基·5_ 甲基善(1-甲基-1；/-"比唑-4-基)-6-側氧基 基]-1如比咬并[3,4仲比啶_3·基丨-6,7-二氫-5心比咯#『2^ΐΊ氟〒 216 4-胺基-5-曱基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1 怀吡 _ (W·二氟乙基)-i，3,4.»惡二嗤·2_基]_5,7-二氫你吼哈并PM嘴咬6鲷[5 217 4_ 胺基·2_[6-氯l-(3,3,4,4,4-五KJ丁基)_l//-0弓|唾_3-基].5_甲基_Jv-(l-甲基-lW-_。比。坐-4-基)十ί則氧基-6,7-二氫-5/^吡咯并[2,3-切嘧。以·曱醯脸 218 4-胺基-5:曱基-W-(l-甲基-1和比〇坐_3·基)_6_側氧 _ 1//-^坐并[3,4j]吡咬-3·基]-6,7-二氫-5如比洛并『2,3-^f(嘧 k’-5-甲^____-~ 219 220 4基=2氧 221 222 223 224 225 226 咬-3·基]-6,7.1..5〜f 1·[佩4·三銳丁基)-1//_咕嗤#[3’4- 227 228 胺 _________一·丁 ____- 6,7·二氫-5//-°比格并5 ’ ’ 一氟丁基)-】私咁畔诈p4-A】°比淀-3-基]- 229 ___ 吡唑-4-基)-5,7-二 f -6"_n“五鮝丁 ---一_ 156481.doc •27- 201202245 230 231 232 4-胺基-2-[6-氯-1 -(3,3,4,4,4-五氟丁 __________ 氧雜環丁烧-3-基-6-側氧基-6,7-二Μ ·<5^Λ°圭并[3，4钟比啶-3-基]-5-甲基〜 4-胺基-5-甲基#氧雜環丁烷-3-基- 唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氣-57/-吡哝放·$ [ 1 -(3，3，4,4,4-五氟丁基)·你吡 4-胺基-5-甲基-5-吡啶-2-基__ 233 234 4-胺基-5-甲基-5-吡啶-2-基__ 基]-5,7-二氫-6/f-吡咯并[2,3-c/l嘧咬軋丙基Mi/-吡唑并[3,4·6]吡啶-3_ 4-胺基-5-曱基·6-側氧基-iV-»比咬-3-墓>___ ------ [3,4钟比啶-3-基}-6,7-二氫-5//-吡咯萁丨,\42-(三氟甲氧基)乙基]-1//-。比°坐并 4-胺基-5-曱基-6-側氧基___ 小#-吡啶-3-基-6,7-二氫-5//-吡咯4·3 ^丁基)-1从吡唑并[3,4-δ]吡啶-3- 235 236 基]_·/ν~°比咬-3-基-6,7-二氫-5//-°比略林「9 基） ---- 4-胺基-5-甲基-6-側氧基__ 基]-尽(四氫呋喃-3-基)-6,7-二氫-5/f-U政竹^：丁基Μ从吡唑并[3,4-ό]吡啶-3-4-胺基-5-曱基-5-(1，3,4-噻二唑-2-£^7^|^1脅啶-5-曱醯胺 237 4-胺基-5-曱基-5-(1，3,4-噻二唑-2-£^^[^^脅啶-5-曱醯胺 °比咬-3-基]-5,7-二氫-6if-p比略并/士二氟丁基 4-胺基-iV-環丙基-5-甲基-6-側氣基 0比咬 238 基-iV-環丙基-5-甲基-6-側氧基____ ,3-基]-6,7-二氫-5//-吡咯#丨2.34啼一 f 士四氟丁基)-1私吡唑并[3,4-6] 基-iV-環丙基-2-[l-(3,3-二 ΐί_ 丙;~~^ 239 4-胺基善環丙基， 側氧基-6,7-二氫-5//-吡咯并丨2,3-cn嘧κ m上并[3,4-6]〇比啶-3-叛1-5-甲基-6 4-胺基-5-曱基-2-[6-曱基-l-(b 240 二二，一 -—-- r 〜j ^f_、·甲 症 ,、1 扮 V/ 4-胺基-5-曱基-2-[6-曱基 6-側氧基K四氫-2//-哌喃-4-基氫-5^咕?^比:坐并[3,4·6]吡啶-3-基]-4-胺基-7V-環丙基甲酿胺 241 4-胺基環丙基-2-[1-(3,3-二£丁^^^^|^^：^咬_5_ 甲酿胺 側氧基-6,7-二氫-5/f-n比洛并[2,3-必^^ 4-胺基-5-乙基-6-側氧基 242 4-胺基-5-乙基-6-側氧基_ ' 基]吡咯并[2,3-句嘧啶I甲硐盱基)]杯。比唑并『hai ϋ基二環丙基-6-側ί_ 243 PG"令开把· 災并[3，‘01吡啶-3- 4-胺基-力，f二環丙基-6-側氧基— ----- 二轉·3·基]:6,7-二氫-:5//-吡咯并[2 、，甲$ $ 丁基沁冰吡唑并[3,4-6] 4-胺基-5 -環戊基-7V·環丙基_-6-側窗Έ~~：Γ7Τ~^:--—___ 244 •^基--5-邊戊歸-環丙基'零，， jg，4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5//-° 比 氡丁 基)]杯吡唾并 4-胺基-5-(1-曱基乙基)-6-側 245 «r-5-d- f & :駿環二 246 T·胺基暑二環丙“峨㈣开州 土綦]-6,7-二氫-5//-°比咯并[2,3叫㉞义’二》丙基 4-胺基-M5-二環丙基-6-側氣基~~~_ 247 —-———一1 "、-甲 asiit ，之开足· 4-胺基-Μ5-二環丙基-6-側氧基 _1-»]-6,7-二氫-5 ❿比嘻并[2,3-闳㉖·‘一 丁基)-1 私 ------ 248 I-胺基-5-環丙基-6-側氧基丨----- 盘-6,7·二氫-5丑-吡咯并[:2,3岣嘧芝丁基)·，比^^ 249 4-胺基-2-丨 6-氣-3-(4,4,4-三氟丁 250 4-胺基-2-[6-氣-3-(4,4,4-三 •二 1，2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氬-6丑-吡吹以 251 4-胺基-2-[6-氣 _3-(3,3,4,4,4-五 4-胺基·//-環丙基-5-曱基-6-側^^^·^·^^·^^^^^ 壯6,7-二氫-5//-吡咯五氟 156481.doc •28· 201202245 252 4-胺基-//-環丙基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1，5-α] °比咬-1 甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-切嘧咬-5-甲醯胺 253 4_胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1，5-冲比啶小基]-5-甲基-61^ 基吡啶-3-基-6,7-二氫-57/-吡咯并「2,3-ί/1嘧啶—5-甲醯胺 254 4_胺基_5_甲基_6_側氧基-2-[7-(3,3,4,4,4_五氟丁基)-米唑并[1，5-6]連嗪-5-基]_ 6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧咬-5-甲醯胺 255 4_ 胺基·5·(5_ 環丙基-I，3,4·噁二唑 _2·基)_5_ 曱基_2-[7·(3,3Α4,4-五氟丁 并[1，5·0]違嗓_5_基]_5,7·二氫比σ各并咬-6·酮 256 4- 胺基-if-環丙基-5·曱基-6-側氧基-2-[7-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并 5- 基]-6,7-二氫-5//·-»比洛并[2,3-4喊咬-5-曱酿胺 257 氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-3-基]谷環丙基-5-曱基-4-( 基)_6_側氧基-6,7-二氫_5//-°比咯并[2,3.£/]嘴咬_5_甲酿胺 258 2-卜氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑_3•基]·Μ5·二曱基·4_(曱基胺基)_6 氧基-6,7-二氫-5/f-吡咯并[2,3-6〇嘧咬-5-甲醯脓 259 况5_二甲基-4-(甲基胺基)-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1好-吡唑^^7 6]吡啶_3_基]-6,7-二氫·5//-吡咯并[2,3_4嘧啶_5_甲醯胺 ， 260 ίϋΐί 15_甲基冬(曱基胺基)·6_側氧基_2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并 [1，5-6]達嗓-5-基]-6,7_二氫-5//·吡咯并丨2,3_的嘧咬_5-甲醯胺 261 262 263 264 了卿·崎 265 266 A 6? - ^ ί^3_(3,3,4,4,4·五氟丁基吲唑小基]顿，5-三曱基 二i 1 。甲基側氧基_2_[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基比。坐并[4,3- 267 268 4-胺基-2-[5-f-U〇 3^4 4 τ ^ 〜~~- 甲tr基撕 269 270 或其 在 6,7-二>五氟丁綱韻Π,5·抑定-3-基]-醫藥學上可接受之鹽。 另一實施例中，本發明化合物為： 156481.doc -29- 201202245 —實例 IUPAC 名稱 -~~-一一---- 2 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁 -； 氫-6i/-吡咯并[2,34嘧啶-6-酮 T暴_5_苯基-5,7-_ 26 4_胺基 _2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4·五氟丁基吲唑：一 氬-6//-吡咯并[2,3-£〇嘧啶-6-酮 」Τ丞-5-本基-5,7-一 58 4-月女基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_1//:吲唑_3：^^：^ _ 氫-6//-吡咯并[2,3-i/J嘧啶-6-酮 土」^ Τ暴-5-本基-5,7-_ 59 4·胺基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲嗤> 。惡二"坐-5-基)-5,7-二氣-6乐。比洛并『2,3^做_6酮J Τ & 5 (3·甲基-1，2,4· 70 4-月女基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)]乐吲唑_3_基]_5 __ 氫-6/ί-吡咯并[2,3-ύ〇嘧啶-6-酮 』Τ & 本基-5,7_一 105 基2 [6轧3 (3,3,4,4,4五氟j基)啤唑并[1 ^比咬n笼某、 5-曱基-5,7-二氣-6//-"比哈并阳-辦如·酮 疋1制5 (4氟本基) 136 ^胺基2 [tj氯3 (3,3,4,4,4五氟丁基)咪唑并[1 5·α]吡咬基 基-5,7-二氫-6Η-吡略并[2,3-4嘧。定-6.綱 疋制：> Τ& ：>本 159 4 ^基:2 [b氣1 (3，；3,4,4,4-五氟丁基吲唾_3_基】_5_甲基_6_側氧基_67· 二氩-5丑-。比洛并[2,3-4嘧咬-5-甲醯胺 ^ 5 160 士，基-2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基>17/-。弓卜坐_3_基]·#_環丙基·5·甲基_6側 氧基-6,7-二氫-5/f-0比》各并[2,3-<3〇嘴咬-5-甲醢脸 162 環則氣基*2_[1·(3,3,4,4,4-五氟丁基比嗤并[3,4钟比咬-3-基]-6,7-二氫-5Α-吡嚷并[2,3-oTi嘧咬-5-甲醯胺 168 ^基_5·甲基-2-[1-(3,3,4,4,4_五氟丁基)]乐吡唑并[3,4_6]吡咬_3_基]5_ (1，3,4-嗟二》坐-2-基)-5,7-二氫-6//-。比略并[2,3-ί/]嘴咬-6-酮 169 基-5_(5·f 基-1，3,4-。惡二0坐-2-基)-2·[1_(3,3,4,4,4-五敗丁基吡 °坐并[3,4仲比咬·3·基]-5,7-二氫-6和比略并[2,3-4鳴咬-6-_ 170 4_ 胺基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//:吡唑并[3,4_0]吡咬 _3_ 基]_5_ 嘧 咬-2-基-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-的嘧啶-6-酮 173 4:巧乙基_1乐1，2,3-三唑斗基〉-5_甲基-2_[i-(3,3，M，4-五氟丁基)-1怀 0比。坐并[3,4-6]<比啶-3·基]-5,7-二氫-6乐吡咯并丨2,3-d嘧啶-6-酮 180 基·5:[1-(環丙基曱基基]:甲基_2_[1(3,33三氟丙基)_ 1//-«比吐并[3,4-6]吡啶-3-基]-5,7- -氫-6从吡咯并丨2,3-c/l嘧啶-6-酮 181 4-胺基4環丙基_5_甲基_6_側氧基氟丙基)_丨乐吡唑并[3,4·列 比咬_3_基]_6,7-二氩_5//·吡咯并[2,3_4嘧啶_5_曱醯胺 182 4-胺基-5-甲基-6-側氧基·私(。比啶_3_基)-2^(3,3,3-三氟丙基比唑并 _ 3,4-6]"比咬-3-基]-6,7-二氫-5/ί-吡咯并嘧咬-5-甲酿胺 184 185 4-胺基-尽環丙基_5·甲基-2_[6_甲基小(33,3_三氟丙基吡唑并[34_列吡 0定-3-基]-6-側氧基-6,7·二氫-5//-吡略并『2.3-^|嘩咭甲醯胺 :牧丞-八-環丙基_2·[6-曱氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1//-吡唑并[3,4·6]吡啶-3-基]_5_甲基-6-側氧基-6,7--氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-曱醯胺 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明化合物為： 156481.doc
•30· 201202245 實例 編號 IUPAC 名稱 ·. " 159 4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1/^-弓卜坐-3-基]-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5/f-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-甲醯胺 160 4_胺基-2_[6·氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唑-3-基]-ΛΓ-環丙基-5-甲基-6-側 氧基-6,7-二氫-5/ί-吡咯并「2,3-if]嘧咬-5-甲醯胺 162 4-胺基-5-環丙基-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1/f_吡唑并[3,4-6]吡咬-3-基]-6,7-二氫-5/^比洛并[2,3-切痛咬-5-子酿胺 168 4-胺基-5-甲基·2·[1·(3,3,4,4,4-五氟丁基比π坐并[3,4·έ]。比咬-3-基]-5· (1，3,4-°塞二嗤-2-基)-5,7-二氫比洛并[2,3-<]嘧咬-6-明 169 4-，基-5-甲基-5-(5-甲基-1，3,4-。惡二《坐-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吡 。坐并[3,4仲比啶-3-基]_5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3叫嘧啶-6-酮 170 4-胺基-5-曱基-2-[1-(3,3,4,4,4_五氟丁基唑并[3,4仲比咬_3基]_5_嘧 咬-2-基-5,7-二氫-6/7-°比洛并[2,3-^]鳴咬-6-g同 173 三0坐斗基 >5_ 甲基-2_[1-(3,3,4,4,4_五氟丁^ 比坐并[3,4仲比咬Ο-基]-5,7_二氫_6//_吡咯并[2,3_^嘧啶_6_酮 180 心胺暴_5_[1-(環丙基甲基基]_5_甲基_2-Π-ί3 3 3-=氤丙 菩基]-5,7--氫秦Λ并了23酮一氣丙 181 ΐ⑦基t L基基_2_[ι·(3,3,3-三氣丙基)-你-°比°坐并[⑷] 比啶-3-基]-6,7-二氫-5//·吡咯并[2,3-切嘧务5_甲醯脬 182 1〇/1 1〇4 185 或其醫藥學上可接受之鹽。 R可連接至^)環上之任何可用碳原子。出於說明目 的’ R1取代之實例包括： 1Α 構結
為 Θ當示表
夺 日 N *tΝ\ Λν 為 m
201202245 R1為Cl之實例。 如本文中使用，除非有註釋，否則「烷基」意欲包括具 有指定數目個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。術語 「環炫基」意謂不含雜原子之碳環。環烷基之實例包括環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基及其 類似基團*在一實施例令，環烷基為環丙基。說明書中使 用烷基之常用縮寫’例如甲基可用包括「Me」或CH3或具 有延長鍵但無所定義之端基之符號（例如，,》_„)的習知縮寫 表示乙基了用Et」或CH^CH3表示，丙基可用「pr」或 CH2CH2CH3表示’丁基可用「Bu」或CH2CH2CH2CH3表示 等。舉例而s，「Cu烷基」（或r Ci_c6烷基」）意謂具有指 定數目個碳原子的直鏈或分支鏈烷基，包括所有異構體。 C丨—烷基包括所有己基烷基及戊基烷基異構體以及正丁 基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙 基及甲基。「C丨·4烧基」意謂正丁基、異丁基、第二丁基及 第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基。若未指定數 目，則直鏈或分支鏈烷基的碳原子數意欲為丨_10個。片語 「其中烷基可未經取代或經1-3個氟原子取代的Cl 6烷基」 係指具有0、1、2或3個連接至一或多個碳原子之氟原子的 烷基。舉例而言，基團「CF3」為具有3個連接至同一個碳 原子之氟原子的甲基。 除非另有說明，否則「烯基」意謂含有至少一個碳碳雙 鍵之奴鏈且其可為直鍵或分支鏈或其組合。稀基之實例包 括（但不限於）乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯 156481.doc •32- 201202245 基、庚烯基、1-丙烯基、2_ 丁烯基、2_曱基_2_ 丁烯基及其 類似基IS。術語「環稀基」意謂不含雜原子且具有至少— 個碳碳雙鍵之碳環。 術°°炔基」係指含有2至10個碳原子及至少一個碳碳 參鍵之直鍵、分支鏈或環狀烴基。可存在至多3個碳碳參 鍵因此’ C2-C6炔基」意謂具有2至6個碳原子之炔基。 炔基匕括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3_甲基丁炔基等。炔 土之直鏈刀支鏈或環狀部分可含有參鍵且可經取代（若 指示經取代之炔基）。 除非另有說明’否則「芳基」意謂含有6-12個碳原子之 單衣及雙％芳族％。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘 ，、：基及其類似基團。「芳基」亦包括與芳基稍合之： %。實例包括四氫萘基、二氫茚基及其類似基團。在一實 施例中，芳基為苯基。 除非另有說明，否則「雜芳基」意謂具有5至1〇個原子 ，含：至少1個選自〇、_之雜原子的單環或雙環芳族 壞或環糸統。實例包括（但不限於）n叫基、異喔。坐基、異 噻唑基、吡唑基、吡坨罝 * ' 生I &咬基、喔唾基…惡二唾基、以心嚼 二唾基_2叫嗣、°塞二。坐基"塞。坐基、咪唾基、三。坐基、 四唾基"夫喃基、三嗪基、嗟吩基〜基、㈣基、啦 唆基、料基、t秦基及其類似基團1芳基亦包括與非 芳族或部分芳族雜環稠合之芳族雜環基團及與雜基環稠 合之芳族雜環基團。雜芳基之其他實例包括（但不限於Hl 唾基、嗟吩并t坐基、味唾并物、n比唾并。比哇基"比 I5648l.doc -33- 201202245 唑并吡啶基、咪唑并此啶基及咪唑并噻唑基。雜芳基亦包 括呈▼電形式之基團，例如吡錠。在一實施例中，雜芳基 為米坐基、β弓丨唾基、α惡二。坐基、二嗤基_2(3h)· 酮、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、噻二唑基、三唑基、四唑 基或°塞嗤基。 除非另有說明，否則「雜環基」意謂含有至少丨個選自 N、S及〇之雜原子的5或6員單環飽和環，其中連接點可為 碳或氮。「雜環基」之實例包括（但不限於）吡咯啶基、哌啶 基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑啶基、2,3_二氫呋喃并（2,3 b) °比咬基、苯并料基、氧雜環丁烧基m南基或四氫 哌南基及其類似基團。該術語亦包括非芳族部分不飽和單 %，諸如經氮連接之2-吡啶酮或4_吡啶酮或N上經取代之 (1H,3H)-嘧啶·2,4-二酮（N上經取代之尿嘧啶卜此外，雜環 基包括呈帶電形式之部分，例如派錢。在—實施例中， 雜環基為氧雜環丁烧基、四氫。夫喃基或四氫派喘基。 除非另有說明，否則「函素（或鹵基）」包括敗（氣基）、 氯（氯基）、演（漠基）及蛾（峨基）。在一實施例中，齒基為氣 (•F)或氣(-C1)。 除非明確有相反說明，否則允許在環（例如芳基、雜芳 基環或飽和雜環）令任何原子上經指定取代基取代，只要 "亥壤取代在化學上被允許且產生穩定化合物。「穩定」化 口物為可製備及分離的化合物，其結構及性質在足以允許 將該化合物用於本文中所描述之目的（例如^療性或預防 性投與個體）的—段時間内保持或促使保持基本上無變 156481.doc •34- 201202245 化。 八「側氧基(_)」意謂官能基「=0」，其為經雙鍵連接至 :子之氧原子，例如⑴「c=(〇)」，亦即羰基；⑺ s=(〇)」’亦即亞硬基團；及（3)「N=(〇)」，亦即沁氧化 物基團，諸如吡啶基_#_氧化物。 當任何變數(例如R4等)在任何組成中或本文中之幻 或其他通式巾出現-次以上時，其每次出現時之定義盘盆 在所有其他次出現時之定義無關。又，僅當取代基及/或 變數之組合產生穩定化合物時允許該等組合。 根據本發明中所使用之標準命名法，首先描述指定側鍵 之末端部分’接著朝連接點方向描述相鄰官能基。舉例而 5 ’Cl·5烧基幾基胺基Cw院基取代基等效於 Η L烧基-C-NH-. 炫基*。 選擇本發明化合物時，一般技術者將瞭解，可根據化學 結構連接性及穩定性之熟知原理選擇各種取代基，亦即 R1、R2 等。 術語「經取代」應視為包括指定取代基的多種取代度取 代。當揭示或主張多個取代基部分時，經取代之化合物可 獨立地經所揭示或主張之取代基部分中之一或多者單取代 或多取代。獨立地經取代意謂（兩個或兩個以上）取代基可 相同或不同。 提及結構式I之化合物包括屬於式I範疇内的其他通用結 156481.doc •35· 201202245 構式之化合物，包括（但不限於）式认、 結構式1之化合物可含有-或多個不對稱中心且因此可 以外消旋體及外消㈣合物、單一對映異構體、非對映里 構體混合物及個別非對映異構體形式存在。本發明意欲涵 蓋結構式I化合物之所有該等異構形式。 一 / 結構式工化合物可藉由例如自適合溶劑（例如甲醇或乙酸 乙醋或其混合物）中分步結晶或使用光活性固定相經對掌 性層析來分離為其個別非對映異構體。可藉由乂射線結晶 學來測定結晶產物或結晶中間物(需要時使用含有已知絕 對構形之不對稱中心之試劑衍生化)的絕對立體化學構 形。 或者，可使用已知絕對構形之光學純起始物質或試劑藉 由立體特定合成獲得通用結構式I化合物之任何立體異構 體或異構體。 ' 需要時’可分離化合物之外消旋混合物，從而分離出個 別對映異構體。可藉由此項技術中熟知的方法進行分離， 諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構純化合物偶合以 形成非對映異構體混合物，接著藉由標準方法（諸如分步 結晶或層析）分離個別非對映異構體。偶合反應通常為使 用對映異構純酸或鹼形成鹽。接著可藉由分裂所添加之對 掌性殘基而使非對映異構衍生物轉化為純對映異構體。亦 可利用對掌性固定相藉由層析法直接分離化合物之外消旋 混合物，該等方法在此項技術中已熟知。 對於含有烯性雙鍵之本文所述式！化合物，除非另有說 36- 15648J.doc
201202245 明，否則其意欲包括E幾何異構體與z幾何異構體。 本文中所描述之—些化合物可以氫連接點不同且伴有一 或多個雙鍵位移的互變異構體形式存在。舉例而言，_及 2烯醇形式為酮.稀醇互變異構體。本發明之式他合物涵 蓋個別互變異構體及其混合物。 在結構式I化合物中，原子可呈現其天然同位素豐度， 或-或多個原子可經人工富集為具有相同原子序數、但原 子質量或質量數與通常在自然界中發現之原子質量或質量 數不同的特定同位素。本發明意欲包括結構式工化合物^ 所有適合同位素變體。舉例而言，氮（H)之不同同位素形 式包括乳及氣（2H，亦表示為D)。&為在自然界中發現 的主要的氫同位素。富集氣可得到某些治療優點’諸如增 加活體内半衰期或降低所需劑量，或可提供適用作表徵生 物樣w之‘準物的化合物。使用適當同位素富集試劑及， 或中間物、藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由與 本文中之流程及實例中所述類似之方法、不進行不當 便可製備結構式〖内之同位素富集化合物。 本發明包括式I化合物之所有立體異構形式。幻化合物 中之不對稱中心皆可彼此獨立地具有8構形或R構形。本發 明包括所有可能對映異構體及非對映異構體及兩種或兩種 以上立體異構體之所有㈣之混合物，例如對映異構體及/ =非對映異構體之混合物。因此’對映異構體為本發明之 &的’其呈對映異構純形式（左旋及右旋對映體）、外消旋體 形式及兩種對映異構體之所有比率之混合物形式。在順/ 15648J.doc •37· 201202245 反異構的情況下’本發明包括順式與反式以及該等形式之 所有比率之混合物。需要時’可藉由常用方法(例如層析 或結晶)分離混合物、藉由使用立體化學均一起始物質進 行合成或藉由立體選擇性合成來製備個別立體異構體。分 離立體異構體前可視情況進行衍生化。可在式以合物階 段或在合成期間之中間物階段分離立體異構體之混合物。 應理解’如本文中所用，提及結構式I化合物亦意欲包 括醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上不可接受之鹽（當其 以游離化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前驅體形式：用、 或在其他合成操作中使用時）。 本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式投與。術語 「醫藥學上可接受之鹽」係指用醫藥學上可接受之無毒鹼 或酸（包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸）製備之鹽。 術語「醫藥學上可接受之鹽」所涵蓋之鹼性化合物之鹽係 指通常由游離鹼與適合有機酸或無機酸反應製備之本發明 化合物之無毒鹽。本發明之驗性化合物之代表性鹽包括 (但不限於）以下：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱 1鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、侧酸鹽、漠化 物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽（carnph〇rsuifonate)、 樟腦磺酸鹽（camsylate)、碳酸鹽、氣化物、棒酸鹽、檸檬 酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸 鹽（estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡 糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙内醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚 鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘曱酸鹽、碘化 156481.doc •38- 201202245 物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果 酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、曱續酸鹽、曱基漠化 物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、黏酸鹽、萘 磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸 鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二碌酸 鹽、聚半乳糖酸酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂駿鹽、硫 酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽（tannate)、酒石酸 鹽、茶氯酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、戊 酸鹽及其類似物。此外，當本發明化合物具有酸性部分 時，其醫藥學上可接受之適合鹽包括（但不限於）自無機鹼 (包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵 '鋰、鎂、錳、亞錳、 鉀、鈉、辞及其類似物）獲得之鹽。尤其較佳為銨鹽、鈣 鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。自醫藥學上可接受之有機無毒鹼 獲得之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、 環胺、二環己基胺及驗性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜 菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N_:苯甲基乙二胺、二乙胺、 二乙基胺基乙醇、2_二曱基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、 N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺 酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎琳、 派噪、旅咬、多元胺樹脂、普魯卡因（η—)、嗓吟、 可可豆鹼、三乙基胺、三f基胺、三丙基胺、緩血酸胺及 其類似物。 又’在本發明化合物中存在幾酸（-COOH)或醇基情況 下’可使用羧酸衍生物之醫藥學上可接受之醋，諸如尹基 156481.doc -39· 201202245 酯、乙基酯或特戊醯氧曱基酯，或醇之醯基衍生物，諸如 〇-乙醯基、特戊醯基、苯曱醯基及胺基醯基衍生 物。包括此項技術中已知用於修改溶解度或水解特性之彼 等酯及醯基以便用作持續釋放或前藥調配物。 本發明亦包括結構式I化合物之溶劑合物，包括（但不限 於）乙酸乙酯溶劑合物，尤其水合物。 若式I化合物在分子中同時含有酸性基團及鹼性基團， 則除所提及之鹽形式外本發明亦包括内鹽或甜菜鹼（兩性 離子）》可利用熟習此項技術者已知的常用方法獲得式 合物的鹽，例如藉由在溶劑或分散劑中與有機酸或無機酸 或有機驗或無機驗合併，或藉由與其他鹽進行陰離子交換 或陽離子交換。本發明亦包括由於低生理學相容性而不直 接適用於藥品’但可用作例如化學反應之巾間物或用於製 備生理學上可接受之鹽的所有式1化合物之鹽。術語「生 理學上可接受之鹽」及「醫藥學上可接受之鹽」意欲具有 相同含義且在本文中可互換使用。 週备日f，以下實施例可用於結構式卜^工及/或出。 如本文中實例所說明)皂- 表不8或9員雙環雜芳基環 系統，其包含5員環稠合 主5次6員％，使得所稠合之環共 用兩個相鄰原子。詳言之， 令右。之8或9員雜芳基由第-環(其為 3有兩個氮之5員環）與第二 衣匕、視匱况含有一或多個雜原 一環φ或⑼稠°而組成。第一環之兩個氮可完全位於第 衰中，或可與第二環在稠合點處共用兩個氮之一。8或9 I56481.doc 201202245 員雙環雜芳基經第-環’且更特定言之經p環中與雙環 雜芳基之兩個環所共用之兩個原子中之每一者相鄰的各原 子連接至結構式卜%!!之嘧啶基環及_CH2_R2基團。 在一實施例中，f八1為
在另一實施例中，
如本文中所用 *指示連至嘧啶基環 且^示連至結構式I、ία或II之-CH2-R2。 在一實施例中，各R丨獨立地為Η、鹵基、芳基、OR、 CN、雜芳基、-Cl-C6烷基或-Cmo環烷基，該芳基、雜芳 156481.doc •41 · 201202245 基、烧基及環烷基視情況經1至3個選自鹵基、-d-Ce烷 基、-OR、側氧基及_CF3之取代基取代。在另一實施例 中，各R1獨立地為H、齒基或-C丨-C6烷基，其中該-C!-C6烷 基視情況經1至3個選自鹵基或_cf3之取代基取代。在另一 實施例中’各R1獨立地為Η、鹵基、CN、〇CH3或CH3。 在一貫施例中，R2為-(CR^yCVC^烷基、_(CRd2)tCF3、 -(CRd2)t-C3_1()環烷基、-((：1^2)1雜芳基或_(CRd2)t芳基，該 炫•基、環烧基、雜芳基及芳基視情況經1至3個選自鹵 基、-CrC6烷基及-CF3之取代基取代。在另一實施例中， R2為-(VC6烷基' -C3-1()環烷基、芳基、雜芳基或_c(〇)〇烷 基，戎烧基、環烧基、芳基及雜芳基視情況經丨至3個選自 鹵基、-Ci-C6烧基、-CF3、-CN及-OR之取代基取代。在另 一實施例中’ R2為-(CRd2)tCl_C6烷基或_(CRd2)tCF3，該烷 基視情況經1至3個選自鹵基、_Ci_C6烷基及_C]p3之取代基 取代。在另一實施例中，R2為_C_lC6烷基或_芳基，該烷基 及芳基視情況經1至3個選自鹵基、_c_iC6院基及_Cp3之取 代基取代。在另一實施例中，R2為CH2CF2CF3、 CH2CH2CF3、ch2cf2chf2、ch2cf3 或 ch2chf2。在一實 施例中，R2為 CH2CF2CF3 或 CH2CF3。 在一實施例中，R為芳基、雜芳基、CN、-C(0)NRaRb、 -NRaC(0)Rb、-C(0)0Ra或-〇Ra，該烷基、芳基、雜芳基或 雜環基視情況經1至3個選自R5之取代基取代。在另一實施 例中，R3為-C(0)NRaRb、芳基或雜芳基，其中該芳基及雜 芳基視情況經1至3個選自鹵基、_Ci_C6烷基及_Cf3之取代 156481.doc -42- 201202245 基取代。在一實施例中，R3為雜芳基、_c(〇)NRaRl^ •NRaC(0)Rb。在另一實施例中，R3為雜芳基，其中該雜芳 基為噁二唑基、噻一唑基、二氫_噁二唑基或三唑基，或 -C(〇)NlTRb，其中Ra及Rb獨立地為#、<丨烷基、雜芳 基或-((：112)()_3-(：3.10環烷基。 在一實施例中，尺4為C^-C：6烷基或c3 i〇環烷基。在另一 貫施例中，R為甲基。在一實施例中，R4為甲基或環丙 基。 在一實施例中，R5為 li 基、-(CRd2)tCF3、-(CRd2)tC3.1(^ 烷基或-C「C6烷基，該烷基及環烷基視情況經丨至3個獨立 地選自自基或OR之取代基取代。 在一貫施例中’ m為I或2。更特定言之，m為1且R〗為 Η、C1或F。在一實施例中，t為〇、1或2。 本發明亦關於製備式I化合物之方法，其描述於下文中 且可由其獲付本發明化合物。 本發明之式I化合物經由可溶性鳥苷酸環化酶（SGc)之活 化引起cGMP濃度增加，且因此其為治療及預防與低c(JMp 含量或cGMP含量降低相關或由此引發之病症或需要使當 前cGMP含量增加從而達成治療或預防目的的適用藥劑。 可在例如下文描述之活性檢定中檢驗式合物對sGC之活 化作用。 術語「治療有效量」及諸如「有效治療之量」之類似描 述欲意謂將引起由研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師 尋求之組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應之藥 156481.doc •43· 201202245 物量°術語「預防有效量」及諸如「有效預防之量」之類 似描述欲意謂將預防由研究人員設法在組織、系統、動物 或人類中預防之生物學或醫學事件發生或降低其發生之風 險之藥物量。舉例而言，可選擇患者接受之劑量以獲得所 需血壓降低；亦可用滴定法隨時間測定患者接受之劑量以 獲得目標血壓。利用本發明化合物之給藥方案係根據多種 因素選擇，包括患者類型、物種、年齡、體重、性別及醫 療狀況；所治療病狀之嚴重度；選擇投與之化合物之效 能；投藥途徑；及患者之腎臟及肝臟功能。該等因素之考 量完全屬於一般熟練臨床醫師之權限以達成確定預防、對 抗或阻滯病狀發展所需之治療有效性或預防有效性劑量之 目的。應理解，特定日劑量可同時為治療有效量（例如用 於治療高血壓）及預防有效量（例如用於預防心肌梗塞）。 與低cGMP含量相關或需要增加cGMp含量及可使用式工 化合物治療及預防之病症及病理病狀為例如心血管疾病 (諸如内皮細胞功能不良、舒張功能不良、動脈粥樣硬 化、高血壓、心臟衰竭）、肺循環血壓過高（其包括肺動脈 高血壓（PAH))、穩定及不穩定型心絞痛、血栓症、再狹 窄、心肌梗塞、中風、心機能不全或肺壓過高或例如勃起 困難.、支氣管哮喘、慢性腎功能不全及糖尿病。此外式】 化合物可用於治療肝硬化以及用於改良受限制之記憶效能 或學習能力。 b 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可作為藥品單獨、 彼此混合或以醫藥製劑形式投與動物，較佳為哺乳動物且 156481.doc -44· 201202245 =其，人類。術語「患者」包括制本發明活性劑預防或 °療醤予病狀之動物，較佳為哺乳動物且尤其為人類。向 :者投與藥物包括自我投與及由他人投與患者。患者可能 ㈤要或要求冶療現有疾病或醫學病狀，或可能需要或要求 預方f生處理以預防該疾病或醫學病狀發生或降低其發生之 風險。如本文令所用，「需要」治療現有病狀或預防性處 理之患者涵蓋由醫療專業人員確定需要該治療以及患者要 求3亥治療。 因此本發明之標的亦為式I化合物及其醫藥學上可接受 之鹽’其係用作藥品；其活化可溶性烏苷酸環化酶、校正 CGMP平衡I亂之用途以其為其用於治療及預防上述症 候群之用途以及其用於製備達成該等自的之藥劑的用途。 治療有效量欲意謂將引起由研究人員、獸醫、醫師或立 他臨床醫師尋求之組織、系統、動物或人類之生物學或醫 學反應之藥物或藥劑之量。預防有效量欲意謂將預防由研 九人員4師或其他臨床醫師設法在組織、系統、 動物或人類中預防之生物學或醫學事件發生或降低其發生 =風險的藥物量。應理解’特定日劑量可同時為治療有效 量（例如用於治療高血旬及預防有效量（例如用於預防心肌 梗塞）。 此外，本發明之標的為醫藥製劑（或醫藥組合物），其包 含有效劑量的至少一種式合物及/或其醫藥學上可接受 之鹽作為活性組分’及常用的醫藥學上可接受之載劑，亦 即-或多種醫藥學上可接受之載劑物質及/或添加劑。 156481.doc -45- 201202245 因此，本發明之標的為例如該化合物及其醫藥學上可接 丈之鹽，其係用作藥品；醫藥製劑，其包含有效劑量的該 化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽作為活性組分，及常 用的醫藥學上可接受之載劑；及該化合物及/或其醫藥學 上可接受之鹽之用途，其係用於治療或預防上述症候群以 及其用於製備用以達成上述目的之藥劑的用途。 本發明之藥品可經口投與，例如以丸劑、錠劑、包衣錠 劑、糖衣錠劑、粒劑、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、水性溶 液、醇性溶液或油性溶液、糖漿、乳液或懸浮液形式投 與，或經直腸投與，例如以栓劑形式投與。投藥亦可非經 腸進行，例如以注射或輸注用溶液形式皮下、肌肉内或靜 脈内投與。其他適合投與形式為例如經皮或局部投與，例 如以軟膏劑、酊劑、喷霧劑或經皮治療系統形式投與，或 以鼻喷霧或氣溶膠混合物形式吸入投與，或例如以微膠 囊、植入劑或桿狀劑形式投與。較佳投與形式視例如所治 療疾病及其嚴重度而定。 醫藥製劑中活性式Hb合物及/或其醫藥學上可接受之鹽 之量通常為每劑0_2至2〇〇 mg，較佳為丨至？^ 但其$ 可為更高’視醫藥製劑之類型而定。醫藥製劑通常包含 0.5至90重量％之式〗化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 可以本身已知之方式製備醫藥製劑。為達成此目的，$一 或多種式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及—或多種 固體或液體醫藥載劑物質及/或添加劑（或助劑物質卜且需 要時與具有治療或預防作用之其他醫藥活性化合物組合， 156481.doc -46- 201202245 製成適合的投與形式或劑型 醫學中之藥品。 接著其可用作人類醫學或獸 對於製備丸劑、錢劑、糖衣鍵劑及硬明膠膠囊，可使用 例如乳糖、澱粉（例如玉米澱粉或澱粉衍生物）、滑石、硬 脂酸或其鹽等1於軟明膠膠囊及栓劑之載劑.為例如於 肪、躐、半固體及液體多元醇、天然或硬化油等。適用： 製備溶液（例如注射用溶液）、乳液或糖疲之載劑為例如 水、生理學氣化鈉溶液、醇（諸如乙醇）、甘油、多元醇、 嚴糖、轉化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。亦可冷凍乾 燥式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽且使用所得冷^ 燥物(例如)製備注射或輸注用製劑。適用於微膠囊、植入 劑或桿狀劑之載劑為例如乙醇酸與乳酸之共聚物。 除活性化合物及載劑外，醫藥製劑亦可含有常用夺加 劑’例如填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、濕调劑、穩 定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味 劑、芳化劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶 劑、用於達成儲存作用之製劑、用於改變渗透壓之鹽、包 衣劑或抗氧化劑。 ，活性式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之投與劑量 視個別情況而定且通常按照個別情況調適以獲得最佳作 用。因此，其視以下因素而定··所治療病症之性質及嚴重 度’以及所治療人類或動物之性別、年齡、體重及個別反 應；所用化合物之功效及持續作用時間；療法是否為急性 療法或慢性療法或預防性療法；或除式Μ合物外是否投 1564SI.doc •47· 201202245 與其他活性化合物。诵登 常’適於投與重約75 4之成年人 以獲得所需結果的日齋丨I故Λ 剧量為約0.01至100 mg/kg，較佳為 〇·〇1 至 10 mg/kg，尤其為 η 、马.3至5 mg/kg(在各種情況下為每 公斤體重毫克數）。曰劑量 里了以早次劑量投與或（尤其當投 與量較大時）分為若干攻“ (例如2 =人、3次或4次）個別劑量投 與。在一些情況下，禎 體反應而定’可能需要上調或下 調指定日劑量。較佳為單次日劑量。 式I化合物活化可泣,& 合丨生鳥苷酸環化酶。由於此性質，除 用作人類醫學及獸醫學中之醫藥活性化合物外，其亦可在 其中需要針對可溶性烏苦酸環化酶之此作用的生化研究中 用作科學工具或輔助物，以及用於診斷目的，例如細胞樣 品或組織樣品之活體外診斷。此外，如上文已提及，式j 化合物及其鹽可作為中間物用於製備其他醫藥活性化合 物0 -或多種其他藥理學活性劑可與式ι化合物組合投與。 其他活性劑欲意謂在體内具有活性、與式I化合物不同之 活性劑’包括在投與後轉化為醫藥活性形式之前藥，且亦 包括該等其他活性劑之游離酸、游離驗及醫藥學上可接受 之鹽。通常’任何適合的其他活性劑（包括（但不限於）抗古 血麗劑'抗動脈粥樣硬化劑(諸如脂質改質化合物)、抗： 尿病劑及/或抗肥胖劑）可與式工化合物任意組合成單次劑量 調配物（固定劑量藥物組合）使用，或可以允許活性劑同時 或依序投與（各別活性劑之共投與）之-或多種各別劑量調 配物形式投與患者。可使用之其他活性劑之實例包括(但 I56481.doc • 48- 201202245 不限於）血管收縮素轉化酶抑制劑（例如阿拉普利 (alacepril)、貝那普利（benazepril)、卡托普利（captopril)、 西羅普利（ceronapril)、西拉普利（cilazapril)、地拉普利 (delapril)、依那普利（enalapril)、依那普利拉 (enalaprilat)、福辛普利（fosinopril)、咪達普利 (imidapril)、 賴諾普利（HsinoprU)、 莫維普利 (moveltipril)、培哚普利（perindopril)、喹那普利 (quinapril)、雷米普利（ramipru)、螺普利（spirapril)、替莫 普利（temocapril)或群多普利（trand〇lapril))、血管收縮素π 受體拮抗劑（例如氯沙坦（l〇sartan)(亦即COZAAR®)、維沙 坦（valsartan)、坎地沙坦（can(jesartan)、奥美沙坦 (olmesartan)、替米沙坦（teimesartan)及任何該等藥物與氫 氯苯噻噠嗪（諸如HYZAAR®)之組合使用）；中性内肽酶抑 制劑（例如塞奥芬（thiorphan)及膦醯二肽（phosphoramidon)) 搭固_拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、腎素抑制劑（例如 二肤及三肽之脲衍生物（參見美國專利第5，1 16,835號）、胺 基酸及衍生物（美國專利5,〇95，119及5，1〇4869)、由非肽鍵 連接之胺基酸鏈（美國專利5，114,937)、二肽及三肽衍生物 (美國專利5，1〇6,835)、肽基胺基二醇（美國專利5,063,2〇8 及4,845,079)及肽基β_胺基醯基胺基二醇胺基甲酸酯（美國 專利5,089,471);又，如以下美國專利5,071，837 ; 5,064,965 ； 5,063,207 ； 5,036,054 ； 5,036,053 ； 5,034,512 及4,894,437中揭示之多種其他肽類似物，及小分子腎素抑 制劑（包括二醇磺醯胺及亞砜（美國專利5,〇98,924)、Ν_嗎啉 156481.doc -49· 201202245 基衍生物（美國專利5,055,466)、N-雜環醇（美國專利 4,885,292)及吡咯咪唑酮（美國專利5,〇75,451);又，抑肽 素衍生物（美國專利4,980,283)及含有平衡酮（statone)之肽 之氟衍生物及氯衍生物（美國專利5,066,643)、依那吉侖 (enalkrein)、RO 42-5892、A 653 17、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、阿利克余（aiiskiren) (2(3)，4(8)，5(5)，7(5)->1-(2-胺曱醯基-2-曱基丙基）-5-胺基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基）-苯基] 辛醯胺半反丁烯二酸酯）、SPP600、SPP630及SPP635)、内 皮素受體拮抗劑、填酸二酯酶-5抑制劑（例如西地那非 (sildenafil)、他達那非（tadalfil)及伐地那非（vardenafil))、 血管舒張劑、鈣通道阻斷劑（例如胺氯地平（amlodipine)、 硝苯地平（nifedipine)、維拉帕米（veraparmil)、地爾硫卓 (diltiazem)、加洛帕米（gallopamil)、尼魯地平 (niludipine)、尼莫地平（nimodipins)、尼卡地平 (nicardipine))、卸通道活化劑（例如尼可地爾（nicorandil)、 °比那地爾（pinacidil)、色滿卡林（cromakalim)、敏樂定 (minoxidil)、阿普卡林（aprilkalim)、氯普嗤余 (loprazolam))、利尿劑（例如氫氯苯噻噠嗪）、交感神經阻 斷劑、β-腎上腺素激導性阻斷藥物（例如普萘洛爾 (propranolol)、阿替洛爾（atenolol)、比索洛爾 (bisoprolol)、卡維地洛（carvedilol)、美托洛爾（metoprolol) 或酒石酸美托洛爾（metoprolol tartate))、α腎上腺素激導性 阻斷劑（例如多沙嗤嗪（doxazocin)、0底°坐°秦（prazocin)或α曱 156481.doc •50·
201202245 基多巴（alpha methyldopa))、中樞α腎上腺素激導性促效 劑、周邊血管舒張劑（例如肼苯健°秦（hydralazine));降脂 劑，例如HMG辅酶A還原酶抑制劑，諸如辛伐他丁 (simvastatin)及洛伐他汀（lovastatin)，其以内酯前藥形式 以ZOCOR®及MEVACOR®市售且在投與後起抑制劑作用， 及二羥基開環酸HMG輔酶A還原酶抑制劑之醫藥學上可接 受之鹽，諸如阿托伐他iT (at〇rvastatin)(尤其以LIPITOR® 市售之轉鹽）、羅素他汀（rosuvastatin)(尤其以CRESTOR® 市售之約鹽）、普伐他彡丁（pravastatin)(尤其以 PRAVACHOL®市售之鈉鹽）及氟伐他汀（fluvastatin)(尤其以 LESCOL®市售之鈉鹽）；膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤替 米貝（ezetimibe)(ZETIA®)及依澤替米貝與任何其他降脂劑 (諸如上述HMG輔酶A還原酶抑制劑）之組合，尤其與辛伐 他汀（VYTORIN®)或阿托伐他汀鈣之組合；呈立即釋放或 控制釋放形式之菸酸，尤其為菸酸與DP拮抗劑（諸如拉羅 皮蘭（laropiprant)(TREDAPTIVE®))及 / 或與 HMG 輔酶 A 還 原酶抑制劑之組合；菸酸受體促效劑，諸如阿西莫司 (acipimox)及阿昔。夫喃（acifran)，以及於酸受體部分促效 劑；代謝改變劑，包括胰島素增敏劑及相關化合物（例如 莫格他唾（muraglitazar)、格列°比嗓（glipizide)、二甲雙胍 (metformin)、羅格列酮（rosiglitazone))或對預防或治療上 述疾病有益之其他藥物，包括硝普鹽（nitroprusside)及二氮 唤（diazoxide)，化學上可行時上述活性劑之游離酸、游離 鹼及醫藥學上可接受之鹽形式。 156481.doc -51- 201202245 提供以下實例以便可更完全地理解本發明。除非另有說 明’否則起始物質可自市場購得。其不應視為以任何方式 限制本發明。 在本發明之一實施例中’可藉由流程1中描繪之程序製 備具有結構1之化合物。環結構Ζ表示5或6員芳基、雜環基 或雜芳基環。化合物2與胺基胍腙3於醇溶劑（諸如MeOH、 n-BuOH 或 t-BuOH)及鹼（諸如 NaOMe、NaOEt、t-BuOK、 Κζ(：〇3或NaHCCh)令在90°C至150°C下反應產生嘧啶腙4。 反應亦可在無鹼情況下進行。此外，亦可用化合物2之相 應乙醋或丙酯進行反應。藉由在環境溫度至16〇艽下在諸 如DMF、DMA或NMP之溶劑中用CuI及配位體（諸如反_ N’N'-二甲基環己烷4,2-二胺或N，N，_二曱基伸乙基二胺）處 理嘧啶腙4來製備化合物i。反應亦可在無配位體情況下進 行。亦可使用Liu，R.等人，办 2〇〇8’ 32「2入249描述之條件進行鋼介導之腙環化反應以形 成吲唑。除溴化物4外，亦可用相應氣化物或碘化物進行 流程1中所示之銅介導之環化反應。 流程1
156481.doc
-52· 201202245 流程2中概述化合物2之製備。在諸如THF或DMF之溶劑 中使用鹼（諸如LiHMDS、NaHMDS、NaH或LDA)使酯5去 質子化，接著用碘甲烷處理得到酯6。可藉由三甲基矽烷 基重氮甲烷或甲醇及催化硫酸處理自相應羧酸製備酯5及 醋6。醋5及酯6可如Buchwald，S· L.等人，〜押/c 2009, //⑻，1773 ; Shen，η. c.等人，〜別。α 2006，以7入1447所述藉由酯之α芳化/雜芳化反應製備。可 使用熟習此項技術者熟知的方法製備其中尺3為5員環雜環 的化合物5及6。舉例而言，可藉由氣乙醯乙酸甲酯與乙醯 胺之縮合反應製備其中R3為2-甲基_ι，3·噁嗤_4_基的化合物 5。 可使用Du，W.荨人，7¾⑽2006，卑7广25入 4271描述之程序自甲基丙二酸二甲酯製備其中以為％甲基_ 1，2,4-噁二唑-5-基的化合物6。可使ffiHashmi，A s. κ.等 人，Leiiea 2004，6(23人4391描述之程序自甲基 丙二酸二甲酯製備其中尺3為5_曱基_i，3_噁唑_2•基的化合物 6。 在另一實例中，可藉由2_甲基氰基乙酸甲酯與羥胺及 乙酸酐之反應製備其中尺3為5_甲基]，2,4_噁二唑_3_基的化 合物6。藉由在回流溫度下在諸如四氯化碳之溶劑中用溴 化試劑（諸如NBS及AIBN)處理化合物6來製備化合物7。或 者，可如Yang，D.等人，^⑽賺/ 〜尽細叮 2002，<57(2"，7429描述藉由在室溫下在乙腈溶劑中與NBS 及過氯酸鎂反應來製備化合物7。亦可藉由用鹼（諸如氫化 鈉）處理化合物6，接著用NBS處理來製備化合物7。藉由在 環境溫度至100°C下在溶劑（諸如THFiDMF)中與丙二腈及 156481.doc -53· 201202245 鹼（諸如氫化鈉、t-Bu〇K、K2C03或DBU)反應自7獲得化合 物2。流程2中描繪之合成程序亦可用於製備化合物2之相 應乙S旨或丙S旨。 流程2
AIBN
Rf LHMDS -C〇2M©
Η H Me—I 5 FNBS —X-^C〇2Me Η —^j^cOgivig Br
NC
CN
NaH 或 t-BuOK R3
—COjMe NC 人 CN 2 流程3中概述胺基胍腙3之製備。藉由鹼（諸如NaHMDs) 形成羧酸9之二價陰離子，接著用酯8處理產生_1〇。可使 用熟習此項技術者熟知的許多方法製備酮1〇。藉由在 100 C下在醇溶劑（諸如甲醇）中用胺基胍鹽酸鹽及醚合三氟 化硼處理酮10來製備化合物3。 流程3
在本發明之一實施例巾，如流程4中概述製備具有結構 17之化合物。氟醛11與肼在下於溶劑（諸如DMA)中 反應產生吲唑12。或者，可使用Ruchardt，C·等人， " ”72, 7’ 375描述之程序自2_甲基苯胺製備吲唑 156481.doc -54- 201202245 12。在環境溫度至1〇(rc下於溶劑（諸如dcm或乙腈）中用 埃化試劑（諸如NIS)處理12產生化合物13。13與氰化鋅在 120 C下於溶劑（諸如DMA)中在催化劑（諸如pd2(dba)3及 DPPF)存在下反應產生化合物14。在環境溫度至1〇〇1>c下於 溶劑（諸如DMF、DMA或乙腈）中使用鹼（諸如碳酸鉋、氫 化鈉或KAO3)使14與鹵化物r2Ch2I發生烷基化反應產生化 合物15。可如Gadgipati，R. S.等人，办⑽乙川奶 1990，5/(7义)，1969描述在1〇〇下於非極性溶劑（諸如甲苯） 中用諸如自二甲基鋁及氣化銨製備之胺基（氣）甲基鋁之試 劑使腈15轉化為脒16。亦可用化合物j 5之相應甲酯進行反 應。可如流程1中所描述（化合物3轉化為化合物4)使化合物 16轉化為化合物17。
14 R3
在本發明之一實施例中， 備具有結構20之化合物。月 化為化合物16所描述之條件 合物2如流程1中所描述（化1 - 中’可藉由流程5中描繪之程序製 。可使用流程4中關於化合物15轉 之條件使腈18轉化為脒19。脎19與化 述（化合物3轉化為化合物4)反應產生 156481.doc -55- 201202245
流程6概述腈中間物18之製備。胺基曱基化合物21可在 溶劑（例如DCM)中與羧酸9以及偶合試劑（諸如EDC)及有機 鹼（諸如DIEA或TEA)偶合以產生醯胺22。可在回流條件下 於氣化溶劑（諸如DCE)中用氣氧化磷使醯胺22轉化為咪唑 并吼啶23。可在環境溫度下或在回流條件下於溶劑（例如 DCM或乙腈）中用NIS將23碘化以產生24。可藉由在極性溶 劑（諸如DMF)中在適合催化劑（諸如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3) 及配位體（諸如dppf)存在下用氰化鋅處理碘化物24來製備 腈18。 流程6
可使用熟習此項技術者熟知的方法製備胺基曱基化合物 156481.doc -56- 201202245 21。流程7中概述製備化合物21A之一特定實例。可使用 Dostal, W.及Heinisch，G. //eieroc少c/es 1986，793描述之化 學方法使噠嗪25轉化為2-氰基噠嗪27。可在醇性溶劑（諸如 甲醇或乙醇）及適合酸（諸如鹽酸）中在高壓氫化條件下用適 合催化劑（諸如披鈀碳）使腈27還原以產生2-胺基曱基噠嗪 鹽酸鹽21A。 流程7
nh3+ci-
可如流程8中概述製備胺基曱基化合物21B及21C。向2-氯-5-硝基吡啶中添加乙醯胺基丙二酸二乙酯產生化合物 29。用氫及披鈀碳使29還原產生胺30。使用指定條件使30 進行桑德邁爾反應（Sandmeyer reaction)產生鹵基（氯或氟） 吡啶31。用鹼將31皂化，接著用鹽酸處理，產生胺基甲基 化合物21B及21C。 156481.doc -57- 201202245 流程8 o2n
28
DMF /COOEt NaH, AcHN—< COOEt
H2,Pd/C (10%w/w) "〇9°2Et N^j-C02Et
R1 = Cl: HCIt NaN02; HCI, CuCI
1) NaOH R1 = F : HBF4l NaN02 NHAc 31
2) HCI
可使用熟習此項技術者熟知的方法製備本發明化合物。 一種該類方法為使用氫及催化劑（諸如鈀或鉑）使化合物1、 17及20中之環結構Z還原為相應四氫或二氫化合物。亦可 使用還原劑（諸如三乙基矽烷）及酸（諸如TFA)進行該還原。 具有鹵素取代基之化合物1、17及20可如流程4中所描述 (化合物13轉化為化合物14)轉化為相應氰化物，或如 Buchwald, S. 專尺，Journal of the American Chemical Soc/eO； 2006，(33入10694描述轉化為羥基或如Arvela， R. K.等人，办w/e" 2003, <?，1145描述轉化為另一鹵素。可 使用 Buchwald，S. L.等人，〇/ ί/ze €7^所化〇/51%化〇; 2007,729(7/)，33 5 8描述之條件藉由鈴木 偶合（Suzuki coupling)使化合物1、17及20上之鹵素取代基 轉化為芳基或雜芳基取代基。可使用流程2中關於化合物5 156481.doc -58- 201202245 及6提及之方法使其中R3為酯（如流程9中結構32所 示）之化 口物1、17及20轉化為R3 5員環雜環。用於此轉化之其他 方法概述於流程9中。可藉由在環境溫度至5〇它下於醇溶 劑（諸如曱醇）中用胺（諸如氨、肼或甲基肼）處理使酯32轉 化為醯胺33。33B與N-乙醯基咪唑之醯化反應產生醯基肼 中間物，可藉由亞硫醯氣處理使其轉化為34A或藉由勞森 試劑（LaWesson，s reagent)處理使其轉化為34Bβ藉由使33c 與羰基二咪唑反應來製備化合物35。 流程9
本發明化合物在具有R3取代基之碳周圍具有不對稱中 心’其可為R構形或S構形。可使用熟習此項技術者熟知的 方法分離或解析該等對映異構體。舉例而言，可使用對掌 性SFC層析使本發明化合物解析為純異構體。或者，可使 用諸如對掌性SFC層析之方法解析化合物2。如流程i、*及 5中所描述使㈣映異構純化合物2產生對映異構純產物 1 17及2G。除非另有說明，否則本發明中之實例為對映異 156481.doc •59· 201202245 構純異構體（R或S)。提供具有更大活性之異構體之資料。 除流程2中描述之方法外，亦可如流程10中所示製備化 合物2(描繪為乙酯）。烷基溴化鎂或芳基溴化鎂與二氰基丙 烯酸酯36A(或36B)及氣化鋰於溶劑（諸如THF)中之反應產 生化合物2。環烷基鹵化鎂、雜芳基化鎂及炔基鹵化鎂 亦為適用於此反應之試劑。可使用Sentman等人，乂（9厂容· C/zem. 1982，47, 4577描述之程序製備化合物36A(R3為 C〇2Et)。可使用 Hagiware等人，办1974，P，669描述 之程序製備化合物36B(R4為Me)。 流程10
R4MgBr LiCI
R3MgBr \iCI
可使用熟習此項技術者熟知的方法將R1取代基（若起始 物質（例如流程4中之化合物11)中不存在）併入後續中間物 中。舉例而言，可藉由與溴及硫酸反應使化合物14(111為 H)轉化為溴化物（R1為Br)。另一方法描繪於流程11中。在 75°C下於乙酸溶劑中用wCPBA處理化合物15A產生沁氧化 物，接著其在75°C下與氣氧化磷反應產生化合物15B。可使 用流程4中描述之程序使化合物15B轉化為17A。可使用熟習 此項技術者熟知的方法使化合物17A中之氣取代基轉化為 多種基團。舉例而言，可使用流程11中概述之條件（化合物 17B)使氣取代基轉化為甲氧基、曱基及氰基取代基。 156481.doc -60- 201202245 流程11
1. AIMe3, NH4CI 、CN
15A
CN 1. mCPBA
2. R1 N 2. P〇CI3 匕M 試劑
R4-NC^ 試劑
MeO: NaOMe, MeOH.60 CC
Me: MeMgBr, Fe(acac)3, THF, rt
CN: Zn(CN)2> Pd2(dba)3l dppf, DMF, 130 °C 在本發明之一實施例中，可如流程12中描繪製備具有結 構42之化合物。酮37與羥基胺反應產生肟，接著用鋅使其 還原產生胺化合物38。可使用熟習此項技術者熟知的許多 方法製備酮化合物37。用曱基乙二醯氯處理化合物38產生化 合物39。可在120°C下用氣氧化磷使化合物39環化為化合物 40 »使用流程4中論述之方法使化合物4〇轉化為化合物42。 流程12 R^R2 37 h2n-oh ; TFA, Zn nh2
R2 TEA HN>~c〇2Me R1_^R2 poc.
流程13中概述化合物41A之製備。在二氯曱烷溶劑中 用鹼（諸如氫氧化鉀）及相轉移催化劑（諸如氣化苯甲基_ Φ二乙 156481.doc -61 - 201202245 基錄）將化合物43烷基化，產生胺基腈化合物44。化合物 44與化合物45在環境溫度下於溶劑（諸如14—二噁烷）中反 應產生化合物46。可藉由四氟硼酸三甲基氧鏽使硫代草醯 胺酸乙酯發生甲基化來製備化合物45。藉由在醇溶劑（諸 如乙醇）中與1，1，3,3-四甲氧基丙烷一起在i60°c下加熱使化 合物46轉化為化合物4〇a。接著使用流程13申描繪之三步 驟程序使化合物40A轉化為脒41A。 流程13
可如流程14中概述製備具有烷基胺基嘧啶取代基之化合 物（亦即化合物4 9)。化合物4 7與亞«第三丁酿及漠化銅 (II)在65 C T於溶刺（諸如！，2_二氣乙烧）中反應產生漠化物 48。接著溴化物48可與胺在高溫下（5〇它至15〇它）反應產生 化合物49。 流裎14
156481.doc
S -62 - 201202245 可簡單地藉由與胺一起加熱使流程9中之酯32轉化為烷 基醯胺33。可藉由用胺及試劑（諸如i-PrMgCl、具有LiCl之 卜PrMgCl、或AlMh)處理化合物32來製備芳基醯胺及雜芳 基醯胺。或者，可如流程丨5中描繪自醯基醯肼33B製備醯 胺。用亞硝酸鈉或亞硝酸烷基酯（諸如亞硝酸第三丁酯）處 理33B產生醯疊氮5〇〇接著醯疊氮5〇可與烧基胺' 芳基胺 或雜芳基胺在環境溫度下反應產生醯胺33。或者，醯疊氮 50在局’皿下經歷庫爾蒂斯重排（curtius rearrangement)，產 生異氰酸酯，接著異氰酸酯可與胺反應產生尿素或如流程 15中描繪與醇（諸如第三丁醇）反應產生胺基甲酸酯51。接 著可用酸（諸如三氟乙酸）處理胺基甲酸酯S1，產生一級 胺’接著一級胺可用於多種反應中，諸如與羧酸偶合或還 原性胺化而產生化合物52，如流程15中描繪。
可使用熟習此項技術者熟知的方法使流程9中之醯胺3 3 A 轉化為多種取代基。除流程9中描繪之方法外，可藉由諸 156481.doc -63- 201202245 如氯氧化磷之試劑處理使化合物33A轉化為相應腈。或 者，醯胺33A可與勞森試劑反應形成硫醯胺，接著硫醯胺 可轉化為多種雜環，諸如1,3-噻唑。可如流程16中描繪藉 由炔烴53與疊氮化物經銅催化發生反應來製備1，2,3-三 唑。或者，可如流程16中描繪藉由經單取代之内醯胺55之 烷基化反應來製備化合物56。 流程16
除非另有說明，否則在合成流程及實例中使用具有以下 含義之縮寫： aq，aq =水性 AIBN=2,2'-偶氮二異丁腈 Ar=芳基 AuCl3=三氯化金 Ac=乙酸根 Bn=苯曱基 BF3〇Et2=三氟化删合二乙喊 t-BuOK=第三丁醇鉀 Bu= 丁基 ’ i-Bu=第二丁基 t-Boc20=二碳酸二-第三丁酯 t-BuONO=亞硝酸第三丁酯 cone » cone cPr=環丙基 DBU=1，8-二氮雜雙環[4.3.0]十一碳-7-烯 dppf=l，l'-雙(二苯膦基)二茂鐵 dba=二苯亞曱基丙_ DCE=1，2-二氣乙烷 DCM=二氣曱烷 DIEA=二異丙基乙基胺 DME=1,2-二甲氧基乙烷 DMA，DMAC=二曱基乙醯胺 DMF=7V；iV·二曱基曱醯胺 DMAP=4-二甲基胺基吡啶 DMSO二曱基亞砜 156481.doc -64 - 201202245
Et=乙基 EtO Ac-乙酸乙酯 EDOl-乙基-3-(3_二甲基胺基丙基)碳化 二亞胺盥酸鹽 eq·-當量 χΖ/ΐυπ.-' 乙酵· Fe(acac)3 =乙醯基丙酮酸鐵mi) HOAc-乙酸 HPLO高壓液相層析 11 » lu—小 u子 iPr=異丙基 ^-- ΗΜΡΑ=六甲基雄醯胺_ iPA=異$基醇— IPA，i-PrOH—異丙 - LDA=二異丙胺基鋰 LAH=氮化鐘紹 LiHMDS，LHMDS=雙(三甲基矽烷基） 胺基鋰 Me=甲墓 ' MeOH=曱醇 min , min.=分^ " -- Mp=溶點 mCPBA=3-氣過~ - NMP=iV-甲基吡咯啶酮 NaHMDS=雙(三曱基矽烷基)胺基納 NBS=iV-溴丁二醯亞胺 NIS=iV·蛾 丁二醯 NMR=核磁共振 PDA-光電一極體障列 Pd/C=la/活性破 Pd2(dba)3=參(二笨亞曱基丙嗣)二鈀(〇) Ph=笨基 Pd(lTht3)4肆(二笨基膦)纪⑼ Pr=丙基 iPrMgCl=氯化異丙基鎂 psig=磅/平方吋錶壓 rt=滯留時間 PTFE=聚四氟乙烯 rt=i a ~-- sat.=飽和 SFC-超臨界流體層析 TEA==乙胺 TFA-三氟乙酸 THF=四氫呋喃 TLC=薄層層析 prep TLO製備型薄層層析 TMSCN=氰化三曱i^； - TsCl=4-甲苯績醯氣 提供以下實例以更完全地說明本發明且不應視為以任何 方式限制本發明之範疇。除非另有說明，否則： 1) 所有操作均在室溫或環境溫度（RT)，亦即18°C -25eC 範圍内之溫度下進行； 2) 反應通常使用市售無水溶劑在惰性氛圍（氮氣或氬 氣）下進行； 3) 使用 Biotage Initiator™或 CEM Explorer® 系統進行微 波反應； 4) 使用旋轉蒸發器在減壓下（4.5-30 mmHg)蒸發溶劑， 156481.doc -65· 201202245 其中浴溫為至多50°C ; 5) 反應過程後進行薄層層析（TLC)及/或串聯高效液相 層析（HPLC)，接著進行電喷質譜分析（MS)，本文中 稱為LCMS，且任何反應時間僅為說明而提供； 6) 藉由以下技術中之至少一者確定所有最終化合物之 結構：MS或質子核磁共振（4 NMR)光譜測定法，且 藉由以下技術中之至少一者確定純度：TLC或 HPLC ； 7) 在使用指定溶劑的Varian Unity或Varian Inova儀器 上在400、500或600 MHz下記錄4 NMR譜圖；NMR 資料當以譜線列出時，呈主要診斷質子之δ值形式 (以相對於殘餘溶劑峰的百萬分率（ppm)出示（氫之多 重性及數目））；用於信號形狀之習知縮寫為：s.單 峰；d·雙重峰（表觀）；t.三重峰（表觀）；m.多重峰； br.寬縫；等； 8) 在與 Hewlett-Packard(Agilent 1100)HPLC儀器連接且 用 MassLynx/OpenLynx軟體操作之 Waters Micromass 單元上記錄MS資料；電喷霧電離聯合正離子（ES+) 或負離子（ES-)偵測；及二極體陣列偵測使用。 9) 在使用 YMC-Pack Pro C18 管柱（150x20 mm i.d.)(用 水/乙腈（0.1% TFA)梯度（通常為5%乙腈至95%乙腈） 以20 mL/min溶離）的Gilson系統上或在使用Sunfire Prep C18 OBD 5 μΜ 管枉（100x30 mm i.d.)(用水/乙腈 (0.1% TFA)梯度以 50 mL/min溶離）的 Shimadzu 系統 156481.doc -66- 201202245 上藉由製備型逆相HPLC進行化合物之純化； 10) 用塗有石夕膠之20x20 cm玻璃板（自Analtech ;或 E.Merck購得）藉由製備型薄層層析（pTLC)進行化合 物之純化。 11) 在使用 Kieselgel 60，0.063-0.200 mm(Si02)的玻璃矽 膠管柱上，或在使用Biotage Horizon及Biotage SP-1 系統的Biotage Si〇2濾筒系統上；或在使用
CombiFlashRf系統的 Teledyne isco Si02濾筒上進行 急驟管柱層析； 12) 化學符號具有其常用含義且亦使用以下縮寫：h(小 時），min(分鐘），v(體積），w(重量），b p.(沸點）， m.p.(熔點），l(公升），mL(毫升），g(公克），mg(毫 克），mol(莫耳），mm〇i(毫莫耳），eq或equiv(當 量）’ IC5〇(引起50%最大可能抑制之莫耳濃度）， EC5〇(引起50%最大可能功效之莫耳濃度），gjyj(微莫 耳濃度）’ ηΜ(奈莫耳濃度），ca(大約/約）。 中間物1 3’3 - —氧基-2-甲基-2-苯基丙酸曱醋
C〇2Me CN 步雜A: 2_苯基丙酸曱酷 三曱基石夕烷基重氮甲烷（2.0 Μ於己烷中，40 mL，80 mmol)逐滴添加至在冰浴中冷卻之外消旋2_苯基丙酸（1〇 〇 156481.doc • 67· 201202245 g，66.6 mmol)於苯（100 mL)及甲醇（20 mL)中之溶液中。 添加完成後，在室溫下攪拌反應溶液2小時》接著濃縮溶 液得到指定產物。w/z=l 65· 1 (M+H) 0 步驟B : 2-溴-2-苯基丙酸曱酯 來自步驟A之中間物（10.39 g，66.6 mmol)、N-漠丁二酿 亞胺（14.22 g，80 mmol)及 AIBN(0.547 g，3.33 mmol)之四 氣化碳（150 mL)溶液加熱至回流^ 4小時後，冷卻反應溶 液至室溫且過濾混合物。濃縮濾液且使用己烷/EtOAc梯度 藉由矽膠層析純化殘餘物得到指定產物。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 7.59-7.53 (m, 2H); 7.37-7.30 (m, 3H); 3_80 (s，3H); 2.31 (s，3H)。 步驟C : 3,3-二氰基-2-甲基-2-苯基丙酸甲酯 丙二腈（4.29 g，65 mmol)及第三 丁醇鉀（7·29 g，65 mmol)添加至含有來自步驟b之中間物（15.8 g，65 mmol)之 THF(100 mL)溶液中。接著反應溶液置於85。〇油浴中保持4 小時。接著冷卻溶液至室溫且分配於氣化銨飽和水溶液與 乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾 且濃縮。使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化粗產物， 得到指定外消旋產物。4 NMR (500 MHz，CHCl3-d): δ 7.44-7.42 (m, 3H); 7.38-7.36 (m, 2H); 4.50 (s, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.00 (s 3H)。在使用 ChiralPak ad-H，250x30mm I.D. 官柱及SFC CCV曱醇溶離劑的Berger SFC h製備型儀器上 解析外消旋物質。 中間物2 156481.doc •68- 201202245 3,3-—氰基-2-甲基-2-(0比。定_2-基）丙酸甲醋
步驟A : 2-(吡啶-2-基）丙酸甲酯 2-°比啶基乙酸甲酯（6.81 mL，50 mmol)逐滴添加至冷卻 至 0T：之 LHMDS(1.0 Μ於 THF 中，50 mL)及 THF(65 mL) 中。30分鐘後’碘甲烷（3·97 g，63 5 mm〇1)添加至溶液 中。在0°C下攪拌1小時後，濃縮溶液且使用己烷/Et〇A4 度藉由石夕膠層析純化殘餘物得到指定產物。1η NMR (400 MHz, CHCls-d): δ 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H); 7.66 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H); 7.18 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H); 3.96 (q, J=7.2
Hz，1H); 3.69 (s，3H). 1.56 (d, J=7.2 Hz, 3H)。m/z=166.5 (M+H)。 步驟B : 2-溴-2-(吡啶-2-基）丙酸甲酯 過氣酸鎮（0.46 g ’ 2.08 mmol)添加至含有來自步驟a之 中間物（1.04 g，6.30 mmol)之乙腈（18 mL)溶液中。擾拌5 分鐘後，添加N-溴丁二醯亞胺（1.35 g，7.55 mm〇i)且授摔 反應溶液隔夜。接著將溶液分配於EtOAc與1 N NaHC03水 溶液之間。有機層用鹽水洗蘇，經MgS〇4乾燥，過漁且濃 縮。使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得到指 定產物。1H NMR (400 MHz，CH3CN-d3): δ 8.48 (d，J=4 8
Hz, 1H); 7.85-7.76 (m, 2H); 7.32-7.26 (m, 1H)； 3.72 (s 3H); 2·24 (s，3H)。m/z=244.4 (M+H) o 156481.doc • 69- 201202245 步称C : 3,3-二氮基-2-甲基_2-(**比咬_2-基）丙暖甲酿 丙二腈（0.413 g，6.24 mmol)之DMF(7 mL)溶液添加至冷 卻至 0°C 之 NaH(0.252 g, 6.30mmol，60%)於 DMF(9mL)中 之懸浮液中。10分鐘後，添加來自步驟B之中間物（1.43 8 g ’ 5.89 mmol)之DMF(7 mL)溶液中。接著在室溫下攪拌反 應溶液隔夜。接著將溶液分配於EtOAc與水之間。有機層 用鹽水洗滌’經MgS04乾燥，過濾且濃縮。使用己烷/EtOAc 梯度藉由^夕膠層析純化殘餘物得到指定產物。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H); 7.79 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H); 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.32 (dd5 J=7.6, 4.8 Hz，1H); 5.25 (s，1H); 3.77 (s，3H); 2.01 (s，3H)〇 w/z=230.2 (M+H)。在使用 ChiralCel IA-H，250x30 mm I-D. 管柱及SFC C02/曱醇/MeCN溶離劑的Berger SFC II製備型 儀器上解析外消旋物質。 中間物3 3,3-二氰基-2-甲基-2-(吡嗪-2-基）丙酸甲酯
^^^LcOaMe NC 入 CN 步驟A : 2-(吡嗪-2-基）丙酸第三丁酯
NaHMDS溶液（1 Μ於甲苯中，349 mL，349 mmol)經 5 分 鐘添加至冷卻至〇。〇之含有氣吡嗪（2〇 g，175 mmol)及丙酸 第二丁酯（22.73 g ’ 175 mmol)之甲苯（200 mL)溶液中。溶 液在0°C下攪拌2小時且接著在室溫下攪拌4小時。接著用 156481.doc •70· 201202245 NK^Cl飽和水溶液淬滅反應物。混合物用乙酸乙醋萃取且 濃縮有機層。使用己烧/EtOAc梯度藉由石夕膠層析純化殘餘 物得到指定產物》^ί/ζ=2〇9·3 (M+H)。 步帮B : 2-(β比嘻-2-基）丙酸甲龍 二氟乙酸（30 mL)添加至來自步驟Α之中間物（30.1 g， M4 mmol)之DCM(100 mL)溶液中。在室溫下攪拌3〇分鐘 後’濃縮溶劑得到1 8 g紅色油狀物。m/z= 1 53·2 (M+H)。向 此油狀物中添加50 mL MeOH、200 mL笨及三曱基矽烷基 重氮曱烧（2· 0 Μ於己炫中，60 mL，120 mmol)。攪拌1 〇分 鐘後’用三氟乙酸淬滅反應物。濃縮溶液且使用己烷/Et〇Ac梯 度藉由石夕膠層析純化殘餘物得到指定產物。w/2=167. i (M+H)。 步驟C : 2-溴-2-(吡嗪-2-基）丙酸甲酯 含有來自步驟B之中間物（18 g，108 mmol)、N-溴丁二 醯亞胺（26,6 g’ 150 mmol)及 AIBN(0.5 g)之四氣化碳（150 mL)溶液在回流下加熱隔夜。冷卻溶液至室溫，過濾且濃 縮。使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得到指 定產物。m/z=245.1 (M+H) 〇 步禅D . 3,3- 一氰基-2 -甲基-2-(0比0秦-2-基）丙酸甲醋 氫化鈉（0.38 g，9.4 mmol，60%)之DMF(15 mL)溶液在 〇°C 下添加至含丙二腈（0.62 g，9.4 mmol)之DMF(3 mL)中。10 分鐘後’添加來自步驟C之中間物（2.1 g，8.6 mmol)。在 室溫下攪拌2小時後，用NH4C1飽和水溶液淬滅反應物》混 合物用乙酸乙酯萃取且濃縮有機層。使用己烷/Et〇Ac梯度 156481.doc •71- 201202245 藉由矽膠層析純化殘餘物得到指定產物。〗H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 8.85 (1 H，s)，8.65 (1Η，d，J=2.6 Ηζ)，8.58 (1H，s)，5.12 (1H，s)，3.81 (3H，s)，2.09 (3H，s)。m/z=231.0 (M+H)。 中間物4 3，3-二氰基-2-曱基-2-(5 -甲基-1，2,4-噁二唑-3-基）丙酸乙酯
\=N
〇「/^C〇2B NC 入 CN 步驟A : (3Z)-3-胺基_3-(羥基亞胺基）-2-甲基丙酸乙酯 2-曱基氰基乙酸乙酯（5 g，39 mmol)及經胺（2.6 g，39 mmol)溶解於50 mL MeOH中。在50°C下加熱溶液隔夜。接 著濃縮溶液且使用己烧/EtOAc梯度藉由石夕膠層析純化殘餘 物得到指定產物。4 NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 9.05 (1H， s)，5.40 (2H，s)，4.06 (2H，dd, J=12.8，7.0 Hz)，3.15 (1H， m)，1.24 (3H，d，J=7.2 Hz)，1·18 (3H，t，J=7.1 Hz) » m/z=161.1 (M+H) 步驟B : 2-(5-甲基-1，2,4-鳴二嗅-3-基）丙酸乙醋 乙酸酐（4.6 mL ’ 49 mmol)添加至來自步驟a之中間物 (2.6 g ’ 16.2 mmol)之吡啶（50 mL)溶液中。在回流下加熱 溶液1小時且接著在室溫下隔夜。接著濃縮溶液以移除大 部分°比啶。濃縮之溶液用EtOAc稀釋且用水洗滌2次。濃縮 有機層且使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得 到指定產物。NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 4.19 (2H，dd， 156481.doc •72- 201202245 J=7.2, 3.6 Hz), 3.94 (1H, m, J=7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.60 (3H，t, J=7.3 Hz), 1.25 (3H, t，J=7.1 Hz)。m/z=185.1 (M+H)。 步驟C : 2-溴-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基）丙酸乙酯 含有來自步驟B之中間物（U g ’ 10.3 mmol)、N-溴丁二 醯亞胺（3.56 g，20 mmol)及AIBN(0.1 g)之四氣化碳（3〇 mL)溶液在回流下加熱4小時。冷卻溶液至室溫，過濾且濃 縮。使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得到指 定產物。w/z=263.0 (M+H) 0 步驟D : 3,3-二氰基-2-甲基-2-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3_基） 丙酸乙酯 DBU(2.56 mL，8_1 mmol)逐滴添加至丙二腈（l.i2g，17 mmol)及來自步驟c之中間物（1.49 g，5.66 mmol)之-78〇C THF(20 mL)溶液中。在_78°C下攪拌反應溶液15分鐘且接 著在室溫下攪拌1小時。接著濃縮溶液且使用己烷/Et〇Ac 梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得到指定產物。iH NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 4.79 (1Η，s)，4.30 (2Η，dd，J=7.1，2.6 Ηζ)， 2.64 (3H，s)，2.02 (3H，s)，1.31-1.25 (3H，m)。 中間物5 3，3-二氰基-2-甲基-2-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基）丙酸甲酯
C〇2Me NC 入 CN 步戰A : 2-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）丙酸曱酯 £： 156481.doc -73- 201202245 向螺旋蓋壓力容器中添加乙醯胺肟（0.900 g，12.2 mmol) 及曱基丙二酸二曱酷（3.55 g，24.3 mmol)且在140。〇下加熱 所得混合物4小時。使用己烷/Et0Ac梯度藉由矽膠層析純 化殘餘物得到指定產物（無色油狀物）^ iH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 4.09 (1Η, q, J=7.4 Hz), 3.76 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.79 (3H，d，J=7.4 Hz)。m/z=171 (M+H)。 步驟B : 2-溴-2-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基）丙酸甲酯 使含來自步驟A之中間物（0.765 g，4.50 mmol)、 NBS(0.960 g，5.39 mmol)及 ΑΙΒΝ(0.037 g，0.225 mmol)之 20 mL CCI4回流2小時。冷卻混合物至室溫，過濾且濃 縮。使用己统/EtOAc梯度藉由石夕膠層析純化殘餘物得到指 定產物（淡黃色油狀物）。4 NMR (CDC13，500 ΜΗζ) δ 3.89 (3Η, s), 2.47 (3Η，s)，2.39 (3Η，s)。w/z=249 (Μ+Η)。 步稱C . 3,3·二氰基-2-甲基- 2-(3 -甲基-1，2,4-鳴二吐-5-基） 丙酸甲酯
在 〇°C 下向含NaH(0.525 g ’ 13.1 mmol，60%)之 10 mL DMF中逐滴添加含丙二腈（0·867 g，Η j瓜爪叫之1〇 mL DMF。在室溫下攪拌20分鐘後，添加含來自步驟匚之申間 物（2.970 g’ 11.92 mmol)之5 mL DMF。授拌所得混合物3 小時。接著用NH4C1飽和水溶液淬滅溶液。混合物用 EtOAc萃取’用MgS〇4乾燥且濃縮。使用己烷/Et〇Ac梯度 藉由矽膠層析純化殘餘物得到指定產物（無色油狀物）。ιΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 4.83 (1Η, s), 3.91 (3H, s), 2.48 (3H，s)，2.10 (3H，s)。 156481.doc -74- 201202245 中間物6 3,3_二氰基-2-甲基_2_(5_曱基a，％噁唑_2_基）丙酸曱酯 ^jQ^C〇2Me
NC 人 CN 2甲基側氧基-3-(丙-2-快-1-基胺基）丙酸子g旨 累知·蓋壓力谷器中添加快丙基胺（3.05 g，55.4 mmol) 及曱基丙二酸二曱酯（8.10 g，55·4 mmol)。在90°C下加熱 此合物隔夜。使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘 物得到指定化合物（白色固體）。4 NMR (CDC13, 500 MHz) δ 6.82 (1H，s)，4.16-4.05 (2H，m)，3.81 (3H，s)，3.38 (1H, q, J=7.3 Hz), 2.29-2.26 (1H, m), 1.51 (3H, d, J=7.5 Hz) ° 步驟B : 2-(5-甲基-i，3_噁唑_2_基）丙酸甲酯 在至/皿下向含來自步驟A之中間物（1.46 g，8.63 mmol) 之20 mL CH3CN 中添加 AuC13(0.262 g，0·863 mmol)於 5 mL CHsCN中之溶液。在5〇°c下攪拌所得混合物14小時且濃 縮°使用己燒/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得到指 定產物（淡黃色油狀物）。1h NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 6.78 (1Η, s), 4.07 (in, q, J=7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.67 (3H，d，J=7.5 Hz)。 步驟C : 2-溴基-1，3-噁唑-2-基）丙酸甲酯 使來自步驟B之中間物（0.322 g，1.903 mmol)、 NBS(0.373 g，2.09 mmol)及 ΑΙΒΝ(0.016 g，0.095 mmol)於 15 mL CCU中之混合物回流i小時。冷卻混合物至室溫， 156481.doc •75· 201202245 過滤且濃縮。使用己烷/Et0Ac梯度藉由矽膠層析純化殘餘 物付至丨心疋產物與2-漠-2-[4-(溴甲基）-1，3-。惡唾_2_基]丙酸 甲醋（淡黃色油狀物）之7:1混合物。混合物未經進一步純化 即用於下一步驟。 步驟D . 3,3- 一氰基-2-甲基-2-(5-甲基-1，3-D惡唾_2_基）丙酸 甲酯
在 〇°C 下向含 NaH(60°/〇 , 0.085 g , 2.1 mmol)之 5 mL DMF 中逐滴添加含丙二腈（0.141 g，2 13 minol)i3 mL DMF。 在室溫下攪拌15分鐘後，添加含來自步驟C之中間物之5 mL· DMF。攪拌隔夜後，反應混合物用nh4C1飽和水溶液 泮滅。溶液用EtOAc萃取，用MgS04乾燥且濃縮。使用己 烧/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得到指定化合物 (淡黃色油狀物）。4 NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 6.82 (1H， s)，4.86 (1Η，s)，3.87 (3Η，s)，2.38 (3Η，s)，2.05 (3Η，s)。 中間物7 3,3-一氰基-2-甲基-2-(2-甲基-1，3-°惡。坐-4-基）丙酸甲酉旨
C02Me
NC 八 CN 步驟A: (2-甲基-1,3-噁唑-4-基）乙酸甲酯 乙酿胺（1 ·3 12 g，22.21 mmol)及氯乙醯乙酸曱醋於2〇 mL 1,4-二噁烧及20 mL曱苯中之混合物在120°C下加熱4小 時。濃縮溶液且使用己烧/EtOAc梯度藉由石夕膠層析純化殘 餘物得到指定化合物（淡黃色油狀物）。NMR (CDC13, 156481.doc ·76· 201202245 500 MHz) δ 7.58 (1H, s)，3.78 (3H，s)，3.64 (2H，s)，2.51 (3H，s)。 步驟B : 2-(2-曱基d，％噁唑_4_基）丙酸曱酯 在-78°C下向含來自步驟a之中間物（1.35 g，8.71 mmol) 及HMPA(6.24 g，34.8 mmol)之 10 mL THF 中逐滴添加LDA /谷液（2.0 Μ ’ 5.22 mL，10.5 mmol)。在-78°C 下授拌混合 物30分鐘且逐滴添加Mei(i.48 g，ΐ〇,·45 mmol.)。所得混合 物緩慢升溫至室溫。反應物用NH4C1飽和水溶液淬滅且用 EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，用MgS〇4乾燥且濃縮。 使用己烧/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得到指定化 合物（黃色油狀物）。NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 7.48 (1H， s), 3.77 (3Η} s), 3.76 (1Η, q, J=7.5 Hz), 2.49 (3H, s), 1.55 (3H，d，J=7.5 Hz)。 步驟C : 2-溴-2·(2_甲基-1，3-噁唑·4·基）丙酸甲酯 使來自步驟Β之中間物（2.336 g，13.8i mm〇1)、 NBS(2.458 g，13.81 mmol)及ΑΙΒΝ(0.113 g，0.690 mmol) 於50 mL CCU中之混合物回流】小時。冷卻混合物至室 溫，過濾且濃縮。使用己烷化10八4弟度藉由矽膠層析純化 殘餘物得到指定化合物（黃色油狀物）。lfi NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.72 (1H, s), 3.89 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.29 (3H，s)。 步帮D . 3,3-二氰基-2-甲基-2-(2-甲基-l，3_嚼唾_4_基）丙酸 甲酯
在室溫下向含 NaH(60%，0.293 g，7.32 mmol)之 10 mL 15648 丨.doc -77- 201202245 DMF中逐滴添加含丙二腈（〇 483 g，7 32 mm〇1)i 5 mL dmf。在室溫下攪拌15分鐘後，添加含來自步驟c之中間 物（1.82 g ’ 7.32 mmol)之10 mL DMF。攪拌所得混合物2小 時且接著用水淬滅。混合物用EtOAc萃取，用MgS〇4乾燥 且濃縮。使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得 到指定化合物（淡黃色油狀物）。咕NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.66 (1Η, s), 4.88 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.92 (3H，s)。m/z=234 (M+H)。 使用與關於中間物1至7所描述基本上相同程序製備以下 表1中之化合物。 表1 R3 Lco2r·
NC 入 CN _ 中間物 R3 R， m/z (M+H) 一 8 2-FPh Me 247.1 _ 9 3-FPh Me 未離子化 _ 10 4-F Ph Me 247.2 .11 3,5-二-F Ph Me 265.0 — 12 4-C1 Ph Me 未離子化 13 4-BrPh Me 307.1 - 14 4-MeS02 Ph Me 307.2 15 \=N Et 244.2 16 Et 244.2 17 Me 231.2 18 Et 245.1 19 Me 248.0 I56481.doc • 78 - 201202245 20 丨 N=/ Me 263.9 21 C02Me Me 未離子化 22 C02Et Et 未離子化 23 ，f3 Me 未離子化 24 H Et 未離子化 中間物 資料 11 Ή NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 7.46-7.40 (m, 1H); 7.17-7.07 (m, 3H); 4.49 (s, 1H); 3.82 (s, 3H); 2.00 (s, 3H)。 12 *H NMR (400 MHz, CH3CN-d3)： δ 7.49-7.45 (m, 2H); 7.40-7.35 (m, 2H); 4.76 (s, 1H); 3.76 (s，3H); 1.90 (s，3H)。 13 ^ NMR (500 MHz，CH3CN-d3):5 7.65 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·35 (d, J=8.5 Hz， 2H); 4.80 (s, 1H); 3.79 (s，3H); 1.93 (s，3H)。 21 b NMR (500 MHz，CHCl3-d): δ 4.58 (s，1H); 3.92 (s，3H); 1.87 (s，3H)。 22 Ή NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.55 (1 H, s), 4.41-4.28 (4 H, m), 1.83 (3 H, s)，1.35(6H,t，J=7.15Hz)。 23 Ή NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.84 (1H, s), 3.95 (3H, s), 2.18 (3H, s) 中間物25 2-(二鼠基甲基）-2-甲基丁- 3-酸乙酉旨
NC 八 CN 向含有無水 LiCl(25.8 mg，0.609 mmol)於 THF(1 mL)中 之燒瓶中添加漠化乙快基鎮溶液（1.3 mL，0.640 mmol， 0.5 Μ於THF中）。在室溫下攪拌反應物25分鐘。接著所得 溶液逐滴添加至冷卻至-10°C至-20°C之3,3-二氰基-2-甲基 丙-2-酸乙酯（0.609 mL，0.609 mmol，於苯中之1 Μ溶液） 之THF(22.5 mL)溶液中。根據Hagiware等人，办 1974，P，669描述之程序製備3,3-二氰基-2-甲基丙-2-酸乙 156481.doc -79- 201202245 酯。反應物在冷卻浴中攪拌10分鐘，接著用nh4ci飽和水 溶液淬滅且接著用水及EtQAe稀釋4離各層且乾燥（硫酸 納）有機層並真空濃縮。使用己烧/Et〇Ae梯度藉由石夕膠管 柱層析純化得到呈澄清油狀之標題產物。咕NMR (500 MHz, CHCl3-d)： δ 4.34 (q, J=7.17 Hz, 2 H); 4.31 (s, 1 H); 2.66 (S’ 1 H); 180 (s，3 H); 1.35 (t，J=7.14 Hz, 3 H)。 中間物26 3,3-二氰基_2-甲基_2_(1，甲基_丨开_吡唑·4基）丙酸乙酯
Me
、，OEt NC^CN 氯化異丙基鎂LiCl錯合物（1627 μΐ，2.115 mmol，1.3 Μ 於THF中）添加至冷卻至_3〇。匸之4_蛾吡唑（4〇〇爪呂，1923 mmol)之THF溶液中。攪拌反應物約2小時同時保持溫度介 於-20C與-3 0°C之間。2小時後，快速添加3,3-二氰基_2_曱 基丙-2-酸乙醋（1442 μΐ，1.442 mmol，於苯中之1 μ溶液） 且反應物升溫至室溫並攪拌5分鐘。接著反應物用NH4C丨飽 和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。乾燥（硫酸鈉）有機層且真 空濃縮。使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠管柱層析純化得到 呈澄清油狀之標題產物。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 7.44 (s, 1 H); 7.42 (s, 1 H); 4.44 (s, 1 H); 4.28-4.19 (m, 2 H); 3.86 (s，3 H); 1.84 (s，3 H); 1.25 (t，J=7.12 Hz，3 H)。 中間物27 156481.doc •80- 201202245 環丙基（二氰基甲基）丙二酸二乙醋
(二氰基亞曱基）丙二酸二乙酯（4.50 ml，4.50 mmol，於 苯中之1 Μ溶液）之THF(45.0 ml)溶液冷卻至且添加溴化 環丙基鎂（9.00 ml，4.50 mmol)及氯化鋰（0.191 g，4.50 mmol)。類似於Sentman等人，乂 cTzew· 1982，47, 45 77描述之程序製備（二氰基亞甲基）丙二酸二乙醋。在〇。〇 下攪拌反應物2小時且接著升溫至室溫同時再攪拌2小時。 反應物用EtOAc稀釋且用NHjCl飽和水溶液泮滅。分離各 層且乾燥（MgSCU)有機層並真空濃縮。使用己烷/;^〇八(；梯 度藉由矽膠管柱層析純化得到呈澄清油狀之指定產物》ιΗ NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.41 (s, 1 H); 4.38-4.26 (m, 4 H); 1.52-1.45 (m, 1 H); 1.33 (t, J=7.14 Hz, 6 H); 0.86-0.79 (m，2 H); 0.71-0.66 (m，2 H)。 使用與關於中間物27所描述基本上相同程序製備以下表 1A中之化合物。
表1A
NC 入 CN 156481.doc -81 - 201202245 中間物 R4 資料 28 Et Ή NMR (500 MHz, CHCl3-d): 5 4.53-4.39 (m, 1 H); 4.36-4.26 (m, 4 H); 2.26 (q, J=7.52 Hz, 2 H); 1.31 (t, J=7.15 Hz, 6 H); 1.05 (t，J=7.51 Hz，3 H)。 29 iPr Ή NMR (500 MHz, CHCl3-d): 5 4.44 (s, 1 H); 4.36 (q, J=7.15 Hz, 4 H); 2.79-2.68 (m，1 H); 1.38-1.31 (m，6 H); 1.15 (d，6 H)。 30 -Ο Ή NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 4.40-4.26 (m, 5 H); 2.72-2.61 (m, 1 H); 1.86-1.92 (m, 2 H); 1.77-1.50 (m, 6 H); 1.36-1.30 (m, 6 H)。 實例1
4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-三氟丙基）-lH-吲唑-l-基]-5-曱基-5-苯基-5,7-二氮-6H-D比嘻弁[2,3-d]o¾ι^定-6-酿I
步驟A : 1-(2-溴-5-氣苯基）-4,4,4-三氟丁-1-酮 雙（三甲基石夕烧基）胺基納（1.0 Μ，194 mL，194 mmol)之 THF溶液逐滴添加至含有2-溴-5-氣苯曱酸曱酯（16·10 g， 64.5 mmol)及 4,4,4-三氟丁酸（9.17 g, 64.5 mmol)之-78Ό THF(400 mL)溶液中。在-78°C下攪拌15分鐘後，溶液升溫 至0°C且再攪拌2小時。反應物用過量的1 n HC1水溶液（約 400 mL)淬滅且在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液以移除大部 分THF。接著溶液用]^〇紅稀釋且用1 n NaHC03(2次）及鹽 156481.doc •82· 201202245 水洗滌。接著有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使 用己炫/EtOAc梯度藉由石夕膠層析純化殘餘物得到指定化合 物（固體）。A NMR (500 MHz，CDC13): δ 7.58 (d，J=8.4 Hz, 1H); 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.33 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H); 3.22 (t，J=7.8 Hz, 2H); 2.68-2.56 (m, 2H)。 步驟8.(2£)-2-[1-(2-溴-5-氣苯基）-4,4,4-三氟亞丁基】肼羰 醯亞胺醯胺 向螺旋蓋壓力容器中添加來自步驟A之中間物（3.22 g， 10.2 mmol)、胺基胍鹽酸鹽（1·69 g，15 3 mm〇1)、曱醇（25 mL)及二說化石朋合一乙鍵（2.6 mL ’ 20.4 mmol)。在1〇〇。〇下 加熱反應溶液70分鐘。濃縮溶液且殘餘物分配於玢〇八(；與1 N NaOH水溶液之間《有機相用丨n NaOH水溶液洗滌2次且 用鹽水洗滌1次。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過據且濃縮 得到呈£，z腙異構體之混合物形式之指定化合物。lH NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.24-7.17 (m, 1H), 7.10 (d, J—2.6 Hz, 1H); 2.68-2.51 (m, 4H) ° m/z=371 (M+H)。 步驟C : 4-胺基-2-{(2E)-2_[l-(2-溴-5-氯苯基）-4,4,4_三氟亞 丁基]拼基}-5-甲基_5_苯基_5,7_二氫_6H-°比嘻并[2,3-dJ^ 咬-6-酮 來自步驟B之中間物（50 mg ’ 0.135 mmol)、外消旋中間 物 1(61.4 mmo 卜 0.269 mmol)及碳酸氫鈉（113 mg，〇 135 mmol)之甲醇（4 mL)溶液在微波中135°C下加熱40分鐘。濃 縮溶液且殘餘物分配於EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗 156481.doc • 83 · 201202245 條’經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到指定化合物，其 未經進一步純化即用於下—步驟。w/z=567·2 (M+H)。 步称0:4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-三氟丙基）-111-吲唑-1-基]甲基-5-苯基-5,7-二氫-6H-0比嘻并[2,3-d]喊咬-6, 來自步驟C之粗中間物（77 mg，〇. 135 mmol)、蛾化亞銅 (1)(25.7 mg，0.135 mmol)及 N，N，-二甲基伸乙基二胺（14 3 mg，0.162 mmol)之DMF(3 mL)溶液在環境溫度下攪拌]^、 時。反應混合物用EtOAc稀釋且用丨0〇/〇 NH4OH水溶液（2 次）、水（3次）及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過 濾且濃縮。使用水/乙腈（具有〇· 1 % TFA)梯度藉由逆相 HPLC純化殘餘物。經分離物質藉由懸浮於Et〇Ac中、用 NaHC〇3飽水溶液（2x)及鹽水洗務而轉化為游離驗。溶液經 無水MgSCU乾燥’過濾’濃縮。使用己烷圯⑴心梯度藉由 矽膠層析純化殘餘物得到呈外消旋混合物形式之指定化人 物。使用7% EtOH/庚烷作為溶離劑藉由Chiralpak m管柱 分離對映異構體得到指定化合物。提供較快溶離對映異構 體之資料。1H NMR (500 MHZ，DMS0_d6): δ (ppm) u 刀 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=9.1 Hz), 8.07 (1H, d, J=2.l Hz) 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.1 Hz), 7.37-7.25 (5H, m), 6.75 (2H, s)，3.30-3.20 (2H，m)，2.88-2.76 (2H，m)，1.79 (3H s)。 w/z=487.1 (M+H)。 實例2 4-胺基-2-[5-亂-3-(3,3,4,4,4-五氣丁基）_1打_。引〇|圭_1_基]5甲 基-5-苯基-5,7-二氫-6//-咣咯并[2,3_^嘧啶_6_酮 156481.doc •84- 201202245
步驟A : 4,4,5,5,5-五氟戊酸 向五氟戊醇之水溶液（1 Μ，1.0 g，5.61 mmol)中添加硫 酸氫四乙基銨（10.21 mg，0.045 mmol)。加熱溶液至70°C 且經20分鐘添加單水合高錳酸鈉（1.5 Μ，1.257 g，7.86 mmol)之水溶液。在7〇°c下再攪拌反應物4小時。反應混合 物經Celite™(矽藻土）過濾。濾餅用熱水（10 mL)洗滌。水 溶液用濃硫酸（200 uL)酸化至pH=l且用甲基第三丁基醚 (3x10 mL)萃取。合併有機部份且經硫酸鎂乾燥，過濾且 濃縮。NMR (500 MHz，CH3CN-d3)·· δ 2.59 (t，J=7.5 Hz， 2H); 2.49-2.39 (m，3H)。 步驟B : 1-(2-溴-5-氣苯基）-4,4,5,5,5-五氟戊·1_酮 雙（三甲基石夕烧基）胺基鈉（1.0 Μ，10 mL，1〇 mmol)之 THF溶液逐滴添加至含有2-溴-5-氣苯甲酸甲酯（0.836 g， 3.35 mmol)及 3,3,4,4,4-五氟戊酸（0.644 g，3.35 mmol，來 自步驟A之中間物）之-78°C THF(20 mL)溶液f。在_78°c下 攪拌15分鐘後’溶液升溫至0°C且再攪拌2小時。反應物用 過量的1 N HC1水浴液（約20 mL)泮滅且在室溫下授掉隔 156481.doc -85- 201202245 夜。濃縮溶液以移除大部分THF。接著溶液用EtOAc稀釋 且用1 N NaHC〇3(2次）及鹽水洗滌。接著有機相經無水硫 酸鈉乾燥’過濾且濃縮。使用己烷/丑⑴八以弟度藉由矽膠層 析純化殘餘物付到指定化合物（液體）。NMR (500 MHz, CH3CN-d3): δ 7.64 (d，J=8.6 Hz，1H); 7.56 (d, J=2.6 Hz， 1H); 7.40 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H); 3.23 (t, J=7.3 Hz, 2H); 2.61-2.50 (m，2H)。w/z=365.1 (M+H)。 步辟C : (2E)-2-[l-(2-漠-5_氯苯基）_4,4,5,5 5_五氟亞戊基】 肼羰酿亞胺醢胺 向螺旋蓋壓力容器中添加來自步驟8之中間物（〇45〇 g， 1·2 mmol)、胺基胍鹽酸鹽（0·456 g，62 mm〇1)、甲醇（2〇 mL)及二氟化硼合二乙醚（0.94 mL , 7.4 mmol)。在1〇〇。〇下 加熱反應溶液3小時。濃縮溶液且殘餘物分配於玢〇心與1 NNaOH水溶液之間。有機相用1NNa〇H水溶液洗滌2次且 用鹽水洗滌1次。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮 得到呈β,ζ腙異構體之混合物形式之指定化合物。1h nmr (500 MHz，CH3OH-d4): δ 7.6〇 (d，卜8 6 Hz，1H); 7 26 7 23 (m, 1H); 7.18 (d, J=2.5 Hz, iH)； 2.74 (s, 2H); 2.56 (s, 2H)。m/z=421.2 (M+H)。 步驟 D : 4-胺基-2-((2Ε)|[Η2^_5 氣苯基）4,4,5,55_五 氣亞戊基]肼幻-s-甲基苯基_s，7_二氮_6H40【2,3_d】 喷咬-6-嗣 來自步驟C之中間物（50 mg，〇12 mm〇1)、中間物1(54 mg，0.24 mmol，較慢溶離對映異構體）及NaHc〇3(i〇 156481.doc • 86 - 201202245 mg，0.12 mmol)之曱醇（2 mL)溶液在微波中135°C下加熱 40分鐘。濃縮曱醇且殘餘物溶解於EtOAc中。溶液用水（2 次）、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，得到指定化合物， 其未經純化即用於下一步驟。w/z=617.2 (M+H)。 步驟£:4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-111_吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二氫_6H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-6-酮 來自步驟D之粗中間物（73 mg，0·12 mmol)、破化亞銅 (1)(23 mg，0.12 mmol)及N，N'-二甲基胺基環己院（17 mg， 0.12 mmol)之DMF(2 mL)溶液在室溫下攪拌30分鐘。過濾 DMF反應混合物且使用水/乙腈（具有〇· p/。TFA)梯度藉由逆 相HPLC純化得到指定化合物。4 NMR (500 MHz， CH3CN-d3): δ 9.17 (s，1H); 8.83-8.78 (m，1H); 7.84 (d， J=3.7 Hz, 1H); 7.54-7.49 (m, 1H); 7.38-7.28 (m, 5H); 5.38 (s, 2H); 3.31-3.26 (m, 2H); 2.73-2.66 (m, 2H); 1.82 (s, 3H)。m/z=537.2 (M+H)。 實例3 4-胺基-2-[5-氯-3-(2,3,6-三氟苯甲基）_1幵-〇引。坐_1_基]_5_甲 基-5-苯基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-6-酮
156481.doc • 87 · 201202245 步驟A : 1-(2-溴-5-氣苯基）-2-(2,3,6-三氟苯基）乙酮 向冷卻至-78°C之2,3,6-三氟苯基乙酸（5 g，26.3 mmol) 及2-溴-5-氯苯曱酸甲酯於無水THF(53 mL)中之溶液中缓 慢添加 NaHMDS(l 10 mL，65.7 mmol，0.6 M)。接著反應 物升溫至0°C。攪拌30分鐘後，藉由添加1 N HC1水溶液 (100 mL)淬滅反應物《在室溫下劇烈攪拌所得混合物i小 時。濃縮反應混合物以移除過量有機溶劑》溶液用EtOAc 萃取。有機層用碳酸氫納飽和溶液（2次）、水及鹽水洗務。 接著有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到指定產物。1Η NMR (400 MHz，CD3CN): δ 7.66-7.61 (m，2H); 7.40 (dd， J=8.6, 2.6 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 4.34 (s, 2H)。 步驟8:(2乙)-2-[1-(2-溴-5-氯苯基）-2-(2,3,6-三氟苯基）亞乙 基]肼羰醢亞胺醯胺 向螺旋蓋壓力容器中添加來自步驟A之中間物（800 mg， 2.20 mmol)、胺基胍鹽酸鹽（280 mg ’ 2·53 mmol)、曱醇（20 mL)及三敗化棚合二乙喊（〇·63 mL，4.95 mmol)。在l〇〇°c 下攪拌1小時後，添加三氟化硼合二乙醚（1 mL)及胺基胍 鹽酸鹽（200 mg)且在l〇〇°C下加熱反應溶液3小時。濃縮溶 液且殘餘物分配於EtOAc與1 N NaOH水溶液之間。有機相 用1 N NaOH水溶液（2次）、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾 燥❶接著過濾溶液且濃縮得到指定產物。m/z=419 (M+H)。 步驟 C : 4-胺基-2-{(2Ζ)-2-[1-(2-溴-5-氣苯基）-2-(2,3,6-三 156481.doc -88 · 201202245 氟苯基）亞乙基】肼基卜s_甲基_5_苯基_5,7_二氫_6H吡咯并 [2,3-d】嘧啶-6-酮 來自步驟B之中間物(1〇〇叫，〇 24 mm〇i)、中間物ι(ι〇9 mg，0.48 mmol，較慢溶離對映異構體）及碳酸氫鈉 mg，〇·24 mm〇1)之甲醇（5 mL)溶液在微波中在135t下加 熱40分鐘。濃縮溶液且殘餘物分配於Et〇Ac與水之間。有 機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到指 定化合物，其未經進—步純化即用於下一步驟。 m/z=615.1 (M+H)。 步稀D : 4-胺基-2·[5-氣-3_(2,3,6_三氟苯甲基）_m饲唑小 基卜5_甲基-5-苯基-5,7-二氫-6H_吡咯并[2,3_d】嘧啶_6_酮 來自步驟C之粗中間物（約〇 24 mmol)、硤化亞銅（1)(45.3 mg，0.24 mmol)及 Ν，Νι_ 二甲基伸乙基二胺（25 2 mg，〇29 mmol)之DMF(5 mL)溶液在環境溫度下攪拌1小時。反應混 合物用EtOAc稀釋且用10。/〇 NH4〇h水溶液（2次）、水（2 次）、0.5 N HC1(1次）及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮《使用5% MeOH/CHCh作為溶離劑藉由製 備型薄層層析純化殘餘物。使用己烷/Et〇Ae梯度藉由矽膠 管柱層析再次純化經分離物質，得到指定化合物。咕 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ (ppm) 11.19 (1H，s)，8.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.55-7.43 (2H, m), 7.34-7.24 (5H, m), 7.20 (1H, t, J=9.7 Hz), 6.74 (2H, s), 4.46 (2H，s)，1.77 (3H，s)。m/z=535.4 (M+H)。 實例4 156481.doc ·89· 201202245 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1//-吲唑-1-基]-5-甲 基-5-(3-甲基 _ι，2,4-噁二唑-5-基）-5,7-二氫-6"-吡 11 各并[2,3- d]嘧啶-6-酮
使用實例2中描述之程序，由來自實例2中步驟c之中間 物及中間物5製備指定化合物。使用OJ管柱藉由對掌性 SFC層析解析外消旋化合物。提供活性較高之異構體（較慢 溶離）化合物之資料。lH NMR (DMS〇_d6, 5〇〇 mHz) g 1 上·ϋ〇 {,ιη, S)y
ττ 、”产 ”…α，j=厶I Z)’ 7.55 (1H，dd，J=9.0, 2 〇 Hz)，7 (2H，m)，2.84_2.72 (2H，m)，2 (，s)，3.32-3.2! w/z=543 (M+H)。 ，S)’ 】.88 (3H，s)。 使用與實例1至4令所描述基本上 及表3中之化合物。 相同程序製備以下表2 1564SI.doc -90· 201202245 表2
實例 R1 R2 R3 m/z (M+H) 5 Η 2-FPh Ph 465.4 6 Cl 2-FPh Ph 499.3 7 Cl 2-FPh O 500.4 8 Cl 2-FPh 500.4 9 Cl 2,3-diF Ph Ph 517.3 10 Cl 2,3-diF Ph O 518.4 11 Cl 2,3-diF Ph 518.4 12 H 2,3,6-TRIF Ph Ph 501.3 13 Cl CH2Ph Ph 495.4 14 H CH2CF3 Ph 453.4 15 F CH2CF3 Ph 471.3 16 Cl CH2CF3 4-FPh 505.3 17 Cl ch2cf3 488.3 18 Cl CH2CF3 488.3 19 Cl ch2cf3 488.3 20 Cl CH2CF3 489.3 21 Cl CH(CH3)CF3 Ph 501.2 156481.doc -91 - 201202245 22 Η ch2cf2cf3 Ph 503.2 23 Η CH2CF2CF3 2-FPh 521.2 24 Η CH2CF2CF3 3-FPh 521.2 25 Η CH2CF2CF3 4-FPh 521.2 26 F CH2CF2CF3 PH 521.3 27 F CH2CF2CF3 2-FPh 539.2 28 C1 CH2CF2CF3 2-FPh 555.2 29 C1 CH2CF2CF3 3-FPh 555.2 30 C1 CH2CF2CF3 4-FPh 555.3 31 C1 CH2CF2CF3 3,5-diF Ph 573.2 32 Η CH2CF2CF3 4-CLPh 537.3 33 C1 CH2CF2CF3 4-CLPh 571.1 34 C1 ch2cf2cf3 4-BR Ph 615.1 35 C1 CH2CF2CF3 4-CN Ph 562.2 36 Η CH2CF2CF3 4-OH Ph 519.3 37 C1 ch2cf2cf3 4-MeS02 Ph 615.2 38 Η CH2CF2CF3 N=/ 540.3 39 F CH2CF2CF3 N=/ 522.3 40 C1 CH2CF2CF3 -0 N=/ 538.3 41 α CH2CF2CF3 -Or 556.2 42 Η ch2cf2cf3 N=/ 538.2 43 C1 CH2CF2CF3 N=/ 572.1 44 C1 CH2CF2CF3 539.2 45 C1 CH2CF2CF3 n=y 543 46 F CH2CF2CF3 527 47 C1 ch2ch2cf2cf3 Ph 550.9 48 C1 CH2CF2CF2CF3 Ph 587.3 49 C1 CH2CF3 C02Me 469.2 156481.doc ·92· 201202245 50 C1 ch2cf3 C02Et 483.2 51 F ch2cf2cf3 C02Me 503.2 52 C1 CH2CF2CF3 C02Me 519.1 表3
實例 A R2 m/z (M+H) * CH2CF3 493.2 53 54 1th 2,3,6-三-F Ph 507.2 55 * 、N入* 2,3-diF Ph 484.4 * fry CH2CF3 454.4 56 * CH2CF2CF3 504.3 57 CR 實例58 4-胺基-2-[6 -氯- l- (3,3,4,4,4-五氣丁基）-1 /f-ΰ弓丨吐-3·基] 5-曱 156481.doc •93- 201202245 基-5-苯基- 5,7-二氫- 比°各并[2,3-<i]鳴咬-6-酮
步驟A : 6-氯-1H-吲唑 乙酸酐（10.0 mL，106 mmol)在室溫下逐滴添加至含有5_ 氣-2-甲基苯胺（5.0 g，35.3 mmol)及乙酸卸（3.8 g，387 mmol)之苯溶液（110 mL)中。1〇分鐘後，已形成黏稠白色 懸浮液的反應混合物加熱至80°C。經20分鐘添加亞硝酸第 三丁酯（6.99 mL，90% ’ 53_0 mmol)。反應混合物在 8(rc 下保持隔夜。接著冷卻反應物至室溫且濃縮。殘餘物溶解 於MeOH中且攪拌10分鐘。濃縮溶液且向殘餘物中添加
MeOH(175 mL)、THF(30 mL)、水（60 mL)及單.水合氫氧化 經（8 g，195 mmol)。接著在室溫下攪拌溶液隔夜。接著濃 縮溶液且殘餘物分配於EtOAc與0.5 M NaOH水溶液之間。 水相用EtOAc萃取2次。合併之有機物用鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥，過濾且濃縮得到指定產物。物質未經進一步 純化即用於步驟 B。1h NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 11.20 (寬單峰，ih); 8.01 (s，1Η); 7 75_77〇 (m，1Η); 7 6〇 (s，1H); 7.13 (dd，J=8.6，1.7 Ηζ，1Η)。w/z=153.0 (Μ+Η)。 156481.doc ·94· 201202245 替代性步驟A: 6-氣-1H-吲唑 含有4-氯-2-氟苯甲醛（50 g，315 mm〇1)及單水合肼 mL，4730 mmol)之DMA(250 mL)溶液在室溫下攪拌3〇分 鐘。接著在100 C下攪拌溶液17小時《冷卻反應混合物（其
為黏稠白色漿料）至室溫。藉由過濾收集固體，用水洗滌 且真空乾無得到指定產物D 步驟B· 6 -氣-3-埃弓丨嗅 含有來自步驟A之中間物（6.14 g，40.2 mmol)及NIS(9.33 g，4L4 mmol)之乙腈溶液（250 mL)在6〇t下加熱3小時。 冷卻反應溶液至室溫且濃縮至約70 mL體積《接著用水（約 400 mL)稀釋反應物。攪拌懸浮液1〇分鐘且接著過濾。固 體在過遽器上風乾’得到指定產物。物質未經進一步純化 即用於步驟C。NMR (400 MHz，CH3CN-d3): δ 1.52 (寬 單峰，1 H); 7.62 (d，J=1.7 Ηζ，1H); 7.44 (d，J=8.6 Ηζ，1H); 7.21 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H) » m/z=279,0 (M+H) 〇 步雜C : 6-氯-1H-0引嗅-3-甲腈 含有來自步驟B之中間物（4.0 g，14.36 mmol)、辞粉（113 mg，1.72 mmol)、氰化鋅（i.01 g ’ 8 86 mm〇1)、la，雙（二 笨膦基）二茂鐵（3 18 mg’ 0.58 mmol)及參（二苯亞甲基丙酮） 二鈀（263 mg，0.29 mmol)之 DMA(48 mL)溶液在 120°C 下加 熱45分鐘。冷卻溶液至室溫且分配於]61〇八(^與〇 $ μ HC1水 溶液之間。有機相用0.5 M HC1水溶液及鹽水洗滌2次。接 著有機相經MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。使用己烷/扮〇八(1梯 度藉由矽膠層析純化粗物質得到指定產物。iH NMR (4〇〇 156481.doc -95- 201202245 MHz, CH3CN-d3): δ 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.77 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.36 (dd，J=8.7，1.7 Hz，1H)。m/z=178.1 (M+H)。 步驟D : 6-氣-1-(3,3,4,4,4-五敗丁基）_11|-0引嗤-3-甲腈 使含有來自步驟C之中間物（3〇 g，169 mmol)、碳酸鉀 (116.6 g，844 mmol)及 l，l，i，2,2-五氟-4-碘丁烷（97.2 g， 354.7 mmol)之乙腈溶液（450 mL)回流36小時。冷卻溶液至 室溫且分配於EtOAc與水之間。濃縮有機相且使用1〇0/〇 EtOAc/庚烷作為溶離劑經矽膠塞過濾粗物質。接著使經分 離物質自庚烧中再結晶得到指定產物。1H NMR (400 MHz， CH3CN_d3): δ 7.87-7.80 〇, 2H); 7.40 (dd，J=8.7, 1.7 Hz，1H); 4.77 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.95-2.78 (m, 2H) » m/z=324.1 (M+H) 〇 步驟E : 6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唑-3_羰醯亞胺 醢胺 三甲基鋁（2.0 Μ於甲笨中，23.17 mL，46 3 mm〇1)逐滴 添加至冷卻至0°C之氯化銨（2.49 g，46.5 mmol)於69 „^甲 苯中之懸浮液中。接著在室溫下攪拌溶液3小時。接著此 溶液添加至來自步驟D之中間物（3.〇 g，9 27 mm〇i)中且接 著在110°C下加熱6小時。接著冷卻溶液至室溫且小心傾至 矽膠（約150 mL)及曱醇（約25〇 mL)中。攪拌i 5小時後過 濾懸浮液且濃縮濾液得到指定產物，其未經進一步純化即 用於下-步驟。NMR _ MHz，CH3CN d3):所選峰s 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.24 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H); 4.67 (t, J=7.1 Hz, 2H); 3.01-2.78 (m^ 2H)。m/2=341.1 (M+H)。 156481.doc •96· 201202245 步驟 F : 4-胺基-2_[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）_111-吲哇-3-基】-5-甲基_5_苯基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-6-酮 向螺旋蓋壓力管中添加來自步驟E之中間物（230 mg， 0.675 mmol)、中間物 1(208 mg，0.911 mmol，較慢溶離對 映異構體）、碳酸氫鈉（68.1 mg，0.810 mmol)及第三丁醇 (12 mL”在140°C下加熱反應溶液75分鐘》冷卻溶液至室 溫且濃縮。殘餘物分配於EtOAc與1 N NaOH水溶液之間。 有機相用鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且濃縮。使用己 烷/EtOAc梯度藉由矽膠層析純化殘餘物得到指定化合物。 !H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 8.87 (s, 1H); 8.68 (d J=8.7 Hz, 1H); 7.71 (d，J=l.7 Hz, 1H); 7.39-7.29 (m，5H); 7.27 (dd，J=8.7，1.7Hz，lH);5.22(s，2H);4.77(t，J=7.1Hz，2H)· 2.91-2.77 (m，2H); 1.82 (s，3H)。w/z=537.2 (M+H)。 實例59 4-胺基-2-[6 -氣-1_(3,3,4,4,4-五氣丁基）_ih_〇弓丨°坐-3-基]_5_甲 基- 5- (3 -曱基-1，2,4-°惡·一 唾·_5 -基）-5,7-二氮- 6H-0比略并[2 3 d]°^ 咬-6-_
156481.doc -97- 201202245 使用實例58中描述之程序，由來自實例58中步驟E之中 間物及中間物5製備指定化合物。藉由對掌性SFC層析解析 外消旋物質得到指定化合物。提供活性較高之異構體（使 用OJ管柱較慢溶離）之資料。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.56 (1H，s) 8·68 (1H，d，J=8.7 Hz)，8.06 (1H，s)，7.30 (1H， dd, J=8.7, 1.7 Hz), 6.95 (2H, s), 4.85 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.97-2.88 (2H，m), 2.34 (3H，s)，1.90 (3H，s)。m/z=543 (M+H)。 使用與實例58及59中所描述基本上相同程序製備以下表 4中之化合物。除實例68(其為外消旋物質）外，提供活性較 高之對映異構體之資料。 表4
實例 R1 R2 R3 m/z (M+H) 60 Η cf3 Ph 439.2 61 Η CH2OCH3 Ph 415.2 62 Η OCH2CH3 Ph 415.2 63 Η CF2CF3 Ph 489.2 64 Η Ph 447.2 65 Η CH2CF3 Ph 453.3 66 C1 ch2cf3 Ph 487.3 67 C1 CH2CF3 493 68 C1 CH2CF3 C02Me 469.2 69 Η CH2CF2CF3 Ph 503.3 70 F CH2CF2CF3 Ph 521.2 71 Βγ CH2CF2CF3 Ph 581.3 72 Η CH2CF2CF3 2-FPh 520.7 156481.doc -98 · 201202245 73 F CH2CF2CF3 2-F Ph 538.7 74 C1 CH2CF2CF3 2-F Ph 555.2 75 Η CH2CF2CF3 4-C1 Ph 537.3 76 Cl CH2CF2CF3 4-C1 Ph 571.2 77 Cl CH2CF2CF3 4-Br Ph 615.0 78 Cl CH2CF2CF3 4-MeS02Ph 615.2 79 Η CH2CF2CF3 504.14 80 Cl CH2CF2CF3 538.3 81 Cl CH2CF2CF3 -/3 N=/ 539.2 82 Cl CH2CF2CF3 542 83 F CH2CF2CF3 527 84 A: y^N ^VCFa 504.2 實例85 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吲唑-1-基]-5-曱 基-5-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）-5,7-二氫-6好-吡咯并[2,3- <^]。密π定-6-酮
156481.doc -99 201202245 步驟入：4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五|1丁基）-111-°5丨唑-1-基】-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲 醯肼 向螺旋蓋小瓶中實例52(255 mg，0.491 mmol)之甲醇 (0.5 mL)溶液中添加無水肼（5 mL，159 mmol)及水（0.1 mL，0.55 mmol)。加熱所得混合物至50°c保持2小時，接 著冷卻且真空濃縮。藉由Me〇H處理以共沸方式移除過量 肼且最終用DCM處理得到指定產物，其未經進一步純化即 用於下一步驟。m/z=5 19.1 (M+H)。 步驟3:1^’-乙酿基-4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1H-吲唑-1-基】_5_甲基_6_側氧基_6,7_二氫_5H吡咯并【2,3_ d】嘧啶-5-甲酿肼 向來自步驟A之中間物（1〇〇 mg，〇 193 mm〇i)之THF溶液 (3 mL)中添加ι_乙醯基咪唑（85 mg，〇 771瓜则丨）。所得混 合物在氮氣氛圍下、在環境溫度下攪拌3小時，接著使用 10/e MeOH/1% NHWH/DCM作為溶離劑藉由製備型几^純 化’得到指定產物。zw/z=5 61.1 (M+H) 〇 步称c . 4_胺基_2]5·氣_3_(3,3,4,4,4五氟丁基）_111_巧丨唑小 基】-5-甲基-5-(5-甲基-1，3,4-噻二唑_2-基）-5,7-二氫-6H-吡 略并丨2,3-d】喷咬-6-酮 向螺旋蓋小瓶t來自步驟B之中間物（41·3 mg，〇 〇74 顏〇1)之甲苯溶液（1 mL)中添加勞森試劑（29_8 mg，0.074 mm〇i)。所得混合物加熱至8(rc保持15小時，接著用 Et〇Ac稀釋uNaHC〇3飽和水溶液及鹽水錢。有機相經 156481.doc •100· 201202245 無水MgS04乾燥，過濾且真空濃縮。使用5°/。MeOH/0.5% NH4OH/DCM作為溶離劑藉由製備型TLC純化粗產物得到 指定化合物。’H NMR (500 MHz，CH3CN-d3): δ 9.51 (s， 1H); 8.83 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.55 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H); 6.34 (s, 2H); 3.37-3.31 (m, 2H); 2.87-2.63 (m，5H); 1.90 (s，3H)。m/z=559.1 (M+H)。 實例86 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1仏吲唑-1-基]-5-曱 基-5-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）_5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3- d]嘴咬-6-綱
向實例85中來自步驟B之中間物（50 mg，0.089 mmol)中 添加亞硫醯氯（0.1 mL’ 1.37 mmol)且所得混合物在75下 加熱1.5小時。溶液用EtOAc稀釋，用〇_5 N NaOH(3次）及 鹽水（1次）洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃 縮。使用5% MeOH/0.5% NH4OH/DCM作為溶離劑藉由製 備型TLC純化粗產物得到指定化合物。NMR (500 MHz， CH3CN-d3): δ 9.43 (s，1H); 8·79 (t，J=9.0 Hz，1H); 7.89 (d，J=1.9 156481.doc •101· 201202245
Hz, 1H); 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H); 5.81 (s, 2H); 3.32 (m, 2H); 2.76 (m，2H); 2.49 (s，3H); 1.92 (s, 3H)。w/z=543_2 (M+H)。 使用與先前實例85及86中所描述基本上相同程序製備以 下表5及表6中之化合物。 表5
實例 R1 R3 m/z (M+H) 87 Η CONH2 470.3 88 Cl CONH2 504.1 89 F CONHMe 502.2 90 Cl CONHMe 518.1 91 Cl CONHEt 532.2 92 Cl 598.1 93 H 〇/ 525.2 94 CL ^VN 545.1 表6
156481.doc -102· 201202245 實例 RJ m/z fM+m 95 CONHMe 518 1 96 559.2 97 559.2 98 543.2 實例99 4-胺基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(2,3,6-三氟苯曱基）_4,6_二氫-1H-噻吩并[3,4_c]吡唑基]_5,7_二銳_6沁吡咯并[23 ^嘧 口定-6 - _
向螺旋蓋管中添加實例54(15 mg，〇.〇3 mm〇i，外消 旋）' 1,2-二氯乙烧（1 mL)、三乙基石夕炫（〇 7 mL)及TFA(〇 3 mL)。在75 C下加熱反應混合物3小時。接著濃縮反應溶液 且分配於EtOAc與1 N NaOH水溶液之間。有機相用鹽水洗 條且經MgS〇4乾燥。使用水/乙腈（具有〇.1% TFA)梯度藉由 逆相HPLC純化粗產物得到指定產物。〗H NMr (4〇〇 mHz， l56481.doc 201202245 CH3CN-d3): δ 9.16 (s，1H); 7.37-7.27 (m，5H); 7 25-7.15 (m，1H); 6.99-6.92 (m，1H); 5.31 (s，2H); 4.32 (t，J=31 Hz， 2H); 3.99 (s，2H); 3.63 (t，J=3.1 Hz，2H); 1·77 (s，3H)。 /w/z=509.2 (M+H)。 實例100 4-胺基-5-甲基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-4,5,6,7_四氫 _1H- 十坐-3-基]_5_苯基_5,7_二氫_6H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·6_酮
向15 mL反應容器中添加實例69(13.1 mg，0.026 mmol)、5 mL 4/1 MeOH/乙酸及 20 mg 20 wt.% 氫氧化鈀 / 活 性炭。所得混合物在40 psig下加熱至65°C保持18小時。反 應混合物經PTFE盤式過滤器（filter disk)過渡且真空漢縮淚 液。使用水/乙腈（具有0.1% TFA)梯度藉由逆相HPLC純化 粗物質。經分離物質藉由懸浮於DCM中且用NaHC〇3飽和 溶液（2次）及鹽水（1次）洗滌而轉化為游離鹼。有機相經無 水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮得到指定化合物^ 1h NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H); 7.38-7.24 (m 5H); 6.25 (s, 2H); 4.33 (t, J=7.1 Hz, 2H); 2.87-2.72 (m 156481.doc •104- 201202245 4H); 2.66 (t, J=6.3 Hz, 2H); 1.82-1.73 (m 化、 1-68 (d J=7.5 Hz, 2H)。m/z=507 (M+H)。 、 使用與實例100中所描述基本上相同程序製備以 乂下表7中 之化合物。 表7 R3
Ο Η 實例 A R2 101 oiN ** ch2cf2cf3 2-FPh ----匕“彳 525.2 102 * CH2CF2CF3 3-FPh 525.2 103 、** CH2CF2CF3 4-FPh 525.2 104 * 〇iN CH2CF3 Ph 457.3 實例105 4-胺基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）味"坐并[1，5-&]°比咬-1-基]-5-(4 -氟苯基）-5 -曱基-5,7-二氫- 6Η-0比D各并[2,3-d] °密 σ定-6 -明 156481.doc -105- 201202245
F
步驟A :(乙醯基胺基）（5_硝基吡啶_2_基）丙二酸二乙酯 向氫化鈉（46 g ’ 1 mol，50%油分散液）於二甲基曱醯胺 (500 mL ’自氧化鈣蒸餾）中之經攪拌之漿料中緩慢添加乙 醢胺基丙二酸二乙酯（217 g，1 mol)於二甲基曱酿胺（1200 mL)中之溶液。初始反應後，加熱毁料至45°c保持1 5小時 且接著添加含2-氣-5-頌基°比咬（159 g，1 m〇i)之DMF(800 mL)。在添加2-氣-5-硝基吡啶期間混合物變為暗褐色。在 45°C下攪拌混合物隔夜。冷卻後，混合物用i〇〇〇 mL鹽酸 (0.2 N)稀釋且接著用二氣曱烷（3x1200 mL)萃取。合併之 有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑得到暗褐色油 狀物。油狀物乾燥加載至矽膠上且用乾燥封裝之石夕膠管柱 進行層析。管柱用石油醚-乙酸乙酯（8:1且接著5:1)溶離。 合併含有指定化合物之溶離份且濃縮得到淡黃色固體。溶 點 82°C -83°C。 步驟B:(乙酿基胺基）（5-胺基nb咬-2-基）丙二酸二乙醋 來自步驟A之中間物（115 g ’ 0.33 mol)及2 5 g pd/c催化 156481.doc -106· 201202245 劑（10%)於200 mL甲醇中之混合物在60 psig下氫化隔夜。 混合物經CeliteTM(矽藻土）過濾且濃縮濾液得到呈灰白色固 體狀之（5-胺基-2-吡啶基）乙醯胺基丙二酸二乙酯。熔點： 154°C-155°C。 步驟C:(乙醯基胺基）（5_氣啦咬-2-基）丙二酸二乙酯 (5-胺基-2-吡啶基）乙醯胺基丙二酸二乙酯（55 g，〇 17 mol，步驟B)於200 mL 3.5 N鹽酸中之溶液冷卻至_1〇。〇且 接著用亞硝酸鈉（12.2 g，0.17 mol)於50 mL水中之溶液逐 滴處理。當添加完成時，在低於5勺之溫度下攪拌反應混 合物2小時，且接著添加至氯化銅（69 g，〇·5ι m〇丨）於2〇〇 mL濃鹽酸中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物2小時且 接著用300 mL二氯曱烷稀釋。分離有機相，經MgS〇4乾燥 且過濾。蒸發溶劑得到暗綠色固體。藉由矽膠管柱層析 (乙酸乙酯/石油醚=1:5)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀 之指定化合物。熔點：89°C-90°C。 步驟D: 1-(5-氣吡啶_2_基）甲胺 (5-氯-2-吼啶基）乙醯胺基丙二酸二乙酯（7〇 g，〇 21 mol，步驟C)溶解於95%乙醇（200 mL)中。向經攪拌溶液 (2°C )中添加氫氧化鈉溶液（1〇5 mL，8 N)。2小時後，冷卻 混合物至5。(：且用鹽酸（6 n，約40 mL)酸化至pH 2。在減 壓下蒸發乙醇得到含有一些固體之混合物。混合物用鹽酸 (5 Ν’ 150 mL)處理且加熱至80°c保持4小時，且接著在室 溫下維持隔夜。氫氧化鈉溶液（4 N)緩慢添加至混合物中以 調節pH為10。混合物用DCM(4x2〇〇 mL)萃取，合併有機 156481.doc •107· 201202245 相’經無水NaaSO4乾燥且過濾。蒸發溶劑得到呈淡黃色油 狀之指定產物。 步驟E: 1-(5-氣"比啶_2_基）曱胺鹽酸鹽 化合物2-(胺基甲基）_5_氣〇比咬（18 g ’ 0.13 mol，來自步 驟D)溶解於二氯甲燒（5〇瓜乙）中且添加鹽酸甲醇溶液（5 Μ ’ 50 mL)。攪拌若干分鐘後，白色固體開始沈澱。在 0 C -5 C下搜拌混合物1小時，且藉由過濾收集固體且真空 蒸發濾液得到一些灰白色固體。合併之固體用少量冷Dcm 洗滌。真空乾燥產物得到呈鹽酸鹽形式之指定化合物。 !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.70 (s, 3Η), 8.62 (s, 1H), 8.0 (dd, J=2.5, 6 Hz, 1H), 7.60 (d, /=8.5 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H)。 步轉F : N-[(5-氣吼啶-2-基）甲基】-4,4,5,5,5-五氟戊醯胺 向4,4,5,5,5-五氟戊酸（6.44 g，33.5 mmol)及來自步驟E 之中間物（5.0 g ’ 27.9 mmol)於DCM( 100 mL)中之溶液中依 序添加 EDC(7.49 g，39.1 mmol)及 DIEA(24.4 mL，140 mmol)。在室溫下槐拌反應物2小時後，反應物用DCM( 100 mL)稀釋且用水（2次）洗滌。有機層用鹽水洗滌，經無水硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到無色油狀物。w/z=316.8 (M+H)。 步驟G : 6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并[l，5-a]吡啶 向來自步驟F之中間物（7.1 g，22.42 mmol)於1，2-二氯乙 烧（30 mL)中之溶液中添加氯氧化磷go.45 mL，112 mmol) »使所得混合物回流18小時。冷卻反應混合物至室 156481.doc • 108 - 201202245 溫且濃縮。將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用固 體碳酸氫鈉中和且接著用乙酸乙酯（3次）萃取。有機層用鹽 水洗條’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用己烷 /EtOAc梯度藉由石夕膠層析純化殘餘物得到淺黃色固體。 m/z=298.9 (M+H) ° 步驟Η : 6-氣-1-碘-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并[i，5-a】吡啶 向來自步驟G之中間物（3.64 g，12.19 mmol)於無水 DCM(50 mL)中之溶液中添加 NIS(5.48 g，24 4 mm〇1)。在 室溫下攪拌反應混合物1 8小時且濃縮。殘餘物懸浮於乙酸 乙醋中且用飽和硫代硫酸鈉（2次）洗滌。有機層用鹽水洗 滌’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用己烷/Et〇A(^· 度藉由石夕膠層析純化殘餘物得到亮白色固體。w/2=424.7 (M+H)。 步驟I : 6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并丨1，5_3】„比啶_1_ 甲腈 向來自步驟Η之中間物（4.32 g ’ 10.18 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加氰化鋅（2.39 g，2〇 35 mm〇1)、
Pd2dba3(0.47 g’ 0.51 mmol)、DPPF(0.564 g，1.02 mmol) 及水（2.5 mL)。所得溶液在120°C下加熱18小時。冷卻反應 物至室溫’用15〇/〇 NH4〇H溶液（1 〇 mL)稀釋且用乙酸乙酯 萃取。有機層用鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，過滤且濃 縮。m/z=323.9 (M+H) 0 步踢J : 6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并[^幻〃比咬-羰酿亞胺醯胺 156481.doc •109· 201202245 三甲基鋁（2_〇 M甲苯，10 mL，20 mmol)在ot 下添加至 懸浮於甲苯（30 mL)中之氣化録〇 〇7 g，2〇 _〇1)中。接著 在室溫下攪拌溶液2小時得到〇 5 M胺基（氯）甲基鋁之曱苯 溶液。向含來自步驟{之中間物（2 g，6 33 mm〇1)之曱苯（1 mL)中添加胺基（氣）甲基鋁（4〇 mL 〇 5 M甲苯溶液，2〇 mmol)。在100°(：下攪拌所得混合物18小時。冷卻反應混合 物至室溫且用矽膠及1:1甲醇_氣仿（5〇 mL)淬滅。劇烈攪拌 所得漿料3 0分鐘。反應混合物經石夕膠塾（丨”）過遽且用曱醇 洗務。濃縮濾液。殘餘物懸浮於水中且用3〇0/〇 IPA/CHC13(3次）萃取。真空濃縮有機層得到棕色固體。 w/z=340.8 (M+1)。 步驟K : 4-胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4·五氟丁基）咪唑并【1，5-a]»比咬-1-基】-5-(4·氟苯基）-5-甲基-5,7-二氫-6Η-»*咯并 [2，3 - d】嘴咳> -6 -闕 含有來自步驟J之中間物（200 mg，0.5 87 mmol)、中間物 10(173 mg，0.704 mmol)及第三 丁醇鉀（4〇 mg，0.35 mmol) 之第三丁醇（3 mL)溶液在密封管中在110。〇下加熱4〇分 鐘。接著使用水/乙腈（具有0.1% TFA)梯度藉由逆相HPLC 純化反應物付到指定產物。NMR δ (ppm) (500 MHz， DMSO-d6): 11.04 (1H, s), 8.68 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.28 (2H, dd, J=8.5, 5.4 Hz), 7.16 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.8 Hz)，6.42 (2H，s), 3.34-3.29 (2H，m，與DMSO重疊）， 2.84 (2H, m), 1.76 (3H, s). ° m/z=555 Λ (M+H) ° 實例106 156481.doc •110· 201202245 4-胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唾并[1，5_3]11比咬_ 1-基]-5-(4_ 氟苯基）·5·甲基- 5,7_ 二氫- 6H-0比略并[2,3-(1]°¾ 咬-6- _
F
步爾A :(乙醯基胺基）（5-氣咕咬-2-基）丙二酸二乙酉旨
來自實例105步驟B之中間物（80 g，0.25 mol)於200 mL 48°/。HBF4水溶液中之經攪拌溶液冷卻至_5°C。逐滴添加亞 硝酸鈉（20.7 g ’ 0.3 mol)於50 mL水中之溶液且保持反應混 合物低於0°C。添加後，在低於〇它之溫度下再攪拌溶液j 小時且接著在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯曱烧 (3x100 mL)萃取且合併之有機相經無水厘“仏乾燥且過 滤。濃縮濾液得到黃褐色油狀物。使用石油醚/EtOAc(5:1 至3:1)藉由矽膠層析純化粗產物得到呈淡黃色固體狀之指 定化合物。 步帮B : 1-(5-氟吡咬_2-基）甲胺 向來自步驟A之（5-氟-2-吡啶基）乙醯胺基丙二酸二乙酯 (7〇 g，0.21 m〇l)於200 mL 95%乙醇中之溶液中添加氫氧 156481.doc •111- C1 201202245 化納溶液（105 mL，8 N)。回流2小時後，冷卻混合物至 5°C且用鹽酸（6 Ν，約40 mL)酸化至ρΗ 2。蒸發溶液中之 乙醇得到含有一些固體之混合物且接著添加15〇 mL鹽酸（5 N)。加熱混合物至80°C保持4小時且接著在室溫下維持隔 夜。氫氧化鈉溶液（4 N)緩慢添加至混合物中以調節pH為 1〇。混合物用DCM(4x200 mL)萃取且合併之有機相接著經 無水NadCU乾燥且過濾。蒸發溶劑得到呈淡黃色油狀之指 定產物，其在與空氣長期接觸時分解。lH_NMR (CDCh， 400 MHz) δ 8.42 (s, 1Η), 7.4 (m, 2H)} 3.99 (s, 2H), 1.79 (m，2H)。W/Z=127 (M+H)。 步琢C. 1-(5-氟吼咬-2-基）甲胺鹽酸鹽 來自步驟B之化合物2•(胺基曱基）_5•氣d比咬（i8 §，〇i4 mol)溶解於二氣甲烧（5〇乱）中且添加鹽酸曱醇溶液（5 μ， 5。0 mL)。攪拌若干分鐘後，白色固體開始沈澱。在〇它_ π下授拌混合物1小時，且藉由過濾、收集固體且蒸發遽液 付到灰白色固體。合併之因辦田θ人 1汁〈固體用少量冷DCM洗滌。在減壓 下乾燥產物得到呈二鹽酸趟形
文现A式之指定化合物。1H NMR (DMSO-d65 400 MHz) δ 8 7〇 nu λ 〇 … ^ 8·70 (3Η，8.62 (1Η，s)，7.8 (1Η， m)，7.64 (1H，m)，4.13 W / MH，m)。/„/2= 127 (m+h)。 步驟D : 4-胺基-2-[6-氟_3八i ^ , 規* 3·(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并 aj吡啶-1-基卜5_(4_氟茇 m心 &未基）_S-甲基_S，7-二氫-6H_〇比咯并 l2,3-d]鳴咬-6-明 使用貫例105中描述之 .^ , 〈私序由自步驟C獲得之脒中間物及 中間物10製備指定化入私1ττ Q 物。H NMR δ (ppm) (500 ΜΗζ: 156481.doc •112· 201202245 DMSO-d6): U.01 (1H，s)，8·74 (1H，dd，J=i〇 〇, 5 8 Hz)， 8.62 (1H，d，J=4.9 Hz)，7.29 (2H，dd，J=8 5, 5 4Hz)，7 18_ 7·11 (3H, m)，6.39 (2H，s)，3.34-3.29 (2H，m，與DMS0重 疊），2.86-2.83 (2H，m)，K76 (3H，s)。ms w/z=539 i (M+H)。 實例107 f ^-2-[7-(3,3,454,4-i II T # [1,5-b]^ 。秦-5-基]-5-苯基-5’7-二氫-6H-Dtb 咯并[2,3_d]喷啶 _6_酮
步驟A : 2-【(4-甲基苯基）磺醯基]-2,3-二氫噠嗪_3-甲腈 向噠嗪（3_63 mL ’ 49.9 mmol)於DCM(60 mL)中之溶液中 添加氰化三曱基矽烷（11.99 mL，90 mm〇l)及氯化鋁（2〇 mg ’ 0.150 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘後， 經由加料漏斗經30分鐘逐滴添加對曱苯磺醯氣（16.38 mL，86 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液。所得淺橙色溶液 在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物得到淺棕色固體。向 此物質中添加EtOH(100 mL)。形成白色沈澱物，經燒結漏 斗過攄。用乙醇洗滌沈澱物且收集。m/z=262 (M+H)。 156481.doc -113- 201202245 步驟B :噠嗪-3-甲腈 向來自步驟A之中間物（1〇 g，38.3 mmol)於無水THF(90 mL)中之溶液中添加DBU(7.21 mL，47.8 mmol)。在室溫下 搜拌所得溶液30分鐘。藉由添加氣化錄飽和溶液（4〇 mL) 淬滅反應物。所得混合物用水（3〇 mL)稀釋且用乙酸乙酯 萃取若干次（直至水層不具有產物）。有機層用鹽水洗滌， 經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用乙酸乙酯己烷梯度 藉由矽膠層析.純化殘餘物得到白色固體。iH NMR <5〇〇 MHz, CDC13) δ 9.4 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H) 〇 w/z=l〇6 (M+H) » 步弊C: 1-(噠嗪_3_基）曱胺鹽酸鹽 向來自步驟B之中間物（5.96 g，56.7 mmol)於Me〇H(35 mL)中之溶液中依序添加6 n HC1(20.89 mL，125 mmol)及
Pd/C(0.905 g，8.51 mmol)。反應混合物在40 pSig氫氣下於
Parr振動器上保持2小時β反應混合物經ceijteTM(石夕藻土） 過濾且用600 mL MeOH洗滌且濃縮濾液。殘餘物與曱苯一 起共沸若干次。獲得暗褐色固體。m/z=ll〇 (M+H)。 步驟D ·· 4-胺基_5_甲基_2_[7_(3,3,4,4,4_五氟丁基）咪唑并 [l，5_b]噠嗪_5_基]_5_苯基-5,7_二氫_6H_吡咯并【2,3 d】嘧啶· 6-_ 使用實例105中描述之程序由自步驟C獲得之脒中間物及 中間物1製備指定化合物。1H NMR (500 MHZ，DMSOO: 5 H-〇2 (1H, S), 9.02 (1H, dd, J=9.2, 1.7 Hz), 8.44 (1HS dd, 4.1 Hz), 7.84 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.33-7.26 (4H, m), 156481.doc •114· 201202245 6.98 (1H，m)，6.4 (2H，寬單峰），3 34_3 29 (2H，m，與 DMSO重疊），2.86-2.83 (2H，m)，1·76 (3H，s)。m/z=503.9 (M+H)。 實例108 4-胺基-5-曱基-5-(3-甲基-n;噁二唑_5_基）_2_[3_ (3,3,4,4,4-五氟丁基）咪》坐并[1,5_&]。比11定_1_基]_5,7_二氫_61^ °比0各并[2,3_d]鳴咬_6_酮
使用貫例105中描述之程序由自2_(胺基曱基）0比咬獲得之 脒中間物及中間物5製備指定化合物。使用〇D_H管柱藉由 製備型HPLC解析外消旋物質得到指定化合物（快速溶離異 構體）。4 NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ 11.40 (1H, s)，8.66 (1Η，d，JN9.2 Ηζ)，8.36 (1Η，d，J=7.1 Hz), 7.06 (1Η，dd, J=9.2, 6.4 Hz), 6.86 (1H, t, J=6.7 Hz), 6.67 (2H, s), 3.35.
3.32 (2H，m，與 DMSO重疊），2.93-3.86 (3H，m)，2.32 (3H s)，1.86 (3H，s)。m/z=509 (M+H)。 實例109 4-胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并[i，5_a]吡啶 1564Bl.doc -115· 201202245 1-基]-5-甲基-5-(3-曱基 _ι，2,4_噁二唑 5 基）_5 7_二氫 _6H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶酮
使用實例中描述之程序由自實例ι〇6步驟c獲得之脒 及中間物5製備指定化合物。使用ad-H管枉藉由製備型 HPLC解析外消旋物質得到指定物質（快速溶離異構體）。巾 NMR (DMSO-d6，500 ΜΗζ) δ 11.44 (1H，s)，8.72 (1H, dd， J=10.0, 5.4 Hz)，8.64 (1H，d，j=4.9 Hz)，718_7 14 (1H，m)， 6.73 (2H，s)，3.32-3.29 (2H，m，與 DMSO重疊），2.92-2.81 (2H，m)，2.32 (3H，s)，1.86 (3H，s)。m/z=527 (M+H) 0 實例110 4-胺基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并比啶_ 1-基]-5-曱基-5-(3-甲基-1，2,4-噁二嗓 _5_ 基）_5,7_ 二氫 _6丑_ 0比0各并[2，3 - ¢/] 〇密咬-6 -嗣 •116· 156481.doc 201202245
使用實例105中描述之程序由自實例105步驟J獲得之脒 及中間物5製備指定化合物。使用OJ管柱藉由製備型SFC 解析外消旋物質得到指定化合物（慢速溶離異構體）。ιΗ NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 11.47 (1H，s), 8.71 (1H，s) 8.68 (1Η，d，J=9.〇 Ηζ)，7.10 (1 Η，d，J=9.7 Ηζ)，6·77 (2Η， s)，3.38-3.32 (2H, m，與 DMSO重疊），2.93-2.83 (2H，m)， 2_34 (3H，s)，1.88 (3H，s)。m/z=543 (M+H)。 實例111 4-胺基-2-[6-氯、 1-基]-5-甲基·5- U-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并吡啶_ ^(5-甲基-1,3-噁唑_2_基）_5,7_二氫_6i^吡咯 并[2,3-峒嘧啶-6-酮
156481.doc •117· 201202245 使用實例105中描述之程序由自實例ι〇5步驟j獲得之脒 及中間物ό製備指定化合物。使用〇d管柱藉由SFc解析外 消旋物質得到指定化合物（快速溶離異構體）。ijj NMR (DMSO-d65 500 MHz) δ 11.25 (1Η, s), 8.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=l〇.〇 Hz), 6.82 (1HS s), 6.45 (2H} s), 3.34-3.30 (2H，m，與DMS0重疊），2.92-2.82 (2H，m), 2.26 (3H，s)，1.79 (3H，s)。m/z = 542 (M+H)。 實例112 4-胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并[15_β]吡啶· 1-基]-5-曱基-5-(2-曱基-l，3-噁唑-4-基）-5,7-二氫-6//-吡咯 并[2,3-ύ?]嘧啶-6-酮
使用實例105中描述之程序由自實例1〇5步驟j獲得之胨 及中間物7製備指定化合物。使用八0管柱藉由製備型sfc 解析外消旋物質得到指定化合物（快速溶離異構體）。,h NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.10 (1Η, s), 8.67 (2H t J=4.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.06 (1H, d5 J=9.9 Hz), 6.46 (2H, s)，3·34-3·29 (2H，m，與 DMS0重疊），2 92_2 84 (2H，叫 156481.doc -118· 201202245 2·36 (3H，s)，1.64 (3H，s)。m/z = 542 (M+H)。 使用與實例105至112中所描述基本上相同程序製備以下 表8中之化合物。 表8
實例 R1 R2 R3 m/z (M+H) 113 Η 2-FPh Ph 465.1 114 Η 2-FPh 466.0 115 Cl 2-FPh 505 116 Η 2,3-diF Ph Ph 483.0 117 F 2,3-diF Ph Ph 501 118 Η 2,3-diF Ph 4-F Ph 501.2 119 F 2,3-diF Ph 4-FPh 519.2 120 Η 2,3-diF Ph {I \=N 485 121 F 2,3-diF Ph 502.9 122 Η 2,3,6-triF Ph Ph 501.1 123 F 2,3,6-triF Ph Ph 519 124 Cl 2,3,6-triF Ph Ph 535 125 F CH2CF3 Ph 470.8 126 Cl CH2CF3 Ph 486.8 127 H CH2CH2CF3 Ph 467.3 128 F CH2CH2CF3 Ph 485.1 129 Cl CH2CH2CF3 Ph 500.7 130 Cl CH2CH2CF3 4-F Ph 518.9 131 Cl CH2CH2CF3 <) N=/ 502 132 Cl CH2CH2CF3 〇 N=/ 520 156481.doc -119- 201202245 133 Cl CH2CH2CF3 *0 503 134 Η ch2cf2cf3 Ph 502.8 135 F CH2CF2CF3 Ph 520.9 136 Cl ch2cf2cf3 Ph 536.9 137 H CH2CF2CF3 2-FPh 521.1 138 H CH2CF2CF3 3-FPh 521 139 H CH2CF2CF3 4-FPh 521.0 140 H CH2CF2CF3 3,5-diF Ph 539 141 H CH2CF2CF3 丨 N=/ 538.0 142 F CH2CF2CF3 2-FPh 539.1 143 F CH2CF2CF3 3-FPh 539.1 144 F CH2CF2CF3 3,5-diF Ph 557.1 145 F CH2CF2CF3 -O N=/ 522.1 146 F CH2CF2CF3 N=/ 527.1 147 F ch2cf2cf3 co2ET 517.1 148 Cl ch2cf2cf3 2-FPh 555 149 Cl ch2cf2cf3 3-FPh 555 150 Cl CH2CF2CF3 3,5-diF Ph 573 151 Cl CH2CF2CF3 4-C1 Ph 570.9 152 Cl CH2CF2CF3 -O N=/ 538 153 Cl CH2CF2CF3 〇 556 154 Cl ch2cf2cf3 538.9 155 Cl ch2cf2cf3 、v0 543.1 156 F 484.3 實例1574-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1//-吲唑-3-基]-5-曱 156481.doc -120- 201202245 基6-側氧基-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5-甲酸乙酯
如實例58步驟Ε中所描述之6-氣_1_(3,3,4,4,4_五氟丁基）· 1Η-°引唾羰醯亞胺醯胺（13.5 g，39.6 mmol)、碳酸氫卸 (3 g 79 mmol)及中間物22(10.38 g ’ 43.6 mmol)溶解於 2-丙醇（150 mL)中且在80°C下加熱總共7小時。用水稀釋反 應溶液且攪拌隔夜。將現為漿料的反應混合物過滤。經過 遽產物用水洗滌且在氮氣吹掃下真空乾燥得到標題化合 物。使用Chiralcel OJ或Chiralpak AD管柱藉由對掌性SFC 層析解析外消旋產物。1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3). δ 8.64 (d, 1=8.73 Hz, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 7.26 (dd, J=8.72, 1.73 Hz, 1 H); 5.62 (s, 2 H); 4.76 (t, J=7.11 Hz, 2 H); 4.17 (q, J=7.10 Hz, 2 H); 2.93-2.73 (m, 2 H); 1.66 (s, 3 H)· i 17 (t, J=7.11 Hz，3 H)。w/z=533.1 (M+H)。 實例158 4-胺基-5_甲基-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）_丨丑吡 唑并[3,4乃]吡啶-3-基]-6,7-二 氫-5仄吡咯并[2,3刈嘧啶·5· 曱酸乙酯
156481.doc -121· 201202245 步驟A · 1 - °比°坐并[3，4 · 6 ] π比咬 2-氣吡啶-3-曱醛（20 g，141 mmol)及單水合肼（6〇〇/0於水 中，113 g，2.1 mol)於14〇 mL水中之溶液在1〇〇。〇下加熱 72小時。冷卻反應混合物至室溫且用2〇〇 mL EtOAc稀釋。 分離水層且用EtOAc(3次）萃取。合併之有機物經MgS〇4乾 燥’過濾且真空》農縮得到淺撥色固體，自己烧中結晶得到 呈灰白色固體狀之標題化合物。4 NMR (400 MHz， CH3CN-d3): δ 11.56 (s, 1 H); 8.51 (dd, J=4.52, 1.56 Hz, 1 H); 8.17 (dd, J=8.05, 1.58 Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.17 (dd, J=8.05, 4.51 Hz, 1 H) ° 步驟B : 3-碘-li/-吡唑并[3,4-6】吡啶 在75 °C下加熱來自以上步驟A之中間物（14.3 g, 120 mmol)及 iV-碘丁二醯亞胺（28.4 g，126 mmol)於乙腈（210 mL)中之溶液。17小時後，添加AT-峨丁二醯亞胺（5.4 g，24 mmol)且在75°C下再攪拌反應溶液1.5小時。冷卻反應溶液 至室溫且用水稀釋。真空濃縮漿料以移除大部分乙腈。收 集固體，用水洗滌且在氮氣吹掃下真空乾燥1 7小時得到標 題化合物。1H NMR (400 MHz, CH3CN-d3): δ 11.85 (s，1 H); 8.55 (dd5 J=4.53, 1.53 Hz, 1 H); 7.87 (dd, J=8.11, 1.53 Hz, 1 H); 7.24 (dd, J=8.11, 4.51 Hz, 1 H) ° w/z=246.1 (M+H)。 步驟C: l^T-吡唑并丨3,4-A】吡啶-3-甲腈 含有來自以上步驟B之中間物（24.1 g，98 mmol)、氰化 鋅（6.93 g，59.0 mmol)、Ι,Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵（4.36 15648I.doc •122· 201202245 g，7.87 mmol)及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（3.60 g，3.93 mmol)之DMF(180 mL)溶液在120°C下加熱1.5小時。冷卻溶 液至室溫且用水稀釋收集沈澱之產物且在氮氣吹掃下真 空乾燥得到標題化合物。1H NMR (400 MHz，CH3CN-d3): δ 12.42 (s, 1 H); 8.67 (dd, J=4.48, 1.53 Hz, 1 H); 8.29 (dd, J=8.22, 1.53 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J=8.23, 4.48 Hz, 1 H) ° 步驟D : 1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吡唑并[3,4功]吡啶-3· 甲腈 含有來自以上步驟C之中間物（10.5 g，43.7 mmol)、碳 酸鉀（30.2§，219 111111〇1)及1，1，1,2,2-五氟-4-碘丁烷（23.95 g ’ 87 mmol)之乙腈溶液（150 mL)在75°C下加熱48小時。冷 卻反應溶液至室溫且用EtOAc稀釋。溶液用水、鹽水洗滌 且真空濃縮。使用己烷/EtO Ac梯度藉由矽膠層析純化殘餘 物得到標題化合物。iNMR (400 MHz，CH3CN-d3): δ 8.71 (dd, J=4.47, 1.51 Hz, 1 H); 8.31 (dd, J*=8.22, 1.52 Hz, 1 H); 7.44 (dd, J=8.24, 4.48 Hz, 1 H); 4.92 (t, J=6.98 Hz, 3 H); 3.00-2.82 (m, 2 H) 〇 m/z=29\.0 (M+H) 〇 步驟E : 1-(3,3,4,4,4-五氟丁基吡唑并[3,4_δ】吡啶_3_ 羰醯亞胺醯胺 向氣化銨（6.42 g，120 mmol)於180 mL曱笨中之冷卻至 〇 C之懸浮液中逐滴添加三曱基鋁（2 〇 M於曱笨中，6〇 mL’ 120 mmol)。接著在室溫下攪拌溶液35小時。接著此 溶液（0.5 Μ，146 mL，72.9 mmol)添加至來自以上步驟D 之中間物（4.6 g，15.9 mmol)中且接著在11〇cc下加熱25小 156481.doc •123· 201202245 時。接著冷卻溶液至室溫且小心傾至矽膠（70 g)及f醇 (75 0 mL)中。擾拌隔夜後’過遽懸浮液且用甲醇洗蘇經過 遽固體。真空濃縮遽液得到標題化合物，其未經進一步純 化即用於下一步驟。w々=308.2 (M+H)。 步驟F : 4-胺基-5-甲基-6-側氧基·2-[ι_(3,3,4,4,4-五氟丁 基）-1好-吡唑并[3,4-6】吡啶-3-基】_6,7-二氫-5孖-吡咯并[2,3-嘧啶-5-甲酸乙酯 含有來自以上步驟E之中間物（1.6 g，5.21 mmol)、碳酸 氫鉀（1.4 g，10.4 mmol)及中間物22(1.43 g，6.0 mmol)之 第二丁醇（40 mL)溶液在85°C下加熱5小時。冷卻反應溶液 至室溫且用EtOAc稀釋》溶液依序用水及鹽水洗滌且經 MgS〇4乾燥。過濾溶液，真空濃縮且使用己烷/Et〇Ac梯度 藉由矽膠層析純化殘餘物得到標題化合物^ iH NMR (400 MHz, CH3CN-d3)： δ 9.15 (s, 1 H); 8.97 (d, J=8.14 Hz, 1 H); 8.59 (d, J=4.20 Hz, 1 H); 7.31 (dd, J=7.97, 4.52 Hz, 1 H); 5.64 (s, 2 H); 4.91 (t, J=7.l5 Hz, 2 H); 4.17 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 2.97-2.81 (m, 2 H); 1.66 (s, 3 H); 1.71 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。m/z=500.1 (M+H)。 實例1 5 9 4-胺基-2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）_!//_吲唑-3-基]-5-曱 基-6-側氧基-6,7- 一氣- 5/7-0比ο各并[2 3-d]嘴咬曱酿胺 CI 1 9
-124- I56481.doc
201202245 氣（2.0 Μ於MeOH中，11 mL，22 mmol)添加至如藉由實 例I57中描述之程序製備之4-胺基-2-[6-氯-l-(3,3,4,4,4-五 氟丁基）-1Η-吲唑-3-基]-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫 咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯（150 mg，0.289 mmol，在 Chiralpak AD管柱上經SFC分離所得之單一對映異構體） 中。在5 0 C下加熱所得混合物16小時。接著真空濃縮反應 溶液且使用含5% MeOH之DCM(具有0.5% NH4OH)作為溶 離劑藉由製備型TLC純化殘餘物得到指定化合物。lpj NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.66 (d, J-8.7 Hz, 1H); 8.02 (d, J=1.4 Hz, 1H); 7.45 (br s, 1H); 7.27 ( dd, J=8.7, 1.7 Hz 1H); 7.19 (br s, 1H); 6.79 (br s, 2H); 4.82 ( t, J=6.8 Hz, 2H); 2.95-2.85 (m, 2H); 1.56 (s, 3H) 〇 w/z=504.1 (M+H) 〇 實例160 4_胺基-2-[6_氣小(3,3,4,4,4_五氟丁基，唑_3_基]春環 丙基-5-曱基-6-側氧基-6,7-二氫-5if-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_ 甲醯胺
環丙基胺（486 mg，8.52 mmol)及0.5 mL無水曱醇添加至 如藉由實例157中描述之程序製備之4_胺基_2_[6_氯·^ (3,3,4,4,4-五氟丁基吲唑-3_基]_5_曱基_6_側氧基_6,7_ 二氫-5开-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯（34 mg，〇 〇66 156481.doc -125· 201202245 mmol ’在Chiralpak AD管柱上經SFC分離所得之單—對映 異構體）中。在50°C下加熱所得混合物16小時。接著真空 濃縮反應溶液且使用含5% MeOH之DCM(具有〇 5% NKUOH)作為溶離劑藉由製備型TLC純化殘餘物得到指定 產物。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6):δll·22(brs，lH)· 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.64 (d, J=3.9 Hz 1H); 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H); 6.78 (br s, 2H); 4.84 (t, J=6.7 Hz 2H); 2.97-2.87 (m, 2H); 2.70-2.64 (m, 1H); 1.57 (s, 3H)； 〇.64. 0.59 (m，2H); 0.52-0.45 (m，2H)。w/z=544.1 (M+H)。 實例161 4-胺基-5-甲基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑_吡 唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5if-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_ 曱醯胺
2 Μ 氨之 MeOH 溶液（28.6 mL，57.3 mmol)添力σ至如藉由 實例158中描述之程序製備之4-胺基-5-甲基-6-側氧基_2- [1-(3,3,4,4,4-五氣丁基）-1//"_11比17坐并[3,4-13]。比。定-3-基]-67-
二氫-5//-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-曱酸乙酯（220 mg，0.441 mmol)中且在50°C下加熱所得混合物16小時。真空濃縮反 應混合物且使用DCM/MeOH(具有0.5% ΝΗαΟΗ)梯度藉由石夕 膠官柱層析純化殘餘物。使用Chiralpak AD管柱藉由SFC 156481.doc -126· 201202245 進行對掌性分離，得到標題化人物少；#如
j作吨亿σ物之兩種對映異構體。丨H NMR (500 MHz, DMSO-d6)· δ 11 97 n u 、 6)- 〇 U.27 (1 Η, s), 9.02 (1 Η, dd, J=8.06, 1.62 Hz), 8.64 (1 Η dd w ςη ,, ’ y η, ad} J'4-50, 1.63 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.38 (1 H, dd, J=8.07, 4.49 Hz), 7.19 (1 H, s), 6.82 (2 H, s), 4.88 (2 H, t, J=6.80 Hz), 3.04^2.90 (2 H, m), 1.57 (3 H，s)。w/z=471.1 (M+H)。 實例162 4-胺基-5-環丙基-6-側氧基_2_[1_(3,3,4,4,4_五氟丁基卜丨"-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5ii·吡咯并[2,3j]嘧啶_ 5-甲醯胺
根據實例161中描述之程序自中間物27製備標題化合 物。1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 9.00 (dd，J=8 〇8 1-64 Hz, 1 H); 8.60 (dd, J=4.54, 1.63 Hz, 1 H)； 7.34 (dd J="9, 4.52 Hz，1 H); 4.94 (t，J=7.30 Hz，3 H); 3.03-2 89 (m，3 H); 1.83-1.75 (m，1 H); 0.65-0.53 (m，4 H)。 w/z=497.0 (M+H)。 實例163 4_胺基-5-環丙基-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基广丨付-吡唑并[3,4功]吡啶-3·基]-6,7-二氫-5开·吡咯并[2,3 嘧啶_ 5-甲腈 156481.doc •127· 201202245
如實例162中所描述之4-胺基-5-環丙基_6_側氧基_2_π_ (3,3,4,4,4-五氟丁基）-1 好-吡唑并[3,4_b]吡啶 _3 基]_6,7_二 氫-5//-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-曱醯胺（565 mg，12〇1 mmQl) 溶解於吡啶（6 mL)中且冷卻溶液至(TC。接著逐滴添加氣氧 化磷（0.896 nU’ 9.61 mmol)且使反應混合物升溫至室溫。 15分鐘後，真空濃縮吡啶溶劑且殘餘物溶解KEt〇Ac中。 接著混合物用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。使用己烷 /EtOAc梯度藉由矽膠管柱層析純化殘餘物得到標題化2 物。藉由SFC進行對掌性分離得到標題化合物之兩種對1 異構體。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 9.07 (1 h，d 1=8.07 Hz), 8.69 (1 H, d, J=4.42 Hz)s 7.44 (1 H, dd, J=8.〇8, 4.48 Hz), 7.16 (2 H,. s), 4.93 (2 H, t, J=6.82 Hz), 3.08-2.95 (2 H, m), 1.80-1.73 (1 H, m), 0.93-0.88 (1 H，m)，0.65 (2 H，d，J=8.31 Hz), 0.55.0.48 (1 h, m)。w/z=479.1 (m+H)。 實例164 4-胺基备環丙基_5_曱基·6_側氧基五氟丁 基）_ 1开-吡唑并[3,4_6] °比啶-3-基]-6,7-二氫_5好-吡咯并[2 3_ d]嘧啶-5·甲醯胺
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201202245 環丙胺（10.71 mL，155 mmol)添加至如藉由實例158中描 述之程序製備之4-胺基-5-甲基-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五 氟丁基）-1孖-°比唑并[3,4-bp比啶-3-基]-6,7-二氫-5丑-»比咯并 [2’3-d]嘧啶_5_甲酸乙酯（594 mg，1,189 mmol)中且在 50°C 下 加熱所得混合物16小時。真空濃縮混合物且使用己烷/EtOAc 梯度藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。在chiralpak ad-h管 柱上使用SFC進行對掌性分離得到標題化合物之兩種對映 異構體。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 9.02 (1 H, d， J-8.09 Hz), 8.63 (1 H, d, J=4.45 Hz), 7.63 (1 H, d, J=4.01 Hz), 7.38 (1 H, dd5 1=8.08, 4.48 Hz), 6.75 (2 H, s), 4.87 (2 H, t, J=6.77 Hz), 3.03-2.90 (2 H, m), 2.68-2.62 (1 H, m), I. 56 (3 H，s)，0.63-0.54 (2 H，m)，0.51-0.44 (2 H，m)。 w/z=511.2 (M+H) » 實例165
-•66 mmol)之曱苯（8 mL)溶液中。在室溫下攪 添加如貫例157中所描述之固體4-胺基 三甲基紹（2.0 M於曱苯中， 胺（248 mg，2·66 mm。丨)之曱苯（8灿）溶液中 拌2小時後， 156481.doc •129· 201202245 氯- l- (3,3,4,4,4-五氣丁基）_ιΗ-0弓丨0坐-3-基]-5 -曱基側氧 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-曱酸乙酯（25〇 mg， 0.469 mmol)。在50°C下攪拌反應溶液30分鐘且接著在室溫 下授拌隔夜。添加酒石酸納鉀（0·5 Μ水溶液，25 mL)及 EtOAc(25 mL)且劇烈攪拌混合物30分鐘。分離各相且有機 相用水（2次）及鹽水洗務。接著有機相經Mgs〇4乾燥，過滹 且真空濃縮。使用己烷/Et〇Ac梯度藉由矽膠層析純化殘餘 物得到指定產物。在Chiralpak AD-H管柱上使用SFC進行 對掌性分離得到標題化合物之兩種對映異構體。1h (400 MHz, CH3CN-d3): δ 9.19 (s, 1H); 8.55 (d, J=8.69 Hz, l H)； 7.64 (S, 1 H)； 7.55 (d, 1=8.01 Hz, 2 H); 7.32 (t, J=7.77
Hz’ 2 H); 7.20-7.10 (m，2 H); 6.45 (s，2 H); 4.72 (t，J=7.1〇
Hz> 2 H); 2.85-2.69 (m, 2 H); 1.79 (s, 3 H) 〇 m/z=580.2 (M+H)。 實例166 (4-胺基_2-(6-氯-1_(3,3,4,4,4_五氟丁基）-1//_吲唑_3_基）5_ 曱基侧氧基-6,7-二氫-5/f-吡咯并[2,3-<j嘧啶-5-基）甲酸
步驟A : 4-胺基氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基籽-吲唑-3-基】-5-甲基側氧基_6,7·二氫·5丑吡咯并[2,3_rf】嘧啶_5甲 156481.doc 201202245 醯肼 在50°C下加熱如實例157中所描述之4-胺基-2-[6-氯- Ι-ρ，]〆〆〆-五氟 丁基）_丨开-吲唑 _3_ 基]·5_ 曱基_6_側氧基 ·6,7_ 二氫-5f吡咯并[2,3_刃嘧啶_5_甲酸乙酯（1〇2 g，191 mmol)及肼（3.13 g，96 mmol)之曱醇（9.5 mL)溶液。1.5 小 時後’真空濃縮溶液。粗反應混合物溶解於甲醇中且再次 真空濃縮。殘餘物質自水及乙腈中冷凍乾燥，得到呈黃色 固體狀之標題化合物’其未經進一步純化即使用。 m/z=519.0 (M+H) 〇 步驟B : 4-胺基-2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1好-吲唑_3_ 基卜5-曱基-6-側氧基_6,7_二氫-5好-吡咯并嘧啶·5·羰 基疊氮化物 亞石肖S*_弟二丁 g旨（〇. 3 4 mL ’ 2.89 mmol)逐滴添加至含有 來自以上步驟A之中間物（300 mg，0.578 mmol)及TFA(50 μι，0.636 mmol)之冷卻至 〇°c 之THF(3.5 mL)溶液中。50分 鐘後’小心地真空濃縮溶液（溫度<3〇0C )，得到呈固體狀之 標題化合物，其未經進一步純化即使用。w/z=5〇2 〇 (M_ N2 + H)。 步驟C : (4-胺基-2-(6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吲唑_ 3-基）-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5好_吡咯并[2,3-</1嘧啶-5- 基）胺基甲酸乙醋 來自以上步驟B之醯疊氮（37.1 mg，0.070 mmol)溶解於 乙醇（2 mL ’ 34.3 mmol)中且回流4小時。真空濃縮溶液且 使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。在 156481.doc •131· 201202245
Chiralpak AD管柱上使用SFC進行對掌性分離得到標題化 合物之兩種對映異構體。iH NMR (500 MHz，CD3〇d)· δ 8.60 (d, J=4 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.23 (d, J=3.6 Hz, 1H)； 4.79 (t，J-2.4 Hz，2H); 4.03 (m，2H); 2.93 (m，2H); 1,61 (s 3H); 1.21 (m，3H)。；《/z=548 〇 (m+H)。 實例167 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1开-吲唑_3_基]_5_ (4,5-二曱基-1，3-噻唑基）-5-曱基-5,7-二氫-6//-吡咯并 [2,3-c/p密咬-6-酮
步驟A : 4-胺基-2-[6-氣-1_(3,3,4,4,4-五氟丁基）_1孖-吲唑 基]-5-甲基-6-側氧基_6,7·二氫_5开_吡咯并嘧啶_5硫 代甲醯胺 向如實例159中所描述之4—胺基·2_[6_氯_1_(3,3,4,4,4_五 氟丁基）-1丑-吲唑_3_基]_5_甲基_6_側氧基_6,7_二氫·5好-吡 咯并[2,3-d]嘧啶_5_甲醯胺（22〇 mg，〇 437 mm〇1)於曱苯（6 mL)中之溶液中添加勞森試劑（265 mg，0.655 mmol)。添 加乙腈作為共溶劑以溶解起始物質。在9〇〇c下加熱所得混 合物隔夜。接著真空濃縮溶劑。使用己烷/]^〇入(：梯度藉由 石夕膠管柱層析純化殘餘物得到標題產物❶iH NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.55 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 7.89 (s, 1 156481.doc •132· 201202245 H)； 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 4.94-4.85 (m, 2 H); 3.07-2.91 (m, 2 H); 1.91 (s, 3 H) 〇 m/z=519.9 (M+H) 0 步称B : 4_胺基氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吲唑 基】-5-(4,5-二甲基-1，3_噻唑_2_基）_5_甲基_5,7_二氫_6丑_吡 咯并[2,3-rf】嘧啶-6_酮 白來自以上步锁A之中間物（11 mg，〇.〇21 mmol)於乙醇 (423 μ1)中之溶液中添加3-溴-2- 丁酮（32.0 mg，0.212 mmol) 〇在80 C下攪拌混合物隔夜。接著真空移除溶劑。 使用己烧/EtOAc(l/i)作為溶離劑藉由製備型tlc純化殘餘 物得到指定化合物。在Chiralpak Ad管柱上使用SFC進行 對掌性分離得到標題化合物之兩種對映異構體。lpi (500 MHz, CH3〇H-d4)： δ 8.59 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 7.86 (s, 1 H); 7.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H); 4.92-4.82 (m, 2 H); 3.08-2.88 (m, 2 H); 2.38 (s, 3 H); 2.34 (s, 3 H); 1.94 (s, 3 H) » w/z=572.0 (M+H)。 實例168 4-胺基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1//-吡唑并[3,4功] 吡啶-3-基]-5-(1,3,4-噻二唑_2_基）_5,7-二氫_6开_吡咯并[2,3_ 〇嘧啶-6-酮
步驟A : 4-胺基_5·甲基·6·側氧基_2_【1(3,3,4,4,4_五氟丁 156481.doc -133* 201202245 基）-1丑-吡唑并[3,4-6】吡啶-3-基卜6,7·二氫_5丑-吡咯并[2,3-ι/]嘴咬-5-罗酿耕 肼（2 mL ’ 63.7 mmol)添加至如藉由實例158中描述之程 序製備之4-胺基-5-甲基_6_側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氫-57/-吡咯并[2,3- d]嘧啶-5-甲酸乙酯（400 mg，0.761 mm〇1)中且加熱反應混 合物至80t保持30分鐘。接著冷卻反應物至室溫且真空濃 縮。藉由乙腈（3x4 mL)處理以共沸方式移除過量肼。使產 物自水/乙腈中冷凍乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之標 題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 w/z=486.01 (M+H)。 步驟B : 4-胺基W，-甲醯基_5_甲基冬側氧基_2_【r (3,3,4,4,4·五 |L 丁基）_l/y“比唾并【3 4_6]吼咬 _3 基】_6,7_二 氫«Λ洛并丨2，3-rf]鳴咬曱醯耕 曱酸（3 mL’ 78 mmol)添加至來自步驟Α之中間物_ mg，0.371 mmol)之乙腈溶液（3机）中。在螺旋蓋小瓶 中’在8(TC下加熱反應混合物15小日夺。冷卻混合物，真空 濃縮且用EtOAe稀釋殘餘物。接著溶液用碳酸氫鈉飽和水 溶液、水及鹽水絲。有機相經硫酸鎮乾燥，過濾、且真空 濃縮得到呈淡黃色固體狀之標題化合物，其未經進一步純 化即用於下一步驟。m/z=513.97(M+H)。 步雜C:4·胺基^基—叫⑽彳从五氟丁基邮-対 并[3,4-6】吨咬-3·^5_(1，3,4_κ2^)_5,7υΜ 咯并[2,3-rf]嘧啶-6-酮 156481.doc -134 201202245 勞森試劑（133 mg，0.328 mmol)添加至來自步驟3之中 間物（170 mg，0.298 mm〇l)之甲苯（5 mL)溶液中。添加 THF(0.5 mL)以改良溶解度且在螺旋蓋小瓶中加熱反應物 至100°c保持1小時。接著冷卻反應物且真空濃縮。使用己 焼/EtOAc梯度藉由石夕膠管柱層析純化粗產物得到標題化合 物。在Chiralcel OD管柱上使用SFC進行對掌性分離，得到 標題化合物之兩種對映異構體。1H NMR (600 MHz， CD3OD): δ 9.45 (s, 1H); 9.04 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H); 8.60 (dd, J=4.2, 1.2 Hz, 1H); 7.36 (dd, J=7.8, 4.2 Hz, 1H); 4.94 (t, J=8.4 Hz, 2H); 4.56 (bs, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H); 1.98 (s, 3H)。m/z=511.95 (M+H)。 實例169 4-胺基-5-甲基-5-(5-子基-l，3,4-°惡二 t»坐-2-基）-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1好-吡唑并[3,4-,6]吡啶-3-基]-5,7-二 氫-6//~°比11各并[2,3-<^]1>密咬-6-酮
步驟A : V-乙醯基-4-胺基-5-甲基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吡唑并[3,4-6】吡啶-3-基】-6,7-二 氫-5孖-吡咯并[2,3-</】嘧啶-5-甲酿肼 向來自實例168步驟A之中間物（325 mg ’ 0.67 mmol)之 THF溶液（7 mL)中添加1-乙醯基咪唑（369 mg，3.35 156481.doc •135· 201202245 mmo1)。在環境溫度下授拌所得混合物16小時，接著使用 DCM/MeOH(具有0.5% ΝΗβΗ)梯度藉由矽膠管柱層析純化 得到標題產物。w/z=528.0 (M+H)。 步驟B ·· 4-胺基基_5_(5_甲基-n心噁二唑_2_基卜之卜 (3,3,4,4,4-五氟丁基）-1好-吡唑并[3,4-6】吡啶-3-基】-5,7-二 氫-6丑-吡咯并丨2,3-</】嘧啶-6-酮 向來自步驟A之中間物（144 mg，0·273 mmol)中添加約 15 mL聚麟酸且在1 25°C下加熱所得混合物5小時。反應混 合物傾入pH 7緩衝性水溶液（1〇0 mL)與jEt〇Ac(1〇〇 mL)之 攪拌混合物中。分離各層且水相藉由逐份添加固體K2c〇3 鹼化且再次用EtOAc萃取。合併之有機萃取物依序用 NaHC〇3飽和水溶液、鹽水洗滌，接著經MgS〇4乾燥，過 濾且真空濃縮。使用己烷/Et〇Ac梯度藉由矽膠管柱層析純 化殘餘物得到標題產物。在〇D_H管柱上使用SFC進行對掌 性分離，得到標題化合物之兩種對映異構體❶1h nmr (500 MHz, DMSO-d6)： δ π.48 (1 Η, s), 9.02 (1 Η} dd, J-8.07，1.57 Ηζ)，8.64 (1 Η，dd，J=4.50，1.58 Ηζ)，7.39 (1 Η, dd, J=8.08, 4.49 Hz), 6.90 (2 H, s), 4.89 (3 H, ts J=6.81 Hz), 3.04-2.91 (3 H, m), 1.85 (4 H，s)。秦训」 (M+H) 〇 實例170 4胺基-5-曱基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_u。比。坐并[3,4_小比 咬-3-基]-5“密咬-2-基-5,7·二氫-6/Z-n比略并[2,3·啦咬_6嗣 I56481.doc •136· 201202245
中間物18(50 mg ’ 0.1.63 mmol，經對掌性SFC分離所得 之早對映異構體）、碳酸風納（14 mg，0.163 mmol)及如 實例158之步驟E中所描述之l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1//-吡 嗤并[3,4-6]吡啶-3-羰醯卑胺醯胺（52 mg ’ 0.212 mmol)之 MeOH(2 mL)溶液在微波反應器中加熱至135。〇保持45分 鐘。冷卻溶液至室溫且在減壓下移除Me〇H。殘餘物溶解 於EtOAc中且用水、鹽水洗滌且經Na2S04乾燥。過濾溶 液，真空濃縮且使用DCM/MeOH(具有NH4OH)梯度藉由矽 膠管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (1 Η, s), 8.99 (1 Η, d, J=8.06 Hz), 8.81 (2 H, d, J=4.88 Hz), 8.63 (1 H, d, J=4.48 Hz), 7.46 (1 H, t, J=4.89 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.06, 4.51 Hz), 6.45 (2 H, s), 4.87 (2 H, t, J=6.81 Hz), 3.03-2.91 (2 H, m), 1.84 (3 H, s)。w/z=506.2 (M+H)。 實例171 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1//^引唾-3_基]_5_曱 基- 5-[5-側氧基-4-(丙-2-基）-4,5-二氫-1，3,4·π惡二唾_2_ 基]_ 5，7-二風-6//-D比略并[2，3 -嘴 β定 _ 6 ·酮
156481.doc -137- 201202245 步驟A : 4-胺基-2-[6-氯-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-5,7-二氫-6丑-吡咯并[2,3-rf】嘧啶-6-酮 含有如實例166之步驟A中所描述之4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1//-吲唑-3-基]-5-曱基-6-側氧基-6,7-二氫-5i/-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯肼（1150 mg，2.217 mmol)及 1，1 -幾基二味吐（603 mg，3.71 mmol)之 15 mL CH2C12在室溫下攪拌8小時。向反應物中添加水（15 mL)且 混合物用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥且 在減壓下蒸發得到標題產物。1H NMR(500 MHz, CD3COCD3) δ 1.72 (s, 3H); 2.76(m, 2H); 4.6 (t, J=7.1 Hz„ 2H); 6.87 (br, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 1H): 7.43 (s, 1H); 8.27 (d，J=8.7 Hz, 1H); 11.2 (s，1H)。w/z=544.99 (M+H)。 步驟B : 4-胺基-2-[6-氣-1_(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吲唑_3_ 基]-5-甲基-5-[5-側氧基-4-(丙-2-基）-4,5-二氣-1，3,4-嗔二 唑-2-基]-5,7-二氫-6/7-吡咯并[2,3-rf]嘧啶-6-鲖 向含有來自以上步驟A之中間物（120 mg，0.22 mmol)及
細粉狀碳酸鉀（36.9 mg，0.264 mmol)之DMF(3 mL)中添加 2-碘丙烷（35.9 mg，0.21 mmol)且在室溫下攪拌反應物7小 時。接著向反應混合物中添加水（4 mL)及乙酸乙酿（15 mL)。水層用乙酸乙酯（3次）萃取。合併之有機層經Na2S〇4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相HPLC純化殘餘物得到呈 白色固體狀之指定化合物。在Chiralcel OJ管柱上使用sfc 進行對掌性分離’得到標題化合物之兩種對映異構體。lH 156481.doc •138· 201202245 NMR(500 MHz, CDC13) δ 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3H); 1.33(d, J=6.4 Hz, 3H); 1.77 (s, 3H); 2.84 (t, J=7.8 Hz, 2H); 4.36 (t, J=6.6 Hz, 1H); 4.78 (t, J=7.6 Hz, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.27 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.49 (s，1H); 8.51 (d，J=8.7 Hz, 1H)。 m/z=587.13 (M+H)。 實例172 4-胺基-2-[6-氯-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）_1//_吲 σ坐 _3_基]_5•甲 基-5-[4-(丙-2-基）-5-硫酮基-4,5-二氫-l，3,4-噁二唑-2-基]- 5，7_ — 風-67/-°比略并[2,3 -c?]嚷 π定 _6_嗣
步驟A : 4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑_吲唑_3_ 基]-5-甲基-5-(5-硫嗣基- 4,5-二氫-1，3,4-嚼二嗤-2-基）-5,7_ 二氫-6丑-吡咯并[2,3-</】嘧啶-6-酮 在-78°C下硫光氣（264 mg，2.23 mmol)添加至如實例166 之步驟A中所描述之4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4·五氟丁 基）-If吲唑-3-基]-5-曱基-6-側氧基-6,7-二氫-5仏吡咯并 [2,3-d] 〇密咬-5-甲酿肼（1050 mg，2.03 mmol)之 DCM(6 mL)、THF(4 mL)溶液中。接著在〇°c下攪拌溶液ι·5小時。 接著在減壓下蒸發反應混合物。藉由逆相HPLC純化殘餘 物得到呈白色固體狀之產物。1NMR(500 MHz, CD3COCD3；) δ 2.037 (s，3H); 3.12(m, 2H); 4.95 (t，J=7.1 Hz” 2H); 7.08 156481.doc -139· 201202245 (br, 2H); 7.30 (d, 1=8.8 Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.67 (d, J=8.8 Hz，1H) o m/z=561 (M+H) o 步驟6:4-胺基-2-【6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑_吲唑_3_ 基]-5-甲基-5-[4-(丙-2-基）-5-硫酮基-4，S-二氫-1，3,4-喔二 唾-2-基】·5,7-二氫-6/Γ-"比洛并[2,3-rf]嘧咬_6_酮 根據實例171步驟B中描述之程序，由來自以上步驟八之 中間物製備指定化合物》在Chiralpak AD管柱上使用SFC 進行對掌性分離，得到標題化合物之兩種對映異構體。 !ΝΜΚ(500 MHz, CDC13) δ 1.43 (s, 3H); 1.45(s, 3H); 1.91 (s, 3H); 2.61 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 4.61 (t, J=6.4 Hz, 2H); 5.08 (s, 2H); 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.36 (s, 1H); 8.51 (d, J=8.1 Hz, 1H)。m/z=603.03 (M+H) 0 實例173 4-胺基-5-(1-乙基-l//-l，2,3-三唑-4-基）-5-曱基-2-[1- (3,3,4,4,4-五1丁基）-1丑_«1比11坐并[3,4-6]1»比11定_3-基]_5,7-二 氫-6/f-吡咯并[2,3-〇嘧啶-6-酮
藉由向包裹於鋁箔中之4 mL小瓶中之DMF(2.8 mL， 0.08 Μ)中添加碘乙烷（59_1 μ1，0.731 mmol)及疊氮化鈉 (43·2 mg，0.665 mmol)來製備疊氮乙烷。攪拌12小時後， 向疊氮乙烷DMF溶液令添加4-胺基-5-乙炔基-5-曱基-2-[l- 156481.doc •140· 201202245 (3,3,4,4,4-五氟丁基）-111-吡唑并[3,4-1)]°比啶-3-基]-5,7-二 氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮（實例 2〗9)(52·7 mg，0.266 mmol)，緊接著添加硫酸銅（π)(14.14 mg，0.089 mmol)、 抗壞血酸鈉（53 mg，0.27 mmol)及水（1.5 mL)。在4〇t下攪 拌反應物24小時。將反應物分配於EtOAc與5%氯化銨水溶 液之間。水層用EtOAc萃取。乾燥（硫酸鈉）合併之有機層 且真空濃縮。使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠管柱層析純 化’得到呈白色固體狀之指定產物。在Chiraipak IC管柱 上使用SFC進行對掌性分離，得到標題化合物之兩種對映 異構體。1H NMR (500 MHz，CHCl3-d): δ 8.92 (s，i H);
2.76 (m, 2 H); 1.87 (s, 3 H); 1.56 (t, J=7.40 Hz, 3 H) w/z=523.1 (Μ+Η)。 實例174 4-胺基-5·[(環丙基曱基）胺基]·5_曱基_2[1·(3,3,4,4,4_五氟 丁基）-心比唾并[3,4仲比咬-3-基]-5,7.二氫捕_〇比洛并 [2,3-ί/]嘧唆-6-酮
156481.doc -141- C： «0* 201202245 基）-1丑-吡唑并[3,4功】吡啶-3-基】-6,7-二氫-5/Γ-吡咯并[2,3-rf]嘧啶-5-基}胺基甲酸第三丁酯 使用實例166中描述之程序（用第三丁醇取代乙醇），使 用如實例168之步驟A中所描述之4-胺基-5-甲基-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-l//-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5孖-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯肼製備標題化合 物。m/z=543.2 (M+H)。 步驟B : 4,5-二胺基-5-甲基-2-丨1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1好-吡唑并【3,4_6】吡啶-3-基】-5,7-二氫-6丑-吡咯并[2,3-rf】嘧啶-6_嗣 來自步驟A之中間物（111 mg，0.205 mmol)溶解於 DCM(2.0 mL)及三氟乙酸（〇·39 mL，5.12 mmol)中。在室 溫下攪拌溶液隔夜。接著反應物用EtOAc稀釋且用1 N NaOH水溶液（2次）及鹽水洗滌。接著溶液經MgS04乾燥， 過濾且真空濃縮。使用MeOH/EtOAc梯度藉由矽膠管柱層 析純化殘餘物得到指定產物。m/z=443.1 (M+H)。 步驟C : 4-胺基-5-[(環丙基甲基）胺基卜5_甲基冬十 (3,3,4,4,4-五氟丁基）-111-"比唾并[3,4-1)】"比咬-3-基]-5,7-二 氫-6Η-»比洛并R，3-d】峨咬-6-酮 向含有來自步驟B之中間物（20 mg，0.045 mmol)之 MeOH(45.2 μΐ)及DCM(45.2 μΐ)中依序添加環丙烷曱醛 (3.17 mg，0.045 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（28.7 mg， 0.136 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時且用NaHC03水溶 液淬滅。溶液用EtOAc萃取。乾燥（硫酸鈉）有機層，真空 156481.doc •142- 201202245 濃縮且藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之標題 產物。'H NMR (500 MHz，CHCl3-d): δ 9.20 (s，1 H); 8.77 (d, J=8.07 Hz, 1 H); 8.56 (dd, J=4.53, 1.58 Hz, 1 H); 7.13 (dd, J=8.08, 4.50 Hz, 1 H); 5.55 (s, 2 H); 4.95-4.88 (m, 3 H); 2.88-2.74 (m5 2 H); 2.27 (dd, J=11.46, 6.00 Hz, 1 H)； 2.20-1.94 (m，lH);l.54(s3H);〇S7〇8()(m，1H);〇48_ 0.37 (m，2 H); 0.〇5·〇.〇〇 (m，2 H) e w/z=497 1 (M+H)。 實例175 {4-胺基-2-[6-氯小（3,3,4,4,4_五i 丁基）」丑_n弓卜坐_3_基]·5_ 甲基-6-側氧基-6,7-二氫卻·吡咯并[2，υ]嘴啶_5_基}乙腈
步驟Α . 4_胺基_2-【6·氣-Η3,3,4,4,4-五氟丁基弓|唾-3-基]-5-甲基-5,7-二氫_6丑_0此洛并[2,3 嘯咬_6•酮 使用貫例157中描述之程序，自中間物24及來自實例 中步驟E之中間物製備指定化合物。心=4611 (M+H)。 步驟 B . 4_胺基 _2]6·氣-H3,3,4,4,4-五氟丁基）-1/Γ-⑸嗤-3- 基】5甲基-6-側氧基_5,6_二氣丑-啦略并【2，υ】喊咬_7甲 酸第三丁酯 在室溫下向來自u t止 水曰Μ上步驟A之中間物（219 mg，0.475 mmol)於THF中之、货、六丄 心冷液中添加DMAP(58.1 mg，0.475 mmol)，接著逐滴沃 同添加二碳酸二-第三丁酯（110 μΐ，0.475 156481.doc -143· 201202245 mmol)於THF中之溶液。在室溫下攪拌1 5小時後，添加 NKCl飽和水溶液且反應物分配於EtOAc與水之間。乾燥 (硫酸鈉）有機層’真空濃縮且使用己烷/Et〇Ac梯度藉由矽 膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之產物。w/z=559.14 (M-H) » 步驟C : {4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1好-吲唑-3-基]_5_甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5丑-吡咯并[2,3·ί/]嘧啶-5-基}乙腈 向來自以上步驟Β之中間物（1〇2 mg，0.182 mmol)於 THF(3566 μΐ)中之經攪拌溶液中依序添加2_第三丁基_ 1，1，3,3-四曱基脈（34.2 μΐ，0.182 mmol)及 2-演乙腈（19.02 μΐ ’ 0.273 mmol)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加nh4C1飽 和水溶液。接著將反應混合物分配於Et〇Ac與水之間。乾 燥（硫酸鈉）有機層’過濾且真空濃縮。粗物質溶解於 DCM(1 mL)中且添加 TFA(280 μ卜 3.64 mmol)。3小時後， 反應物用NaHC〇3水溶液淬滅且分配於水與Et〇Ac之間。乾 燥有機層’真空濃縮且使用己烧/Et〇Ac梯度藉由矽膠管柱 層析純化，得到呈白色固體狀之產物。使用SFC進行對掌 性分離得到標題化合物之兩種對映異構體。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.45 (d, J=8.72 Hz, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.18 (dd, J=8.75, 1.62 Hz, 1 H); 5.48 (s, 2 H); 4.71 (t, J=7.69 Hz, 2 H); 2.99 (d, J=16.98 Hz, 1 H); 2.81-2.68 (m, 2 H); 2.67 (d, J=16.98 Hz, 1 H); 1.68 (s, 3 H) 〇 m/z=500.0 (M+H) 〇 實例176 156481.doc •144· 201202245 4-胺基-2-(6-氯·1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡 啶-3-基）-N-環丙基-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-曱醯胺
步驟A : 3-氰基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吡唑并[3,4乃] 咬7-氧化物 含有如實例158之步驟D中所描述之1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基）-1//-° 比峻并[3,4-6]0 比淀-3-甲腈（1.818 g，6.26 mmol)及 3-氯過苯甲酸（7.1 g，31.68 mmol，77%)之乙酸（20 mL)在 75°C下攪拌6小時。接著在減壓下蒸發反應物以移除乙 酸。向殘餘物中添加己烷/乙酸乙酯之混合物（2/1，總共 200 mL)且在0°C下用K2C03水溶液調節pH值為7.0-7.5。水 層用己烷/乙酸乙酯（2/1，2x60 mL)萃取。合併之有機層經 MgS〇4乾燥且在減壓下蒸發。使用己燒/乙酸乙g旨溶離劑藉 由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產 物。1H NMR(500 MHz，CDC13): δ 2.86 (m，2H); 5.44 (t, J=7.3 Hz, 2H); 7.31 (t, J=8.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.38 (d，J=5.1 Hz，1H)。m/z=307.02 (M+H)。 步驟B : 6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基吡唑并[3,4_6】吡 啶-3-甲腈 向來自以上步驟A之中間物（225 mg，0.735 mmol)中添 -145· 156481.doc ¢: 201202245 加P〇Cl3(2.8 g ’ M 3 mm〇1)且在75t：下攪拌混合物9小時。 接著真空濃縮反應混合物以移除POCh。向殘餘物中添加 己烷7乙酸乙酯之混合物（2/1，50 mL)且在0°C下用K2C〇3水 洛液調節pH值為7.5-8.0。水層用己烷/乙酸乙酯（2/1，2x2〇 mL)萃取。合併之有機層經NkSCU乾燥且在減壓下蒸發。 使用己烷/乙酸乙酯溶離劑藉由矽膠管柱層析純化殘餘 物’得到呈白色固體狀之產物。1HNMR(500 MHz，CDC13): δ 2.86 (m} 2H); 4.90 (t) j=8.4 Hz, 2H); 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.17 (d，J=8.4 Hz，1H)。m/z=325.04 (M+H)。 步驟C : 6-氣-1_(3,3,4,4 4_五氟丁基）_liy•吡唑并丨3,4 y吡 啶-3-羰醯亞胺醯胺 使用貫例15 8之步驟e中描述之程序，自以上步驟b之中 間物製備標題化合物。w/z=341.94 (M+H)。 步驟D : 4-胺基·2-(6·氣_1_(3,3,4,4,4_五氟丁基）_1丑_吡唑并 [3,4-6】吡啶-3-基）-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5丑-吡咯并 【2,3-rf】嘧啶-5-甲酸乙酯 使用實例158之步驟ρ中描述之程序，自以上步驟^之中 間物及中間物22製備標題化合物。NMR(500 MHz， CDC13)： δ 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H); 1.79 (s, 3H); 2.84 (m, 2H); 4.27 (t, J=7.1 Hz, 2H); 4.93 (t, J=7.7 Hz, 2H); 5.50 (s, 2H); 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.76 (d, J=8.5 Hz, 1H); 8.80 (br，1H)。w/z=534.〇8 (M+H)。 步驟E : 4-胺基-2-(6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吡唑并 [3,4-6】吡啶-3-基環丙基·5-甲基·6_側氧基-6,7_二氫- 156481.doc •146- 201202245 5丑-吡咯并[2,3-rf】嘧啶-5-甲醯胺 以上步驟D之中間物製備 根據實例160中描述之程序，自 標題化合物。在Chiralcel OD管柱上使用SFC進行對掌性八 離，得到標題化合物之兩種對映異構體^ WmrGoo MHz CDC13): δ 0.58 (m，2H); 0.84 (M，2H); 1.80 (s，3H). 2 77 (m，1H); 2.86 (m，2H); 4.91 (m，2H); 7.25 (d，J=8.3 Hz 1H); 7.29 (s，1H); 8.78 (d，J=8.4 Hz, 1H); 9.31 (br，ih)。 w/z=545.15 (M+H)。 實例177 4-胺基-2-(6 -氰基-1-(3,3，4,4，4-五氟丁基）-1 H-° 比。坐并[3,4_b] 0比0定-3-基）-N-環丙基-5-曱基-6-側氧基- 6,7 -二氫比〇各 并[2,3-d]嘧啶-5-曱醯胺
含有如實例176中所描述之4·胺基-2-(6-氯-1·(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）-Ν-環丙基-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺（149 mg，0.273 mmol)、氰化辞（19.3 mg，0.164 mmol)、1，1'-雙（二苯膦基）二茂鐵（15.16 mg，0.027 mmol)及參（二苯亞 曱基丙酮）二鈀（0)(12.52 mg，0.014 mmol)之 DMF(4 mL)溶 液在室溫下脫氣1小時。接著在130°C下攪拌反應混合物15 小時。接著冷卻反應混合物且添加乙酸乙酯（30 mL)及水 156481.doc •147- 201202245 (10 mL)。水層用乙酸乙酯（3x2〇 mL)萃取。合併之有機層 經Na2S〇4乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相hplC純化殘餘 物得到指定產物。在Chiralcel OD管柱上使用SFC進行對掌 性分離’得到標題化合物之兩種對映異構體^ iNMr(5〇〇 MHz, CD3COCD3): δ 0.56 (m, 2H); 0.71 (M, 2H); 1.73 (s, 3H); 2.77 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 5.02 (t, J=7.0 Hz, 2H); 7.00 (br, 2H); 7.52 (br, 1H); 7.84 (d, J=8.2 Hz, 1H); 9.28 (d, J=8.2 Hz, 1H)。m/z=536.1 (M+H) 0 實例178 4-胺基->^-環丙基-2-(6-曱氧基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-111-。比嗤并[3,4-b]°比。定-3_基）-5_甲基_6_側氧基_6,7_二氫_5H-〇比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-曱醢胺
含有如實例176中所描述之4-胺基-2-(6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1Η-"比唑并[3,4-b]°比啶-3-基）-N-環丙基-5_曱基-6-側氧基-6,7_二氩-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_曱醯胺（a mg ’ 0.114 mmol)及曱醇鈉（0.21 m卜 0.91 mmo卜 25%於甲 酵中）之甲醇（1.5 mL，無水）>容液在6 0 C下授摔1 〇小時。冷 卻反應混合物且在〇。〇下用2 N HC1水溶液調節為ΡΗ 7.0。 藉由逆相HPLC純化殘餘物得到指定產物。在chiraicei 〇j 管柱上使用SFC進行對掌性分離，得到標題化合物之兩種 I5648I.doc
S • 148- 201202245 對映異構體。！H NMR(500 MHz，CD3COCD3): δ 0.61 (m， 2H); 0.77 (M, 2H); 1.83 (s, 3H); 2.85 (m, 1H); 3.04 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.88 (m, 2H); 6.78 (d, J=8.7Hz, 2H); 7.72(br, 1H); 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H); 9.13 (d, J=8.6 Hz, 1H)。m/z=541_21 (M+H)。 實例179 4-胺基-N-環丙基-5-曱基-2-(6-甲基-l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基）-111-吡唑并[3,4-1)]吡啶-3-基）-6-側氧基-6,7-二氫-511-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺
曱基溴化鎂（0.42 ml ’ 0.584 mmo卜1.4 Μ於THF中）添加 至含有如實例176中所描述之4-胺基-2-(6-氣-1-(3,3,4,4,4-五I 丁基）-1Η-°比唑并[3,4-b]〇比啶-3-基）-Ν-環丙基-5 -甲基· 6-側氧基-6,7_二氫_5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-曱醯胺（53 mg，0.097 mmol)及乙醯基丙酮酸鐵（ΙΠ)(34 4 mg，〇〇97 mmol)之THF(1.2 ml)及NMP(0.3 ml)溶液中。在室溫下攪拌 30分鐘後，在(TC下用} N HC1調節反應混合物為pH 7。反 應混合物經Celite™(矽藻土）塞過濾且濾液用乙酸乙醋（3〇 mL)洗^在減歷下蒸發合併之有機部份。藉由逆相亂c 純化殘餘物得到指定產物。在⑶油d⑴管柱上使用肌 進行對掌性分離，得到標題化合物之兩種對映異構體。〗H 156481.doc -149· 201202245 NMR(500 MHz, CD3COCD3)： δ 0.58 (m, 2H); 0.73 (M, 2H); 1.78 (s, 3H); 2.68 (s, 3H), 2.80 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 4.94 (t, J=7.1 Hz, 2H); 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H); 7.52(br, 1H); 7.79 (br, 1H); 8.74 (d, J=8.2 Hz, 1H) 〇 m/z=525.17 (M+H) ° 實例180 4-胺基-5-[ 1-(環丙基甲基三唑_4_基]_5_曱基-ΐ-ί 1-(3,3,3-三 氟丙基）_1孖_吡唑并 [3,4功] 。比啶_3_基]_5,7_二氫-6//-。比略并[2,3-£/]嘧°定-6-酮
步驟A : 1-(3,3,3-三氟丙基）-1好-吡唑并[3,4-6】吡啶-3-甲腈 如實例158之步驟C中所描述之Ι/f-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-曱腈（30g’208mmol)、3-溴-l，l，l-三氟丙烷（44.5mL， 416 mmol)及碳酸鉀（95 g，687 mmol)在燒瓶中與乙腈（300 mL)合併且在40°C下攪拌。5小時後，冷卻反應物至室溫且 添加EtOAc及水。分離各層且用EtOAc洗滌水層2次。乾燥 (NazSO4)合併之有機物且過濾。在減壓下移除溶劑且物質 未經進一步純化即使用。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, J=4.50 Hz, 1 H); 8.46 (d, J=8.23 Hz, 1 H); 7.51 (dd, J=8.22, 4.47 Hz, 1 H); 4.86 (t, J=6.66 Hz, 2 H); 3.10-2.98 (m，2 H)。m/z=241.1 (M+H) o 步驟B : 1-(3,3,3-三氟丙基）-1丑-吡唑并[3,4乃】吡啶-3-羰醯 亞胺醯胺 156481.doc •150· 201202245 在室溫下向含有來自以上步驟A之中間物（44.4 g，185 mmol)之 MeOH(16 mL)中添加甲醇鈉（13.98 g，259 mmol)。攪拌3小時後，乙酸（42.3 mL，739 mmol)及氯化 錄（12.85 g，240 mmol)添加至反應物中。所得漿料加熱至 65°C且攪拌4小時。接著冷卻反應物至室溫且用EtOAc及 NaHC〇3飽和水溶液淬滅。移除水層且用EtOAc(4次）反萃 取。合併之有機層用20°/。鹽水洗滌且經Na2S04乾燥，過濾 且真空移除溶劑。添加EtOAc且過濾沈澱之產物且用曱基 第三丁基醚洗滌。在真空烘箱中在室溫下乾燥固體隔夜且 物質未經進一步純化即使用。1HNMR(500 MHz，CH3OH-d4)： δ 8.74 (d, J=4.57 Hz, 1 H); 8.52 (d, J=8.32 Hz, 1 H); 7.51 (dd, J=8.31, 4.44 Hz, 1 H); 4.96 (t, J=6.91 Hz, 3 H); 3.08-2.97 (m，2 H)。w/z=258.3 (M+H)。 步踢C : 4-胺基-5-乙炔基-5-曱基-2-[l-(3,3,3-三氟丙基）-1/Γ-吡唑并[3,4功】吡啶_3_基卜5,7_二氫_6丑·吡咯并[2 3_rf】嘧 咬-6-銅 在燒瓶中合併來自以上步驟B之中間物（75〇 mg，2.92 mmol)、中間物 25(555 mg ’ 2.92 mmol)及碳酸氫鉀（613 mg，6.12 mmol)，接著添加i_Bu〇H(7 3 g)。加熱反應物 至80 C且撥拌16小時。反應物用氣化銨飽和水溶液淬滅且 用水及EtOAc稀釋《分離有機層且乾燥（硫酸鈉）。使用己 烷/EtOAc梯度藉由矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體 狀之產物。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.85 (d，J=7.91 Hz, 1 H); 8.60 (d, J=4.48 Hz, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 5.18 (s, 2 156481.doc •151· 201202245 H)； 4.92 (t, J=7.59 Hz, 2 H); 2.96-2.84 (m, 2 H); 2.51 (s, 1 H); 1.78 (s，3 H) » w/z=402.1 (M+H)。 步驟D : 4-胺基-5-[l-(環丙基甲基）-1孖-1，2,3_三唑_4_基】_5_ 甲基·2-[1-(3,3,3-三氟丙基）-1丑-0比唑并[3,4-6] »比咬-3-基]-5,7-二氫-6孖-吡咯并[2,3-rf]嘧啶-6-酮 向包裹於鋁箔中之4 mL小瓶中之含（溴曱基）環丙烷（15〇 mg，0.822 mmol)之 DMF(2492 μΐ)中添加疊氮化納（5〇2 mg，0.772 mm〇l)。在室溫下攪拌溶液16小時。向疊氮化 物溶液中添加水（1.5 mL)、來自步驟C之中間物（1〇〇 mg， 0.249 mmol) ' 硫酸銅（Π)(15·91 mg ’ 〇·1〇〇 咖〇1)及抗壞血 酸鈉（49.4 mg ’ 0.249 mmoip加熱溶液至4〇〇c且再搜摔24 小時。接著反應物經CeliteTM(矽藻土）墊過濾且分配於 EtOAc與水之間。分離有機層，乾燥（硫酸鈉）且真空濃 縮。使用己烷/EtOAc梯度藉由矽膠管柱層析純化得到呈白 色固體狀之產物。使用SFC進行對掌性分離，得到標題化 合物之兩種對映異構體。iH NMR (5〇〇 MHz，cHc^ δ 8.86 (dd，J=8.06, 1.59 HZ，1 H); 8.58 (dd，J=4.52, 1·57 Hz 1 H); 7.71 (S, 1 H); 7.22 (dd, J=8.08, 4.50 Hz, 1 H)； 4.9〇 (dd, J=9.19, 6.28 Hz, 2 H); 4.25-4.13 (m, 2 H); 2.95-2.83 (m, 2 H); 1.88 (s, 3 H); 1.33-1.24 (m, 1 H); 〇.73-〇.68 2 H), 0.45-0.41 (m, 2 H)。w/z=499.1 (M+H)。 實例1 81 4-胺基環丙基_5_甲基_6_側氧基_2·π_(3,3，弘三氟丙美） 1心比。坐开[3,4_冲比口定-3·基]_6’7_二氫_5/^比口各并[2，U]。密 156481.doc •152· 201202245 啶-5-甲醯胺
F7 步驟A . 4-胺基-5-甲基_6側氧基_2丨1(3,3,3三氟丙基）_ 1丑-»比嗤并【3,4-6】》比咬_3_基]6 7二u好吡咯并[2 3 </】鳴 啶-5-曱酸乙酯 使用實例158中描述之程序，自如實例180之步驟B中所 描述之1-(3,3,3-三氟丙基）-丨开―吡唑并[3,4功]吡啶_3•羰醯亞 胺醯胺製備標題化合物。w/z=45〇1 (M+H) 〇 步驟B : 4-胺基-沭環丙基_5_甲基-6-侧氧基-2-[l-(3,3,3-三 氟丙基）-1好-吡唑并[3,4-6]吡啶_3_基】_6,7_二氫_5丑_咣咯并 [2,3-rf]喊咬-5-甲釀胺 向來自以上步驟A之中間物（165 mg，0.367 mmol)中添 加環丙胺（3.31 mL，47.7 mmol)且加熱所得混合物至5〇〇c 保持16小時》真空濃縮反應混合物且使用DCM/MeOH(具 有0.5¾ NH4〇H)梯度藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。在 Chiralcel 〇j_h管柱上使用SFC進行對掌性分離，得到標題 化合物之兩種對映異構體。咕NMR (500 MHz，DMSO_d6：): δ 11·23 (1 H，s)，9.02 (1 H，dd，J=8.08，1·55 Hz)，8.62 (1 H，dd J=4.50, 1.57 Hz), 7.64 (1 H, d, J=4.05 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.08, 4.49 Hz), 6.76 (2 H, s), 4.81 (2 H, t5 J=6.60 Hz), 3.06-2-94 (2 H, m), 2.67-2.60 (1 H, m), 1.55 (3 H, s), 0.62-0.53 (2 15648I.doc -153- 201202245 H, m), 0.50-0.41 (2 Η, m) 〇 m/z=46\.3 (Μ+Η) 〇 實例182 4_胺基_5-甲基-6-側氧基-ΛΚ吡啶_3_基^-[Μ3,3,3-三氟丙 基）_1丑·°比唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫·5//_吡咯并[2,3- 闳嘧啶-5-甲醯胺
步驟Α : 4_胺基-5-曱基-6-側氧基-2_[1-(3,3,3-三氟丙基）_ 1丑嗤并[3,4·Α]吡啶_3_基】·6,7·二氫-5好-吡咯并[2,3-rf]嘧 啶-5-甲醯肼 使用實例168之步驟A中描述之程序，自如實例181之步 驟A中所描述之4_胺基_5-甲基·6_側氧基三敗 丙基）]丑-吡唑并[3，4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5打-吡咯并 [2,3_d] °密〇定曱酸乙醋製備標題化合物。w/z=436.l (M+H)。 步驟B : 4-胺基_5·甲基-6-側氧基-ΛΓ-(吡啶-3-基）_2-[1_ (3,3,3-三氟丙基）_ι丑-吡唑并[3,4功】吡咬_3_基]_6,7-二氫_ 5/Γ-吡咯并[2,3-//]嘧啶-5-甲醯胺 在〇°C下向來自步驟A之中間物（227 mg，0.521 mmol)之 THF溶液（2 mL)中添加三氟乙酸（0.044 mL，0.574 mmol)及 亞頌酸第三丁酯（0· 186 mL，1.564 mmol)。在〇°C下授拌3〇 分鐘後，真空濃縮混合物’確保溫度保持低於4〇艺》殘餘 156481.doc • 154- 201202245 物懸浮於乙腈（3 mL)中，冷卻至〇t且一次性添加3_胺基吡 啶（245 mg，2.61 mmol)。所得混合物加熱至4〇β(：保持H、 時，且接著在環境溫度下攪拌16小時。真空濃縮混合物， 懸浮於EtOAc中且依序用水（4次）、氣化銨飽和水溶液口次） 及鹽水洗滌。有機層經MgSCU乾燥，過濾且真空濃縮，使 用DCM/MeOH(具有0.5% ΝΗβΗ)梯度藉由硬膠管柱層析純 化，得到標題化合物。在Chiralpak 1C管柱上使用SFC進行 對本性分離，得到標題化合物之兩種對映異構體。4 匪R (500 MHz，DMSO-d6): δ 9.53 (1 H，s)，9.05 (1 H，dd， J=8.08, 1.58 Hz), 8.77 (1 H, d, J=2.48 Hz), 8.63 (1 H, dd, J=4.47, 1.58 Hz)，8.28 (1 H，d，J=4.69 Hz)，8.00 (1 H，d，J=8,47 Hz), 7.36 (2 H, ddd, 1=21.65, 8.21, 4.57 Hz), 6.86 (2 H, s), 4.85-4.77 (2 H, m)，3.06-2.95 (2 H, m), 1.72 (3 H, s)。m/zM98_2 (M+H)。 實例183 4-胺基-2·[6-氯-l-(3,3,3_三氟丙基）_1ίΓ_吡唑并[km吡啶_ 3-基]-Ν-環丙基-5-曱基-6-側氧基-6,7-二氫·5$吡咯并[2 3_ 刃嘧啶-5-甲醯胺
步驟A : 1-(3,3,3-三氟丙基）-1丑-吡唑并0，4_01咄啶_3甲腈 7-氧化物 根據實例176之步驟A中描述之程序自如實例18〇之步驟 A中所描述之氟丙基）_17^吡唑并[3,4·6]吡啶 1564Sl.doc -155- 201202245 曱腈製備標題化合物。m/z=257.〇 (Μ+Η) 〇 步驟B : 6-氣-1-(3,3,3-三氟丙基）]^-吡唑并[3 4 6】吡啶 曱腈 根據實例176之步驟Β中描述之程序自以上步驟a之中間 物製備標題化合物。m/z=275.〇 (M+H) 〇 步驟（：：6_氣-1-(3,3,3-三氟丙基）_1孖_吡唑并【3,4_6]吡啶_3_ 羰醢亞胺醯胺 根據實例1 5 8之步驟E描述之程序自以上步驟β之中間物 製備標題化合物。w/z=292·2 (M+H)。 步驟0:4-胺基-2-[6-氣-1_(3,3,3-三氟丙基）-1丑-吡唑并 【3,4-6]吡啶-3-基]-5-甲基-6-側氧基-6,7·二氫-5^-吡咯并 [2,3 -rf]痛咬-5-甲酸乙輯 根據實例158之步驟F描述之程序自以上步驟c之中間物 製備標題化合物。w/z=484.〇 (Μ+Η)。 步驟E : 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,3-三氟丙基）-1丑-"Λ吐并 [3,4-13】咕啶-3-基]-#_環丙基_5_甲基_6_側氧基_6,7-二氫-5孖-吡洛并[2,3-d]嘧啶_5-甲醯胺 根據實例160描述之程序自以上步驟d之中間物製備標題 化合物。1NMR(500 MHz，CD3COCD3): δ 8.99 (d，J=8.2 Hz， 1H); 7.50 (br，1H); 7.34 (d，J=8.2Hz，2H); 7.08 (br，2H);_ 4.88 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (m, 1H); 1.75 (s, 3H ); 0.72 (m, 2H) 0.56 (m，2H)。w/z=495.0 (M+H)。 實例184 4-胺基-N-環丙基-5_曱基_2_[6_曱基-l-(3,3,3-三氟丙基）- 156481.doc •156- 201202245 1心比唾并[3,4钟比咬-3_基]_6_側氧基_6,7_二氫 洛并 [2,3-d]嘧啶_5_甲醯胺
甲基溴化鎂（2.08 mL，2.91 mmol，1.4 Μ於THF中）添加 至含有如實例183中所描述之4_胺基_2_[6_氯三氟 丙基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_3·基卜Ν_環丙基·5_甲基_6_側 氧基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-甲醯胺（24〇1^， 0.485 mmol)及乙醯基丙酮酸鐵（111)(171 呵，0.485 mmol) 之THF(2.8 mL)及NMP(0.7 mL)中。接著在室溫下攪拌溶液 30分鐘。在〇°C下用1 N HC1調節反應混合物為pH 7.0。反 應混合物經Celite™(石夕藻土）塞過濾且濾液用EtOAc(30 mL) 洗滌。在減壓下蒸發合併之有機部份。藉由逆相HPLC純 化殘餘物得到呈白色固體狀之產物。使用SFC進行對掌性 分離，得到標題化合物之兩種對映異構體。1H NMR(500 MHz, CD3COCD3): δ 8.87 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.53 (br, 1H); 7.22 (d, J=8.2Hz, 2H); 7.10 (br, 1H); 4.89 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.06 (m, 2H); 2.79 (m, 1H); 2.67 (s, 3H); 1.73 (s, 3H); 0.72 (m，2H); 0.56 (m，2H)。w/z=475.1 (M+H)。 實例185 4·胺基環丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基比唑 并[3,4-Z>]吡啶-3-基]-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-57/-吡咯并 [2,3-闵嘧啶-5-甲醯胺 156481.doc -157- 201202245
MeO.
根據實例178描述之程序自如實例183中所描述之4-胺 基-2-[6-氣-1-(3,3,3-三氟丙基）-1开-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-N-環丙基-5-曱基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-n比咯并[2U] 嘧啶-5-曱醯胺製備標題化合物。1H NMR(500 MHz， CD3COCD3)： δ 8.80 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.65 (br, 1H); 6.96 (br, 2H); 6.70(d, J=8.6 Hz, 1H); 4.80 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 2.78 (m, 1H); 1.70 (s, 3H); 0.72 (m, 2H); 0.54 (m，2H)。m/z=491.0 (M+H)。 實例186 5-曱基-4-(甲基胺基）-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1/^〇比唑并 [3,4-6]»比啶-3_基卜5_苯基_5,7_二氫吡咯并[2，u]嘧啶_ 6-綱
步驟A : 4-溴_5_甲基·2_[ι_(3,3,4,4,4_五氟丁基）-1孖-吡唑并 [3,4-6]吡啶-3-基】苯基-5,7-二氫-6丑-吡咯并[2,3-rf]嘧啶-6_嗣 4-胺基-5-甲基_2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-111-吡唑并 [3,4-b],吼啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 156481.doc -158- 201202245 6-酮（實例84)(294 mg，0.584 mmol)、亞j5肖酸第三丁酯 (0.104 mL ’ 0.876 mmol)、溴化銅（11)(157 mg，0.701 mmol)及1,2-二氣乙烷（10 mL)於密封管中混合且在65°C下 加熱5小時。將粗反應混合物分配於水與DCM之間。用 EtOAc反萃取分離之水相。真空濃縮合併之有機萃取物。 藉由逆相HPLC純化殘餘物得到呈固體狀之標題產物。 油=567.1 (M+H)。 步驟8:-甲基-4-(甲基胺基）-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）_1丑_ 吡唑并[3,4功]吡啶基】-5-苯基_5,7-二氫-6丑-吡咯并[2,3-^/】峨咬-6-萌 來自以上步驟Α之中間物（100 mg，0.176 mmol)、甲胺 (0.881 mL，1.763 mmo卜 2 Μ於 THF 中）及 THF(2 mL)密封 於微波管中且在140°C下微波輻射2小時。將反應混合物分 配於鹽水與EtOAc之間。乾燥（NaJO4)經合併之有機萃取 物’過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物得到呈 固體狀之標題產物。NMR (500 MHz，CD3OD；) δ L01 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H); 8.6 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 1 H); 7.39-7.32 (m, 5 H); 7.32-7.27 (m, 1 H); 4.96 (t, J=7,3 Hz, 3 H); 3.07 (s, 3 H); 3.05-2.91 (m, 2 H); 1.88 (s, 3 H) 〇 m/z=518.1 (M+H) 〇 實例187 環丙基-5-曱基-4-(曱基胺基）_6_側氧基_2_[1_(3,3,4,4,4_ 五氟丁基）-l/^吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基i-6,7-二氫-5^^吡咯 并[2,3-c?]嘧啶_5-曱醯胺 156481.doc •159· 201202245
步驟A : 4-溴-5-甲基-6-側氧基-2-[1_(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1孖-吡唑并[3,4-6】吡啶-3-基]-6,7-二氫-5丑-吡咯并[2,3-rf】嘧 啶-5-甲酸乙酯 如藉由實例158中描述之程序製備之4-胺基-5-甲基-6-側 氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1孖-吡唑并[3,4-1)]。比啶-3-基]-6,7 -二氮-5//-0 比略并[2,3-d]°^咬-5-曱酸乙醋（615 mg， 1.231 mmol)、亞硝酸第三丁酯（0.220 mL，1.847 mmol)、 溴化銅（11)(330 mg，1.478 mmol)及 1，2-二氯乙烷（20 mL)於 密封管中混合且在65°C下加熱2小時。將反應混合物分配 於水與DCM之間。用EtOAc反萃取分離之水相。真空濃縮 合併之有機萃取物。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物得 到呈固體狀之標題產物。w/z=563.1 (M+H)。 步驟B : 5-甲基-4-(甲基胺基）-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五 氟丁基）-1丑-峨唑并【3,4-6]"比啶-3-基】-6,7-二氫-5丑-«·比咯并 【2,3-rf]嘧啶-5-甲酸乙酯 來自以上步驟A之中間物（190 mg，0.337 mmol)、曱胺（2 Μ於THF 中）（0.843 mL，I.687 mm〇i)及thf(2 mL)密封於微 波管中且在150°C下微波輻射3小時。將反應混合物分配於 鹽水與EtOAc之間。乾燥（NaaSO4)合併之有機萃取物，過 濾且真空濃縮得到黑色固體。藉由逆相製備型HPLC純化 殘餘物付到呈固體狀之標題產物。4 NMR (500 MHz， 15648l.doc -160· 201202245 DMSO-d6)： δ 11.35 (s, 1 H); 8.87 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.64， 8.62 (m, 1 H); 7.39 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H); 6.61 (d, J=4.9 Hz, 1 H); 4.88 (t, J=6.8 Hz, 2 H); 4.12-4.07 (m, 2 H); 3.〇4. 2.90 (m, 5 H); 1.61 (s, 3 H); 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 〇 /«/z=514.1 (M+H)。 步驟C : 環丙基-5-甲基_4-(甲基胺基）-6-側氧基 (3,3,4,4,4-五氟丁基）-1及-〇比唾并[3,4_办】〇比咬-3-基]-6<7--氫-5丑-吡咯并[2,3_rf】嘧啶_5_甲酿胺 含有來自以上步驟B之中間物（65 mg，0· 127 mmol)及環 丙胺（0.088 mL ’ 1.266 mmol)之 MeOH(l mL)密封於微波管 中且在80°C下加熱2天。真空濃縮反應混合物。將所得粗 物質分配於鹽水與EtOAc之間。乾燥（NasSCU)合併之有機 萃取物’過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物尸 到標題化合物。在Chiralpak AD管柱上使用SFC進行對a 性分離，得到標題化合物之兩種對映異構體。lu '
^ NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.97 (dd, J=8.1, 1.6 Hz 1 ^ ,,,T , ’ H); 8.60 (dd5 J=4.5, 1.6 Hz, 1 H); 7.35 (dd, J=8.1, 4.5 Hz 1 m _ 9 1 w)； 4.93 (t, J=1.4 Hz, 2 H); 3.18 (s, 3 H); 3.02-2.89 (m ? t,, — H); 2.69 (tt, J=7.2, 3.9 Hz, 1 H); 1.69 (s, 3 H); 0.78-0.69 (m 0-58-0.49 (m, 2 H) 〇 m/z=525.1 (M+H) 〇 ’ H)’ 實例188 2-[6-氣-1_(3,3,4,4,4_五氟丁基）_丨孖-吲唑_3_基扒5•甲某 (曱基胺基）·5-笨基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3 嘧啶== 156481.doc •161- 201202245
步驟A : 4-溴-2-【6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑-吲唑-3-基】-5-甲基·5_苯基-5,7-二氫-6丑-吡咯并[2, W]嘧啶-6-酮 如實例58中所描述之4-胺基-2·[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基）-1Η-吲唑-3-基]-5-曱基-5-苯基-5,7-二氫-6Η-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-酮（450 mg，0.83 8 mmol)、亞硝酸第三丁酯 (0_199 mL，1.676 mmol)、溴化銅（11)(225 mg，1.006 mmol)及1，2_二氣乙烷（8.5 mL)於密封管中混合且在65°C下 加熱隔夜。將反應混合物分配於水與DCM之間。乾燥 (NasSO4)合併之有機萃取物’過濾且真空濃縮得到黑色混 合物。藉由逆相HPLC純化殘餘物得到呈固體狀之標題產 物。m/z =599.9 (M+H)。 步驟8:2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1丑_吲唑_3_基】_5-甲基-4-(甲基胺基）-5-苯基-5,7-二氫-6丑-吼洛并[2,3-rf】嘧 -6-嗣 來自以上步驟A之中間物（35 mg，〇 ο% mm〇丨）、甲胺 (0.058 mL，0.117 mmo卜 2 Μ於 THF 中）及 THF(0_5 mL)在 密封管十在50°C下攪拌1.5小時，接著在65t下攪拌隔夜。 反應混合物在15(TC下微波輻射2小時。將反應混合物分配 於鹽水與EtOAc之間。乾燥（Na2S〇4)合併之有機萃取物， 過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物得到呈固體 156481.doc •162- 201202245 狀之指定產物。1H NMR (500 MHz，CD3OD): δ 8.64 (d， J=8.7 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1 H); 7.38-7.31 (m, 4 H); 7.32-7.28 (m, 2 H); 4.82 (d, J=7.1 Hz, 2 H); 3.07 (s, 3 H); 3.00-2.88 (m，2 H); 1.88 (s，3 H)。m/z=551.0 (M+H) » 實例189 5-甲基-4-(甲基胺基）-5-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-2-[1_ (3,3,4,4,4-五氟丁基）-1开_吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-5,7-二 氫-6//-吡咯并[2,3-ί/]嘧啶-6_酮
步驟A : 4-溴-5-甲基-5-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-2-【1- (3,3,4,4,4-五氟丁基）_1开-吡唑并[3,4_6】吡啶_3_基】_5,7_二 氫-6好-吡咯并[2,3-</】嘧啶-6-酮 在螺旋帽小瓶中，向如實例169中所描述之4-胺基-5-甲 基-5-(5- f 基-l，3,4-噁二唑-2-基）-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基）-1//-吼唑并[3,4-1^比啶-3-基]-5,7-二氫-6/^比咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮（144 mg ’ 0.283 mmol)之 1,2-二氯乙烷（3 mL)溶 液中添加CuBr2(126 mg，0.565 mmol)及亞硝酸第三丁酯 (0·067 mL，0.565 mmol)。小瓶用氮氣沖洗’封蓋且在 65°C下加熱45分鐘。添加額外量之CuBr2(126 mg，0.565 mmol)及亞硝酸第三丁酯（0_〇67 mL，0.565 mmol)且加熱反 應溶液1小時。冷卻反應混合物，用DCM稀釋且用0.1 Μ乙 156481.doc -163- 201202245 二胺四乙酸水溶液洗滌。水層用EtOAc反萃取且合併有機 層，經MgS〇4乾燥，過濾且真空濃縮。使用含5% MeOH之 DCM(具有0.5% NH4OH)作為溶離劑藉由製備型TLC純化得 到標題化合物。w/z=574.0 (M+H) 〇 步驟B : 5-甲基-4-(甲基胺基）-5-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-2-【1-(3,3,4,4,4-五象丁基）-1Η- °比唾并[3,4-b]"比淀-3-基】-5,7-二氫-6Η-»比洛并[2,3-d]喊咬-6-鋼 向來自以上步驟A之中間物（116 mg，0.202 mmol)之THF 溶液（9 mL)中添加2 Μ甲胺之曱醇溶液（0.809 mL，1.619 mmol)且所得混合物在微波輻射下在14〇〇c下加熱1小時。 使用DCM/MeOH(具有0.5% NH4OH)梯度藉由矽膠管柱層析 純化得到標題化合物。在Chiral cel OD管枉上使用SFC進行 對掌性分離，得到標題化合物之兩種對映異構體^ ιΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (1 H, s), 8.90-8.86 (1 Η, m), 8.66-8.64 (1 Η, m), 7.42 (1 Η, dd, J=8.08, 4.49 Hz), 6-77 (1 H, d, 1=5.11 Hz), 4.90 (2 H, t, J=6.81 Hz), 3.05-2.92 (5 H，m)，1.86 (3 H，s)。NMR δ (ppm)(添加有d2〇之DMSO-d6): 8.86 (1 H，d，J=8.14 Hz)，8.60 (1 H，d，J=4.35 Hz)，7.40 (1 H，dd， J=8.09, 4.54 Hz), 4.88 (2 H, t, 1=6.46 Hz), 2.99-2.85 (5 H, m), 2.45 (3 H, s)，1.81 (3 H，s)。m/z=524.1 (M+H)。 實例190 4-胺基-5-曱基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并吡 σ定-3-基]-5 -苯基_5,7-二氫- 67/-°比略并[2,3-c?]d密。定-6-酮 I56481.doc
S •164· 201202245
步驟A : 4,4,5,5,5-五氟-]>[-甲氧基-]>[-甲基戊醯胺 在 25°C 下，在N2下’向 4,4,5,5,5-五氟戊酸（i.oo g，521 mmol)、W，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（0.559 g，5.73 mmol)及 1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇 998 g， 5_21 mmol)於無水DCM(5.35 mL)中之經攪拌溶液中添加三 乙胺（1.082 mL ’ 7.81 mmol)。在251下攪拌反應物隔夜。 反應物用CH2C12(60 mL)稀釋且依序用1 n HC1水溶液（2 次）、NaHCCb飽和水溶液洗滌，乾燥（Na2S〇4)且真空漢 縮’得到呈無色液體狀之所需產物。NMR (500 MHz CHCl3-d): δ 3.72 (s, 3 H); 3.21 (Sj 3 H); 2.74 (t, J=7.8 Hz, 2 H); 2.51-2.37 (m, 2 H)。m/z=236.2 (M+H)。 步驟B : 4,4,5,5,5-五氟-1-(吡啶-2-基）戊-i_明 在 25°C 下’在N2下，向 2-溴吡啶（0.392 ，4.11 mmol) 於無水THF(3.73 mL)中之經攪拌溶液中添加異氯化丙基鎂 (2 Μ於 THF 中）（1.960 mL ’ 3.92 mmol)。在 25°C 下 2 小時 後，經套管添加4,4,5,5,5-五氟甲氧基甲基戊醯胺 (0.8781 g，3.73 mmol)於無水 THF(1.866 mL)中之溶液且在 2 5 C下授拌所知混合物隔夜。藉由如上相同程序再產生〇 · 2 當量格林納試劑（Gdgnard reagent)且經套管添加至反應物 中且授拌反應物1小時。藉由如上相同程序再產生0.6當量 格林納試劑且經套管添加至反應物中且攪拌反應物i小 156481.doc -165· 201202245 時°藉由添加NH4C1飽和水溶液淬滅反應物且所得混合物 用EtOAc(3次）萃取。乾燥（Na2S04)合併之萃取物且真空濃 縮得到粗產物。使用己烧/EtOAc梯度藉由石夕膠層析純化得 到呈油狀之所需產物。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.69 (d, J=4.8 Hz, 1 H); 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.85 (dt, J=9.1, 3.7 Hz, 1 H); 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 3.56 (t, J=7.8 Hz，2 H); 2.56-2.50 (m，2 H) » w/z=254.0 (M+H)。 步驟C : 4,4,5,5,5-五氟-1-(吡啶-2-基）戊-1-胺 向 4,4,5,5，5-五氟-1-(。比 β定-2-基）戊-1-酮（0.894 g，3.53 mmol)於MeOH( 10.87 mL)中之溶液中添加羥胺（0.216 mL， 3.53 mmol)且所得溶液在25°C下攪拌5小時。再添加1當量 經胺且攪拌反應物隔夜。再添加2當量經胺且搜拌反應物 隔仪。真空濃縮反應混合物且所得殘餘物用Et〇Ac稀釋且 所得有機相用水及鹽水洗滌，接著乾燥（Na2S〇4)且真空漢 縮得到呈無色固體狀之粗肟。將粗產物肟再溶解於 TFA(6.52 mL)中且冷卻至0°C。一次性添加鋅（1 · 155 g， 17-66 mmol)。在〇°C下3小時後，反應混合物傾入冰與5 N NaOH水溶液之混合物中。調節pH值至pH 1 〇。混合物用 DCM(3次）萃取。乾燥（NkSO4)合併之有機萃取物且真空濃 縮得到所需胺產物。m/z=255.1 (M+H)。 步驟D :側氧基{[4,4，S，5,5-五氟-1-(吡啶_2_基）戊基】胺基} 乙酸甲酯 在〇°〇下向4,4,5,5,5-五氟-1-(。比啶-2-基）戊-1_胺（〇.7424 g，2.92 mmol)於無水DCM( 10.82 mL)中之溶液中依序添加 -166- 156481.doc
S 201202245 三乙胺（0.607 mL，4.38 mm〇l)及甲基乙二醢氣（〇 322 mL，3.50 mmol)。使反應物升溫至25t且攪拌3小時。反 應混合物用DCM稀釋且飽和水溶液洗滌。乾燥 (NajSO4)有機層且真空濃縮得到粗產物。使用己烷 梯度藉由矽膠層析純化得到呈無色油狀之所需產物。 w/z=341.0 (M+H)。 步驟E : 1-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并ny吡啶_3甲酸 甲酯 向來自步驟D之中間物（〇.6534 g，i 92〇 mm〇i)於無水 C1CH2CH2C1(14.44 mL)中之經攪拌溶液中添加磷醯氣 (1.428 mL，15.36 mmol)。所得溶液在12(rc下加熱隔夜。 再添加8當量POCI3且在120。(：下加熱反應物2天。冷卻反應 物至至皿且真空濃縮。反應物用水及Et〇Ac稀釋且藉由小 心添加NaHCCb飽和水溶液直至觀測到不再起泡來鹼化。 分離各層且再用EtOAc(2次）萃取水層。有機層用鹽水洗 滌，乾燥（NazSO4)且真空濃縮得到粗產物。使用己烧 /EtOAc梯度藉由矽膠層析純化得到呈無色固體狀之所需產 物。1H NMR (500 MHz，CHCl3-d) δ 9.31 (d，J=7.2 Hz，1 H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1 H); 7.08 (dd, J=9.0, 6.6 Hz, 1 H); 6.96-6.90 (m, 1 H); 4.03 (s, 3 H); 3.25-3.19 (m, 2 H); 2.66-2.52 (m，2 H) 0 m/z=323_0 (M+H)。 步称F : l-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪嗤并，比咬_3•叛酿 亞胺醯胺 在l〇7°C下來自步驟E之中間物（0.5277 g，1.638 mmol)於 156481.doc -167- 201202245 無水甲苯（19.97 mL)中之溶液經套管逐滴添加至經攪拌之 胺基（氣）曱基鋁之溶液（0.5 Μ於甲苯中，28.7 mL，14.33 mmol)中。在1 〇7°C下加熱混合物3小時。冷卻反應混合物 至室溫’添加矽膠及MeOH且攪拌混合物30分鐘。反應混 合物經Celite™(矽藻土）塞過濾，用含2 μ NH3之MeOH澈 底洗務且真空濃縮濾液得到粗產物。粗產物及7 N Npj3於 MeOH(20 mL)中之混合物在密封螺旋蓋小瓶中在85〇c下加 熱6小時》真空移除溶劑且使用Me〇H/DCM/己烷溶離劑藉 由矽膠管柱層析純化所得殘餘物得到呈黃色固體狀之所需 產物。4 NMR (500 MHz, CH3〇Hd4) δ 9.25 (d，J=7.3 Hz， 1 H); 7.54 (d, J=9.2 Hz, 1 H); 6.89-6.84 (m, 1 H); 6.74 (t, J=6.9 Hz，1 H); 3.18-3.04 (m，2 H); 2.65-2.51 (m，2 H)。 w/z=307.1 (M+H)。 步驟G ·· 4-胺基甲基_2_[1_(3,3,4,4,4_五氟丁基）咪唾并 [l，5-a】》比咬-3-基]-5-苯基_5,7·二氫_6H吼洛并【2,3 _咬_ 6-酮 使用實例58中描述之程序，自步驟F之中間物及中間物 1(單一對映異構體）製備標題化合物。 ，H NMR (5〇° MHz> CH3〇H-^4): δ 9.95 (d, J=7.4 HZ} i H)； 7.67 (d, J=9.l Hz, 1 H); 7.37-7.32 (m, 4 H); 7.32-7.^6 (m, 1 H); 6.99 (dd, J=9.l, 6.4 Hz, 1 H); 6.85 (t, J=6.9 Hz, 1 H); 3.33-3.29 (m，2 H); 2.73-2.59 (m，2 H); 1.87 (s，3 H)。 m/z=503.1 (M+H)。 實例191 156481.doc -168· 201202245 4-胺基-5-曱基_2-[8-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并[1，5-4嘧 啶-6-基]-5-苯基_5,7_二氫_6丹_吡咯并[2,3_j]嘧啶-6__
步驟A: 2-胺基_5,5,6,6,6_五氟己腈 在25 C下’向#-(二苯基亞甲基）胺基乙腈（1.608 g，7.30 mm〇l)於DCM(6 mL)中之經攪拌溶液中添加1，1，1，2,2-五氟-4_碘丁烷（2.〇〇 g，7.30 mmol)於 CH2C12(5.99 mL)中之溶 液、氫氧化鉀（11 N水溶液）（π·95 mJL，131 mmol)及氣化 苯曱基二乙基銨（0.166 g，0.730 mmol)。所得兩相混合物 在25C下攪拌4天《分離有機相，乾燥（Najoj且真空濃 縮。所得殘餘物與Et2〇(72 mL)及1 NHC丨水溶液（72 mL)混 合且在室溫下攪拌2天。分離水層且用5 N Na〇H水溶液鹼 化且所得油溶解於DCM中。乾燥（NajQ4)有機相且真空濃 縮得到呈油狀之所需產物。iH NMR (500 MHz，CHCl3_d>. δ 3.75 (br s, 1 H); 2.41-2.17 (m, 2 H); 2.11-1.97 (m, 2 H); 1.50 (br s, 2 H) 〇 m/z=203.2 (M+H) 〇 步驟B :四氟硼酸2-乙氧基(甲基磺醮基）_2_側氧基乙銨 在-5°C下，在A下，向硫代草醯胺酸乙酯（〇 5〇 g，3 75 mmol)於無水DCM(19.97 mL)中之經攪拌溶液令添加四氟 硼酸三曱基氧鏽（0.833 g，5.63 mmol)。密封反應物且在冷 凍器中在-20°C下保持隔夜。真空移除溶劑且所得橙色殘 156481.doc •169· 201202245 餘物按原樣用於下一步驟。m/z=148.2 (M+H)。 步驟C ·· 5-胺基-4-(3,3,4,4,4-五氟丁基）-1好-咪唑-2-甲酸乙 酯 2-胺基-5,5,6,6,6-五氟己腈（0.5722 g，2.83 mmol)及四 I 硼酸2-乙氧基-1-(甲基硫基）-2-側氧基乙銨（0.808 g，3.45 mmol)於無水1，4-二鳴烧（5.2 mL)中之溶液在25°C下在N2下 攪拌6天》真空濃縮溶液。使用DCM/MeOH梯度藉由石夕膠 管柱層析純化所得殘餘物得到呈橙色油狀之所需產物。4 NMR (500 MHz，CHCl3-d): δ 4.36 (q，J=7.1 Hz，2 H); 2.85 (br s, 2 H); 2.41-2.16 (m, 3 H); 2.11-1.94 (m, 1 H); 1.35 (t, J=7.1 Hz，3 H)。m/z=302.2 (M+H) o 步驟D : 8-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并[1，5-<|]嘧啶-6-甲酸 乙酯 來.自步驟C之中間物（0.4356 g，1.446 mmol)及1，1，3,3-四 曱氧基丙烷（1.572 mL，9.54 mmol)於無水EtOH(l 1.39 mL) 中之溶液藉由微波輻射在160°C下加熱6小時。再添加3.3當 量1,1，3,3-四曱氧基丙烷且反應物在160°C下微波輻射6小 時。再添加3.3當量1，1，3,3-四曱氧基丙烷且反應物在160°C 下微波輻射3小時。真空濃縮反應混合物且使用己烷 /EtOAc梯度藉由矽膠層析純化所得粗產物得到呈黃色固體 狀之所需產物。1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ 9.48 (dd， J=1.77, 0.4 Hz, 1 H); 8.38 (dd, J=3.8, 1.8 Hz, 1 H); 6.91 (dd, J=7.3, 3.8 Hz, 1 H); 4.53 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 3.41-3.35 (m, 2 H); 2.70-2.56 (m, 2 H); 1.48 (t，J=7.1 Hz，3 H)。 156481.doc -170- 201202245 w/z=337.9 (M+H) 0 步琢E : 8-(3,3,4,4,4-五氟丁基）味峻并[l，5-a】嘯咬-6-甲醯胺 來自步驟D之中間物（0.3684 g ’ 1.092 mmol)及氨（11 ·70 mL，82 mmol，7 Ν於MeOH中）之溶液在螺旋蓋小瓶中在 50。(3下在N2下加熱24小時。真空濃縮反應混合物以移除過 量胺，得到呈黃色固體狀之所需產物。m/z=309.1 (M+H)。 步驟F : 8-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并[1，5-α]嘧啶-6-甲腈 來自步驟Ε之中間物於磷醯氯（9.43 mL，101 mmol)中之 溶液在105°C下加熱30分鐘。真空移除大部分磷醯氯。將 粗產物分配於NaHC03飽和水溶液與EtOAc之間。分離水層 且再用EtOAc(2次）萃取。乾燥（Na2S04)合併之萃取物且真 空濃縮得到呈黃色固體狀之所需產物。1H NMR (600 MHz， CHCls-d) δ 8.47 (dd, J=7.1, 1.6 Hz, 1 H); 8.41 (dd, J=3.8, 1.7 Hz, 1 H); 6.98 (dd, J=7.1, 3.8 Hz, 1 H); 3.35-3.31 (m, 2 H); 2.68-2.57 (m，2 H)。w/z=291.1 (M+H)。 步驟0:8-(3,3,4,4,4-五氟丁基）味唾并[1，5-£1]嘲咬-6-幾醯 亞胺醯胺 胺基（氯）甲基鋁之溶液（0.5 Μ於曱苯中，18.13 mL，9.06 mmol)快速添加至來自步驟F之中間物（0.3006 g，1.036 mmol)於甲苯（12.63 mL)中之經攪拌溶液中且在1〇7。(：下加 熱混合物隔夜。冷卻反應混合物至室温，添加Me〇H且授 拌混合物30分鐘。反應混合物經CeliteTM(矽藻土）塞過減， 用含2 Μ Ν%之MeOH澈底洗滌且真空濃縮濾液得到粗產 156481.doc -171- 201202245 物。使用DCM/MeOH(含2 N NH3之MeOH)梯度藉由急驟層 析純化得到呈黃色固體狀之所需產物。w/z=3〇8.〇 (M+H)。 步驟Η : 4-胺基-5-甲基-2-[8-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并 [1，5-<1】峨咬-6-基】-5-苯基-5,7 -二氮-6丑~ β比洛并[2,3-cf]喷咬-6-酮 如實例58中所描述自步驟G之中間物及中間物1(單一對 映異構體）製備標題化合物。 *H NMR (500 MHz, CH3OH-i/4) δ 10.16 (d, J=7.4 Hz, l H); 8.28 (d, J=3.5 Hz, 1 H); 7.37-7.33 (m, 4 H); 7.29 (t, J=4.9 Hz, 1 H); 6.90 (dd，J=7.4, 3·7 Hz，1 H); 3.37-3.31 (m’ 2 H); 2.77-2.63 (m, 2 H); 1.87 (s，3 H)。m/z=5〇3.9 (M+H)。 使用與先前實例十所描述基本上相同程序製備以下表9 至表13中之化合物。 表9
156481.doc •172· 201202245 實 例 IUPAC X R1 R2 R3 m/z (M+H) 192 4- 胺基-2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基吲唑-3-基]- 5- 甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5/]?~°比0各 并[2,3-4嘧啶-5-甲 醯胺 CH F CH2CF2CF3 〇 Ah2 488.0 193 4-胺基-5-曱基-6-側 氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吲唑-3-基]-6,7·二鼠比鳴· 并PX嘧啶-5-甲 醯胺 CH Η CH2CF2CF3 Ah2 470.1 194 4- 胺基環丙基· 5- 甲基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟 丁基)-1//-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5ii-吡 咯并[2,3-4嘧啶-5-甲醯胺 CH Η ch2cf2cf3 H 510.2 195 4- 胺基_·/ν*環丙基_ 2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吲唑-3-基]- 5- 曱基-6-側氧基 6,7-二風-5//·° 比 并[2,3-4嘧啶-5-曱 醯胺 CH F ch2cf2cf3 H 528.1 196 4-胺基-2- [6-氣-1_ (3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吲唑-3-基]-尽環丁基-5-曱基-6-側氧基-6,7-二氫-5//-。比咯并[2,3-ί/] 嘧啶-5-甲醯胺 CH Cl CH2CF2CF3 又刀 H 558.2 156481.doc 173- 201202245 197 4-胺基-5-曱基 (1-曱基乙基)-6-側 氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二 氫-5从°比咯并[2,3-嘧啶-5-甲醯胺 Ν Η CH2CF2CF3 又人 Η 513.2 198 4-胺基-2-[6-氯-Ι-ρ。，〗-三氟丙基 )-1//-吲唑-3-基]-5-曱 基-5-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氫-6//·。比洛并 [2,3-£/]喷咬-6-酮 CH Cl CH2CF3 Ν—Ν 493.2 199 4-胺基-5-曱基-5-[4-(1-曱基乙基)-5-側氧基-4,5-二氮-1，3,4-噁二唑-2-基]-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟 丁基比唑并 [3,4-6]吡啶-3-基]-5,7-二氫-6//-° 比0各 并[2,3-4嘧啶-6-酮 Ν Η CH2CF2CF3 >Λ〇 554 200 4- 胺基環丙基- 5- 曱基-6-側氧基-2-{1-[2-(三氟曱氧基） 乙基]-1/ί-吡唑并 [3,4-6]吡啶-3-基 Ιό，？-二氮-57ί*β 比嘻 并[2,3-4嘧啶-5-曱 醯胺 Ν Η CH2OCF3 人力 Η 477.4 201 4,5-二胺基-2-[6-氣· 1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吲唑-3-基]-5-曱基-5,7-二氮-6//^ 比洛并[2,3-^] 。密。定-6-酮 CH Cl CH2CF2CF3 νη2 474.0 Μ-Η 202 4- 胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吲唑-3-基]- 5- [(環丙基曱基)胺 基]-5-甲基-5,7-二 氫-6//-0比咯并[2,3-£〇嘴咬-6-酮 CH Cl CH2CF2CF3 530.1 156481.doc -174- 201202245 203 4- 胺基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟 丁基)-1拓吡唑并 [3,4-6]。比啶-3-基]- 5- [5-(三 II 甲基)-1，3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氫-6/ί-吡咯 并P，3-c〇嘧啶-6-酮 N Η CH2CF2CF3 N—N 乂。% 564.2 204 4-胺基-5-曱基-5-(1，3,4-噁二唑-2-1〇-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1杯吡唑 并[3,4-ό]。比啶-3-基]-5,7-二氫-6//-吡 °各并[2,3-</]嘧咬-6- N Η CH2CF2CF3 N—N 496.2 205 4-胺基-5-甲基-6-側 氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基比唑并[3,4-6] ° 比α定-3-基]-6,7-二 氫-5//-吡咯并[2,3-4嘴咬-5-硫代甲醯 胺 N Η CH2CF2CF3 九2 487.1 206 4- 胺基-5-(4,5-二甲 基-1，3-β塞α坐-2-基)- 5- 甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基比唑并[3,4-6]0比咬-3-基]-5,7-二 氫比咯并[2,3-司,咬-6-酮 N Η CH2CF2CF3 539.1 207 4- 胺基-5-曱基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟 丁基)-1乐吡唑并 [3,4-6]。比啶-3-基]- 5- [3-(三氟曱基)-1，2,4--惡二唑-5-基]-5,7-二氫-6好-°比洛 并[2,3-4°密咬-6-酮 N Η CH2CF2CF3 564 156481.doc 175- 201202245 208 2-{4-胺基-2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基引0坐-3-基]-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5//*°比0各 并[2,3-司嘧啶-5-基}-#-環丙基乙醯 胺 CH C1 CH2CF2CF3 558.1 209 4- 胺基-5-曱基-6-側 氧基比咬-2-基-2-{1-[2-(三氟曱氧 基)乙基吡唑 并[3,4-6]吡啶-3-基}-6,7-二氫-5//- 0比口各并[2,3-司°密咬- 5- 曱醯胺 N Η CH2OCF3 Η 514.4 210 4-胺基-5-曱基-·ΑΑ-(卜曱基-1//-吡唑-3-基)-6-側氧基-2- {1 -[2-(三氟曱氧基)乙 基]-l/ί-»比唑并[3,4-6]。比°定-3-基}-6,7-二氫-5/f-吡咯并 [2,3-司嘧啶-5-曱醯 胺 N Η CH2OCF3 0 Ν-Ν、 Η 517.4 211 4- 胺基-5-(5-乙基_ l,3,4-噁二唑-2-基)- 5- 曱基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吡唑并[3,4-6]°比咬-3-基]-5,7-二 氫-6//-。比咯并[2,3-¢/]0¾ 咬-6-酮 N Η CH2CF2CF3 Ν一 Ν 人Ρ 524.1 212 4-胺基-5-[5-(二氟 曱基)-1,3,4-噁二 唑-2-基]-5-曱基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟 丁基比唑并 [3,4-6]吡啶-3-基]-5,7-二氫-6开-°比0各 并[2,3-〇〇嘧啶-6-酮 N Η CH2CF2CF3 Ν—Ν ΛΗ 546.2 156481.doc -176- 201202245 213 4-胺基-5-甲基-5-[5-(1-甲基乙基)-1，3,4-噁二唑-2-基]-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟 丁基)-1//-吡唑并 [3,4-6]吡啶-3-基]-5,7-二氫-67/-° 比0各 并[2,3-ύ〇嘧啶_6-酮 N Η CH2CF2CF3 N—N 538.1 214 4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基比唑并[3,4-6]0比α定-3-基]-5-甲 基-6-側氧基-6,7-二 氫-5//-°比咯并[2,3-岣嘧啶-5-曱醯胺 N Cl ch2cf2cf3 aNH2 505 215 4-胺基-5-甲基-ΛΓ-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-6-側氧基-2-{1-[2-(三氟曱氧基)乙 基]-1//-吡唑并Ρ，4-6]〇比咬-3-基}-6,7-二氫-5//-°比洛并 [2,3叫嘧咬-5-甲醯 胺 N Η CH2OCF3 〇 Λ H 517.2 216 4- 胺基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟 丁基)-1乐吡唑并 [3,4-0]0比咬-3-基]_ 5- [5-(2,2,2-三氟乙 基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5,7-二氫-6//-咬 Β各并ΡΧ嘧咬-6-酮 N Η CH2CF2CF3 N—N F 578.0 217 4- 胺基-2-[6-氣‘1_ (3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吲唑-3-基]- 5- 曱基-尽(1-甲基-1//-° 比》坐-4-基)-6-側 氧基-6,7-二氫-5i/-0比D各并[2,3-4°密咬-5-曱醢胺 CH Cl CH2CF2CF3 〇 Λ 人尤N Η 584.9 156481.doc 177- 201202245 218 4-胺基-5-曱基-尽 (1-曱基-1//-吡唑-3-基)-6-側氧基-2-[1_ (3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吡唑并[3,4-6]〇比咬-3-基]-6,7-二 氫-5//-吼咯并[2,3-4嘧咬-5-曱醯胺 N Η CH2CF2CF3 0 Λ H 551.4 219 4-胺基-5-乙快基-5_ 甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1好-〇比唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-5,7-二 氫-6//-°比咯并[2,3-ί/]嘴咬-6-酮 N Η CH2CF2CF3 452.1 220 4- 胺基-2-[6-甲氧 基-1-(3,3,4,4,4-五 氟丁基)-1//-吡唑并 [3,4-6]吡啶-3-基]- 5- 曱基-6-側氧基-6,7-二氫-5//·° 比0各 并[2,3-4嘧啶-5-曱 醯胺 N MeO ch2cf2cf3 0 人h2 501.2 221 4-胺基-2-[6-氰基· 1-(3,3,3-三氟丙基)-1//-。比唑并[3,4-6] 0比咬-3-基]環丙 基-5-曱基-6-側氧 基-6,7-二氫-5//-吡 咯并[2,3-4嘧啶-5-曱醯胺 N CN CH2CF3 0 八 人’ Η 486 222 4- 胺基-iV'-環丙基- 5- 曱基-6-側氧基-2-[1-(4,4,4-三氟丁 基比唑并[3,4- 氫-5//·°比咯并[2,3-嘴咬-5-曱醯胺 N Η CH2CH2CF3 χ Λ Λ 475.1 156481.doc 178· 201202245 223 4-胺基Ύ-環丙基-2-[6-環丙基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-5-曱 基-6-側氧基-6,7-二 氫-5//-吡咯并[2,3-刃嘧啶-5-曱醯胺 Ν -<3 CH2CF2CF3 H 551 224 4-胺基-尽環丙基_ 2-[6-環丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1//-。比唑并[3,4-6] 匕咬-3-基]-5-曱基-6-側氧基-6,7-二氫-5//-° 比咯并 ρ,3-ί/] 嘧啶-5-甲醯胺 Ν CH2CF3 H 501 225 4-胺基-5-(5-環丙 基-1，3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基^-[Ι-^Μ-三 氟丁基 )-1Η-吡唑并[3,4-δ] °比咬-3-基]-5,7-二 氫-6//-°比咯并[2,3-4°¾咬-6-酮 Ν Η CH2CH2CF3 N-N 乂h 500 226 4-胺基-5-曱基-6-側 氧基咬-2-基-2·[1-(4,4,4-三氟丁 基)-1//-吡唑并[3，4-咬-3-基]-6,7-二 氫-5//-。比咯并[2,3-cfj嘧啶-5-甲醢胺 Ν Η ch2ch2cf3 H 512.2 227 4-胺基-5-曱基-6-側 氧基-iV·吼咬-3 -基· 2-Π_(4,4,4-三氟丁 基)-1//-°比唑并[3,4-6]0比咬-3-基]-6,7-二 氫-5//-"比咯并[2,3-司嘧啶-5-曱醯胺 Ν Η ch2ch2cf3 人D H 512.2 228 4-胺基-5-曱基-6-側 氧基-2-[1-(4,4,4-三 氟丁基)-1//-吡唑并 [3,4-冲比啶-3-基]-6,7-二氫-5乐。比0各 并[2Χ嘧咬-5-曱 醯胺 Ν Η CH2CH2CF3 0 人h2 435 156481.doc •179· 201202245 229 4- 胺基-2-[6-氯-l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-l//-吲唑-3-基]- 5- 甲基-5-(l-甲基-l//-吡唑-4-基)-5,7-二氫-6从°比°各并 CH C1 CH2CF2CF3 Λ 541.0 230 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1从吡唑并[3,4-6]0比咬-3-基]-5-曱 基-iV-氧雜環丁烷-3-基-6-側氧基-6,7-二氫-5//·°比嘻并 [2,3-刃《密啶-5-曱 醯胺 Ν C1 CH2CF2CF3 Η 561.03 231 4-胺基-5-曱基 氧雜環丁烷-3-基-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-17/-吡唑并[3,4-办]〇比咬-3-基]-6,7-二 氫-5//-。比咯并[2,3-闳嘧啶-5-甲醯胺 Ν Η CH2CF2CF3 Η 527 232 4-胺基-5-曱基-5-吡 咬-2-基-2-[l-(3,3,3-三氟丙基)-1//-°比唑 并[3,4-ό]°比啶-3-基]-5，7-二氫-6//-。比 咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 Ν Η CH2CF3 X) 455.08 233 4- 胺基-5-甲基-6-側 氧基咬-3-基-2-{1-[2-(三氟甲氧 基)乙基]-I//-。比唑 并[3,4-6]^比啶-3-基}-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-ύ(l嘧啶- 5- 曱醯胺 Ν Η CH2OCF3 XN^l Η 514.3 156481.doc • 180 - 201202245 234 4-胺基-5-曱基-6-側 氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基比唑并[3,4-6]0比咬-3-基]-#-〇比 咬-3-基-6,7-二氮-5//-吡咯并[2,3-闺 嘧啶-5-甲醯胺 Ν Η CH2CF2CF3 Η 548.2 235 4-胺基-5-曱基-6-側 氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基吡唑并[3,4-6]0比咬-3-基]-^-(四 氫呋喃-3-基)-6,7-二氫-5K-吡咯并 [2,3-刃嘴咬-5-甲醯胺 Ν Η ch2cf2cf3 541.1 236 4-胺基-5-甲基-5-(1，3,4-噻二唑-2-基)-2-[1-(4,4,4-三 氟丁基)-1//-吡唑并 [3,4-冲比啶-3-基]-5,7-二氫-6//·° 比0各 并[2,3·ί/]嘧啶-6-酮 Ν Η CH2CH2CF3 Ν-Ν 476.1 237 4- 胺基環丙基- 5- 曱基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4-四氟丁 基)-1//-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二 氫-5//-吡咯并[2,3-ί/]嘧啶-5-曱醯胺 Ν Η CH2CF2CHF2 Η 493.2 238 4-胺基環丙基_ 2-[1-(3,3-二氟丙 基)-1//-吡唑并Ρ，4-ό]吼啶-3-基]-5-曱 基-6-側氧基-6,7-二 氫-5从"比咯并[2,3-闳嘧啶-5-甲醯胺 Ν Η CH2CHF2 Η 443.3 156481.doc 181- 201202245 239 4-胺基-5-曱基-2-[6-曱基-1_ (3,3,4,4,4-五氟丁 基吡唑并[3,4-Z?]0比咬-3-基]-6-側 氧基-iV-(四氫-2//-0底0南-4-基)-6,7-二 氩-5//-吡咯并[2,3-司嘧啶-5-曱醯胺 N Me CH2CF2CF3 0 广0 569.1 240 4-胺基-iV·環丙基-2-[1-(3,3-二氟丁 基)-1/ί-吡唑并[3,4-6]°tt 咬-3-基]-5-曱 基-6-側氧基-6,7-二 氫-5//·«比咯并[2,3-4嘧啶-5-甲醯胺 N Η CH2CF2CH3 Η 457.0 表ίο
實 例 IUPAC R2 R3 R4 m/z (M+H) 241 4-胺基-5-乙基-6-側氧基-2-[1_ (3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吡唑并 [3,4-6]。比啶-3-基]-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-β〇嘧啶-5-曱醯胺 CH2CF2CF3 Et 485.1 242 4-胺基-iV，5-二環丙基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1开-。比 唑并卩,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5//·吡咯并[2,3-4嘧啶-5-甲醯胺 CH2CF2CF3 人力 Η 537.1 243 4-胺基-5-環戍基-·Α/·環丙基-6-側 氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-J]嘧啶-5-曱 醯胺 CH2CF2CF3 Η Ο 565.1 156481.doc -182· 201202245 244 4-胺基-5-(1-甲基乙基)-6-側氧 基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)擺 。比唑并[3,4-6]° 比啶-3-基]-6,7-二 氛-5//-0 比嘻并[2,3-(¾°¾°定-5-曱 醯胺 ch2cf2cf3 人2 iPr 499.1 245 4-胺基-iV,5-二環丙基-6-側氧基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基比唑并 [3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-甲醯胺 CH2CF3 Η 487.0 246 4-胺基-iV,5-二環丙基-6-側氧基-2-[1-(4,4,4-三氟丁基)-1//-吡唑并 P，4-6]吡啶-3 -基]-6,7-二氫-5//-吡咯^[2,3-4嘧啶-5-甲醯胺 CH2CH2CF3 Η 501.1 247 4-胺基-5-環丙基-6-側氧基-2-[l-(4,4,4-三氟丁基)-1//-吡唑并[3,4-6]°比°定-3-基]-6,7-二風-5//~°比洛 并[2,3叫嘧啶-5-甲醯胺 CH2CH2CF3 0 & 461.1 表11
實 例 IUPAC X R1 R2 R3 m/z (M+H) 248 4-胺基-2-[6-氣-3-(4,4,4-三氟 丁基)咪唑并[1,5-α]吡咬-1-基]-5-甲基-5-[3-(三氟曱基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-5,7-二氫-6i/-吡咯并[2,3-c〇嘧啶-6-酮 CH F CH2CH2CF3 545 249 4-胺基-2-[6-氣 _3-(4,4,4-三氟 丁基)°米唾并[1，5-〇]°比咬-1-基]-5-曱基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5,7-二氫-6//·吡 咯并P,3-a〇嘧啶-6-酮 CH C1 ch2ch2cf3 N=\ 人。 507.1 156481.doc 183- 201202245 250 4-胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)°米唑并[1,5-α]°比。定-卜基]環丙基-5-甲基-6-側 氧基-6,7-二氫-5//-吡咯并 [2,3-4嘧啶-5-曱醯胺 CH C1 ch2cf2cf3 Λ， Η 544 251 4-胺基-//-環丙基-5-甲基-6-側氧基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟 丁基)味唑并[1,5-6]噠嗪-5-基]-6,7-二氫比咯并[2,3-ί/J嘧啶-5-曱醯胺 N Η CH2CF2CF3 Λ， Η 511.4 252 4-胺基-//環丙基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并 [1，5-£Z]° 比咬-1-基]-5-曱基-6-側氧基-6,7-二氫-5//-°比°各并 [2,3-4嘧啶-5-曱醯胺 CH F CH2CF2CF3 Λ力 Η 528.4 253 4-胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[l,5-ί/]°比咬-l-基]-5-甲基-6-側氧基-//-吡 咬-3-基-6,7-二氮-5//-°比洛并 [2,3-〇〇嘧啶-5-曱醯胺 CH F CH2CF2CF3 Η 565 254 4-胺基-5-曱基-6-側氧基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑 并[1，5-6]噠嗪-5-基]-6,7-二 氫略并[2,3-6?]嘴咬-5-甲醯胺 N Η CH2CF2CF3 Ο 人η2 471.3 255 4-胺基-5-(5-環丙基-1，3,4-噁 二唑-2-基)-5-甲基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)》米唑并 [1，5-6]噠嗪-5-基]-5,7-二氫-6//-°比°各并[2,3-幻°密°定-6-酮 N Η CH2CF2CF3 Ν—Ν 536.4 256 4- 胺基-//-環丙基-5-曱基-6-側氧基-2-[7-(3,3,3-三氟丙基） 咪唑并[1,5-6]噠嗪-5-基]-6,7-二氫-5//·吡咯并[2,3叫嘧啶- 5- 曱醯胺 N Η CH2CF3 Η 461.3
156481.doc •184· 201202245 實 例 IUPAC A R2 R3 R4 m/z (M+H) 257 2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吲唑-3-基]環丙基-5-甲基-4-(甲基胺 基)-6-側氧基-6,7-二氫-5//-°比°各并 [2,3-外密咬-5-甲 醯胺 * j〇^N CI^^N ** CH2CF2CF3 Me 558.1 258 2-[6-氯小 (3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吲唑-3-基]-况5-二甲基-4-(甲基胺基)-6-側氧基-6,7-二氮-5/f-吡咯并[2,3-〇 嘧啶-5-曱醯胺 * fjC^N ** CH2CF2CF3 Me 532.1 259 M5-二曱基-4-(曱 基胺基)-6-側氧 基-2_[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1开-吡 嗤并[3,4-6]°比咬-3-基]-6,7-二氮-57/-。比咯并[2,3-4 嘧啶-5-曱醯胺 k* CH2CF2CF3 〇 人/ H Me 499.2 260 iV·環丙基-5-甲基-4-(曱基胺基)-6-側氧基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)咪嗤并[1，5-6] 缝嗓-5-基]-6,7-二 氫-577-°比嘻并 咬-5-甲 醯胺 * ** CH2CF2CF3 H Me 525.3 156481.doc 185- 201202245 261 5-(5-環丙基_ l，3,4-噁二唑-2-基)-5-曱基-4-(曱 基胺基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1丑-吡唑并 [3,4-6]吡啶-3-基]-5,7-二氫-6"-。比咯并[2,3-〇嘧 咬-6-酮 * CH2CF2CF3 N—N Me 550.1 262 况5-二環丙基-4-(曱基胺基)-6-側 氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-°比唑并 [3,4·6]° 比啶-3-基]-6,7-二氫-5//-0比洛并[2,3-(^嘴 啶-5-曱醯胺 * CX^N *夤 CH2CF2CF3 Λ， Η 551.1 263 Λ/·環丙基-5-曱基_ 4-(曱基胺基)-6-側氧基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1//-° 比唑并[3,4-6] 。比1^-3-基]-6,7-二 氫-5//-°比°各并 [2,3-4嘧啶-5-曱 醯胺 * O^N ** CH2CF3 Λ力 Η Me 475.1 264 A/1-環丙基-5- Τ基_ 4-(甲基胺基)-6-側氧基 三 氟丁基)-1//-。比唑并[3,4-6] 0比°定-3-基]-6,7-二 氫-5//-°比°各并 [2,3-<]嘧啶-5-甲 醯胺 * O^N ** ch2ch2cf3 Λ， Η Me 489.2 156481.doc 186- 201202245 表13
實例 IUPAC A R3 m/z CM+H) 265 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-l//-吲唑-l-基]-W，5-三甲基-6-側氧 基-6,7-二氫-5/^°比'^各并[2,3-^]o¾咬-5-甲醯胺 532.1 266 4-胺基-7V-環丙基-5·曱基-6-側氧基 五氟丁基吡唑并 [4,3_ 6]吡啶-1-基]-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-嘧啶-5-甲醯胺 ** H 511.2 267 4-胺基-2-[5-氣-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-li/-吡唑并[3,4_6]吡啶-3-基]-TV-環丙基-5·甲基·6·側氧基-6,7-二氮-5/ί-σ比洛并 [293叫嘧啶-5-曱醯胺 αΧΧίΝ 、 ** H 544.2 268 4- 胺基-2-[5-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-#-環丙基- 5- 甲基-6-側氧基-6,7-二氮比洛并 [2,3-d]嘧啶·5-曱醯胺 * αχχ^Ν Λ力 Η 545.3 269 4-胺基-2-[5·氣-1-(3,3,4,4,4-五氣丁基)-1压吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-5-曱基·5-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基)-5,7-二氫-6//*°比11各并[2,3-£(],咬-6-酮 * C'TX^ ** N一N 斗 544.3 270 4-胺基-5-甲基-6-側氧基-2·[1_ (3,3,4,4,4_五氟丁基)咪唑并[1，5-α]吡 咬 _3·基]·6,7_ 二氮 _5//~βΛσ各并[2,3-刃嘴 咬-5_曱醯胺 ** Λη2 470.0 實例 資料 · 208 *H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.64 (d, J=8.69 Hz, 1 H); 7.73 (s5 1 H); 7.25 (d, J=8.70 Hz, 1 H); 4.80 (t, J=7.11 Hz, 2 H); 4.63 (s, 1 H); 3.01-2.84 (m, 4 H); 2.77 (d, J=15.29 Hz5 1 H); 2.47 (s, 1 H); 1.45 (s, 3 H); 0.60 (s, 2 H); 0.43-0.38 (m，1 H); 0.30-0.25 (m, 1 H)。 156481.doc •187- 201202245 214 】H NMR (500 MHz,丙嗣-d6): δ 9.01 (d，J=8.29 Hz，1 H); 7.36 (d，J=8.37 Hz， 1 H); 4.96-4.90 (m，2 H); 3.12-2.98 (m，2 H); 1.78 (s，3 H)。 224 iH NMR (500 MHz，丙酮-d6): δ 8.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.22 (d, J=8.25 Hz, 1 H); 7.06 (s, 2 H); 4.87-4.76 (m, 2 H); 3.06-2.94 (m, 2 H); 2.80-2.73 (m, 1 H); 2.29-2.22 (m, 1 H); 1.72 (s, 3 H); 1.17-1.13 (m, 2 H); 1.08-1.03 (m，2 H); 0.75-0.65 (m，2 H); 0.58-0.48 (m，2 H)。 229 Ή NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.33 (d, J=8.68 Hz, 1 H); 7.39 (s, 1 H); 7.36-7.33 (m, 2 H); 6.98 (d, J=8.72 Hz, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 4.64-4.55 (m, 2 H); 3.85 (s，3 H); 2·77-2·63 (m，2 H); 1.77 (s，3 H)。 233 Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 9.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.84 (bs, 2H), 4.88 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.6 (t, J=4.9 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H)。 241 Ή NMR (500 MHz, CHsOH-d,): 5 8.99 (d, J=7.92 Hz, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 7.43-7.20 (m, 1 H); 4.93 (t, J=7.26 Hz, 2 H); 3.01-2.88 (m, 2 H); 2.43-2.35 (m, 1 H); 2.29-2.22 (m, 1 H); 0.81 (t, J=7.33 Hz, 3 H)。 244 Ή NMR (500 MHz, CH3OH-d,): δ 9.04 (dd, J=8.08, 1.66 Hz, 1 H); 8.62 (dd, J=4.54, 1.64 Hz, 1 H); 7.36 (dd, J=8.10,4.51 Hz, 1 H); 4.95 (t, J=7.25 Hz, 3 H); 3.03-2.90 (m, 3 H); 2.88-2.81 (m, 1 H); 1.18 (d, J=6.72 Hz, 3 H); 0.91 (d, J=6.89 Hz, 3 H)。 245 Ή NMR (500 MHz, CHCl3-d): δ 8.77 (1 H, d, J=8.06 Hz), 8.55 (1 H, d, J=4.47 Hz), 7.70-7.68 (1 H, m), 7.14 (1 H, dd, J=8.06, 4.50 Hz), 6.28 (2 H, s), 4.92-4.78 (2 H, m), 2.92-2.79 (2 H, m), 2.76-2.69 (1 H, ra), 1.69-1.61 (1 H, m), 0.83-0-66 (3 H，m), 0.60-0,43 (5 H, m)。 262 *H NMR (500 MHz, CHCl3-d): 6 8.93 (1 H, dd, J=8.04,1.59 Hz), 8.61 (1 H, dd, J=4.52, 1.57 Hz), 8.28-8.23 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J=3.29 Hz), 5.03-4.84 (2 H, m), 3.22 (3 H, d, J=4.73 Hz), 2.90-2.77 (2 H, m), 2.76-2.70 (1 H, m), 1.69-1.61 (1 H，m)，0.85-0.74 (2 H，m), 0.65-0.46 (6 H，m)。 生物檢定 基於細胞之sGC功能性檢定（CASA檢定） 基本原理 sGC為含有血色素之酶，其將GTP轉化為第二信使 cGMP。cGMP含量增加經多種下游路徑影響若干生理過 程，包括血管舒張。NO及最近發現之N〇非依賴性活化劑 及刺激劑大大增加sGC催化cGMP形成之速率。血色素依賴 性活化劑（HDA)優先活化含有亞鐵血色素基團之sGC。為 測定sGC活化劑對酶活性之作用，進行CASA檢定以監測 -188 - 156481.doc 201202245 穩定表現雜二聚sGC蛋白質之細胞株中cGMP之產生。 方法 使用標準轉染方案產生穩定表現sGC αΐ/βΐ雜二聚體之 CHO-K1細胞株。使用FUGENE試劑，用質體pIREShyghsGCal 及pIRESneo-hsGCpl同時轉染CHO-K1細胞。穩定表現2種 次單元之純系用潮黴素（hygromycin)及新黴素（neomycin) 選擇約2週。選擇純系#7用於檢定且稱為CHO-Kl/sGC。 CHO-Kl/sGC細胞維持於含有10%熱不活化胎牛血清（FBS)、 100 pg/mL 青黴素 / 鏈黴素（penicilUn/streptomycin)、0.5 mg/mL潮黴素及0.25 mg/mL G418之F-K12培養基中。檢定 當天，細胞收集於含有5 mM MgCl2、10 mM HEPES(4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-乙磺酸）及0.05% BSA(牛血清白蛋白）之 EBSS檢定缓衝液（EAB)中且用EAB調節細胞密度為2xl06 個/毫升。添加IBMX(3-異丁基-1-曱基黃嘌呤，0.5 mM)以 抑制cGMP之降解。自DMSO儲備溶液稀釋化合物且以1% 之最終DMSO濃度添加至檢定物中。細胞在37°C下、在10 μΜ 1H-(1,2,4)-噁二唑并（4,3-a)喹喏啉-1-酮（ODQ)存在或不 存在下用化合物培育1小時。培育期結束時，終止反應且 使細胞溶解。使用基於HTRF之檢定套組（cisBio， 62GM2PEC)(其偵測螢光標記之cGMP自其特異性抗體之位 移）測定細胞内cGMP之含量。用PRISM軟體對cGMP之量 與化合物濃度之關係作圖且自曲線獲得IP及相較於DMSO 對照物之最大誘導倍數。 在上述基於細胞之檢定中（無ODQ培育），本發明化合物 156481.doc •189·
S 201202245 具有小於或等於10 μΜ之拐點（IP)及相較於DMSO對照物至 少4倍之最大誘導倍數，且更特定言之小於或等於約200 nM/等於或大於約20倍。較佳化合物具有小於或等於約100 nM之IP及相較於DMSO對照物至少50倍之最大誘導倍數。 提供以下代表性化合物之基於細胞之檢定結果（無ODQ 培育）。所列資料為拐點（IP)及相較於DMSO對照物之最大 誘導倍數： 實例 編號 IUPAC名稱 IP(nM) 相較於 DMSO對照 物之最大誘 導倍數 2 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1开-吲唑-1-基]-5-曱基-5-苯基-5,7-二氫-6//-吡咯并ρ，3-ύ〇 啦咬-6-酮 114 133 26 4-胺基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-l//-吲唑-l-基]-5-曱基-5-苯基-5,7-二氫-6//-。比咯并[2,3-flG 喂咬-6-酮 212 156 58 4-胺基-2-[6-氯-1 -(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-3-基]-5-曱基-5-苯基-5,7-二氫-6//-»比咯并[2,3-4 嘴咬-6-酮 50 225 9 4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1从吲唑-3-基]-5-曱基-5-(3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氩各并[2,3-ίί]喊咬-6-酮 143 187 70 4-胺基-2-[6-氟-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-17/-吲唑-3-基]-5-曱基-5-苯基-5,7-二氫比咯并[2,3-4 D密咬-6-酮 46 126 105 4-胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基）咪唑并[1，5-小比啶-1-基]-5-(4-氟苯基)-5-曱基-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-cQ嘧啶-6-酮 258 150 136 4-胺基-2-[6-氣-3-(3，3,4,4,4-五氟 丁基)咪唑并[1，5-α]。比啶-1 -基]-5-曱基-5-苯基-5,7-二氫-6//-"比咯并[2,3-司嘧啶-6-酮 139 52 自發性高血壓大鼠（SHR)中之急性功效 在異氟烧或氣胺酮/美托咪17定（ketamine/metomidine)麻醉 156481.doc -190· 201202245 下將 DSI TA11PA-C40 遙測裝置（Data Sciences，inc.，St
Paul，MN)植入自發性高血壓大鼠（SHr，雄性，Chades River)中。遙測單元導管經股動脈插入下行主動脈中且遙 測裝置皮下植入左側腹部區域中。在任何研究開始前，使 動物自手術恢復14天。每隔10分鐘連續30秒記錄自由活動 之清醒大鼠之金壓、心跳速率及活動信號。在投與化合物 前一天，投與所有動物單次口服劑量媒劑（10%二乙二醇單 乙驗/20¾十六醇聚氧乙稀喊/70%水）以建立基線對照資 料。在單次經口管飼後評估化合物（P〇)或媒劑之降血壓功 效。資料以每小時平均值形式收集且藉由減去對照基線資 料來計算基於每小時的血壓變化。在12小時光照_黑暗循 環下維持動物正常飲食。 對於以下代表性化合物，提供SHr在特定經口劑量 (mpk，毫克/公斤）下之收縮壓（Sbp)之最大峰值降低。 A類=SHR之 SBP<25 mmHg B類=SHR之 SBP為 25-40 mmHg C類=SHR之 SBP>40 mmHg
— 實例編號 經口劑量(mpk) 類別 __ 159 0.3 B — 160 0.3 C 一 161 0.3 B 162 0.3 B _ 163 0.3 C _ 164 0.3 C _ 165 0.3 B 166 0.3 A — 167 0.3 B 168 0.3 A L 169 0.3 C 156481.doc •191- 201202245
170 1 C 171 0.3 C 172 0.3 A 173 0.3 C 174 0.3 B 175 0.3 B 176 0.1 C 178 0.1 A 179 0.1 B 180 0.3 A 181 0.3 B 182 1 B 183 0.3 C 184 0.3 A 185 1.0 C 186 0.3 B 187 0.3 B 188 0.3 B 189 0.3 C 190 0.3 B 191 0.3 B 192 0.3 B 193 0.3 C 194 0.3 C 195 0.3 C 196 0.3 B 197 0.3 B 198 0.3 B 199 0.3 B 200 0.3 C 201 0.3 A 202 0.3 C 203 0.3 C 204 0.3 B 205 1 C 206 0.3 C 207 0.3 C 208 1 A 209 1 B 210 0.3 B 211 0.3 C 212 0.1 B 213 0.3 C 214 0.1 A 215 0.3 B 216 0.1 A 217 0.3 C 218 1 C 219 0.3 c 220 1 B •192- 156481.doc 201202245
221 1 C 222 0.3 C 223 0.3 B 224 1 B 225 0.3 C 226 0.3 B 227 0.3 B 228 0.3 A 229 1 C 230 0.1 A 231 0.3 C 232 0.3 B 233 0.3 B 234 0.3 C 235 0.3 B 236 0.3 B 237 0.1 B 238 0.3 B 239 0.3 A 241 1 B 242 0.3 B 243 1 B 244 0.3 C 245 0.3 C 246 0.3 C 247 1 C 248 0.3 B 249 1 A 250 1 C 251 0.3 C 252 0.3 B 253 0.3 A 254 1 B 255 0.3 B 256 0.3 B 257 0.3 A 258 0.3 A 259 0.3 A 260 0.3 B 261 0.3 C 262 0.3 A 263 0.3 A 264 0.3 B 265 1 C 266 0.3 C 267 0.3 B 268 0.1 B 269 0.3 C 270 0.3 A -193- 156481.doc 201202245 較佳化合物之降血壓資料 實例編號 劑量(mpk) 最大SBP降低(mmHg) 159 0.3 38±6 160 0.3 77± 10 162 0.3 26 ±7 168 0.3 19±9 169 0.3 52 ±5 170 1.0 65± 13 173 0.3 66 ±6 180 0.3 18±5 181 0.3 49 ±2 182 1.0 46± 11 184 0.3 19±5 185 1.0 43 ±7 156481.doc -194-

Claims (1)

  1. 201202245 七、申請專利範圜： 1· 一種具有結構式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Θ、 為雜芳基，其係選自
    其中*指不連接至該嘧啶基環且**指示連接至結構式 之該-CH2-R2 ; χ,Ϊ:及二X3: X4獨立地為賤CH ’限制條件為^ X、X及X中不超過兩者為^^; 各Rx及Ry獨立地為Η、c 3-丨0%烷基或_C丨-C6烷基； I56482.doc 201202245 各R1獨立地為-Η、鹵基、OR、-C丨-C6烷基、芳基、雜 環基、雜芳基、-C3-1()環烷基、-CN、-NRaC(0)Rb或 -C(0)NRaRb，該芳基、雜芳基及環烷基視情況經丨至3個 選自鹵基、-Ci-C6烷基、-OR、-CN及-CF3之取代基取 代； R2為-(CRdjtCVCe烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、 -(CRd2)t〇R、_(CRd2)tSR、-(CRd2)tCF3、-(CRd2)tC3.10環烷 基、-(CRd2)t-芳基、-(CRd2)t-雜環基或_(CRd2)^芳基， 該烧基、環烧基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經1至3 個選自函基、-Ci-C6烧基、-CF3、-CN或- OR之取代基取 代； R3 為-(CRd2)t-芳基、-(CRd2)t-雜芳基、-(CRd2)t-雜環 基、-(CRdjCy。環烷基、-(CRd^cN、_(CRd2)t_ C(0)NRaRb 、 -(CRd2)t-NRaC(0)Rb 、 -(CRd2)t- C(S)NRaRb、-(CRd2)t-C(0)0Ra ' -(CRd2)t-NRaC(0)NRb、 -(CRd2)t-NRaC(0)0Ra、-(CRd2)t-NRaRb 或-〇Ra，該芳基、 雜芳基或雜環基視情況經1至3個選自R5之取代基取代； R為-CrC^院基、C3.i〇環院基、鹵基或cf3 ; 各R獨立地為鹵基、OR、CN、-(CRd2)tCF^、 S(〇)pRe、-(CRd2)tC3.1()環烷基或-CrC^烷基，該烷基及環 烧基視情況經1至3個選自_基或〇R之取代基取代； 各R6獨立地為鹵基、-CVC6烷基、〇R、CN、cf3、芳 基或雜芳基，其中該烷基、芳基或雜芳基視情況經_ 基、CVC6烷基或CF3取代； 156481.doc S 201202245 各R獨立地為-H、-C「C6烧基、-CF3或芳基； 各…及!^獨立地為-H、-Ci-C6烷基、芳基、雜芳基、 雜環基或-(CH2)Q.3-C3_I()環烷基，其中該烷基、雜芳基、 雜環基及環烷基視情況經1至3個選自R6之取代基取代； 當R及Rb為-Ci-C6烧基且連接至同一個氮原子時，汉 及Rb可視情況經環化而形成C3-C6環烷基環； 各R獨立地為-Ci-Cg烧基、-CF3或芳基， 各1^獨立地為Η、鹵基、-CF3或-Ci-C6烷基； m為選自1、2或3之整數； P為獨立地選自〇、1或2之整數；且 t為獨立地選自〇、1、2、3或4之整數。 2.如請求項1之化合物，其具有結構式认·· R3 η
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Θ 〇為雜芳基，其係選自 156481.doc 201202245
    其中*指7F連接至該。密咬基環且"指#連接至結構式工中 之該-ch2-r2; 各X1、X2、X3及X4獨立地為]S^CH ,限制條件為χ1、 χ2、X3及χ4中不超過兩者為Ν ; 各R獨立地為_Η、-C丨-C6烷基、-CF3或芳基； 各Ra及Rb獨立地為_H、_Ci_C6烷基、芳基、雜芳基、 雜裱基或-Cm環烷基，其中該烷基、雜芳基、雜環基及 環燒基視情況經1至3個選自R6之取代基取代； 當Ra及Rb為-CrC6烷基且連接至同一個氮原子時，Ra 及Rb可視情況經環化而形成c3_C6環烷基環； 各…獨立地為-CVC6烷基、_cf3或芳基； 各Rd獨立地為Η、鹵基、-CF3或-CVC^烷基； 各R1獨立地為_H、鹵基、芳基、雜環基、雜芳基、 •C3-io環烷基、-CN、-NRaC(0)Rb 或-C(0)NRaRb，該芳 基、雜芳基及環烷基視情況經！至3個選自鹵基、 156481.doc S -4- 201202245 烷基、-OR、-CN及-CF3之取代基取代； R2 為-CrCfi 烷基、-c2-c6 烯基、-C2-C6 炔基、 -(CRd2)t〇R、-(CRd2)tSR、_(CRd2)tCF3、_(CRd2)tC3 丨。環烷 基、-(CRd2)t-芳基、-(CRd2)t_雜環基或兴⑶以雜芳基， 該烷基、環院基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經1至3 個選自鹵基、-CrC6烷基、_CF3、-CN及-OR之取代基取 代； R3為芳基、雜芳基、雜環基、CN、-C(0)NRaRb、 -NRaC(0)Rb、-C(S)NRaRb、_C⑼0Ra、_NRac(〇)NRb、 -NRaC(0)0Ra、-NRaRb或-OV，該芳基、雜芳基或雜環 基視情況經1至3個選自R5之取代基取代； R4為-CVC6烷基、鹵基或CF3 ; 各R5獨立地為鹵基、OR、CN、S(0)pRc或-Ci-C6烷 基’該烷基視情況經1至3個選自函基或〇R之取代基取 代； 各R6獨立地為鹵基、-C丨-C6烷基、OR、CN、CF3、芳 基或雜芳基，其中該烷基、芳基或雜芳基視情況經鹵 基、Ci-C6烷基或CF3取代； m為選自1、2或3之整數； P為獨立地選自0、1或2之整數；且 丈為獨立地選自〇、1、2、3或4之整數。 3.如請求項！之化合物，其具有結構式IA: 156481.doc 201202245 R3
    s
    N
    N
    N ,S-^N
    N
    x 或 其中*指不連接至該㈣基環且“指示連接至 之該-CH2-R2; #式1中 各X、X、X3及X4獨立地為N*CH ,限制條件為χΐ、 χ2、χ3及χ4中不超過兩者為1^。 4·如請求項丨之化合物，其中⑦為選自以下之雜芳基： 156481.doc 201202245
    其中*指示連接至該嘧啶基環且**指示連接至結構式工 之該-ch2-r2; ^ X1、X2、X3及X4獨立地選自N*CH，限制條件為χΐ、 X2、X3及X4中不超過一者為Ν; 或其醫藥學上可接受之鹽。 5. 如請求項1之化合物，其中R3為芳基、雜芳基、雜環 基、CN、-C(0)NRaRb、_NRac(〇)Rb、_c(〇)〇Ri -〇Ra ’該芳基、雜芳基或雜環基視情況經1至3個選自鹵 基、OR、CN、S(0)pRc或-CrC6烧基之取代基取代，該 烧基視情況經1至3個選自函基或〇R之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 6. 如請求項1之化合物，其中以為/广^烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 7·如請求項1之化合物，其具有結構式II: 1564Sl.doc 201202245 R3
    或其醫藥學上可接受之鹽， *為雜芳基，其係選自 其中
    n cxiN I N 其中*指示連接至該嘴咬基環且"指*連接至結構式_ 之該-CH2-R2 ; X4為CH或N ; 各R獨立地為-H、-Ci-C6烷基、-CF3或芳基； 各113獨立地為-H或-C丨-C6烷基； 各1^獨立地為-H、-Cl-C6烷基或C3_1〇環烷基，其中該 烧基及環烧基視情況經1至3個選自R6之取代基取代； 各R獨立地為-Ci-C；6烧基、-CF3或芳基； 各“獨立地為Η、自基、-CF3或-CVQ烷基； 各R1獨立地為-H、CN、鹵基或-Ci-Ce烷基，該烷基視 情況經1至3個選自鹵基、-Ci-〇6烷基及-CF3之取代基取 代； R2 為-CVC6 烷基、-(CRd2)tCF3、-(CRd2)t-C3·!。環烷基 或
    156481.doc 201202245 或-(CRd2)t芳基’該烷基、環烧基及芳基視情況經1至3個 選自鹵基、-C丨-C6烧基及-CF3之取代基取代； R3為芳基、雜芳基、雜環基、CN、-C(0)NRaRb、 -NRaC(0)Rb、-C(0)0Ra或-0Ra，該芳基、雜芳基或雜環 基視情況經1至3個選自R5之取代基取代； 各R5獨立地為li基、OR、CN、S(0)pRc或-C丨-(：6烧 基’該烧基視情況經1至3個選自函基或之取代基取 代； 各R6獨立地為鹵基、-C丨-C6烷基、OR、CN、CF3、芳 基或雜芳基，其中該烷基、芳基或雜芳基視情況經齒 基、Ci-C6烷基或CF3取代； m為選自1、2或3之整數； P為獨立地選自〇、1或2之整數；且 1為獨立地選自〇、1、2、3或4之整數。 8·如請求項1之化合物，其具有結構式III:
    或其醫藥學上可接受之鹽 其中 156481.doc 201202245 X4為CH或N; 各R獨立地為-H、-CVCe烷基、_CF3或芳基； 各1^獨立地為或-CVCs烷基； 各R獨立地為_H、-Ci-Cfi烧基、-〇3-1()環烧基或雜芳 基’其中該烧基，環烧基及雜芳基視情況經1至3個選自 R6之取代基取代； 各1^獨立地為-CVC6烷基、-CF3或芳基； 各Rd獨立地為H、齒基、-CF3或-C丨-C6烷基； 各R1獨立地為-H、OR、CN、函基或-Cl_c6烷基，該烷 基視情況經1至3個選自函基' -Cl_C6烷基及_CF3之取代 基取代； R2為-(CRdACVC^烧基、-(CRd2)tCF3、-(CRd2)t-C3.1(^f 烷基或-(CRd2)t芳基，該烷基、環烷基及芳基視情況經i 至3個選自鹵基、-Cl_(：6烷基及_CF3之取代基取代； R為方基、雜方基、雜環基、CN、、 -NRaC(0)Rb、4(0)0^或·〇γ，該烷基、芳基、雜芳基 或雜環基視情況經1至3個選自R5之取代基取代； R4為-CH3或C3_1Q環烷基； 各R5獨立地為函基、OR、CN、s(〇)pRC或_Ci_C6烷 基，該烷基視情況經2至3個選自齒基、_C3i〇環烷基或 OR之取代基取代； 各R6獨立地為函基、-C丨-C6烷基、〇R、CN、CF3、芳 基或雜芳基，纟中該炫基、芳基或雜芳基視情況㈣ 基、CVC6烷基或CF3取代； •10· 156481.doc S 201202245 m為選自1、2或3之整數； P為獨立地選自0、1或2之整數；且 t為獨立地選自〇、1、2、3或4之整數。 9.如請求項1之化合物，其為 實例 IUPAC名稱 1 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-三氟丙基)-1Η-吲唑-1-基]-5-甲基-5-苯基-5,7-二 氫-6Η-βΛβ各并[2,3-d]鳴咬-6-酮 2 4·胺基-2·[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑.1-基]·5_ 曱基 _5·苯基·5,7-二氮-6乐°比洛并[2,3 哎咬-6·嗣 3 4_胺基-2_[5·氣-3-(2,3,6-三氟苯甲基)-1Η-吲。坐-1-基]:甲基_5_苯基-5,7-二 氫-6Η-°比略并[2,3-d]嘴咬-6-_ ’ 4 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五襄丁基)-1//-吲嗤-1_基]_5_甲基-5-(3-曱基-1，2,4-β惡二。坐-5-基)-5,7-二氫-6//·° 比11 各并 f2,3-i/l 响咬-6-_ 5 4-胺基-2·[3-(2-氟苯曱基)-1//-吲唑-1-基1-5-曱基-5-笨基_5,7-二氫-6//-吡 咯并[2,3-ί/]嘧啶-6-酮 ’ 6 4-胺基-2-[5-氣-3-(2-氟笨甲基)-1丑-吲唑-1-基]·5·甲基_5_苯基_5 7-二氫· 6//^比<»各并[2,3-ί/]嘧咬-6-酮 ’ 7 4_胺基·2-[5_氣_3_(2-氟苯甲基)-1//-吲《坐_1_基]:甲基_5十比啶_3基7_ 二氫-6//-吡咯并[2,3-ί/]嘧啶-6·酮 ’ 8 4-胺基-2-[5-氣-3-(2-敗苯甲基)-1/ί-吲唑小基卜甲基-5_(吡啶斗基7_ 二氫-6//-吡咯并[2,3-句嘧啶-6-酮 ’ 9 4-胺基-2-[5-氣-3-(2,3-一氟苯甲基)-1//-吲唑-i_基]_5_爹基_5笑篡_5 7_ _ . 氫-6//·-°比咯并[2,3-c〇嘧咬-6·酮 ’— 10 4-胺基-2-[5-氣-3-(2,3-一氟苯甲基)-1//-吲唾小基]_5_甲-基_5_( .. 5,7-二氫-6私吡咯并[2,3叫嘧咬-6-酮 ^ ^ 11 12 13 4-胺基-2-15-氯-3-(2-笨基乙基)-1乐吲唑-1-基]·5_甲基_5•芷篡 6/f-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 本基_5,7-_氫- 14 4胺基5甲基_5-笨基-2-[3_(3,3,3-二氟丙暴> 吸吲唾小一窬 财并[2,3-介密咬-6-酮 η1纠V--氫祕 15 4-胺基-2-[5-氟-3-(3,3,3-二氟丙基)-1私吲唑].基 氫-6i/-。比嘻并[2,3-啦咬-6， J r 16 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-二氣丙基)-1//-吲嗓 基] 5,7-二氫比口各并[2,3-幻做-6-酮 （既本基)-5-甲基- 17 4-胺基-2-[5·氯.3-(3,3,3-二氟丙基) 5,7-二氫-6和比嘻并「2,3-«咬-6-酮 τ 土 Μ崎.2·基)- -----1 •11- 156481.doc 201202245 18 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,3-二氟丙基)·ι//吲唑_；ι_基]·5_甲基_5卜比 基 5,7,二氩-6//·°比略并[2,3-岣嚷咬-6-酮 19 4_胺基_2-[5_氣_3-(3,3,3-二氟丙基)-1//-吲唑-μ基]_5_甲基.5_(吡啶斗基)_ 5,7-二氣-6//-°比洛并[2,3-(3(]嘧咬-6-酮 20 4·胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-二氟丙基)-1//-吲唑+基]_5•甲基_5_(吡嗪·2美ν 5,7-二氫-6/f-吡咯并[2,3-<1嘧啶-6-酮 J 21 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-二氟-2-曱基丙基)-i//·吲唑基]_5_甲美_5_策美-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-句嘧啶-6-酮 土 22 4_胺基_5_甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)·ι乐吲唑·苯基·5 7•二氣_ 6/f-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 ’ & 23 4-胺基-5-(2-氣苯基)-5-甲基 二氣-6//-«*比〇各并[2,3-<^嘴咳-6-酮 ’ 24 4-胺基-5-(3-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_1//_吲唾小基]_57_ 二氣-6//·°比p各并[253-4β密咬-6-嗣 3 25 胺丞_5_(4-氟笨基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4_五氟丁基)-1从吲唑_1_基1_57_ 二氣-6//«°比0各并[2,3·^],咬·6-酮 ’ 26 4-胺基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑_1_基]_5_曱基-5_茉某_57_ 二氫-6从吡咯并[2,3岣嘧啶-6-酮 ’ 27 4-胺基-2-[5-氟-3·(3,3,4,4,4-五氟丁基)-17/-吲唑 _ι_ 基]_5_(2_ 氟苯基)_5 曱 基-5,7-二氮 _6/f-nAa各并[2,3-^〇嘯咬·6-嗣 28 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑_i _基]_5·(2·氟苯基)_5_曱 基-5,7-二氮-6/f-11比哈并[2,3·ί^]喷咬-6-闕 29 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑-丨_基]_5_(3·氟苯基)_5甲 基-5,7-二氫-6//-°比洛并[2,3-β/]»密咬-6-酮 30 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1杯吲唑基]·5·(4_氟苯基)_5甲 基-5,7-二氫-6Η-。比咯并[2,3-句嘴咬-6-酮 31 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-!//.吲唑+基]_5_(35_二氟苯基 曱基-5,7-二氮-6//*°比〇各并咬-6-嗣 32 4-胺基-5-(4-氣笨基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1从吲唑_1_基1_57_ 二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 ’ 33 4-胺基-2-[5-氯 基-5,7-二氩-67/-°比洛并[2,3-ί〇喷咬-6-酮 34 4-胺基-5-(4-溴苯基)-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_1乐吲唑_1_基]_5_曱 基-5,7-二氫-6//-°比洛并[2,3-«/]嘴咬-6-酮 35 4-{4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑-1_基]_5-甲基_6_側氧-基-6,7-二氫-5/Γ-吡咯并[2,3-〇嘧啶-5-基}苯甲腈 36 4-胺基-5-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唑 37 4-胺基-2-[5-氯·3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)·1//_ 吲唑-1-基]·5_ 甲基_5-[4·(曱基績 酿基)苯基]·5,7·二氫比D各并[2,3-</|嘴咬-6-酮 38 4-胺基-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唾小基]_5_(吡啶-2_基)_5 7_ 二氫-6//·-吡略并[2,3-4嘧啶-6-酮 ’ 39 4-胺基-2-[5·氟-3-(3,3,4,4,4-ilT*)-l/^.nj]_54*_5_(<《_2_ 基)-5,7-二氫-6//-°比《各并[2,3-tfl咬咬-6-酮 156481.doc • 12· 201202245 40 4-胺基-2·[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)]//«〇弓卜坐小基]_5-甲基_5(〇比吩2， 基)-5,7·二氫·6//-吡咯并[2,3-刃嘧啶·6_酮 土 ν · 41 4- 胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1片-叫|〇坐-1-基]_5-(5jB 比咬 2 其γ 5- 甲基-5,7-二氫-6i/-吡咯并[2,3-i/J 嘧啶-6-酮 •土 42 4-胺基-5-(5-氣吡啶-2-基)-5-甲基冬卩-㈤’仏心五氟丁基^你吲,。 基]-5,7-二氫-67/-吡咯并[2X嘧啶-6-酮 43 4- 胺基-2-[5-氣 5- 甲基·5,7·二氮-6·//-° 比洛并[2,3·ί^)°^ 咬-6-綱 44 4-胺基-2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-叫卜坐小基]·5_曱基^七比嗔2 基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-if]嘧啶-6-酮 45 4-胺基·2-[5·氯-3-(3,3,4,4,4_五氟丁基)·1//_十坐小基』_5_曱基_5·(5_甲其_ 1，2,4-°惡二°坐-3-基)-5,7-二氫-6//-°比17各并[2,3-6?]嘴咬-6-酮 46 4·胺基-2·[5-氟-3-(3,3,4,4,4·五氟丁基引 υ坐·ι.基]_5·甲基_5-(3_ 甲美· 1，2,4-嗔二°坐_5-基)-5,7-二氫-6//«°比°各并[2,3-^]喊咬_6-醜 47 4-胺基-2-[5-氣-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基引唆-1-基]_5-甲基·5_苯基_5 7_ 二氫-6if-吡咯并[2,3-ί/]嘧啶-6-酮 土 ’ - 48 4_月女基-2·[5·氣-3-(3,3,4,4,5,5,5-七氟戊基)-1//^引0坐_1_基]-5_甲基-5_笨美· 5,7·二氫-6//·吡咯并[2,3·ί/]嘧啶-6·酮 土 49 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-二氟丙基)-1//-吲吐-1-基]·5_甲基_6_側氧基_6 7_ _ 氫-5//-吡咯并[2,3-的嘧啶-5-曱酸甲酯 ’一 50 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-二氟丙基)-1乐"弓卜坐-1-基]-5-甲基_6-側負美_6 7 - 氫-5/f-吡咯并[2,3-4嘧咬-5-曱酸乙酯 -一 51 4-胺基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唾-1-基]_5_甲基_6·側氧其· 6,7-二氫-5/f-吡咯并[2,3-4嘧咬-5-曱酸曱酯 土 52 4-胺基-2-卜氣-；3-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唑-1·基]·5_甲基_6_側氧基_ 6,7-二氫-5/f-吡咯并[2,3-4嘧咬-5-甲酸甲酯 土 53 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,3-二氟丙基吩并[2,3-c]°比嗤小基]-5-甲基·5· 苯基-5,7-二氫·6/ί·σ比洛并[2,3-<^]嘴咬-6-酮 54 4·胺基-5-甲基-5-苯基·2-[3·(2,3,6-二氟苯曱基噻吩并[3,4-cptb唾-1· 基]-5,7-二氫-67/-°比洛并[253·ίί]。密咬-6-嗣 55 4_胺基-2·[3_(2,3-一氟本曱基比σ坐并[4,3·6]η比咬小基].5·曱基_5_苯 基·5,7·二氮-6//·° 比洛并[2,3-^?]°^咬-6·嗣 56 4-胺基-5-曱基-5-本基-2-[3-(3,3,3-二氟丙基)-1//··»比唑并[4,3-6]»比咬-1-基1-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3<嘧啶-6-酮 57 4·胺基-5-甲基-2-〇(3,3,4,4,4-五氟丁基比唾并[4,3-δ]ι比咬-1-基]_5•苯 基-5,7-二氫-6//·吡。各并[2Χ嘧啶-6-酮 58 4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//>吲唑-3-基]-5-甲基-5-笨基-5,7- 二氫-6//-°比咯并[2,3-句嘧啶-6-酮 ’ 59 4·胺基·2-[6·氣-1-(3,3,4,4,4.五氟丁基)-1//:吲唑-3_基]_5_甲基_5_(3_甲基_ 1，2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并 C2,3-^| 嘧咬-6-酮 60 4·胺基.5_甲基-5-苯基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基吲唑-3-基]-5,7-二氫-6//- 吡咯并[2,3-ύ〇嘧咬-6-酮 61 4-胺基-2-[l-(2-甲氧基乙基)-1//-吲唑-3-基]-5-曱基-5-苯基-5,7-二氫-6/ί- 吡咯并[2,3-ύ〇嘧啶-6-酮 -13- 156481.doc 201202245 1 62 4-胺基-2-[1-(乙氧基曱基)-1//-吲唑_3-基]曱基_5_苯基_57·二氫•吡 洛并[2,3-^J嘧啶-6-酮 63 4-胺基-5-甲基-2-[l-(2,2,3,3,3-五氟丙基吲唑_3_基]_5-苯基-5,7-二氫- 6/f-°比洛并[2,3-4嘴咬-6-_ 64 4_胺基-2·{ 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-li/-吲唑·3_基卜5-甲基_5_苯基_5,7_二 氫-6开-吡洛并[2,3-4嘧啶-6-酮 65 4-胺基·5-甲基-5-苯基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1//•吲唑·3·基]·5,7·二氫 吡咯并[2,3-句嘧咬-6-酮 66 4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基吲唑-3-基]_5·甲基_5-苯基-5,7-二 氫-6//-°比洛并[2,3-司嘧咬-6-酮 67 4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,3-三氟丙基吲。坐-3-基]-5-甲基-5-0甲基-1 2 4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-6/ί-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 ’ ’ 68 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,3-三氟丙基)吲吐-3-基]-5-曱基_6_侧氧基-6,7-二 氫-5//-°比咯并[2,3-司嘧<>^-5-甲酸曱酯 ’ 69 4~胺基-5_曱基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1从吲唑_3_基]_5_苯基_57_二氮· 6//-°比洛并[2,3-£/]嘴咬-6-酮 70 4-胺基-2-[6-敗-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//_吲唑_3-基]_5_曱基_5_苯基_5,7_ 二氫-6//-"比略并[2,3-40¾ 咬-6-酮 ’ 71 4-胺基-2-[6-’/臭-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑_3-基]_5-曱基-5-苯基-5 7- 二氫-6//-"比洛并[2,3-^]喊〇定-6-酮 ’ 72 4-胺基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4·五氟丁基)-1私吲唑_3•基]·5 7_ 二氫-6/f-吡咯并[2,3-<^嘧啶-6-酮 ’ 73 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3，4,4,4-五氟丁基)-1//·吲唑-3 -基]·5-(2-氟苯基)_5 -甲 基-5,7-二氛·6/Γ-°比略并[2,3-4喊咬-6-萌 74 4-胺基-2-[6-氯-1 -(3,3，4,4,4-五氟丁基)-1 //-吲唑 _3 -基]_5-(2-氟苯基)_5_ 甲 基-5,7-二氩-6付-°比略并[2,3-4嘴咬-6-綱 75 基-5-(4-氯束基)-5-曱基-2·[1-(3,3,4,4,4-五敦丁基)·ΐ/Α〇弓丨嗤_3_基u 7· 二氫-6//-吡咯并[2,3-巧嘧啶-6-酮 ’ 76 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑 _3-‘j-5-(4-氣苯基)_5_ 甲- 基-5,7-二氫-6//-°比°各并[2,3-cQ啦〇定_6_酮 77 4-胺基-5-(4-涘苯基)-2-[6-氯-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1杯吲唑_3_基〗-5·甲. 基-5,7-二氫-6/ί-°比略并[2,3-4嘴咬-6-酮 78 4·月女基-2-[6-氯-卜(3,3,4,4,4-五氟丁基)引ir坐_3-基]-5-甲基_5-[4-(甲某“ 酿基)笨基]-5,7_ 二氣 79 4_ 胺基_5·甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲〇圭_3_基]_5_(0比咬_2_其）^~ 二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 ，- 80 4 月女基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-。引。生_3-基]_5-曱基_5_(0比咬_2_-基)-5,7-二氫-6付比1各并[2,3-句嘴咬-6-酮 81 4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑_3-基]_5-曱基；(嘴喷2 基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-句嘧啶-6-酮 82 4-胺基-2_[6-氯-1-(3,3,4,4,4_五氟丁 基吲唾-3-基]_5_ 曱基-5(5_ 1，3·"惡唑-2-基)-5,7·二氫-6从吡咯并『2,3-的嘧啶-6-酮 土' 83 4-胺基-2-[6-氟-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-l/^吲唑_3·基]_5_^^：^-l，2,4-^惡二唑-5-基)-5,7-二氫-6/：r-吡咯并『2,3-(/l嘧啶-6-酮 土- ---- 156481.doc -14· 201202245 84 4-胺基-5-曱基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-!Η-吡唑并[3,4仲比啶-3-基1-5-策-基-5，7-二氮-6//-ρ比洛并[2,3 °定-6- _ 85 4-胺基·2-[5-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)]//_〇引。坐-1_基]_5-曱基_5_(5-甲基_> 1，3,4-°塞二。坐-2,基)-5,7-二氫_6/ί_吼洛并 哺哈-6·_ 86 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-〇引〇坐_1_基1_5_甲某_5-<>5-甲其— 1，3,4-。惡二唑-2-基)-5,7-二氫-6汉-吡咯并[2,34嘧啶-6-ipi甲 基- 87 4-妝基-5-曱基-6-側氧基-2-[3-(3,3,4,4，Φ·五氟丁基)]//·吲唑_丨·基i_6 ? 一 氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-曱醯胺 ’一 88 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)4//-吲唑_ι_基]_5_曱基_6•側氧基_ 6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-曱醯胺 89 4-胺基-2-[5-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//吲唾小基]_况5_二甲基_6_側氧 基-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-cQ嘧啶-5-甲醯胺 90 4-胺基-2-0氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唾小基]·#，5·二曱基·6-側氧 基-6,7-二氫各并[2,3-J],咬-5-曱酿胺 91 4-胺基-2-[5-氣-3·(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唾·ι·基]-乙基-5_甲基·6·側 氧基-6,7-二氫-5//-°比〇各并[2,3-句嘴咬-5-曱酿胺 92 4-胺基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1付-<>弓卜坐·；μ基]_5_甲基善[(1·甲基_ 比》坐-3-基)甲基]-6-側氧基-6,7-二氫-5//-°比略并Γ2,3-ί/1哺咬-5·甲gi5脸 93 4-胺基-5-甲基-5-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氬-l,3,4-噁二唑-2-基)-2-[3- (3,3,4,4,4-五氟丁基)-l/^吲o坐-l-基]-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-^]嘧啶-6-酮 94 4-月女基-2-[5-氣-3-(3,3,4,4,4·五氟丁基)-1//-吲唑_ι_基]_5_ 曱基_5·(ΐ 3 4-噻 二唑-2-基)-5,7-二氫-6乐吡咯并[2,3-ί/1嘧咬-6-酮 ’ ’ 95 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑_3-基]-iV，5-二甲基-6-側氧 基-6,7-二氫-5/ί-吡咯并[2,3-c〇嘧啶-5-曱醯胺 96 4-胺基氣-l-(3，；3,4,4,4-五氟丁基)-1私吲唾_3_基]-5-甲基-5-(4-甲基·5-側氧基-4,5-一 97 4-胺基-2-1_6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唾 _3_ 基]-5-曱基-5-(5-曱基-1，3,4-«塞二唑-2-基)-5,7-二氫-6从吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 98 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基吲唑-3-基]-5-甲基-5-(5-甲基-1，3,4·β惡一°坐-2_ 基)·5,7-二氫 99 4-胺基y基-5·笨基-2-[3-(2,3,6-三氟苯甲基)-4,6-二氫-l/f-噻吩并[3,4-c] 吡唑-1-基]-5,7-二氫-6//-吡咯并丨2,3-的嘧咬-6-酮 100 4_ 胺基 _5_ 甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_4,5,6,7·四氫-1Η-吲唑 _3_ 基]:苯 基-5,7-二氫-6Η-»比咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 101 4-胺基-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1//-吲 唑-1-基]-5,7-二氫-6/ί-吡咯并[2,3叫嘧啶-6-酮 102 4·胺基-5-(3-說苯基)-5-甲基-2-[3·(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1//-吲 唑-1-基]-5,7-二氫·6//-〇比洛并[2,3-的嘧啶-6-酮 103 4-胺基-5-(4-氟苯基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1//-吲 唑-1-基]-5,7-二氫-6i/-吡咯并[2,3峋嘧啶-6-酮 104 4-胺基-5-甲基-5-苯基-2.[l-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫·1//·吲唑-3-基]-5,7-—氫-67/-11 比略并[2,3_<^]喊咬-6-酮 105 _4-胺基-2·[6-氣·3·(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并ρ，5♦比啶小基]_5_(4•氟苯 基)-5-曱基-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3叫嘧啶-6-酮 156481.doc ·15· 201202245 106 107 4-胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)啼唑并[ΐ，5-α]吡啶基]·5_^4_氟笨. _基)-5-甲基-5,7·二氫-6//-»比略并[2,3-ί/]喊咬-6-酮 4-胺基-5-甲基-2-[7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1，5-6]噠嗪-5-基]-5-笨墓 5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3叫嘧咬-6-酮 108 基-5-甲基-5-(3-甲基-1，2,4-。惡二嗤-5-基)：口-⑽七认五氟丁基㈣ 唾并[l，5-a]吡啶-1-基]-5,7·二氫-6Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 109 4-胺基_2_[6_氟·3-(3,3,4,4,4-五氟丁基户米唑并[1，5叫吡啶_1.基]:曱基-5· (3-曱基-1，2,4-**惡—唾-5-基)-5,7-二氫-6//_吼°各并[2,3-4°¾ 咬 110 4_胺基-2·[6-氣-^(以仏‘丑氟丁基㈣唑并叩岣吡咬小基卜甲基孓 (3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-的嘧啶-6-酮 111 4_胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1，5-α]吡啶小基]_5_甲基_5_ (5-甲基-1,3-口惡唑-2-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-4 嘧咬-6-_ 土 112 4-胺基-2-[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)味唑并[ΐ，5-α]吡啶小基]_5·曱基_5_-(2-甲基-1，3-»惡唑-4-基)-5,7·二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 113 4-胺基-2-[3-(2-氟苯甲基)咪唑并[ι，5-α]吡啶-1-基]-5-甲基-5-苯基_5 7-二 氫-6//-0比》各并(；2,3-^]响咬-6-綱 ， 114 4·胺基-2-[3-(2-氟苯甲基)味唑并[ΐ，5-α]吡啶-1-基]-5-甲基-5-(〇比啶-4-；^)- 5,7·—氮比洛并[2,3-句嘴咬-6-嗣 115 4-胺基-2-[6-氯-3-(2-氟苯曱基)咪唑并[ΐ，5-α]吡啶-1-基]-5-曱基-5-(3-甲基二 1，2,4-噁二唑-5-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-c〇 嘧啶-6-酮 土 116 ‘胺基_243-(2,3_—氟苯甲基)°米唑并[1，5·α]吡咬-1-基]-5-甲基-5-苯基_5,7-二氫-6//-»比洛并[2,3-4嘴咬-6-酮 ’ 117 4_胺基-2-[3-(2,3-二氟苯曱基)-6-氟咪唑并[ΐ，5-β]吡啶-1-基]_5-甲基_5_冢· 基-5,7-二氩-6//·-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 118 胺基·2·[3-(2,3-—氟笨甲基)味。坐并[1，5-α]β比咬-1-基]_5-(4·氟苯基)_5_甲 基-5,7-二氫-6//·-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 119 4_胺基_2-[3-(2,3-二氟苯甲基)_6·氟咪唑并[I，5”]吡咬_1_基]士…氟苯基)_ 5-甲基-5,7-二氣-6"-σ比洛并[2,3-幻峨咬-6-嗣 120 4-胺基-2-[3-(2,3-二氟苯甲基)"米唑并[ΐ，5-α]吡啶-1-基]-5-曱基-5-(吡嗪_2了 基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 、 121 4-fe基-2-[3-(2,3-二氧苯甲基)-6-氟咪。坐并[1，5-α]°比咬-1-基]-5-曱基-5十比 嗪-2-基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-ΰ〇嘧啶-6-酮 122 4-胺基-5-甲基-5-苯基-2-[3·(2,3,6-三氟苯甲基)哮唑并[ΐ，5·α]吡啶-ΐ_基]· 5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 123 4-胺基-2-[6-氟-3-(2,3,6-三氟苯曱基)咪唑并[l，5_fl]吡咳-1-基]_5_甲基-5-f 基-5,7-二氩-6/f-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 124 4·胺基-2-[6-氣-；3-(2,3,6-三氟苯甲基)咪》坐并[1，5-<2]"比咬-1-基]_5·曱基_5_苯— 基-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 125 4-胺基-2-[6·氟-3-(3,3,3-三氟丙基)味嗤并[1，5-α]。比咬小基]-5-曱基-5-笨 基-5,7-二氣·6//·°比洛并[2Χ痛咬-6-_ 126 4·胺基_2-[6-氣-3-(3,3,3-三氟丙基)。米唑并[ls5_a]吡啶-1-基]-5-甲基-5-；^ 基-5,7-二氫-6//·° 比哈并[2,3-4,咬-6·酮 127 4-胺基-5-甲基-5-苯基-2-[3-(4,4,4-三氟丁基)味唑并[l，5-fl]吡咬-1-基]-5,7- 二氫-6/f-吡咯并[2,3-^嘧啶-6-酮 -16 - 156481.doc 201202245 128 4·胺基-2-[6_氟-3-(4,4,4-三氟丁基)味唑并吡啶小基]_5_甲^^ 基-5,7-二氫-6//-吡咯并丨2,3-J]嘧咬-6-酮 129 4-胺基-2-[6-氣-3-(4,4,4-三氟丁基)味唑并[1，5_«]吡啶-1-基]-5-甲基·5_苯 基-5J-二氫-6/ί-吡咯并丨2,3-ί/]嘧啶-6-酮 130 4- 胺基-2_[6·氣_3-(4,4,4_三氟丁基)咪唑并[丨，5”]吡啶小基]'a氟笨基 5- 甲基^^-:氫-石/^-吡咯并印岣嘧咬冬酮 土 131 4_胺基-2-[6-氣_3·(4,4,4·三氟丁基)咪唑并，5_fl]吡啶小基]_5_甲 咬 _2_ 基)-5,7-二氫-6//-» 比嘻并 咬-6-啊 132 133 4_胺基_2_[6-氣-3-(4,4,4_三氟丁基)咪唑并似冲比咬_1_基] 基)-5-曱基-5,7-二氫-6//-°比略并[2,3-^咳咬-6-鲷 4-胺基-2·[6-氣-3-(4,4,4-二氟丁基)咪唑并[ι，5-α]吡咬-1-基] 嗪-2-基)-5,7-二氫-6i/-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 134 4_胺基-5-曱基-2-[3-(3,3,4,4,4_五氟丁基)咪唑并[1，5冲比啶-1：1]^^7 5,7·—氮比洛并[2,3-^/]嘴咬-6-綱 135 136 t胺基_2-[6-氟_3-(3,3,4,4,4·五氟丁基)喃唑并队5”]吡咬小基]冰曱基： 苯基-5,7-二氫-6//·°比洛并[2,3-^1痛咬-6-_ 士 胺基 _2·[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1，5-α]吡咬-1-基 苯基-5,7-二氫-67/-°比?§·并[2,3-^]°¾ 咬-6-酿| 137 4-胺基-5-U-氟笨基)·5_曱基_2_[3-(3,3,4,494-五氟丁基)咪唑并 1-基]-5,7-二氫-6私吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 138 4·胺基-5-(3_氟笨基)·5·甲基_2_[3_a3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[W-句吡咬_ 基]-5,7-—氮洛并[2,3-£〇喊咬-6-綱 139 4-胺基-5·(4-氟苯基)_5.甲基：卜即^+五氟丁基冲唑并^冲比咬· 1-基]-5,7-二氩-6if-吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 140 141 4.月女基-5-(3,5-二氟笨基)_5-曱基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唾^^^ -啶-1-基]-5,7-二氫·6//-吡略并丨2.3-q嘧咹‘a同 七妝鼠吡啶-2-基)-5-甲基-2-[3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)味唑并[丨，^] °比咬-1-基]_5,7-二氫_6从吡咯并[2,3_4嘧啶_6_酮 ’ 142 143 144 4-胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)"米唑并[1，5-α]吡啶小基]-5:(2-氟苯 -基)-5-甲基-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3·4嘧啶-6-酮 =胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)味唑并吡咳-1-基] -基)-5-曱基-5,7·二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 4·胺基-5-(3,5-二氟苯基)-2-[6·氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1，5-£1]吡 咬-1 -基]-5-曱基·5,7-二氫-6i/-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 145 4-胺基-2-[6-氟-3-(_3,3,4,4,4-五氟丁基)味唑并[1，5叫吡咬-1-墓]^^7 (°比啶·2-基)-5,7-二星-6好-吡咯并[2,3-ύ〇嘧啶-6-酮 146 147 4胺基·2-[6·氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1，5叫吡啶-1-基]-5-甲基_5_ (5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基V5.7--氫-6好-吡咯并[2,3-<]嘧啶-6-酮 4 fHl6-氟-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)。米唑并[1，5叫吡咬-1-基]-5-—基-6- 側氧基-6,7-二氫-5if-吡略其[2,3-4嘧啶-5-甲酸乙酯 148 149 ^月女基-2-16-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)味唑并[1，5叫吡咬-1-基]^^^7 基)-5-曱基-5,7-二藍,-6//·吡略并丨嘧嘧-6-西同 基氣-3-(3,3,4,4,4_五氟丁基)咪唑并[1，5_^]吡啶_1_基].5(3氟苯 基)-5-曱基-5,7-二鱼.-6乐吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 156481.doc -17- 201202245 150 胺基-2·[6·氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[i，5叫吡啶小 本基)·5·甲基-5,7-二氫-6//-°比略并[2,3〇嘴咬-6-網 151 4-胺基-2·[6-氣-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)味唑并[ι，5-α]吡咬 基)-5-甲基-5,7·二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 、本 152 4胺基2 [6氯-3-(3,3,4,4,4-五氣丁基)》米8坐并[1，5-吵比咬_1_基]_5_甲某_5 (吡啶-2-基)-5,7-二氫-6从吡咯并[2,3-ί/]嘧啶-6-酮 … 153 4-胺基-2-[6-氣、3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)味唑并[1，5-α]吡嘴 咬-2-基)-5-甲基-5,7-二氫比略并[2,3-^]嚷咬-6-酮 154 4'胺基-2-[6-氯-3-(3,3,4,4,4-五氟丁基)味唑并[1，5坤比啶-1-基]_5_甲某_5 (。比嘻-2-基)-5,7-二氫-6/ί-吡咯并[2,3-ί/]嘧啶-6-酮 土 155 胺基_2_[6-氯士印八七冬五氟丁基户米唑并叩-吵比啶+基^曱基^ (5-甲基-1，2,4-ρ惡一唾-3-基)-5,7-二氮·6//·°ί^ρ各并晌 156 4-胺基-2_[3·(2,3-一氟本甲基)咪唑并[ΐ，5-α]吡嘻-1-基]-5-甲基-5_笨基5 7 二氫-6//-吡咯并ρ，3-4嘧咬-6-酮 ’ 157 4-胺基-2-[6·氣-1-(3,3,4,4,4-五就丁基)_1//_，唑_3_基]_5巧基_6 6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-甲酸乙酯 158 胺基-5-甲基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基吡唑并[34_句吡咬_ 3-基]-6,7-二氫-5//·吡咯并[2,3-4嘧啶-5-甲酸乙酯 159 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-3-基]-5-曱基-6-側氧基- 6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-的嘧啶-5-曱醯胺 土 160 4-胺基-2-[6-氣·1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-3-基]環丙基·5_ 甲基 _6_ 側氧基-6,7-二氩-5//·-°比洛并「2,3-ί/]嘧咬-5-甲酿腚 161 4-胺基-5-曱基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吡唑并[3,4仲比咬-3_基]_6,7·二氫-:5//-吡咯并[2,3-^嘧咬-5-甲醯胺 162 4-胺基-5-環丙基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吡唑并[3,4_6]吡 啶-3-基]-6,7·二氫_5//·吡咯并[2,3·ύΠ嘧啶-5-甲醯胺 163 4·胺基-5-環丙基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吡唑并[3,4仲比 啶-3-基]·6,7·二氫-5//-吡咯并『2,3-</1嘧咬-5-甲腈 164 4-胺基-Μ·環丙基-5-曱基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1心比唑并 [3,4-6]0比咬-3-基]-6,7-二氫-5//-。比略并『2,3-£〇嚷咬-5-甲酿胺 165 4-胺基·2-[6·氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1私吲唾_3_基]-5-甲基-6-側氧基善 苯基-6,7_二氣-5丑-°比°各并[2,34〇密咬-5-曱S&胺 166 (4-胺基-2-(6·氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-3-基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-基)胺基甲酸乙酯 167 4-胺基氯-KH4,4,4·五氟丁基)-1//-吲"坐-3-基]-5-(4,5-二甲基-1,3-°塞唾-2-基)_5-曱基-5,7-二氛-6//-°比洛并[2,3-(/|嘴咬-6-酮 168 4-胺基-5·曱基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-。比吐并[3,4-6]°比咬-3-基】-5-(1，3,4』塞二嗤-2-基)-5,7-二氫-6//-°比。各并[2,3-^/1响咬-6-酮 169 4_ 胺基-5-甲基-5-(5-曱基-1,3,4-噁二》坐-2-基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-l/ί-吡唑并[3,4-6]吡啶·3_基]·5,7·二氣-6/ί-吡咯并丨2,3-d嘧咬-6-酮 170 4-胺基-5-甲基_2-[1-(3,3,4,454-五氟丁基)-1//_吡唑并[3,4-扑比啶_3-基]-5-嘧 咬-2-基·5,7·二氫-6//-σ比哈并[2,3-<^]嘯咬-6-酮 171 4-胺基-2-[6-氣小(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑_3-基]_5-曱基-5-[5-側氧基-4-(丙-2-基)-4,5-二氫-1，3,4-°惡二《•坐-2-基]-5,7-二氫-6/ί-°比略并[2,3-刃嘴咬- 6-酮 • 18 · 156481.doc s 201202245 172 4-胺基-2-[6-氣-l-(3,3,4,4,4 五氟丁基引。坐\_3-基·]·5_甲果_5-[4-(丙 基)-5-硫酮基-4,5-二氫-1’3,4-°惡二°坐-2-基]-5,7-二氫妨_11比咯并[2,3-4嘧 咬-6-酮 173 4-胺基-5-(1-乙基-li/-l，2,3-一嗤-4f)，5-甲基-2-[ι·(3,3,4,4,4_五氟丁 基厂 1//-吡唑并[3,4-b]吡咬-3-基]·5,7-二氫-6/ί-吡咯并『2.3-tii-s目 174 4-胺基-5-[(環丙基甲基)胺基]5-曱基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基 并[3,44]。比咬-3-基1-5,7-二氫-6开-"比咯并[2,34嘧啶‘气 175 {4-胺基-2-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1好-吲唑_3-基]_5甲某_6_側氧夫~· 6,7-二氫-5&吼咯并『2,3-4嘧啶_5-基}乙腈 土 176 4·胺基-2-(6-氣-1-(3,3，4,4,4-五氣丁基)-1乐》比唑并[3，4_6]吼咬冬基)亦環 丙基-5-曱基-6-側氡基-6,7-二氫-5/ί-吡咯并丨2,3-切嘧哈·<；甲硫 177 4-胺基-2-(6-氰基-1 -(3，3，4,4,4-五氟丁基)-1 //_ 吡唑并[3,4_6i w比咬 _3_ 基) 環丙基-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5乐吡咯并f2,3-£fl嘧:_<；_曱醇脸 178 4_胺基善環丙基-2-(6-甲氧基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)_丨私吡唑并[3,4仲比 °定_3·基)-5_曱基·6_側氧基-6,7-二氫_5//-"比略并|_2,34〇t甲硫胺 179 4-fe基-JV-環丙基-5-甲基-2-(6-甲基 6]口比咬-3-基)-6·側氧基-6,7-二氫比洛并[2,3-cH喃〇*··ς甲酿胺 180 4-胺基·5·〇(環丙基甲基)-1开-1，2,3-二唑·4·基]·5·甲基三氟丙 基)-1//^比嗤并[3,4-6]°比°定，3-基]-5,7-二氫-6//-咖各善『91巧0^咬-心綱 181 4-胺基環丙基-5-甲基-6-側氧基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基吡唑并[3,4- δ]吡咬-3_基]_6,7_二氫_5//-吡咯并[2,3_if]嘧啶-5-甲醢脸 182 4-胺基-5-曱基-6-側氧基善(》比咬-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基比唑并 [3,4-6]。比啶-3-基]-6,7-二氫-5丑-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-甲硫〇& 183 4·胺基·2·[6-氣-1-(3,3,3·三氟丙基)-17/·吡唑并[3,4-6]。比咬-3-基]界環丙 基-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5//·°比洛并[2,3-句变咳_5_甲赫脸 184 4_胺基-N-J衣丙基-5-甲基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)_1//_„比。坐并[3,4-6] 。比啶：基]-6-側氧基_6,7_二氫-5乐吡咯并[2,3岣嘧咬_5_甲鵃胺 185 4-^基·Ν·環丙基-2-[6-曱氧基_1-(3,3,3-三氟丙基)·1Η-吡唑并[3,4-b]吡咬-3· 土]今甲基-6-側氧基·6,7·二氫_讯-°比洛并[2,3-d"|^咬-5-甲酿胳 186 ^曱基二4_(甲基胺基)·2_[ι_(3,3,4,4,4-五氟丁基比唑并[3,4钟比咬-3-基]-5-苯基-5,7-二氫比洛并丨2,3-6〇喊咬-6-酮 187 基_5_甲基·4·(甲基胺基)-6_側氧基-2_[1-(3,3,4,4,4-ΐ氟丁墓)-1//-»比 。坐并[3,4仲比啶-3-基]-6,7-二氫-5//>吡咯并[2,3<嘧啶-5-甲醯胺 188 189 ϋ’1；?，3,4,4,4-五氟丁基)·出弓卜坐-3-基]-5-甲基-4-(甲基胺基)-5-苯 基-5,7-二氣-6//-吡咯并丨2J-4嘧咗-6-酮 1?^4叶？?胺基>5-(5-甲基-1，3,4』惡二唾心基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 比唾并丨3,4’°比咬_3·基I-5,7·二氫你·°比洛并丨2,3·β嘲啶冬酮 190 ^^^!>〒暴41-(3,3,4,4,4-五氟丁基户米唑并[1，5岣°比咬-3_基]-5_苯基· 5,7-一氫-6丑-。比咯并丨2,34嘧啶_6·酮 191 192 193 ，基:5. 了基士㈣3,3,4,4,4五氧丁基)味，坐并tl嘴咬_6 5•苯基_ 嘧咬-6_ 酮 胺基氟-1_(3,3,4,4,4_五氟丁基)_1斤吲唾_3_基]_5_甲基-6_侧氧基_ 句嘧咬_5_甲醯胺 讀了基).呢被3韻7_ 二 156481.doc •19- 201202245 194 4-胺基環丙基-5-甲基-6-側氧基-2-[丨-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑_3_ 基]-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-甲醯胺 195 4·胺基-iV»環丙基-2-[6-說-1 -(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1丑叫卜坐-3-基]·5-甲基-6· 側氧基-6,7·二氫-5//-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_曱醯胺 196 4-胺基-2_[6-氣_1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-3-基]-从環丁墓：甲基·6_ 側氧基-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3·句嘧啶-5-曱醯胺 197 ΓΤ-胺基-5-甲基-ΛΚ1-曱基乙基)-6-側氧基-2-[1、(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-< σ坐并[3,4-6]0比咬_3·基]-6,7-二氫各并[2,3-^/]嘴咬-5-曱酿胺 198 ΓΤ-胺基-2-[6_ 氣-1-(3,3,3-三氟丙基)-1//-吲唑-3-基]_5·甲基-5-(5-曱基 _1，3；^Γ 噁二唑-2-基)-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-4嘧啶-6-酮 ’ ’ 199 厂4-胺基-5-曱基-5-[4-(l-曱基乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基]_ 2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1从。比唑并[3,4-6]°比啶-3-基]-5,7-二氫-6//-»比略 并 P，3-<^^^-6-酮 200 4-胺基#環丙基-5-甲基-6-側氧基-2-{1-[2-(三氟曱氧基)乙基]-1払吡唑并 [3,4-6]»比咬-3-基}-6,7-二氫-57/-吡咯并[2,3-4嘧咬-5-甲醯胺 201 4,5-二胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吲唑-3-基]-5-甲基-5,7-二 氫-6"-"比咯并p，3-刃喊咬-6-酮 ， 202 4-胺基-2-[6-氯-l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1丑-吲唑-3-基]-5-[(環丙基曱基)胺 基]-5-曱基-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮 203 4-胺基-5- f基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1丑-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基】-§7 [5-(三氟曱基)-1，3,4-°惡二唑-2-基]-5,7-二氫-6/f-。比'各并[2,3-cH嘧啶-6-酮 204 4-胺基-5-甲基-5-(l，3,4-噁二唑-2-基)-2-[1_(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1从吡唑并 [3,4-6]°比咬-3-基]-5,7-二氮-6//-|1比略并[2,3-<3(]嘴咬-6-嗣 205 4-胺基-5-甲基-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氛-5//-吡咯并[2,3-司嘧咬-5-硫代曱醢胺 206 t 胺基-5-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)/ 1从吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-5,7-二氫-67/-吡咯并丨2,3-切嘧啶-6-酮 207 4-胺基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//_!»比<1坐并[3,4-6]"比咬-3-基]-5-[3-(三氟曱基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-5,7-二氫吡咯并【2,3-ί/1嘧啶-6-酮 208 2-{4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1乐吲唑-3-基]-5-甲基-6-側氧 基-6,7-二氩-5乐吡咯并[2,3-岣嘧啶-5-基環丙基乙醯胺 209 4-胺基-5-甲基-6-側氧基-ΛΓ-吡啶-2-基-2-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1杯吡 唑并[3,4-6]吡啶-3-基}-6,7-二氫-5if-吡咯并丨2,3-切嘧啶-5-甲醯胺 210 4-胺基-5-甲基-#-(1-甲基-1Η-吡唑-3·基)-6-側氧基-2-{1-[2-(三氟曱氧基） 乙基]-Ι/f-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基}-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-4嘧啶-5-曱 醯胺 211 4-胺基-5-(5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基)-5-曱基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基). 1丹-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-5,7-二氩-6从吡咯并丨2,34嘧啶-6-酮 212 4-胺基-5-[5-(二氟曱基)-1,3,4-鳴二唑-2-基]-5-曱基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁 基)-1//-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-5J-二氩-6丑-吡咯并丨2,3-的嘧啶-6-酮 213 4-胺基-5-甲基-5-[5-(l-曱基乙基)-1，3,4-"惡二唑-2-基]-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟 丁基)-1Η-吡唑并[3,4_6]吡啶-3-基]-5,7-二氫-6//-吡咯并[2,3-(/]嘧咬-6-嗣 214 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-。比1>坐并[3,4-6]"比咬-3-基]-5-曱 基-6-側氧基-6,7-二氫-5/f-吡咯并[2,3-^1嘧啶-5-甲醯胺 -20- 156481.doc
    201202245 m_____ "®-5-甲基御 218 _ 基-ΛΗ1-甲 f iii-5-甲基御 基 K7_ 二氫 219 220 221 忠6-側[氧 222 基-5·甲基-6-側氧基·6,7_二氫-5从吡略杜r〇 , Ζί Μ ;胺基姜環丙基-5-甲基-6-側氧基·6]口比咬-3-基]-6,7-二氫-5//·°比略并ς~ .___ji甲醯胺_一 氟丁基)-1//-°比唑并[3,4- 223 224 225 • - »、. ·，>- - I /£t> V- ιτ«ϊ «Τ'αφ.-.ώ-Ι X-f ^ A Λ — ^---- 6]口比咬-3-基]-6,7-—氫-5//·°比哈并[2,3-ύΠ·#〇^·_5 田 *s丁匕""… 4-胺基善環丙基-2-[6-環丙基-----— 啶-3-基]-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氲-5凡_ Λ丁-基)-1从吡唑并[3,4钟比 4.胺基丙基-2-[6_遣丙基小___ 3- 基]-5-g-6-側氧基-6,7-二氫-5乐吡咯扰「0,气ΜΛΓ-°比唑并[3,4卻^- 4- 胺基-5-(5-環丙基甲醯 Μ_____ 226 4-胺基-5-(5-環丙基-ϊ^惡二:圭 吡唑并[3,4仲比啶-3-基1-5,7-二1-6体咐.欢1?；十[1-(4,4,4-三氟丁基)-1//- 4-胺基-5-曱基吡啶-2-^^^^!|±酮 __ [3,4-6]° 比 °t-3-基]-6,7-二&-5//-如各林『2儿^14’」=二氟丁 ； 227 228 4-胺基-5-曱基-6-^1^-吡啶-2-基' [3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二良-5//·吡咯#丨2丄^|1^4:三氟丁基)-1乐吡唑并 4-胺基-5-曱基-6-側氧基比咬胺__ [3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5ii-吡咯并丨2.3』此，二:三氟丁基>讲°比嗅并 4-胺基-5-曱基-6-側氧基-2-[l-(4,4,4-三瓦宁酿胺 229 P，· 1一軋·二Φ厂…----- 4-胺基-5-曱基-6-側氧基-2-[1-(4,4,4-三_____ 基]-6,7-二氫-5i/-°fcn各并[2,3-J]嘴咬-5-曱酿胺 _°比°坐并ρ，4-δ]β比咬-3- 4-^^-2-[6-|t4<3,3A4.4-i i.T ---- -- 230 4-胺基-2-[6-氣-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基______ 1Η-°比唑·4-基)-5,7-二IL.6H-吡疼、基]-5-曱基-HI -曱基_ 4-^^-2-[6-a-l-(33A4,4-iaTi>i^C^^^r^______ 基-iV-氧雜環丁烷-3-基-6-側氧基-6,7-二氫-5/f D1f [3,4-6]吡啶-3-基]-5-甲 Μ_ 此咯并[2,3-刃嘧啶-5-甲醯 231 232 233 m__ — 一…^咯并[2,3叫嘧啶-5-甲醯 胺基-5-甲基-#-氧雜環丁烷-3-基-6-你___- 」/^比°坐并[3,4钟比咬-3-基1-6,7-二氫-5开-咐.。夂/[)^(3,3,4,4,4-五氟丁基)_ 4-胺基-5-甲基-5-"比咬-2-基-2-[Η3,3]3-·£ΐ!^^^5!^-5-甲酿胺一 3.基]_5,7-二氫-6//-吡略其ρ νθ嘧咹-6-_ Α打-D比唑并[3,4-6]吡啶_ 4-胺基-5-甲甚-6-伽备 234 4-^^.-5- f ___. _M[3,4-冲比咬-3-基}-6.7-二i.-5/Z-吡略4iro 1，氟甲氣幻乙基比 4-胺基-5-甲基-6-側氣基-2-(1-(3,3,4,4,4-¾^¾^^¾^^¾__ j：圣j-iV-吼啶-3-基-6,7-二氤-5丑-吡咯共阳-出吻^床吡唑并如钟比啶-~ 醜胺 _ 156481.doc -21· 201202245 235 236 237 -胺基-5-曱基-6-側氧基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁 __ 4-胺基-5-甲基-5-(l，3,4-噻二唑-2-基 [3,4-6]°比咬-3-基]-5,7-二氫-6杯°比略并[2,34喊咬-6二_ )·〖汉D比嗅并 4-胺基環丙基-5-甲某-6-彻丨窗.其----_ 238 LJ，1 W 公j w，，一批 甘 π 卜，綱 ' 〜文许 4-胺基善環丙基-5-甲基-6-側氧基ϋ>(333,4,4·^^ρ^^ [3,4-6]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5//-吡咯并嘧啶-5$；^基 4·胺基-JV-igt丙某-2-Γ1Ύ3.3-二盡高其、」w_n)*i·。也 j£M^r™Tr—-__ 疋-J-丞J-◦，卜一虱〇以』比口谷井[2,3_句嘧哫-5·甲酼奸…1匕。 4·胺基善環丙基-2-[1-(3,3_二說丙基比嗤并---_______ 基-6-側氧基-6,7-二氫-5//-吡洛并『2,3-t/]嘧啶-5-曱醞』°啶~3-基] 4-胺基-5-曱基-2-[6-曱基-1-(3,3,4:4,4-ΐϋ.·τ^Λ-1；^ΓΤΓΤΓ·~--- 239 240 241 242 243 244 4-胺基-5-曱基-2-[6_ 曱基-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1^/^^^^____ 基]-6-侧氧基善(四氫-2//-哌喃-4-基)-6,7-二Il-5//-咁吹2^，4·6]吡啶-3-曱醯胺___ %'井[2,3·<1嘧啶-5- 4-胺基環丙基-2-[1-(3,3_二氟丁基")-1开·吡唑并 基-6-側氧基-6,7-二氫-5//·°比p各并[2,3-t/|會定-5-甲胺 定· '基]-5-甲 4_胺基-5_乙基_6·側氧基-2-[1-(3,3,4,4不五氟丁基-- 3- 基]-6,7-二氣-5/ί-0比洛并[2,3-c(]嘴咬-5-甲酿胺 开I，4-6]。比咬· 4- 胺基-5-環戍基環丙基-6-^¾¾¾识3 3 4 -- 4-胺基-5-Π-甲基乙基V6-你I S 其^??__,”，η _ 245 246 247 248 249 氫-讯吡咯并丨2·“4』ϋ基)_讯吡唑并 ;胺基-2-[6-氣-3-(4,4,4-：£17?^^777·^^3-?鳴啶-6:酮 250 (二氟τ暴)-1，2,4-。恶二唑-51^.5.7-:·γ〜Jr 1 4-胺基-2-[6-氣-3-(3,334,4,4-^7丁^^^77^1^..-一-~一一^ 251 了Ε、，，7厂^ W :厂虱洛并唆-6·酮 噠嗪-5-基]-6,7-二氫-讯吡咯五氣丁基 > 喃嗤并[1，5旬 252 253 '认<*> “，々、，，仏、-LV 肌-j'j，），今，4,4•五翁 G 胺基-2-[6-氟-3-(3,3,4,5^T|^J^^j^ 側氧基-//"-。比咬士基-6,7-二 iUWLmAW it I" $-5-甲gfe月安 254 255 側氧基定撼伞务卜基]-5-甲基-6_ ϋ 基-5-甲 ¥-6-側氧 基]-6,7-二氫-5胸鋪2,3^#^丁基)咪嗤并[识]務5_ 256 m6,7-三氫 156481.doc •22- s 201202245 257 2-[6-氣 1 -(3,3,4,4,4-五氟丁基)-l/f-·»弓丨啥_3·基]善環丙基-5-甲基-4-(甲基胺 基)-6-側氧基-6,7-二氫-5从吡咯并【2,3-£^1嘧咬-5-甲醯胺 258 2·[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-'»引0坐_3_基]-#，5-二曱基-4-(甲基胺基)-6· 側氧基'6,7-二氫-57/-0比嘻并[2,3-的鳴咬-5-甲醢胺 259 JV，5-二曱基-4_(曱基胺基)-6-側氧基-2-[l-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1Η-吡唑并 [3,4-6]吡啶·3_基]-6/7-二氫-5ΑΓ-吡咯并「2,3·ί/ΐ嘧啶-5-甲醯胺 260 環丙基-5-曱基-4-(甲基胺基>6-側氧基_2-[7_(3,3,4,4,4-五氟丁基)味唑并 [I，5·6]達嗪·5_基]_6,7_二氫比洛并『2,3-介密咬-5·曱酿胺 261 5-(5_環丙基-I，3,4·噁二唑·2-基)_5·曱基·4_(曱基胺基)-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟 丁基)-1和比嗤并[3,4仲比啶-3-基1-5.7-二舒吡略其丨?」-//]嘧咭-6-酮 262 #，5-二環丙基-4-(甲基胺基)-6-側氧基\2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吡唑 并[3,4钟比咬Ο-基]_6,7-二氫-5/ί·吡咯并f2,3-afl嘧咬-5-甲醯胺 263 環丙基-5-甲基-4-(甲基胺基)_6-側氧基.2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1//-吡唑 并[3,4-6]°比咬-3-基]·6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3·ί/]嘧咬-5-甲醯胺 264 尽環丙基-5-甲基_4-(甲基胺基)-6-側氧基_2-[1-(4,4,4_三氟丁基-吡唑 并[3,4仲比f>3_基]_6,7-二氫.5和比洛并丨甲醯胺 265 4-胺&-’2_1>KW，4,4-五氤丁基)-i私吲唑小基]_倾，5_三甲基各側 氧基-6,7-二氫-5//·吡咯并[2,3-切嘧啶-5-甲醯胺 266 :5:甲基.6,氧基·2_[3'(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1开-。比吐并 [4,3仲比咬-1-基]-6,7-二氫_5//_吡咯并[2,3·的嘧唆.5_甲醢胺 267 五故丁基Η乐°比°坐并[3,4仲比咬_3_基 丙基-5-了基与，氧奏^二氫_5乐吡咯并[2,3.射私甲_ 268 269 270 而Ϊ Ϊ 五說丁基卜1心比°坐并[3,4仲比咬-3-办尽環 审其I、4 i，今4_五氣丁基)_丑·〇比唾并[3,4仲比咬各基>5·甲 氣.轉并[2,3,咬销 或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項9之化合物’其為 ίο. RJPAC 名稱 —--- 2 "26^ ΊΓ If If \Q5 'VW ·- ，，’3七五 HL 三至座-吡！并卩，1^^；-6-酮 —._ ’ 一。. Ϊΐ1^基-5-苯基-5,7-_ 三丁基私十坐-3_基]·5·τ基·5·苯基·5,7_ 4-胺基·2-[6-氯-3-(3τ-~~ --- " 〜五氟丁基)净比啶-1-基]·5·(4-氟苯 156481.doc •23· 201202245 参)-5-曱基-5，:-—氫-6//-» 比咯丽----- 136 159 160 162 168 169 /^5 η , Ί γ-ρ--戸―句嘧啶-6-_ 1 神_，4 钟担 170 173 180 二三酮氣 181 182 184 185 或其醫藥學上可接受之鹽。 11.如請求項9之化合物，其為 實例 編號 IUPAC名稱 159 160 162 168 169 6,7-二氫-5//-°比嘻并[2,3-_吩-5-甲酿胺 丞J ”丞〇㈣ 4_胺基_2·[6-氯·Η3,3,4,4,4-5·氟丁基環丙基曱基; 6-側氧基-6,7-二氫-5//~°比略并丨2,3-4鳴咬-5~曱醯脸 4-胺 環丙_基-^^ 基-2-[1-(3,3,4,4,4-五^^^^^^： 啶-3-基]-6,7-二氫-5Λ-»比咯并『2,3-4嘧咬-5-甲醯胺 4-胺基-5-甲基-2-[1:(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1^^^丨34_61喊_§^]_5-一 (1，3,4-嘆二"坐-2-基)-5,7-二氣-6//-吡咯并Γ2,3-^„^ ^ 4-胺基 吐 156481.doc •24- & 201202245 170 4-胺基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1//-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-5,7-二氫-6乐吡咯并[2,3-4嘧咬-6-酮 173 4-胺基-5-(1-乙基-ΐ//-ΐ，2,3-三唑-4-基)-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基> 1//-吡唑并丨3,4-6]吡咬-3-基]-5,7-二氩-6好-吡咯并[2,3-句嘧咬-6-酮 180 4_胺基-Hl-(環丙基甲基)-1尺-1，2,3_三唑-4-基]·5·甲基-2-[1-(3,3,3-三氟丙 基)-1丑-吡唑并[3,4_6]吡啶-3-基]-5,7-二氫-6//-吡咯并『2,3-的嘧咬-6-酮 181 4-胺基-ΑΓ-環丙基_5_甲基_6_側氧基-2-[1-(3,3,3-三氟丙基吡唑并[3,4-比咬-3-基1-6J-二氫-5/f-吡咯并[2,3-句嘧咬-5-曱醯胺 182 184 4-胺基-5-甲基-6-側氧基#(°比啶-3-基)-2-[1-(3,3,3-三氣丙基)-1从吡唑并 [3,4-&]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-cQ嘧啶-5-曱醯胺 4-胺基-iV-環丙基-5-曱基-2-[6-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1//-吡唑并[3,4-6] °比咬-3-基]-6-側氧基-6,7-二氫-5//-吡咯并[2,3-(3〇嘧啶-5-甲醯胺 185 4-胺基-#-環丙基-2-[6-甲氧基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1//_〇比嗤并[3,4-^]11比咬_ 3-綦]-5-曱基-6-側氧基-6,7-二氫-5//·°比洛并[2,3-cH°g咬-5-甲酿脸 或其醫藥學上可接受之鹽。 12. —種如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用 途，其係用於製備用以活化可溶性鳥苷酸環化酶之藥 劑0 13. —種如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用 途，其係用於製備用以治療高血壓之藥劑。 14. 一種如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用 途，其係詩製備帛㈣療領衰竭之藥劑。 1 5 · —種醫樂組合物，其句冬‘主+、 口观再包3如睛未項1之化合物或其 學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。 ' 16.如請求項15之醫藥組合物，其除包含如請求項丨之化人 fl't i 物或其醫藥學上可接受之鹽以外，亦: 學活性劑。 X夕種醤樂 .如請求们6之醫藥組合物’其令該—或多種其 係選自血管收植音餹斗以4 、 ’丨生劑 吕收細素轉化酶抑制劑、血管收 抗劑、中性内肽# 、·、’、文體拮 _抑制劍、路固酮括抗劍、腎素抑制 156481.doc •25· 201202245 劑、内皮素受體拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、磷酸二 酯酶-5抑制劑、血管舒張劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道活 化劑、利尿劑、交感神經阻斷劑、上腺素激導性阻 斷藥物、（X腎上腺素激導性阻斷藥物、中樞α腎上腺素激 導性促效劑、周邊血管舒張劑、降脂劑或代謝改變劑。 18· —種如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用 途，其係用於製備用於治療或預防一或多種選自以下之 病狀的藥劑：心血管疾病、内皮細胞功能不良、舒張功 月b不良、動脈粥樣硬化、高血壓、心臟衰竭、肺性高血 廢、絞痛 '心絞痛、血栓症、再狹窄、心肌梗塞、中 風、心機能不全、肺壓過高、勃起困難、支氣管哮喘、 慢性腎功能不全、糖尿病或肝硬化。 156481.doc •26- 201202245 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R3
    R2 156481.doc
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